本發(fā)明涉及醫(yī)藥領(lǐng)域，特別涉及一種藥物提取物亞微乳凝膠及其制備方法。
背景技術(shù)：
：靶向藥物在腫瘤治療領(lǐng)域發(fā)揮著日益重要的作用，其帶來顯著療效的同時(shí)，也造成了治療相關(guān)的不良反應(yīng)，特別是皮膚毒性反應(yīng)，不但影響了患者生活質(zhì)量，嚴(yán)重者也可能影響患者后續(xù)的治療。皮膚毒性反應(yīng)發(fā)生率高于50％，其中嚴(yán)重者約為10％。表現(xiàn)為包括皮膚干燥、色素沉著、瘙癢、脫屑、丘疹膿皰型病變(即粉刺或痤瘡樣皮疹)、指甲/甲周改變(通常為甲溝炎)、毛發(fā)生長異常(通常表現(xiàn)為脫發(fā)、睫毛粗長或面部多毛)、毛細(xì)血管擴(kuò)張(通常表現(xiàn)為小血管的膨脹)等。其中以丘疹膿皰型病變發(fā)生率最高。指甲/甲周改變常于初次治療后4-8周出現(xiàn)，發(fā)生率10％-29％。甲溝發(fā)炎嚴(yán)重者可致化膿性肉芽腫，甚至可能造成患者不能正常穿鞋行走。對(duì)發(fā)生皮膚毒性的皮膚組織進(jìn)行活檢，發(fā)現(xiàn)發(fā)生靶向藥物皮疹皮膚在真皮上層(尤其在濾泡附近)、卵泡破裂層和上皮棘層松解層呈現(xiàn)一種混合性炎性反應(yīng)。其中發(fā)現(xiàn)苔蘚樣組織反應(yīng)、中性粒細(xì)胞毛囊炎、角蛋白栓以及漏斗擴(kuò)大、微生物沉積。發(fā)生炎癥時(shí)中性粒細(xì)胞釋放的某些酶導(dǎo)致角質(zhì)細(xì)胞凋亡，凋亡的細(xì)胞積聚在真皮下導(dǎo)致皮膚進(jìn)一步的損傷，并為細(xì)菌的過度繁殖提供了條件，繼而加重了炎性反應(yīng)，最終形成觸痛、丘疹膿皰和甲溝炎。上述過程是靶向藥物相關(guān)皮膚炎性反應(yīng)加重的機(jī)制，目前，對(duì)于皮膚毒性反應(yīng)的最根本病因及其炎癥最初的發(fā)生機(jī)制尚未完全明確。靶向藥物相關(guān)皮膚毒性反應(yīng)尚未有明確的有效治療藥物，其預(yù)防及治療措施特異性不足、有效性極低(有效率<20％),鑒于上述情況，針對(duì)此問題亟需臨床(中西醫(yī)結(jié)合)、藥學(xué)、護(hù)理多學(xué)科參與研究和開發(fā)新方法、新藥物。據(jù)報(bào)道，內(nèi)服中藥方法治療取得了一定的療效，但是由于靶向藥物皮疹是腫瘤治療獲益的信號(hào)，所以采用中藥內(nèi)服減少靶向藥物相關(guān)皮疹，可能降低腫瘤治療療效。中藥外洗治療靶向藥物相關(guān)皮膚毒性反應(yīng)取得了較好的療效，但尚未有公認(rèn)的成形的處方和產(chǎn)品用于臨床。放射治療(以下簡稱放療)是目前臨床治療腫瘤廣泛應(yīng)用的重要手段。腫瘤患者中約60％-70％接受過放療。放療患者腫瘤治療獲益的同時(shí),放射線也會(huì)損傷正常皮膚組織導(dǎo)致放射性皮炎。接受放療的患者中80％以上會(huì)出現(xiàn)放射性皮膚反應(yīng)，包括紅斑、水腫、瘙癢、灼痛；甚至出現(xiàn)水皰、糜爛或淺表潰瘍。更有甚者形成深潰瘍，病變侵及皮下組織和內(nèi)臟，給患者造成極大痛苦。即便經(jīng)歷數(shù)月病程后傷口愈合，仍可留有瘢痕、色素沉著或脫失、毛細(xì)血管擴(kuò)張、皮膚萎縮、永久性毛發(fā)脫失、汗腺功能障礙等。放療時(shí)，放射線可以穿透淺表皮膚，直接照射到深部組織細(xì)胞，產(chǎn)生的自由基損傷基底層細(xì)胞，從而使局部創(chuàng)面組織發(fā)生進(jìn)行性壞死，最終廣泛纖維化。放射性皮炎完全不同于一般的燙傷和燒傷，放射性皮炎一旦發(fā)生，愈合困難、病程長、易惡化。如果形成潰瘍，會(huì)影響新生肉芽組織和血管網(wǎng)，加重創(chuàng)面的感染并加深局部組織的損傷。上述情況不但對(duì)腫瘤患者身體和心理造成極大痛苦，而且會(huì)影響治療的繼續(xù)進(jìn)行。目前沒有針對(duì)性方法可以有效解決上述問題，因此，亟需開發(fā)的新藥物或新方法來治療放射性皮炎，縮短患者病程，減輕患者痛苦，保證放療的繼續(xù)進(jìn)行?；熓悄壳爸委煱┌Y最有效的手段之一，和手術(shù)、放療一起并稱癌癥的三大治療手段?；熕幬镆话阃ㄟ^靜脈滴注進(jìn)入體內(nèi)，隨著血液循環(huán)遍布全身的絕大部分器官和組織，因此，對(duì)于潛在的轉(zhuǎn)移病灶和已經(jīng)發(fā)生臨床轉(zhuǎn)移的癌癥是有效的治療手段?；熞话闶褂眉?xì)胞毒藥物，因此靜脈滴注時(shí)如果化療藥外滲至血管外進(jìn)入血管周圍組織內(nèi)，將會(huì)造成嚴(yán)重的化療藥外滲并發(fā)癥，包括組織變性、注射部位充血、疼痛、腫脹，嚴(yán)重者甚至潰破、壞死。給患者造成極大痛苦。置管方法雖然可以減少化療藥外滲產(chǎn)生皮膚損害的現(xiàn)象，但由于置管易產(chǎn)生靜脈血栓、加大感染風(fēng)險(xiǎn)，而且操作繁瑣(需要專業(yè)換藥、封管)，門診患者使用不便，外周血管予以靜脈滴注依然是主要的化療方式。針對(duì)上述問題，目前尚沒有公認(rèn)有效的相關(guān)中藥制劑應(yīng)用于臨床，亟需開發(fā)新制劑治療化療藥外滲，保證化療的順利進(jìn)行。技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：為實(shí)現(xiàn)上述目的，本發(fā)明采用的技術(shù)方案是：一種藥物提取物亞微乳凝膠，原料組成和重量比為：丹皮20-50份，川芎20-50份，紅花10-40份，黃柏5-60份，老鸛草5-60份。還可以，一種藥物提取物亞微乳凝膠，原料組成和重量比為：丹皮18份，川芎18份，紅花12份，黃柏20份，老鸛草20份。優(yōu)選的，一種藥物提取物的亞微乳凝膠，原料組成和重量比為：丹皮36份，川芎36份，紅花24份，黃柏5份，老鸛草5份。優(yōu)選的，一種藥物提取物的亞微乳凝膠，所述的凝膠中，還含有藥用油相50-300mg/g、乳化劑5-50mg/g、助乳化劑1-50mg/g、穩(wěn)定劑0.1-35mg/g、抗氧劑0.1-20mg/g、凝膠基質(zhì)5-50mg/g、防腐劑0.5-3mg/g。優(yōu)選的，上述的藥物提取物的亞微乳凝膠，制成凝膠之前，乳滴粒徑平均粒徑為120-280nm。優(yōu)選的，所述的藥用油相的是：豆油、中鏈甘油三酸酯、棉籽油、橄欖油、蓖麻油、茶油、紅花油、玉米油、葵花子油、花生油、芝麻油、菜籽油中的任意一種或兩種以上的混和物；所述的乳化劑的是：蛋黃卵磷脂、大豆卵磷脂、氫化蛋黃卵磷脂、氫化大豆卵磷脂、人工合成卵磷脂中的一種或幾種；所述的助乳化劑的是：泊洛沙姆188、膽固醇、吐溫-60、吐溫-80、司班-60、司班-80中的一種或幾種；所述的穩(wěn)定劑是：油酸和/或油酸鈉；所述的作為抗氧劑是維生素E、叔丁基對(duì)羥基茴香醚(BHA)、2，6-二叔丁基化羥基甲苯(BHT)、抗壞血酸棕櫚酸酯的一種或幾種；所述的凝膠基質(zhì)為，Carbomer934、Carbomer940、Carbomer941、Carbomer980、Pemulen、CMC-Na、HPMC的一種或幾種；所述的防腐劑是：羥苯甲酯、羥苯乙酯、苯甲酸鈉中的一種或幾種。所述的藥物提取物亞微乳凝膠的制備方法，先用水煎法對(duì)原料藥進(jìn)行提取，得到提取物的水溶液，將助乳化劑加入到提取物水溶液中溶解，將防腐劑用適量水或乙醇溶解后加入提取物水溶液中，制成水相；使用有機(jī)溶劑浸泡水煎后的中藥得到其有機(jī)溶劑提取物，再將穩(wěn)定劑、乳化劑、抗氧劑和藥用油相加入到有機(jī)溶劑提取物中溶解，減壓除去有機(jī)溶劑，攪拌均勻，制成油相；邊攪拌邊將油相緩緩注入到水相中，攪拌，得到初乳，再將初乳經(jīng)高壓均質(zhì)機(jī)均質(zhì)，均質(zhì)壓力600-1000bar，得到亞微乳劑，加入凝膠基質(zhì)，攪拌至分散均勻，加入三乙醇胺中和，攪拌至得到凝膠，即得。優(yōu)選的，所述的藥物提取物亞微乳凝膠的制備方法，其特征在于：先用水煎法對(duì)中藥飲片進(jìn)行提取，得到提取物的水溶液，將助乳化劑加入到提取物水溶液中溶解，將防腐劑用適量水或乙醇溶解后加入提取物水溶液中，制成水相，保持在50-80℃下備用；在50-80℃下，使用有機(jī)溶劑浸泡水煎后的中藥得到其有機(jī)溶劑提取物，再將穩(wěn)定劑、乳化劑、抗氧劑和藥用油相加入到有機(jī)溶劑提取物中溶解，在30-50℃下，減壓除去有機(jī)溶劑，加熱至50-80℃，攪拌均勻，制成油相；在50-80℃下，邊攪拌邊將油相緩緩注入到水相中，使用高剪切分散乳化機(jī)轉(zhuǎn)速5000-50000rpm攪拌5-20min，得到初乳，再將初乳經(jīng)高壓均質(zhì)機(jī)均質(zhì)，均質(zhì)壓力600-1000bar，均質(zhì)6-20次，得到亞微乳劑，加入凝膠基質(zhì)，50-800rpm攪拌至分散均勻，加入三乙醇胺中和，50-500rpm攪拌至得到凝膠，即得。還可以，所述的藥物提取物亞微乳凝膠的制備方法，先用水煎法對(duì)中藥飲片進(jìn)行提取，得到提取物的水溶液，將助乳化劑加入到提取物水溶液中溶解，將防腐劑用適量水或乙醇溶解后加入提取物水溶液中，制成水相，保持在50-80℃下備用；在50-80℃下，將穩(wěn)定劑、乳化劑、抗氧劑加入到藥用油相中溶解，制成油相，油相中使用高剪切分散乳化機(jī)轉(zhuǎn)速5000-50000rpm快速攪拌5-20min，分散均勻，制成油相；在50-80℃下，邊攪拌邊將油相緩緩注入到水相中，使用高剪切分散乳化機(jī)轉(zhuǎn)速5000-50000rpm快速攪拌5-20min，得到初乳，再將初乳經(jīng)高壓均質(zhì)機(jī)均質(zhì)，均質(zhì)壓力600-1000bar，均質(zhì)6-20次，得到亞微乳劑，放冷后加入凝膠基質(zhì)，50-800rpm攪拌至分散均勻，即得。優(yōu)選的，根據(jù)權(quán)利要求5至6任一所述的藥物提取物亞微乳凝膠的制備方法，其特征在于：將助乳化劑加入到純化水中溶解，將防腐劑用適量水或乙醇溶解后加入提取物水溶液中，制成水相，保持在50-80℃下備用；在50-80℃下，將穩(wěn)定劑、乳化劑、抗氧劑加入藥用油相中使用高剪切分散乳化機(jī)轉(zhuǎn)速5000-50000rpm快速攪拌5-20min，分散均勻，制成油相；在50-80℃下，邊攪拌邊將油相緩緩注入到水相中，使用高剪切分散乳化機(jī)轉(zhuǎn)速5000-50000rpm快速攪拌5-20min，得到初乳，再將初乳經(jīng)高壓均質(zhì)機(jī)均質(zhì)，均質(zhì)壓力600-1000bar，均質(zhì)6-20次，得到亞微乳劑，使用將中藥飲片加入亞微乳中，高壓100-126℃，0.5-1.5小時(shí)，乳劑中加入防腐劑，高壓后經(jīng)高壓均質(zhì)機(jī)均質(zhì)，均質(zhì)壓力600-1000bar，均質(zhì)3-8次，得到載藥亞微乳劑；放冷后加入凝膠基質(zhì)，50-800rpm攪拌至分散均勻，加入三乙醇胺，50-500rpm攪拌至得到凝膠，即得。優(yōu)選的，本發(fā)明制備的藥物提取物亞微乳凝膠，制成凝膠之前亞微乳采用380ZLSZetaPotential/ParticleSizer(PSS·NICOMPPARTICLESIZINGSYSTEMSSantaBarbara,California,USA)測(cè)定乳滴平均粒徑和zeta電位，乳滴粒徑成正態(tài)分布，平均粒徑為120-280nm。本發(fā)明的有益效果為：本發(fā)明的中藥復(fù)方，以川芎、紅花、丹皮、黃柏、老鸛草等中藥材為主要成分，其中川芎有活血行氣,祛風(fēng)止痛的功效，紅花亦能活血通經(jīng)，去瘀止痛，丹皮具有抗炎抑菌的作用，黃柏有清熱燥濕之力，老鸛草能祛風(fēng)，活血，清熱解毒。本中藥復(fù)方采用中醫(yī)理論組方，具有行氣活血、祛風(fēng)解毒、清熱燥濕之功效，使用本中藥復(fù)方用于治療靶向藥物皮疹、放射性皮炎和化療藥外滲，取得了較好的效果。其中治療靶向藥物相關(guān)皮膚損害有效率77.61％，顯著高于對(duì)照組27.27％，治療嚴(yán)重的放射性皮炎大概30例，有效率>90％，療程僅用3-5天即可痊愈；化療藥物外滲的病例10例，有效率>80％。目前至少150例以上的臨床患者使用，未見明顯毒副作用。本中藥復(fù)方有效率高，毒副反應(yīng)小，療程短，患者反響很好，在臨床上有很好的應(yīng)用前景。中藥復(fù)方傳統(tǒng)方法治療也會(huì)存在以下問題：(1)患者需要將中藥免煎顆粒按規(guī)定比例配制后用水溶解，噴灑或涂抹于患處皮膚，或浸泡30分鐘，患者使用不便，不易操作.(2)由于中藥復(fù)方采用水溶液直接噴涂，噴涂后水分會(huì)快速揮發(fā)和流失，藥物在皮膚的滯留時(shí)間較短，不利于藥物長期穩(wěn)定釋放。(3)透皮給藥藥效是否顯著的關(guān)鍵因素是藥物能否快速透過皮膚，一般情況下藥物難以擴(kuò)散、穿透、滲入皮膚，主要原因是皮膚角質(zhì)層的屏障作用遠(yuǎn)強(qiáng)于胃腸道上皮細(xì)胞，只有少數(shù)分子量較小，有合適油水分配系數(shù)的化合物具有穿透皮膚的特性，雖然放射治療后皮膚的通透性會(huì)有一定程度增大，但是使用簡單的水溶液噴涂仍然會(huì)導(dǎo)致中藥中很多分子量較大的有效成分難以透過皮膚，造成藥物生物利用度下降，影響治療效果。(4)藥物的水溶液會(huì)造成藥物發(fā)生水解，聚合，分解等作用的幾率增加，另外中藥成分復(fù)雜，溶解于水溶液中會(huì)增加藥物相互作用的幾率，從而影響藥物的穩(wěn)定性，造成藥物的穩(wěn)定性下降，藥物變質(zhì)影響治療效果。本發(fā)明的藥物亞微乳凝膠克服了上述問題，將藥物包裹于油相或油水界面層中，由水相、油相、表面活性劑和助表面活性劑按適當(dāng)比例混合，制成粒徑0.1-1μm的油水混合體系。本發(fā)明的藥物具備增強(qiáng)藥物溶解度、降低藥物刺激性和毒性、提高藥物生物利用度等優(yōu)點(diǎn)。本發(fā)明的藥物亞微乳凝膠具有透皮效果好、載藥量高等諸多優(yōu)點(diǎn)，克服了經(jīng)皮給藥皮膚的屏障的問題，在不損傷皮膚、避免產(chǎn)生刺激性的條件下，克服皮膚對(duì)藥物的阻礙，提高藥物的透皮速率，本發(fā)明的藥物亞微乳凝膠載體和載體組分的透皮效果較好。本發(fā)明的藥物亞微乳凝膠，通過使用亞微乳遞藥技術(shù)，將其開發(fā)為中藥的現(xiàn)代化制劑，本發(fā)明的藥物凝膠和亞微乳制劑均提高了藥物有效成分在皮膚的滯留時(shí)間，讓藥物有效成分可以更加充分的發(fā)揮作用。同時(shí)，因?yàn)轶w系中含有的油、表面活性劑等對(duì)皮膚角質(zhì)層有很好的乳化作用，增加了皮膚的通透性；另一方面亞微乳的小粒徑，亞微乳油水界面組成類似細(xì)胞膜構(gòu)成，可以加速藥物的透皮作用，同時(shí)角質(zhì)層中的亞微乳液滴形成藥物儲(chǔ)庫加快了活性成分的透皮，所以載體和載體組分的選擇促進(jìn)了藥物的透皮效果，提高藥物的生物利用度，降低用藥劑量。另外，本發(fā)明提高了藥物的穩(wěn)定性，藥物分布在油相或油水界面，避免在水中溶解后分子碰撞的機(jī)會(huì)，對(duì)于易水解或不穩(wěn)定的藥物成分如丹皮酚等，增加了其穩(wěn)定性。具體實(shí)施方式以下實(shí)施例和實(shí)驗(yàn)例用于說明本發(fā)明，但不用來限制本發(fā)明的范圍。實(shí)施例1:(1)原料：丹皮18g，川芎18g，紅花12g，黃柏20g，老鸛草20g五味中藥大豆油10g、大豆卵磷脂80H2.5g、吐溫-803.5g、油酸0.15g、維生素E0.01g、Carbomer9402.0g、羥苯乙酯0.2g；(2)制備工藝：①取丹皮，川芎，紅花，黃柏，老鸛草五味中藥，用水煎1個(gè)小時(shí)，得到提取物的水溶液，將吐溫-80加入到提取物中溶解，將羥苯乙酯用5ml乙醇溶解后加入提取物水溶液中制成水相，保持在60℃下備用；②在60℃下，使用乙醇浸泡水煎后的中藥1個(gè)小時(shí)，得到其有機(jī)溶劑提取物，再將油酸、大豆卵磷脂、維生素E和大豆油相加入到有機(jī)溶劑提取物中溶解，在40℃下，減壓除去有機(jī)溶劑，加熱至60℃，攪拌均勻，制成油相；③在60℃下，邊攪拌邊將油相緩緩注入到水相中，使用高剪切分散乳化機(jī)轉(zhuǎn)速15000rpm快速攪拌8min，得到初乳；④將初乳經(jīng)高壓均質(zhì)機(jī)均質(zhì)，均質(zhì)壓力700bar，均質(zhì)7次，得到亞微乳劑；⑤在亞微乳劑加入Carbomer940，100rpm攪拌至分散均勻，加入三乙醇胺中和，100rpm攪拌至得到凝膠，即得；制成凝膠之前亞微乳采用380ZLSZetaPotential/ParticleSizer(PSS·NICOMPPARTICLESIZINGSYSTEMSSantaBarbara,California,USA)測(cè)定乳滴平均粒徑和zeta電位，測(cè)定結(jié)果顯示，乳滴粒徑平均粒徑為120-280nm。實(shí)施例2(1)原料：丹皮36g，川芎36g，紅花24g，黃柏5g，老鸛草5g五味中藥，中鏈甘油三酸酯10g、蛋黃卵磷脂4.5g、吐溫-801.5g、油酸0.1g、維生素E0.1g、Carbomer9342.0g、羥苯甲酯0.1g(2)制備工藝：①取丹皮，川芎，紅花，黃柏，老鸛草五味中藥，用水煎1個(gè)小時(shí)，得到提取物的水溶液，將吐溫-80加入到提取物中溶解，將羥苯甲酯用5ml乙醇溶解后加入提取物水溶液中制成水相，保持在80℃下備用；②在50℃下，使用乙酸乙酯浸泡水煎后的中藥30分鐘，得到其有機(jī)溶劑提取物，再將蛋黃卵磷脂、維生素E和中鏈甘油三酸酯、油酸加入到有機(jī)溶劑提取物中溶解，在30℃下，減壓除去有機(jī)溶劑，加熱至80℃，攪拌均勻，制成油相；③在80℃下，邊攪拌邊將油相緩緩注入到水相中，使用高剪切分散乳化機(jī)轉(zhuǎn)速5000rpm快速攪拌20min，得到初乳；④將初乳經(jīng)高壓均質(zhì)機(jī)均質(zhì)，均質(zhì)壓力800bar，均質(zhì)12次，得到亞微乳劑；⑤在亞微乳劑加入Carbomer934，100rpm攪拌至分散均勻，加入三乙醇胺中和，100rpm攪拌至得到凝膠，即得；制成凝膠之前亞微乳測(cè)定乳滴平均粒徑和zeta電位，測(cè)定結(jié)果顯示，乳滴粒徑成正態(tài)分布，平均粒徑為130-260nm。實(shí)施例3(1)原料：丹皮20g，川芎20g，紅花16g，黃柏60g，老鸛草60g五味中藥，蓖麻油20g、蛋黃卵磷脂1.5g、泊洛沙姆4.5g、油酸0.1g、維生素E0.25g、HPMC5.0g、苯甲酸鈉0.3g；(2)制備工藝：①取丹皮，川芎，紅花，黃柏，老鸛草五味中藥，用水煎1個(gè)小時(shí)，得到提取物的水溶液，將苯甲酸鈉用5ml水溶解后加入提取物水溶液中，將泊洛沙姆加入到提取物中溶解，制成水相，保持在55℃下備用；②將油酸、蛋黃卵磷脂、維生素E和加入到蓖麻油相中溶解，加熱至55℃，攪拌均勻，制成油相；③在55℃下，邊攪拌邊將油相緩緩注入到水相中，使用高剪切分散乳化機(jī)轉(zhuǎn)速20000rpm快速攪拌5min，得到初乳；④將初乳經(jīng)高壓均質(zhì)機(jī)均質(zhì)，均質(zhì)壓力900bar，均質(zhì)10次，得到亞微乳劑；⑤在亞微乳劑加入HPMC溶脹24小時(shí)，攪拌至分散均勻，得到凝膠，即得本發(fā)明中藥飲片提取物亞微乳凝膠。制成凝膠之前亞微乳采用380ZLSZetaPotential/ParticleSizer(PSS·NICOMPPARTICLESIZINGSYSTEMSSantaBarbara,California,USA)測(cè)定乳滴平均粒徑和zeta電位，測(cè)定結(jié)果顯示，乳滴粒徑成正態(tài)分布，平均粒徑為120-280nm。實(shí)施例4:(1)原料：丹皮5g，川芎5g，紅花5g，黃柏5g，老鸛草5g五味中藥大豆油10g、大豆卵磷脂80H2.5g、吐溫-803.5g、油酸0.15g、維生素E0.01g、Carbomer9402.5g、苯甲酸鈉0.2g；(2)制備工藝：①將吐溫-80加入到純化水中溶解，將苯甲酸鈉用5ml水溶解后加入提取物水溶液中，制成水相，保持在80℃下備用；②在80℃下，將油酸、大豆卵磷脂80H、維生素E加入大豆油中使用高剪切均質(zhì)乳化劑機(jī)轉(zhuǎn)速10000rpm快速攪拌5min，分散均勻，制成油相；③在80℃下，，邊攪拌邊將油相緩緩注入到水相中，使用高剪切分散乳化機(jī)轉(zhuǎn)速20000rpm快速攪拌6min，得到初乳；④將初乳經(jīng)高壓均質(zhì)機(jī)均質(zhì)，均質(zhì)壓力750bar，均質(zhì)10次，得到亞微乳劑；⑤將中藥飲片加入亞微乳中，高壓121℃，1小時(shí)；⑥將乳劑中加入防腐劑，經(jīng)高壓均質(zhì)機(jī)均質(zhì)，均質(zhì)壓力750bar，均質(zhì)3次，得到亞微乳劑；⑦放冷后加入凝膠基質(zhì)，80rpm攪拌至分散均勻，加入三乙醇胺，80rpm攪拌至得到凝膠，即得本發(fā)明中藥飲片提取物亞微乳凝膠；制成凝膠之前亞微乳采用380ZLSZetaPotential/ParticleSizer(PSS·NICOMPPARTICLESIZINGSYSTEMSSantaBarbara,California,USA)測(cè)定乳滴平均粒徑和zeta電位，測(cè)定結(jié)果顯示，乳滴粒徑成正態(tài)分布，平均粒徑為120-280nm。實(shí)驗(yàn)例1：放射性皮炎試驗(yàn)1、試驗(yàn)設(shè)計(jì)建立放射性皮炎動(dòng)物模型，清潔級(jí)SD大鼠10只，雄性，重量150～180g，10％水合氯醛溶液(4ul/g)腹腔注射麻醉，8％Na2S溶液對(duì)大鼠背部面積約3cm×3cm的皮膚進(jìn)行脫毛處理。6MeV電子線，吸收計(jì)量率400cGY/min，吸收劑量40GY，拉伸大鼠背部隆起的皮膚側(cè)面照射后產(chǎn)生放射性皮炎。清潔級(jí)SD大鼠10只，隨機(jī)分為2組，每組5只，分別為對(duì)照組，藥物組(根據(jù)本發(fā)明實(shí)施例1制得，藥物提取物亞微乳凝膠0.18g/g，以丹皮用量計(jì))，藥物組給藥時(shí)間為每日8hr、17hr各涂藥1次，用藥量為均勻覆蓋創(chuàng)面的劑量。從用藥開始至用藥后一個(gè)月內(nèi)每天觀察患處情況并記錄。2、試驗(yàn)結(jié)果對(duì)照組照射后的大鼠相繼出現(xiàn)精神不佳，活動(dòng)減少，食欲不振的情況。照射野皮膚大約8-10天時(shí)開始出現(xiàn)發(fā)紅、脫屑等癥狀，繼而出現(xiàn)紅腫部位面積增大，輕度水腫，并有少量分泌物滲出，期間大鼠精神轉(zhuǎn)為急躁，并開始抓撓患處皮膚，15天左右形成放射性皮炎創(chuàng)面。之后創(chuàng)面逐漸開始結(jié)痂和緩慢愈合。藥物組用藥15天后，大鼠精神狀態(tài)趨于平穩(wěn)，飲食正常，抓撓創(chuàng)面相比對(duì)照組明顯減少。結(jié)果見表1。表1：對(duì)放射性皮炎大鼠創(chuàng)面愈合率的影響實(shí)驗(yàn)例2：.化療藥外滲試驗(yàn)1試驗(yàn)設(shè)計(jì)建立化療藥外滲動(dòng)物模型，昆明種小鼠20只,雄性，重量18～22g,8％Na2S溶液對(duì)小鼠背部皮膚進(jìn)行脫毛處理。表阿霉素3mg溶于生理鹽水0.5ml后皮下注射,形成0.8～1.2cm左右皮丘，即為血管外滲模型。昆明種小鼠20只，隨機(jī)分為兩組,每組10只，分別為對(duì)照組和藥物組(根據(jù)本發(fā)明實(shí)施例1制得，中藥飲片提取物亞微乳凝膠0.18g/g，以丹皮用量計(jì))。對(duì)照組進(jìn)行局部皮下封閉,劑量0.5ml(含地塞米松1mg/ml、利多卡因4mg/ml),藥物組給藥時(shí)間為每日8hr、17hr各涂藥1次，用藥量為均勻覆蓋創(chuàng)面的劑量。從用藥開始至用藥后一個(gè)月內(nèi)每天觀察患處情況并記錄。2、試驗(yàn)結(jié)果使用表阿霉素皮下注射后建立的化療藥物外滲模型，對(duì)照組有效5例，均出現(xiàn)外滲處皮膚紅腫，皮膚溫度升高癥狀，其中2例有水皰，均在2-5天后紅腫消失，外滲處皮膚恢復(fù)正常。對(duì)照組無效5例，其中2例在處理后出現(xiàn)局部壞死，皮膚發(fā)黑，另外3例在處理后，水皰破裂形成潰瘍。藥物組有效8例，均出現(xiàn)外滲處皮膚紅腫，皮膚溫度升高癥狀，其中5例有水皰，均在2-5天后紅腫消失，外滲處皮膚恢復(fù)正常。對(duì)照組無效2例，均在處理后出現(xiàn)局部壞死，皮膚發(fā)黑。結(jié)果見下表2。表2：對(duì)放射性皮炎小鼠的作用有效無效總計(jì)有效率對(duì)照組551050％藥物組821080％以上2個(gè)動(dòng)物試驗(yàn)的研究結(jié)果顯示，本發(fā)明使用現(xiàn)代藥物制劑方法，對(duì)制備工藝加以改進(jìn)和創(chuàng)新，將傳統(tǒng)中藥飲片制成中藥飲片提取物亞微乳凝膠，該制劑對(duì)于放射性皮炎和化療藥物外滲都有確切的療效。實(shí)驗(yàn)例3：依從性試驗(yàn)：本試驗(yàn)中藥復(fù)方的傳統(tǒng)使用方法為：將丹皮18g，川芎18g，紅花12g，黃柏20g，老鸛草20g五種成分的中藥復(fù)方用水煎煮得到水煎劑500ml，或者采用相當(dāng)于上述藥物分量的五種中藥成分的免煎顆粒劑加水500ml溶解后得到免煎顆粒的水溶液，其加工過程較為繁瑣。臨床用藥過程中，需要浸泡、濕敷或反復(fù)噴涂，讓皮膚保持暴露在水煎劑或免煎顆粒水溶液中30分鐘以上，早晚一次。為了達(dá)到治療效果，在用藥時(shí)患者不能進(jìn)行其他活動(dòng)，其用藥過程也較為繁瑣、費(fèi)時(shí)。臨床治療中發(fā)現(xiàn)患者用藥過程中統(tǒng)計(jì)的10例患者中均有不同程度的漏用現(xiàn)象，用藥依從性很差?；谏鲜鲈?，中藥復(fù)方的傳統(tǒng)使用方法繁瑣費(fèi)時(shí)，嚴(yán)重影響了患者的用藥效果。本發(fā)明將傳統(tǒng)中藥復(fù)方采用創(chuàng)新方法制備成現(xiàn)代化制劑,試驗(yàn)中采用實(shí)施例1中制備方法制得中藥復(fù)方亞微乳凝膠，患者可以直接使用制劑成品，避免了自己對(duì)中藥飲片或中藥免煎顆粒的加工過程，方便了患者，提高了患者的依從性。同時(shí)，在患者治療過程中，凝膠劑延長了藥物在皮膚的滯留時(shí)間，避免了傳統(tǒng)藥物繁瑣冗長的浸泡、濕敷或反復(fù)噴涂，讓患者在治療時(shí)可以進(jìn)行其他活動(dòng)或工作，大大節(jié)約了患者時(shí)間和提高了患者的依從性，因此，也從用藥依從性角度間接提高了患者的治療效果。調(diào)查詢問上述使用傳統(tǒng)方法給藥的10例患者對(duì)于凝膠劑代替?zhèn)鹘y(tǒng)給藥方式的接收程度，所有患者都表示更加愿意使用凝膠劑，對(duì)使用凝膠劑代替原有水煎劑或免煎顆粒水溶液表示歡迎。以上試驗(yàn)結(jié)果顯示，傳統(tǒng)給藥方式繁瑣、費(fèi)時(shí)，患者接受度差，依從性差，而中藥復(fù)方亞微乳凝膠給藥方便、節(jié)約時(shí)間，患者接受度高，依從性好，減少了患者漏用藥物的次數(shù)，從而間接提高了治療效果。實(shí)驗(yàn)例4：穩(wěn)定性試驗(yàn):1、試驗(yàn)設(shè)計(jì)分別按照水煎法、免煎顆粒加水溶解法制備傳統(tǒng)中藥復(fù)方藥液，將丹皮18g，川芎18g，紅花12g，黃柏20g，老鸛草20g五種成分的中藥復(fù)方用水煎煮得到水煎劑500ml，或者采用相當(dāng)于上述藥物分量的五種中藥成分的免煎顆粒劑加水500ml溶解后得到免煎顆粒的水溶液，使用以上方法得到水煎法、免顆粒加水溶解法制備的傳統(tǒng)中藥復(fù)方藥液各5批。按照實(shí)施例1制備中藥復(fù)方亞微乳凝膠5批。在25±2℃，濕度60±5％條件下，放置，每天觀察制劑性狀，并定期使用高效液相色譜法測(cè)定藥物含量。2、試驗(yàn)結(jié)果每天觀察不同方式加工得到的制劑性狀，結(jié)果見下表3：表3：穩(wěn)定性試驗(yàn)結(jié)果以上試驗(yàn)結(jié)果顯示，傳統(tǒng)中藥復(fù)方藥液穩(wěn)定性物理穩(wěn)定性和化學(xué)穩(wěn)定性都較差，即使進(jìn)行短期的儲(chǔ)存，也會(huì)發(fā)生沉淀并有含量降低現(xiàn)象。因此，其不能作為制劑儲(chǔ)存，必須現(xiàn)用現(xiàn)配，但是，患者進(jìn)行治療時(shí)，特別是使用水煎中藥飲片的患者，很難做到現(xiàn)用現(xiàn)配，往往一次煎煮或免煎顆粒加水溶解后使用數(shù)次甚至數(shù)天。這種情況必然會(huì)導(dǎo)致治療效果欠佳。然而，中藥復(fù)方亞微乳凝有較好的物理穩(wěn)定性和化學(xué)穩(wěn)定性，存儲(chǔ)過程中不會(huì)出現(xiàn)沉淀和含量明顯下降現(xiàn)象，能夠保證藥物治療的有效性。實(shí)驗(yàn)例5：微生物實(shí)驗(yàn)：1、試驗(yàn)設(shè)計(jì)分別按照水煎法、免煎顆粒加水溶解法制備傳統(tǒng)中藥復(fù)方藥液，將丹皮18g，川芎18g，紅花12g，黃柏20g，老鸛草20g五種成分的中藥復(fù)方用水煎煮得到水煎劑500ml，或者采用相當(dāng)于上述藥物分量的五種中藥成分的免煎顆粒劑加水500ml溶解后得到免煎顆粒的水溶液，使用以上方法得到水煎法煎、免顆粒加水溶解法制備的傳統(tǒng)中藥復(fù)方藥液各5批。按照實(shí)施例1制備中藥復(fù)方亞微乳凝膠5批。取本品10g，加pH7.0無菌氯化鈉-蛋白胨緩沖液至100ml，振搖，研磨至供試品分散均勻，制成1:10的供試液。取1:10的供試液1ml，置pH7.0無菌氯化鈉-蛋白胨緩沖液9ml中，即為1:100的供試液。必要時(shí)，同法系列10倍稀釋至1:1000的供試液。細(xì)菌計(jì)數(shù)，取1:100的供試液1ml，注皿，依法檢查(中國藥典2010年版二部微生物檢查法)；霉菌和酵母菌計(jì)數(shù)，取1:10的供試液1ml，注皿，(中國藥典2010年版二部微生物檢查法)；大腸埃希菌檢查，取1:10的供試液10ml，置膽鹽乳糖培養(yǎng)基100ml中，依法檢查(中國藥典2010年版二部微生物檢查法)；大腸菌群檢查，取含10ml的乳糖膽鹽發(fā)酵培養(yǎng)基管3支，分別加入1:10、1:100、1:1000的供試液各1ml，依法檢查(中國藥典2010年版二部微生物檢查法)2、試驗(yàn)結(jié)果如下表5：表5：微生物檢查結(jié)果以上試驗(yàn)結(jié)果顯示，傳統(tǒng)中藥復(fù)方藥液在使用過程中更加易于受到微生物的污染，而使用現(xiàn)代制劑方法制備的中藥復(fù)方亞微乳凝膠在制備過程中均在潔凈環(huán)境下采用規(guī)范的生產(chǎn)工藝，并且加入了防腐劑，使得其在使用中不易于受到微生物的污染，增強(qiáng)了藥物使用的安全性。當(dāng)前第1頁1 2 3