本發(fā)明屬于藥物制劑領(lǐng)域，具體涉及一種穩(wěn)定的氟比洛芬酯組合物及其制備方法。
背景技術(shù)：
：氟比洛芬酯(FlurbiprofenAxet)，為氟比洛芬的前體藥物，體內(nèi)經(jīng)羧基酯酶作用迅速水解生成氟比洛芬，通過(guò)氟比洛芬抑制前列腺素的合成而發(fā)揮鎮(zhèn)痛、抗炎及解熱作用。由于氟比洛芬酯不溶于水，因此臨床應(yīng)用的氟比洛芬酯注射液為乳劑型注射液，乳劑型注射液最常用乳化劑為磷脂，磷脂非常容易氧化，需要-20℃以下充氮?dú)獗４?，在乳劑制備過(guò)程中磷脂非常容易氧化成醛酮類物質(zhì)造成人體肝功能損害，乳劑類藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中均要求控制醛酮類降解物質(zhì)，因此目前乳劑制備工藝阻止磷脂氧化也是廣大科研工作者必須要克服的技術(shù)障礙。同時(shí)乳劑屬于非均相液體制劑容易產(chǎn)生相分離現(xiàn)象影響藥物穩(wěn)定性，在不穩(wěn)定的乳劑體系中氟比洛芬酯水解生成氟比洛芬和1-羥乙基乙酸酯，后者進(jìn)一步降解成乙酸和甲醛，從而影響制劑的安全性。如何防止磷脂降解和保障乳劑體系穩(wěn)定性是亟待解決的問(wèn)題。目前已有的最精簡(jiǎn)的工藝為兩步成乳法：氟比洛芬酯、卵磷脂加入50-70℃大豆油高速剪切形成油相，甘油、磷酸氫二鈉、枸櫞酸溶于水中形成水相。第一步，高速剪切下油相加入水相制成初乳；第二步，初乳高壓均質(zhì)制成均質(zhì)液。均質(zhì)液121℃、15min滅菌形成氟比洛芬酯乳劑。在提高氟比洛芬酯注射液穩(wěn)定性方面，大部分研究者采用了增加助乳化劑、穩(wěn)定劑的方法，這些添加劑多屬于表面活性劑容易引起溶血等臨床安全隱患，例如CN104706575A增加高表面活性劑、抗氧劑；CN104784115A增加油酸、F68，CN104188905A增加油酸、VE，CN105919949A增加油酸等，油酸有溶血和引起酸中毒的風(fēng)險(xiǎn)。也有研究者采用了優(yōu)化工藝的思路，例如CN102988291A將磷脂改為溶于水相，雖然提高了磷脂分散效果，但對(duì)于容易氧化的磷脂來(lái)說(shuō)在水中的分散將大大加劇磷脂氧化程度，同時(shí)在初乳制備剪切乳化過(guò)程中由于油水兩相體積懸殊，在高速剪切過(guò)程中加入的油相很容易在水相發(fā)生擴(kuò)散，難以聚集到機(jī)械剪切部位，剪切機(jī)械對(duì)乳劑水包油的成乳過(guò)程做功效率低下，表現(xiàn)為初乳出油明顯，滅菌后乳劑凍融不穩(wěn)定，高寒地區(qū)藥物儲(chǔ)運(yùn)存在極大的質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)。技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：為了克服氟比洛芬酯脂肪乳注射液的上述缺點(diǎn)，本發(fā)明在處方不變的情況下，通過(guò)創(chuàng)新乳化制造工藝，保持磷脂分散在油相中，磷脂周圍形成油膜阻隔磷脂與氧氣接觸；改變普遍采用的油相加入水相先行制成初乳、進(jìn)一步高壓均質(zhì)制成均質(zhì)液的兩步乳化工藝，將油相和水相在一定流量下同步經(jīng)過(guò)高壓均質(zhì)機(jī)在線一步實(shí)現(xiàn)乳化；通過(guò)省略初乳制備工序可節(jié)約能耗，極大縮短磷脂加工周期，減少磷脂氧化，提升乳化效果，創(chuàng)新性的通過(guò)控制水相、油相流量直接通過(guò)均質(zhì)機(jī)實(shí)現(xiàn)一步成乳，從而使最終乳劑產(chǎn)品凍融穩(wěn)定、藥物降解少、磷脂氧化小，提高了氟比洛芬酯乳劑的穩(wěn)定性、安全性，降低能耗。本發(fā)明所述的一種穩(wěn)定的氟比洛芬酯組合物最終形成藥劑學(xué)上的脂肪乳劑，臨床上用于術(shù)后及癌癥鎮(zhèn)痛用藥。本發(fā)明技術(shù)方案如下：一種穩(wěn)定的氟比洛芬酯組合物的制備方法，該組合物的組分包括活性藥物氟比洛芬酯、乳化劑、注射用油、滲透壓調(diào)節(jié)劑、pH調(diào)節(jié)劑及注射用水等，制備方法包括以下步驟：1)氮?dú)獗Ｗo(hù)下，將氟比洛芬酯、乳化劑高速剪切溶于注射用油中，制成油相；2)將滲透壓調(diào)節(jié)劑、pH調(diào)節(jié)劑溶于注射用水中，制成水相；3)氮?dú)獗Ｗo(hù)下，將油相、水相按照流量比1:1-1:2同步注入高壓均質(zhì)機(jī)均質(zhì)乳化，制成均質(zhì)液，控制均質(zhì)過(guò)程均質(zhì)液溫度不超過(guò)30℃；均質(zhì)完畢，向均質(zhì)液中加入剩余水相，混勻；4)將步驟3)所得均質(zhì)液灌封(例如灌封于安瓿中)，滅菌(例如121℃、15min濕熱滅菌)，制成氟比洛芬酯注射液。上述制備方法中，優(yōu)選地，組合物中氟比洛芬酯質(zhì)量分?jǐn)?shù)為0.1％-5％，進(jìn)一步優(yōu)選為1％。優(yōu)選地，組合物中注射用油質(zhì)量分?jǐn)?shù)為5％-20％，進(jìn)一步優(yōu)選為10％。優(yōu)選地，所述注射用油選自大豆油、中鏈油、魚(yú)油、鴉膽子油、橄欖油、紅花油、蓖麻油、玉米油中的一種，進(jìn)一步優(yōu)選為大豆油。優(yōu)選地，組合物中乳化劑質(zhì)量分?jǐn)?shù)為1％-3％，進(jìn)一步優(yōu)選為1.2％。優(yōu)選地，所述乳化劑選自卵磷脂、豆磷脂、磷脂酰絲氨酸中的一種，進(jìn)一步優(yōu)選為卵磷脂。優(yōu)選地，組合物中滲透壓調(diào)節(jié)劑質(zhì)量分?jǐn)?shù)為1％-3％，進(jìn)一步優(yōu)選為2.2％。優(yōu)選地，所述滲透壓調(diào)節(jié)劑選自甘油、丙二醇、PEG400中的一種，進(jìn)一步優(yōu)選為甘油。優(yōu)選地，所述pH調(diào)節(jié)劑為磷酸氫二鈉-枸櫞酸，枸櫞酸鈉-醋酸，醋酸鈉-鹽酸中的任意一組組成緩沖鹽。進(jìn)一步優(yōu)選地，所述pH調(diào)節(jié)劑為磷酸氫二鈉-枸櫞酸按照摩爾比5:1組成的緩沖鹽。進(jìn)一步優(yōu)選地，組合物中所述pH調(diào)節(jié)劑質(zhì)量分?jǐn)?shù)為0.04％-0.24％，更進(jìn)一步優(yōu)選為0.08％。優(yōu)選地，步驟1)高速剪切轉(zhuǎn)速為8000-16000rpm。優(yōu)選地，步驟3)均質(zhì)低壓為80bar，高壓為600-900bar。優(yōu)選地，步驟3)均質(zhì)2-4遍。作為一種優(yōu)選的方案，所述組合物中氟比洛芬酯質(zhì)量分?jǐn)?shù)為1％；所述注射用油為大豆油，質(zhì)量分?jǐn)?shù)為10％；所述乳化劑為卵磷脂，質(zhì)量分?jǐn)?shù)為1.2％；所述滲透壓調(diào)節(jié)劑為甘油，質(zhì)量分?jǐn)?shù)為2.2％；所述pH調(diào)節(jié)劑為磷酸氫二鈉、枸櫞酸按照摩爾比5:1組成的緩沖鹽，質(zhì)量分?jǐn)?shù)為0.08％。作為一種具體的方案，所述組合物中含有氟比洛芬酯6g、卵磷脂7.2g、大豆油60mL、甘油13.2g、磷酸氫二鈉0.43g、枸櫞酸0.05g、注射用水520mL。作為另一種具體的方案，所述組合物中含有氟比洛芬酯0.6g、卵磷脂6g、大豆油30mL、甘油6g、磷酸氫二鈉0.215g、枸櫞酸0.025g、注射用水550mL。作為另一種具體的方案，所述組合物中含有氟比洛芬酯30g、卵磷脂18g、大豆油120mL、甘油18g、磷酸氫二鈉1.29g、枸櫞酸0.15g、注射用水430mL。具體地，上述制備方法包括以下步驟：1)氮?dú)獗Ｗo(hù)下，將氟比洛芬酯、乳化劑在8000-16000r/min高速剪切下溶于注射用油中，制成油相；2)將滲透壓調(diào)節(jié)劑、pH調(diào)節(jié)劑溶于注射用水中，制成水相；3)氮?dú)獗Ｗo(hù)下，將油相、水相按照流量比1:1-1:2同步注入高壓均質(zhì)機(jī)均質(zhì)在線乳化2-4遍，制成均質(zhì)液，控制均質(zhì)過(guò)程均質(zhì)液溫度不超過(guò)30℃；均質(zhì)完畢，向均質(zhì)液中加入剩余水相，混勻；4)將步驟3)所得均質(zhì)液灌封于安瓿中，121℃、15min濕熱滅菌，制成氟比洛芬酯注射液。本發(fā)明還包括上述方法制備得到的氟比洛芬酯組合物(即注射液)。本發(fā)明方法所得到氟比洛芬酯組合物，在處方不變的前提下，優(yōu)化成乳步驟，最大限度阻止磷脂氧化，極大改善乳劑粒子成乳效果，提高了乳劑熱穩(wěn)定性、凍融穩(wěn)定性，改善臨床用藥安全性，降低制造成本。具體實(shí)施方式以下實(shí)施例用于說(shuō)明本發(fā)明，但不用來(lái)限制本發(fā)明的范圍。實(shí)施例中未注明具體技術(shù)或條件者，按照本領(lǐng)域內(nèi)的文獻(xiàn)所描述的技術(shù)或條件，或者按照產(chǎn)品說(shuō)明書(shū)進(jìn)行。所用試劑或儀器未注明生產(chǎn)廠商者，均為可通過(guò)正規(guī)渠道商購(gòu)買(mǎi)得到的常規(guī)產(chǎn)品。以下所用剪切機(jī)FLUKO，德國(guó)；均質(zhì)機(jī)GEANiroSoaviS.P.A，意大利。醛類物質(zhì)檢測(cè)方法：20℃以下操作。精密量取本品10mL置分液漏斗中，加乙醇5mL，混勻，加氯化鈉少許及乙醚20mL，劇烈振搖。靜置分層，將上層液轉(zhuǎn)移至燒瓶中，水層用乙醚萃取兩次每次10mL，合并乙醚液。用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀在40℃以下濃縮至乙醚蒸盡，加乙酸乙酯2次再旋轉(zhuǎn)蒸干，每次10mL。殘留物加異辛烷使溶解并轉(zhuǎn)移置25mL量瓶中用異辛烷稀釋至刻度，加無(wú)水硫酸鈉脫水，濾過(guò)，作為供試品溶液；精密量取10mL置棕色具塞試管中，作為供試品溶液管；另精密量取異辛烷溶液10mL置棕色具塞試管中，作為空白管。分別精密加入0.25％的4-甲氧基苯胺的冰醋酸溶液(臨用新配)2mL，振搖，避光準(zhǔn)確放置10分鐘后，立即照紫外-可見(jiàn)分光光度法(中國(guó)藥典2015年版二部附錄IVA)，在350nm波長(zhǎng)處以空白管溶液為空白測(cè)定供試品溶液管溶液的吸光度(A)，異辛烷溶液為空白測(cè)定供試品溶液的吸光度(A0)。按下式計(jì)算。計(jì)算公式：式中：V為供試品的取樣量，mLB為供試品溶液中油脂的標(biāo)示量以油相計(jì)，g/mL。氟比洛芬酯降解雜質(zhì)檢測(cè)法：色譜條件及系統(tǒng)適應(yīng)性試驗(yàn)用十八烷基硅烷化鍵合硅膠為填充劑；以乙腈-水-冰醋酸混合液(1200∶800∶3)為流動(dòng)相，柱溫40℃；檢測(cè)波長(zhǎng)為254nm。理論板數(shù)以氟比洛芬酯計(jì)算，應(yīng)不低于2000，氟比洛芬酯與內(nèi)標(biāo)峰的分離度應(yīng)符合要求，氟比洛芬酯兩個(gè)對(duì)映立體異構(gòu)體的分離度應(yīng)大于1.0。內(nèi)標(biāo)溶液的配制取聯(lián)苯，加無(wú)水乙醇制成每1mL含1mg的溶液，即得。測(cè)定法取經(jīng)減壓干燥4小時(shí)的氟比洛芬對(duì)照品適量，加無(wú)水乙醇制成每1mL中含1mg的溶液，精密量取1mL置100mL量瓶中，精密加入內(nèi)標(biāo)溶液2mL，用無(wú)水乙醇稀釋至刻度，搖勻，作為對(duì)照品溶液。精密量取本品1mL，置100mL量瓶中，精密加入內(nèi)標(biāo)溶液2mL，用無(wú)水乙醇稀釋至刻度，搖勻，做為供試品溶液。照含量測(cè)定項(xiàng)下的方法測(cè)定，精密量取上述兩種溶液各10μl，分別注入液相色譜儀，記錄色譜圖，按內(nèi)標(biāo)法以峰面積計(jì)算，本品每1mL中含氟比洛芬不得過(guò)0.74mg。游離脂肪酸測(cè)定法：對(duì)照品溶液的制備取棕櫚酸0.64g，精密稱定，置500mL量瓶中，加正庚烷溶解并稀釋至刻度，搖勻，精密量取1mL，置20mL具塞試管中，精密加入混合液5mL，振搖1分鐘，放置10分鐘，再分別精密加入正庚烷2mL，水4mL，密塞，上下翻轉(zhuǎn)10次，靜置15分鐘以上，使分層，分取上層溶液，即得。供試品溶液的制備精密量取本品1mL，置20mL具塞試管中，精密加入混合液5mL，振搖1分鐘，放置10分鐘，再分別精密加入正庚烷與水各3mL，上下翻轉(zhuǎn)10次，靜置15分鐘以上，使分層，分取上層溶液，即得。測(cè)定法精密量取對(duì)照品溶液和供試品溶液各3mL，置10mL離心管中，加尼羅藍(lán)指示液1mL，在通氮?dú)鈼l件下，用氫氧化鈉滴定液(0.01mol/L)滴定至溶液顯淡紫色，將滴定結(jié)果用氟比洛芬所需消耗滴定液毫升數(shù)進(jìn)行校正。供試品溶液中游離脂肪酸消耗氫氧化鈉滴定液(0.01mol/L)的毫升數(shù)不得大于對(duì)照液消耗氫氧化鈉滴定液(0.01mol/L)的毫升數(shù)。每1mg氟比洛芬需消耗氫氧化鈉滴定液(0.01mol/L)0.4094mL。相關(guān)研究實(shí)驗(yàn)參考原研進(jìn)口產(chǎn)品氟比洛芬酯注射液(ROPION，日本)說(shuō)明書(shū)處方，原輔料包括氟比洛芬酯、卵磷脂、大豆油、甘油、磷酸氫二鈉、枸櫞酸，進(jìn)行制備方法研究。1、成乳方式及兩相流量的篩選通常兩步成乳法的初乳制備是在水相高速剪切下將油相緩慢加入水相，容易造成油相難以聚集到剪切部位，不能實(shí)現(xiàn)有效乳化，表現(xiàn)為乳化后初乳靜置迅速出油，即時(shí)通過(guò)第二步高壓均質(zhì)效果任然不理想，制成乳劑有效成分降解快，凍融粒徑變大出油；本發(fā)明一步成乳法通過(guò)在線混合的方式實(shí)現(xiàn)水相、油相在均質(zhì)機(jī)機(jī)械剪切乳勻部位充分接觸高效乳化，形成空穴效應(yīng)、剪切效應(yīng)，具體試驗(yàn)方法為：取氟比洛芬酯6g、卵磷脂7.2g(日本Q.P.Corporation，F(xiàn)CPlant)加入大豆油60mL，氮?dú)獗Ｗo(hù)下10000r/min高速剪切溶解得油相；取甘油13.2g、磷酸氫二鈉0.43g、枸櫞酸0.05g溶于520mL水中得水相。分別按下述工藝制備樣品：樣品1：氮?dú)獗Ｗo(hù)下水相于10000r/min高速剪切，油相緩慢加入水相得初乳，初乳經(jīng)900bar均質(zhì)4遍，5mL/支灌封于安瓿中，121℃15min滅菌得樣品1；樣品2：油相加入水相后，氮?dú)獗Ｗo(hù)下，輸入均質(zhì)機(jī)，350bar均質(zhì)1遍得初乳，初乳經(jīng)900bar均質(zhì)4遍，5mL/支灌封于安瓿中，121℃15min滅菌得樣品2；樣品3-6：氮?dú)獗Ｗo(hù)下，分別控制油相、水相流量為2:1、1:1、1:2、1:3同步經(jīng)過(guò)高壓均質(zhì)機(jī)在線900bar均質(zhì)3遍乳化，加入剩余水相混勻，5mL/支灌封于安瓿中，121℃15min滅菌得樣品3-6。取1-6號(hào)樣品進(jìn)行凍融試驗(yàn)：于-18℃冷凍2天、40℃高溫2天，循環(huán)3次。采用Mastersizer2000激光粒度分析儀檢測(cè)粒徑，考察剪切混合后性狀，滅菌后性狀、粒徑及凍融后粒徑見(jiàn)下表Y1。表Y1結(jié)果顯示，剪切過(guò)程中油相加入水相以及油相與水相混合后剪切、均質(zhì)的兩步乳化法凍融后粒徑增加明顯；油相與水相按1:1-1:2流量注入均質(zhì)機(jī)一步成乳能起到更好的乳化效果，能夠保障乳劑的凍融穩(wěn)定性。2、卵磷脂溶解方式對(duì)比試驗(yàn)由于卵磷脂要求-20℃以下保存，即使在常溫下也極易氧化、水解，不僅降低其乳化效果，而且磷脂降解所產(chǎn)生的醛類雜質(zhì)也嚴(yán)重威脅人類健康，因此乳化過(guò)程中務(wù)必阻止磷脂與氧氣和水分接觸，本實(shí)驗(yàn)采用在線剪切乳化工藝，控制油相、水相1:1流量，研究了磷脂在水相和在油相溶解所得乳劑醛類物質(zhì)含量差異。具體試驗(yàn)方法為：取氟比洛芬酯6g加入大豆油60mL，攪拌溶解得油相；取甘油13.2g、卵磷脂7.2g、磷酸氫二鈉0.43g、枸櫞酸0.05g溶于520mL水中，氮?dú)獗Ｗo(hù)下10000r/min高速剪切得水相。油相、水相1:1流量注入高壓均質(zhì)機(jī)在線900bar均質(zhì)3遍，5mL/支灌封于安瓿中，121℃15min滅菌得樣品7，取樣品7和前述樣品4用紫外分光光度儀測(cè)定醛類物質(zhì)的量，結(jié)果見(jiàn)下表Y2。表Y2樣品號(hào)磷脂溶解方式滅菌后粒徑醛類物質(zhì)的量4磷脂溶于油相208nm1.737磷脂溶于水相211nm6.74從上表Y2可知，磷脂加入油相明顯減少了磷脂氧化產(chǎn)物的生成。以下列舉具體實(shí)施例說(shuō)明本發(fā)明氟比洛芬酯組合物及其制備方法，試驗(yàn)量約為600mL，但本發(fā)明并不僅限于下述實(shí)施例。實(shí)施例1氮?dú)獗Ｗo(hù)下，取氟比洛芬酯6g、卵磷脂7.2g在剪切機(jī)(FLUKO，德國(guó))13000r/min高速剪切下溶于60mL大豆油得油相；取甘油13.2g、磷酸氫二鈉0.43g、枸櫞酸0.05g溶于520mL注射用水中得水相。氮?dú)獗Ｗo(hù)下，均質(zhì)機(jī)(GEANiroSoaviS.P.A,意大利)低壓80bar高壓900bar，過(guò)程均質(zhì)液溫度不超過(guò)30℃，控制油相、水相流量為1:1同步注入高壓均質(zhì)機(jī)在線乳化2遍，加入剩余水相混勻得均質(zhì)液，5mL/支充氮?dú)夤喾庥诎碴持?，置旋轉(zhuǎn)式水浴滅菌柜121℃、15min滅菌。實(shí)施例2氮?dú)獗Ｗo(hù)下，取氟比洛芬酯0.6g、卵磷脂6g在剪切機(jī)(FLUKO，德國(guó))8000r/min高速剪切下溶于30mL大豆油得油相；取甘油6g、磷酸氫二鈉0.215g、枸櫞酸0.025g溶于550mL注射用水中得水相。氮?dú)獗Ｗo(hù)下，均質(zhì)機(jī)(GEANiroSoaviS.P.A,意大利)低壓80bar高壓600bar，過(guò)程均質(zhì)液溫度不超過(guò)30℃，控制油相、水相流量為1:1同步注入高壓均質(zhì)機(jī)在線乳化4遍，加入剩余水相混勻得均質(zhì)液，5mL/支充氮?dú)夤喾庥诎碴持?，置旋轉(zhuǎn)式水浴滅菌柜121℃、15min滅菌。實(shí)施例3氮?dú)獗Ｗo(hù)下，取氟比洛芬酯30g、卵磷脂18g在剪切機(jī)(FLUKO，德國(guó))16000r/min高速剪切下溶于120mL大豆油得油相；取甘油18g、磷酸氫二鈉1.29g、枸櫞酸0.15g溶于430mL注射用水中得水相。氮?dú)獗Ｗo(hù)下，均質(zhì)機(jī)(GEANiroSoaviS.P.A，意大利)低壓80bar高壓800bar，過(guò)程均質(zhì)液溫度不超過(guò)30℃，控制油相、水相流量為1:2同步注入高壓均質(zhì)機(jī)在線乳化3遍，加入剩余水相混勻得均質(zhì)液，5mL/支充氮?dú)夤喾庥诎碴持?，置旋轉(zhuǎn)式水浴滅菌柜121℃、15min滅菌。實(shí)施例4氮?dú)獗Ｗo(hù)下，取氟比洛芬酯6g、豆磷脂7.2g，在剪切機(jī)(FLUKO，德國(guó))13000r/min高速剪切下溶于60mL中鏈油得油相；取丙二醇13.2g、醋酸鈉0.44g、鹽酸0.05mL溶于520mL注射用水中得水相。氮?dú)獗Ｗo(hù)下，均質(zhì)機(jī)(GEANiroSoaviS.P.A,意大利)低壓80bar高壓800bar，過(guò)程均質(zhì)液溫度不超過(guò)30℃，控制油相、水相流量為1:1同步注入高壓均質(zhì)機(jī)在線乳化3遍，加入剩余水相混勻得均質(zhì)液，5mL/支充氮?dú)夤喾庥诎碴持?，置旋轉(zhuǎn)式水浴滅菌柜121℃、15min滅菌。實(shí)施例5氮?dú)獗Ｗo(hù)下，取氟比洛芬酯6g、磷脂酰絲氨酸7.2g在剪切機(jī)(FLUKO，德國(guó))10000r/min高速剪切下溶于60mL魚(yú)油得油相；取PEG40012g、枸櫞酸鈉0.46g、醋酸0.02g溶于520mL注射用水中得水相。氮?dú)獗Ｗo(hù)下，均質(zhì)機(jī)(GEANiroSoaviS.P.A,意大利)低壓80bar高壓900bar，過(guò)程均質(zhì)液溫度不超過(guò)30℃，控制油相、水相流量為1:2同步注入高壓均質(zhì)機(jī)在線乳化3遍，加入剩余水相混勻得均質(zhì)液，5mL/支充氮?dú)夤喾庥诎碴持?，置旋轉(zhuǎn)式水浴滅菌柜121℃、15min滅菌。實(shí)施例6氮?dú)獗Ｗo(hù)下，取氟比洛芬酯6g、卵磷脂12g，在剪切機(jī)(FLUKO，德國(guó))13000r/min高速剪切下溶于90mL玉米油得油相；取甘油13.2g、磷酸氫二鈉0.41g、枸櫞酸0.05g溶于480mL水中得水相。氮?dú)獗Ｗo(hù)下，均質(zhì)機(jī)(GEANiroSoaviS.P.A,意大利)低壓80bar高壓800bar，過(guò)程均質(zhì)液溫度不超過(guò)30℃，控制油相、水相流量為1:1同步注入高壓均質(zhì)機(jī)在線乳化4遍，加入剩余水相混勻得均質(zhì)液，5mL/支充氮?dú)夤喾庥诎碴持?，置旋轉(zhuǎn)式水浴滅菌柜121℃、15min滅菌。比較例1氮?dú)獗Ｗo(hù)下，取氟比洛芬酯6g、卵磷脂7.2g，在剪切機(jī)(FLUKO，德國(guó))13000r/min高速剪切下溶于60mL大豆油得油相；取甘油13.2g、磷酸氫二鈉0.41g、枸櫞酸0.05g溶于520mL注射用水中得水相；氮?dú)獗Ｗo(hù)下，水相13000r/min高速剪切過(guò)程中緩緩加入油相制成初乳；均質(zhì)機(jī)(GEANiroSoaviS.P.A,意大利)低壓80bar高壓800bar，過(guò)程均質(zhì)液溫度不超過(guò)30℃，將初乳注入高壓均質(zhì)機(jī)均質(zhì)3遍得均質(zhì)液，5mL/支充氮?dú)夤喾庥诎碴持?，置旋轉(zhuǎn)式水浴滅菌柜121℃、15min滅菌。比較例2氮?dú)獗Ｗo(hù)下，取氟比洛芬酯6g溶于60mL大豆油得油相；取甘油13.2g、磷酸氫二鈉0.41g、枸櫞酸0.05g溶于520mL注射用水中，氮?dú)獗Ｗo(hù)下，加入卵磷脂7.2g，在剪切機(jī)(FLUKO，德國(guó))13000r/min高速剪切下得水相；水相13000r/min高速剪切過(guò)程中緩緩加入油相制成初乳；均質(zhì)機(jī)(GEANiroSoaviS.P.A,意大利)低壓80bar高壓800bar，過(guò)程均質(zhì)液溫度不超過(guò)30℃，將初乳注入高壓均質(zhì)機(jī)均質(zhì)3遍得均質(zhì)液，5mL/支充氮?dú)夤喾庥诎碴持?，置旋轉(zhuǎn)式水浴滅菌柜121℃、15min滅菌。本發(fā)明氟比洛芬酯組合物處方簡(jiǎn)單，工藝簡(jiǎn)化，并且提高產(chǎn)品熱穩(wěn)定性、凍融穩(wěn)定性方面產(chǎn)生突出的效果，這些效果將在下述試驗(yàn)例中得到驗(yàn)證。試驗(yàn)例1氟比洛芬酯注射液高溫試驗(yàn)依據(jù)國(guó)家藥品穩(wěn)定性研究技術(shù)指導(dǎo)原則要求，取實(shí)施例1、比較例1、比較例2所得氟比洛芬酯乳劑及日本科研工業(yè)株式會(huì)社的原研氟比洛芬酯注射液(ROPIONTM，155340)，于60℃穩(wěn)定性考察儀中放置10天，10天后取出觀察性狀，檢測(cè)氟比洛芬酯降解雜質(zhì)、醛類物質(zhì)、游離脂肪酸含量。按前述檢測(cè)方法試驗(yàn)，考察結(jié)果見(jiàn)下表S1。表S1從上表S1指標(biāo)數(shù)據(jù)可知，無(wú)論是磷脂溶于油還是分散于水，將油相加入水相制成初乳后再均質(zhì)乳化的二步成乳法所得乳劑均呈現(xiàn)明顯熱不穩(wěn)定性，而按比例流量一步成乳法所得乳劑穩(wěn)定性顯著突破。試驗(yàn)例2氟比洛芬酯注射液凍融試驗(yàn)取實(shí)施例3、比較例1、比較例2所得乳劑及日本科研工業(yè)株式會(huì)社的原研氟比洛芬酯注射液(ROPIONTM，155340)于-20℃冷凍2天、40℃加熱2天，重復(fù)3次，第一、三次后取出觀察凍融后乳劑性狀，檢測(cè)粒徑，結(jié)果見(jiàn)下表S2。表S2從實(shí)驗(yàn)結(jié)果看，比較例難以耐受凍融變化，實(shí)施例3氟比洛芬酯注射液與日本原研ROPION凍融后均保持了白色乳狀液的特征，尤其與日本原研粒徑比本發(fā)明所得組合物粒徑基本不受凍融影響，對(duì)高寒地區(qū)溫度的變化表現(xiàn)出更好安全性。試驗(yàn)例3氟比洛芬酯注射液儲(chǔ)藏穩(wěn)定性試驗(yàn)取實(shí)施例1、比較例2、日本原研ROPION于30℃±2℃放置24個(gè)月，考察已知降解雜質(zhì)氟比洛芬，結(jié)果見(jiàn)下表S3。表S3從考察數(shù)據(jù)看，按照藥品常溫儲(chǔ)存條件要求30℃±2℃考察降解雜質(zhì)應(yīng)不得過(guò)0.74mg/mL的限度要求，實(shí)施例1與比較例2、原研ROPION比24個(gè)月效期內(nèi)更具穩(wěn)定性、有效性，呈現(xiàn)明顯臨床效益。雖然，上文中已經(jīng)用一般性說(shuō)明及具體實(shí)施方案對(duì)本發(fā)明作了詳盡的描述，但在本發(fā)明基礎(chǔ)上，可以對(duì)之作一些修改或改進(jìn)，這對(duì)本領(lǐng)域技術(shù)人員而言是顯而易見(jiàn)的。因此，在不偏離本發(fā)明精神的基礎(chǔ)上所做的這些修改或改進(jìn)，均屬于本發(fā)明要求保護(hù)的范圍。當(dāng)前第1頁(yè)1 2 3