專利名稱：一種氟比洛芬酯脂微球制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于藥物制劑領(lǐng)域，具體涉及一種包含殼聚糖或其衍生物的氟比洛芬酯脂微球制劑。
背景技術(shù)：
氟比洛芬酯的化學(xué)名為(士)2-(2-氟-4-聯(lián)苯基)丙酸-1-乙酰氧基乙酯，是一種非留體鎮(zhèn)痛前藥。該前藥的活性產(chǎn)物氟比洛芬是一種環(huán)氧合酶(COX)抑制劑。氟比洛芬作為非留體抗炎藥(NSAID)，具有抗炎、鎮(zhèn)痛作用，在臨床上用于疼痛或炎癥疾病的治療。氟比洛芬的市售制劑多為口服劑，例如氟比洛芬片、氟比洛芬緩釋片等。由于已經(jīng)發(fā)現(xiàn)氟比洛芬口服容易引起胃腸道紊亂等不良反應(yīng)，而且在治療術(shù)后疼痛或因癌癥引起的疼痛時(shí)，多數(shù)患者無(wú)法口服藥物，因此常需要經(jīng)非口服途徑給藥，例如注射給藥，尤其是經(jīng)靜脈給藥?？紤]到這一點(diǎn)，前藥氟比洛芬酯也可被設(shè)計(jì)為注射給藥的制劑。目前市場(chǎng)上僅有的氟比洛芬酯制劑——氟比洛芬酯靜脈注射液(商品名凱紛)， 是依據(jù)藥物傳遞系統(tǒng)概念研究開發(fā)的脂微球制劑，以脂肪油為軟基質(zhì)內(nèi)層，外被卵磷脂膜包封，其中包裹氟比洛芬酯的微粒體分散系。當(dāng)藥物進(jìn)入體內(nèi)選擇性分布到創(chuàng)傷及腫瘤部位后，氟比洛芬酯從脂微球中釋放出來，在羧基酯酶作用下迅速水解生成氟比洛芬，通過氟比洛芬非選擇性地抑制環(huán)氧合酶(COX)活性來阻止前列腺素的生物合成，從而起到鎮(zhèn)痛作用。注射形式的氟比洛芬酯脂微球具有一定的靶向性和緩釋性，能降低藥物給藥劑量，減低藥物毒性，提高藥物穩(wěn)定性等。這一制劑能夠免去口服藥物的胃粘膜損傷等不良反應(yīng)，同時(shí)也為有吞咽困難的患者提供了一種理想的給藥途徑。但是，已有的氟比洛芬酯脂微球注射液在制備、貯存過程中會(huì)受到原輔料、制劑條件以及貯藏條件等因素的影響而存在穩(wěn)定性問題，例如這種脂微球注射液在高溫滅菌或放置過程中可能出現(xiàn)破乳、分層等現(xiàn)象，從而影響該制劑的臨床使用。另外，該已有制劑的藥物組織靶向性也有待增強(qiáng)。因此仍需要一種性能更優(yōu)的新的氟比洛芬酯脂微球制劑，以解決目前制劑中存在的一個(gè)或多個(gè)問題，并進(jìn)一步提高藥物的臨床使用價(jià)值。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明提供了一種氟比洛芬酯脂微球制劑，所述脂微球制劑包含氟比洛芬酯、殼聚糖和/或其衍生物、油相溶劑和乳化劑。本發(fā)明還提供了一種制備本發(fā)明的氟比洛芬酯脂微球制劑的方法，包括以下步驟(1)混合含有氟比洛芬酯、油相溶劑、乳化劑的油相混合物以生成均一油相；(2)混合含有殼聚糖和/或其衍生物以及水的水相混合物以形成均一水相；(3)將所述油相加入至所述水相中，形成初乳；
(4)將所述初乳勻化。本發(fā)明還提供了本發(fā)明的氟比洛芬酯脂微球制劑在用于制備鎮(zhèn)痛藥物或抗炎藥物中的用途。


圖1為本發(fā)明制備的一種脂微球制劑(實(shí)施例1)的粒徑分布圖。
具體實(shí)施例方式本發(fā)明提供了一種包含氟比洛芬酯、殼聚糖和/或其衍生物、油相溶劑和乳化劑的脂微球制劑。本發(fā)明的脂微球制劑可以是進(jìn)一步包含水的液體制劑，例如脂微球注射液， 或者也可以是去除了水但可在臨用前復(fù)溶為液體制劑的干燥形式的制劑，例如脂微球凍干制劑或通過其他已知方法脫水的干燥形式的脂微球制劑。在一個(gè)具體的方面，本發(fā)明提供了一種包含氟比洛芬酯、殼聚糖和/或其衍生物、油相溶劑、乳化劑和水的脂微球制劑。本發(fā)明所述的氟比洛芬酯是指(士)2-(2-氟-4-聯(lián)苯基)丙酸-1-乙酰氧基乙酯。一般而言，所述的殼聚糖或其衍生物的重均分子量可以是1. OX IO5 5. OX 105， 脫乙酰度可不低于95%。具體來說，本發(fā)明的殼聚糖衍生物包括多種不同的衍生化形式，例如，可以是選自下述物質(zhì)中的一種或多種，或其混合物羥甲基化殼聚糖、羧基殼聚糖、殼聚糖羥烷化衍生物、殼聚糖酰基化衍生物、殼聚糖磺化衍生物或殼聚糖季銨鹽，如殼聚糖鹽酸鹽、殼聚糖醋酸鹽、殼聚糖乳酸鹽、殼聚糖谷氨酸鹽或殼聚糖氫化谷氨酸鹽等。所述的脂微球中可以包含殼聚糖、一種或多種殼聚糖衍生物，或者它們的結(jié)合。本申請(qǐng)中所使用的“油相溶劑”一般是指可藥用的植物油或礦物油，例如，所述油相溶劑可以選自大豆油、花生油、紅花油、棉籽油、橄欖油、中鏈甘油單酯、中鏈甘油雙酯、中鏈甘油三酯中的一種或多種，優(yōu)選為大豆油。本發(fā)明的乳化劑可以是磷脂，優(yōu)選為大豆磷脂、蛋黃卵磷脂或其混合物。優(yōu)選地，所述磷脂——例如大豆磷脂或蛋黃卵磷脂——的磷脂酰膽堿含量為75% 85%。本發(fā)明的脂微球制劑還可以含有pH調(diào)節(jié)劑和/或等滲調(diào)節(jié)劑。所述pH調(diào)節(jié)劑或等滲調(diào)節(jié)劑可以是本領(lǐng)域通常使用的PH調(diào)節(jié)劑或等滲調(diào)節(jié)劑。所述pH調(diào)節(jié)劑例如可以是磷酸或其鹽、枸櫞酸或其鹽，或它們的混合物，等等。所述PH調(diào)節(jié)劑的一個(gè)具體實(shí)例為磷酸氫二鈉-枸櫞酸緩沖系。所述的等滲調(diào)節(jié)劑例如可以是甘油。同時(shí)，無(wú)論是使用還是不使用pH調(diào)節(jié)劑或者等滲調(diào)節(jié)劑，本發(fā)明的脂微球制劑都具有生理上或藥學(xué)上可接受的PH范圍和滲透壓范圍。例如，本發(fā)明的脂微球制劑的pH范圍可為4. 5 6. 5，滲透壓摩爾濃度比可為0. 9 1. 1。在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了一種脂微球制劑，包含氟比洛芬酯、殼聚糖和/或其衍生物、大豆油、大豆磷脂或蛋黃卵磷脂和水。在一個(gè)更優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了一種脂微球制劑，包含氟比洛芬酯、 殼聚糖和/或其衍生物、大豆油、大豆磷脂或蛋黃卵磷脂、甘油和水。具體而言，本發(fā)明的脂微球制劑可以包含重容百分比為0. 2 2% (w/v)的氟比洛芬酯、重容百分比為0. 1 10% (w/v)的殼聚糖和/或其衍生物、重容百分比為5. 0 15.0% (w/v)的油相溶劑和重容百分比為0.5 3% (w/v)的乳化劑。
本發(fā)明的脂微球制劑優(yōu)選包含重容百分比為0.5 1.5% (w/v)的氟比洛芬酯，更優(yōu)選 0.9-1. 1% (w/v) ο本發(fā)明的脂微球制劑優(yōu)選包含重容百分比為0. 2 5. 0% (w/v)的殼聚糖和/及其衍生物，更優(yōu)選0. 5-2. 0% (w/v)。本發(fā)明的脂微球制劑優(yōu)選包含重容百分比為9. 0 11. 0% (w/v)的油相溶劑。本發(fā)明的脂微球制劑優(yōu)選包含重容百分比為1. 0 2. 0% (w/v)的乳化劑，更優(yōu)選 1. 0 1. 5% (w/v)。以上所述各個(gè)組分使用范圍可根據(jù)制劑需要組合使用。在一個(gè)具體的優(yōu)選實(shí)施方案中，本發(fā)明的脂質(zhì)微球包含重容百分比為0.9 1.1% (w/v)的氟比洛芬酯、0.2 5.0% (w/v)的殼聚糖和/及其衍生物、重容百分比為9. 0 11. 0% (w/v)的油相溶劑和重容百分比為1. 0 1. 5% (w/v)的乳化劑。本發(fā)明的脂微球制劑還可以進(jìn)一步包含重容百分比為1 5% (w/v)的等滲調(diào)節(jié)劑，優(yōu)選 2.0 2. 5% (w/v) ο作為一個(gè)實(shí)例，本發(fā)明的脂質(zhì)微球包含重容百分比為0.9 1. 1% (w/v)的氟比洛芬酯、0. 2 5. 0% (w/v)的殼聚糖和/及其衍生物、重容百分比為9. 0 11. 0% (w/v)的油相溶劑、重容百分比為1. 0 1. 5% (w/v)的乳化劑和重容百分比為2. 0 2. 5% (w/v) 的等滲調(diào)節(jié)劑。本申請(qǐng)中所述的重容百分比(w/v)按所述制劑以液體形式存在時(shí)的終體積為基準(zhǔn)，表示每IOOml終體積中各組分的克數(shù)。本發(fā)明的脂微球制劑中的脂微球平均粒徑低于300nm，優(yōu)選平均粒徑為100 300nm，尤為優(yōu)選具有上述平均粒徑且粒徑范圍為100 500nm的脂微球。優(yōu)選地，所述脂微球制劑為注射用制劑，更優(yōu)選地為靜脈注射用制劑。本文中所述的注射用制劑包括注射用液體制劑和注射用干燥形式制劑，具體而言，所述注射用制劑可以是注射液或注射用凍干制劑。所述注射用制劑或靜脈注射用制劑尤為優(yōu)選注射液或靜脈注射液的形式。由此，本發(fā)明的各組分可以是適合用于注射劑的組分，例如，本發(fā)明所述的油相溶劑可為注射用油，所述水可為注射用水，所述滲透壓調(diào)節(jié)劑可為注射用甘油，等等。本發(fā)明還提供了一種制備本發(fā)明的脂微球制劑的方法，包括以下步驟(1)混合含有氟比洛芬酯、油相溶劑、乳化劑的油相混合物以生成均一油相；(2)混合含有殼聚糖和/或其衍生物以及水的水相混合物以形成均一水相；(3)將所述油相加至所述水相中，形成初乳；(4)將所述初乳勻化。在本發(fā)明方法的另一個(gè)實(shí)施方案中，所述方法還可以包括在步驟C3)后，向所得初乳中添加PH調(diào)節(jié)劑，以將初乳的pH值調(diào)節(jié)至5. 5 6. 5的范圍。在所述方法的另一個(gè)實(shí)施方案中，所述方法還可以包括在步驟(4)后對(duì)勻化產(chǎn)物進(jìn)行過濾、分裝和/或滅菌的步驟。本領(lǐng)域技術(shù)人員容易確定如何進(jìn)行過濾、分裝或滅菌。 例如，可使用ι. ο μ m的微孔濾膜過濾，將所得脂微球制劑灌封于安瓿瓶中，充氮?dú)?，旋轉(zhuǎn)水浴滅菌器滅菌。所述步驟(1)可以在高速攪拌條件下進(jìn)行，例如，攪拌速度為2500 12000rpm，如 3000 5000rpm或lOOOOrpm。所述步驟(1)可以在加熱條件下進(jìn)行，優(yōu)選在70 80°C的溫度條件下進(jìn)行；其中，優(yōu)選先將所述油相溶劑進(jìn)行預(yù)熱。所述步驟(2)可以在高速攪拌條件下進(jìn)行，例如，攪拌速度為2500 12000rpm，如 3000 5000rpm或lOOOOrpm。所述步驟( 可以在加熱條件下進(jìn)行，優(yōu)選在70 80°C的溫度條件下進(jìn)行；在所述實(shí)施方案中，優(yōu)選先將所述水預(yù)熱。所述步驟( 可以在高速攪拌條件下進(jìn)行，例如，攪拌速度為2500 12000rpm，如 3000 5000rpm或lOOOOrpm。所述步驟( 可以在加熱條件下進(jìn)行，優(yōu)選在70 80°C的溫度條件下進(jìn)行。所述步驟(4)可以在高速攪拌條件下進(jìn)行，例如，攪拌速度為2500 12000rpm， 如3000 5000rpm或lOOOOrpm。所述步驟(4)可以在高壓條件下進(jìn)行，例如，壓力條件為 400 1200bar，如600 800bar。所述步驟(4)也可以在加熱條件下進(jìn)行，優(yōu)選在45 55 °C的溫度條件下進(jìn)行。在本發(fā)明的方法中，所述氟比洛芬酯、殼聚糖和/或其衍生物、油相溶劑、乳化劑和水以及它們的用量均具有與上文所述相同的含義和范圍。由本發(fā)明的方法制得的脂微球制劑所含脂微球平均粒徑低于300nm，優(yōu)選平均粒徑為100 300nm，尤為優(yōu)選具有上述平均粒徑且粒徑范圍為100 500nm的脂微球。在一個(gè)具體實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了一種制備本發(fā)明脂微球制劑的方法，包括以下步驟(1)向預(yù)熱的油相溶劑如大豆油中加入乳化劑——例如大豆磷脂和/或蛋黃磷脂——和氟比洛芬酯獲得油相混合物，將該油相混合物高速攪拌形成均一的油相；(2)向預(yù)熱的水中加入等滲調(diào)節(jié)劑如甘油和殼聚糖和/或其衍生物獲得水相混合物，將該水相混合物高速攪拌形成均一的水相；(3)在高速攪拌條件下，將油相緩慢加入水相中，形成初乳；(4)將初乳調(diào)pH值至5. 5 6. 5，和(5)高壓勻化至脂微球平均粒徑低于300nm。在實(shí)施方案中，優(yōu)選地，所述步驟⑴至(3)可以在70 80°C的溫度下進(jìn)行，且所述步驟(5)可以在45 55°C的溫度下進(jìn)行；并且/或者，所述步驟⑴至(3)和(5)可以在2500 12000rpm，如3000 5000rpm或lOOOOrpm的攪拌速度下進(jìn)行；并且/或者，所述步驟( 可以在400 1200bar的壓力條件下進(jìn)行。在一個(gè)更具體的實(shí)施方案中，所述方法包括如下步驟(1)按制劑終體積每100ml計(jì)算，向預(yù)熱的5. 0 15. Og油相溶劑中加入0. 5 3g 乳化劑和0. 2 2g氟比洛芬酯獲得油相混合物，將該油相混合物高速攪拌，例如在3000 5000rpm下攪拌，形成均一的油相；(2)按制劑終體積每100ml計(jì)算，向預(yù)熱的水中加入1 5g等滲調(diào)節(jié)劑和0. 1 IOg殼聚糖和/或其衍生物獲得水相混合物，將該水相混合物高速攪拌，例如在3000 5000rpm下攪拌，形成均一的水相；(3)在高速攪拌條件如在lOOOOrpm攪拌速度下將油相緩慢滴入水相中，攪拌分散形成初乳；(4)將上述初乳調(diào)pH值至5. 5 6. 5 ；禾口(5)勻化步驟⑷所得初乳至脂微球平均粒徑低于300nm。
在一個(gè)特別具體的實(shí)施方案中，所述方法包括如下步驟(1)向預(yù)熱的9.0 11. Og油相溶劑如大豆油中加入1.0 1.5g乳化劑如大豆磷脂和/或蛋黃卵磷脂和0.9 1. Ig氟比洛芬酯獲得油相混合物，例如在加熱條件(如70 80°C )下，將該油相混合物高速攪拌，例如在3000 5000rpm下攪拌，形成均一的油相；(2)向預(yù)熱的水中加入2. 0 2. 5g甘油和0. 2 5. Og殼聚糖和/或其衍生物獲得水相混合物，例如在加熱條件(如70 80°C )下，將該水相混合物高速攪拌，例如在 3000 5000rpm下攪拌，形成均一的水相；(3)例如在加熱條件(如70 80°C )下，在高速攪拌條件如在IOOOOrpm攪拌速度下將油相緩慢滴入水相中，攪拌分散形成初乳；(4)將上述初乳調(diào)pH值至5. 5 6. 5 ；禾口(5)在高壓條件如600 800bar下，在加熱條件如45 55°C下，勻化步驟(4)所得初乳至脂微球平均粒徑低于300nm。上述方法中所使用的物料使用量?jī)H以每IOOml液體制劑終體積所需量表示。技術(shù)人員可根據(jù)實(shí)際需要，按照上述步驟及重容百分比制備不同體積的制劑。上文所述的制備方法還可以進(jìn)一步包括使用現(xiàn)有技術(shù)方法去除所述含水制備物中水分，獲得干燥形式制劑的步驟，例如可通過凍干的方法去除含水的液體制備物的水分獲得凍干制劑。本發(fā)明的脂微球制劑具有抗炎和/或鎮(zhèn)痛的作用。因此，本發(fā)明提供了所述脂微球制劑用于制備鎮(zhèn)痛藥物或抗炎藥物的用途。在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明的脂微球可用于術(shù)后鎮(zhèn)痛或者癌癥鎮(zhèn)痛。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明的脂微球可用于類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎、強(qiáng)制性脊椎炎等炎癥的預(yù)防和治療。殼聚糖是自然界唯一帶陽(yáng)離子的高分子多糖物質(zhì)，其具有優(yōu)良的生物相容性和降解性，將其植入人體后，能被生物體內(nèi)的溶菌酶降解生成天然的代謝物，具有無(wú)毒、能被生物體完全吸收的特點(diǎn)。在生理?xiàng)l件下，炎癥細(xì)胞和腫瘤細(xì)胞表面均帶有較多的負(fù)電荷。本發(fā)明的制劑將帶正電荷的殼聚糖或其衍生物加入脂微球中，增強(qiáng)了藥物對(duì)炎癥細(xì)胞和腫瘤細(xì)胞的靶向性，明顯提高病灶部位的藥物濃度，有助于藥效發(fā)揮。值得注意的是，一般來說在微乳體系中添加帶電荷物質(zhì)容易使該體系穩(wěn)定性變差，然而在本發(fā)明中，雖然殼聚糖是帶有正電荷的高分子物質(zhì)，但其不僅未對(duì)脂微球亞微乳體系的穩(wěn)定性造成不良影響，而且還顯示出增強(qiáng)本發(fā)明微粒系統(tǒng)穩(wěn)定性的作用。以下通過實(shí)施例形式舉例說明本發(fā)明，但不應(yīng)將此理解為本發(fā)明主題的范圍僅限于以下的實(shí)例。凡基于本發(fā)明上述內(nèi)容所實(shí)現(xiàn)的技術(shù)均屬于本發(fā)明的范圍。以下實(shí)施例中使用的化合物或試劑可通過商業(yè)途徑購(gòu)得，或者通過本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的常規(guī)方法制備得到；所使用的實(shí)驗(yàn)儀器可通過商業(yè)途徑購(gòu)得。實(shí)施例1將IOOg注射用大豆油(購(gòu)自鐵嶺北亞藥用油有限公司)預(yù)熱至70 80°C，加入 15g蛋黃卵磷脂(購(gòu)自日本Q. P. Corporation, FCPlant)，攪拌形成均一的油相后緩慢加入 IOg氟比洛芬酯原料藥(按照US 5196567或國(guó)大亮等人，氟比洛芬酯的合成，齊魯藥事， 2007第26卷第9期所述方法制備)，以4000rpm的速度攪拌使其均勻溶解于油相；將25g 注射用甘油(購(gòu)自湖南爾康藥業(yè)有限公司)加入適量預(yù)熱至70 80°C注射用水中，攪拌形成均一的水相后緩慢加入5g殼聚糖(購(gòu)自浙江金殼生物化學(xué)有限公司，重均分子量為 3. 5X 105，脫乙酰度98% )，在5000rpm條件下攪拌5min，使其均勻溶解于水相；在IOOOOrpm 條件下將油相緩慢滴入水相中，攪拌lOmin，均勻分散后形成乳白色的初乳；用磷酸氫二鈉和枸櫞酸作為PH調(diào)節(jié)劑將初乳調(diào)pH值至6. 2，稀釋定容至1L，轉(zhuǎn)入高壓均質(zhì)機(jī)(APV-2000 型，丹麥斯必克流體技術(shù)有限公司)內(nèi)，SOObar、50°C條件下，勻化至平均粒徑低于300nm ； 1. O μ m的微孔濾膜過濾后，將所得脂微球制劑分裝灌封于安瓿瓶中，充氮?dú)?，旋轉(zhuǎn)水浴滅菌器121°C滅菌20min，即得略帶粘性的白色乳狀脂微球制劑。除非另外特別說明，以下實(shí)施例中使用的化合物或試劑、儀器的來源和規(guī)格均與實(shí)施例1 一致。實(shí)施例2將IOOg注射用大豆油預(yù)熱至70 80°C，加入12. 5g蛋黃卵磷脂，攪拌形成均一的油相后緩慢加入IOg氟比洛芬酯原料藥，以5000rpm的速度攪拌使其均勻溶解于油相；將 22. 5g注射用甘油加入適量預(yù)熱至70 80°C注射用水中，攪拌形成均一的水相后緩慢加入 IOg殼聚糖，在3000rpm條件下攪拌8min，使其均勻溶解于水相；在IOOOOrpm條件下將油相緩慢滴入水相中，攪拌lOmin，均勻分散后形成乳白色的初乳；用磷酸氫二鈉和枸櫞酸作為 PH調(diào)節(jié)劑將初乳調(diào)pH值至6. 3，稀釋定容至1L，轉(zhuǎn)入高壓均質(zhì)機(jī)內(nèi)，600bar、50°C條件下，勻化至平均粒徑低于300nm ；l.Oym的微孔濾膜過濾后，將所得脂微球制劑分裝灌封于安瓿瓶中，充氮?dú)?，旋轉(zhuǎn)水浴滅菌器121°C滅菌15min，即得略帶粘性的白色乳狀脂微球制劑。實(shí)施例3將1 IOg注射用大豆油預(yù)熱至70 80°C，加入12g蛋黃卵磷脂，攪拌形成均一的油相后緩慢加入IOg氟比洛芬酯原料藥，以SOOOrpm的速度攪拌使其均勻溶解于油相；將20g 注射用甘油加入適量預(yù)熱至70 80°C注射用水中，攪拌形成均一的水相后緩慢加入IOg 殼聚糖鹽酸鹽，在5000rpm條件下攪拌5min，使其均勻溶解于水相；在IOOOOrpm條件下將油相緩慢滴入水相中，攪拌lOmin，均勻分散后形成乳白色的初乳；用磷酸氫二鈉和枸櫞酸作為PH調(diào)節(jié)劑將初乳調(diào)pH值至6. 5，稀釋定容至1L，轉(zhuǎn)入高壓均質(zhì)機(jī)內(nèi)，800bar、45°C條件下，勻化至平均粒徑低于300nm ； 1. O μ m的微孔濾膜過濾后，將所得脂微球制劑分裝灌封于安瓿瓶中，充氮?dú)?，旋轉(zhuǎn)水浴滅菌器121°C滅菌15min，即得略帶粘性的白色乳狀脂微球制劑。實(shí)施例4將IOOg注射用大豆油預(yù)熱至70 80°C，加入12g蛋黃卵磷脂，攪拌形成均一的油相后緩慢加入IOg氟比洛芬酯原料藥，以3500rpm的速度攪拌使其均勻溶解于油相；將20g 注射用甘油加入適量預(yù)熱至70 80°C注射用水中，攪拌形成均一的水相后緩慢加入15g 殼聚糖乳酸鹽，在5000rpm條件下攪拌5min，使其均勻溶解于水相；在IOOOOrpm條件下將油相緩慢滴入水相中，攪拌lOmin，均勻分散后形成乳白色的初乳；用磷酸氫二鈉和枸櫞酸作為PH調(diào)節(jié)劑將初乳調(diào)pH值至6. 5，稀釋定容至1L，轉(zhuǎn)入高壓均質(zhì)機(jī)內(nèi)，800bar、45°C條件下，勻化至平均粒徑低于300nm ； 1. O μ m的微孔濾膜過濾后，將所得脂微球制劑分裝灌封于安瓿瓶中，充氮?dú)?，旋轉(zhuǎn)水浴滅菌器121°C滅菌15min，即得略帶粘性的白色乳狀脂微球制劑。實(shí)施例5
將IlOg注射用大豆油預(yù)熱至70 80°C，加入15g大豆磷脂(購(gòu)自德國(guó)Lipoid 公司，大豆磷脂酰膽堿94% )，攪拌形成均一的油相后緩慢加入IOg氟比洛芬酯原料藥， 以6500rpm的速度攪拌使其均勻溶解于油相；將22. 5g注射用甘油加入適量預(yù)熱至70 80°C注射用水中，攪拌形成均一的水相后緩慢加入20g殼聚糖醋酸鹽，在4000rpm條件下攪拌6min，使其均勻溶解于水相；在IOOOOrpm條件下將油相緩慢滴入水相中，攪拌lOmin， 均勻分散后形成乳白色的初乳；用磷酸氫二鈉和枸櫞酸作為PH調(diào)節(jié)劑將初乳調(diào)pH值至 6. 5，稀釋定容至1L，轉(zhuǎn)入高壓均質(zhì)機(jī)內(nèi)，800bar、45°C條件下，勻化至平均粒徑低于300nm ； 1. 0 μ m的微孔濾膜過濾后，將所得脂微球制劑分裝灌封于安瓿瓶中，充氮?dú)猓D(zhuǎn)水浴滅菌器121°C滅菌15min，即得略帶粘性的白色乳狀脂微球制劑。實(shí)施例6將IOOg注射用大豆油預(yù)熱至70 80°C，加入12. 5g蛋黃卵磷脂，攪拌形成均一的油相后緩慢加入IOg氟比洛芬酯原料藥，以6500rpm的速度攪拌使其均勻溶解于油相；將 22. 5g注射用甘油加入適量預(yù)熱至70 80°C注射用水中，攪拌形成均一的水相后緩慢加入 5g殼聚糖鹽酸鹽，在4000rpm條件下攪拌6min，使其均勻溶解于水相；在IOOOOrpm條件下將油相緩慢滴入水相中，攪拌lOmin，均勻分散后形成乳白色的初乳；用磷酸氫二鈉和枸櫞酸作為PH調(diào)節(jié)劑將初乳調(diào)pH值至6. 5，稀釋定容至1L，轉(zhuǎn)入高壓均質(zhì)機(jī)內(nèi)，800bar、45°C條件下，勻化至平均粒徑低于300nm ；l.Oym的微孔濾膜過濾后，將所得脂微球制劑分裝灌封于安瓿瓶中，充氮?dú)猓D(zhuǎn)水浴滅菌器121°C滅菌15min，即得略帶粘性的白色乳狀脂微球制劑。比較例1將IOOg注射用大豆油預(yù)熱至70 80°C，加入12g蛋黃卵磷脂，攪拌形成均一的油相后緩慢加入IOg氟比洛芬酯原料藥，高速攪拌使其均勻溶解于油相；將22g注射用甘油加入適量預(yù)熱至70 80°C注射用水中，攪拌形成均一的水相；在IOOOOrpm條件下將油相緩慢滴入水相中，攪拌lOmin，均勻分散后形成乳白色的初乳；磷酸氫二鈉、枸櫞酸調(diào)初乳pH 值至6. 5，稀釋定容至1000ml，轉(zhuǎn)入高壓均質(zhì)機(jī)內(nèi)，800bar、45°C條件下，勻化至平均粒徑低于300nm ；l.Oym的微孔濾膜過濾后，將所得脂微球制劑分裝灌封于安瓿瓶中，充氮?dú)?，旋轉(zhuǎn)水浴滅菌器121°C滅菌15min，即得。以下試驗(yàn)例為對(duì)上述實(shí)施例制備的脂微球制劑進(jìn)行的理化性質(zhì)檢測(cè)及藥理試驗(yàn)。試驗(yàn)例1 藥物粒徑的測(cè)定對(duì)本發(fā)明的脂微球制劑的粒徑及分布進(jìn)行了測(cè)定，具體方法如下取本發(fā)明制備的脂微球制劑(實(shí)施例1-6)采用動(dòng)態(tài)光散射粒度儀(ZS90，Malvern，英國(guó))，測(cè)得脂微球制劑的粒徑及分布。下表1示出了實(shí)施例1-6的制劑的平均粒徑測(cè)定結(jié)果。圖1示出了實(shí)施例1的脂微球制劑粒徑分布圖，由該圖可知，所得的靜脈注射用脂微球制劑的平均粒徑小于220nm，90%累積粒徑小于300nm。表 1
權(quán)利要求
1.一種氟比洛芬酯脂微球制劑，其特征在于，所述脂微球制劑包含氟比洛芬酯、油相溶劑、殼聚糖和/或其衍生物和乳化劑優(yōu)選地，所述脂微球制劑包含氟比洛芬酯、油相溶劑、殼聚糖和/或其衍生物、乳化劑和水。
2.權(quán)利要求1的脂微球制劑，其特征在于，所述氟比洛芬酯重容百分比為0.2 2% (w/v)，油相溶劑重容百分比為5.0 15.0% (w/v)，乳化劑重容百分比為0.5 3% (w/v), 殼聚糖和/或其衍生物重容百分比為0. 1 10% (w/v)，或者優(yōu)選地，所述氟比洛芬酯重容百分比為0. 5 1. 5% (w/v)，油相溶劑重容百分比為 9.0 11.0% (w/v)，乳化劑重容百分比為1.0 2.0% (w/v)，殼聚糖及其衍生物重容百分比為0.2 5.0% (w/v)，或者優(yōu)選地，所述氟比洛芬酯重容百分比為0.9 1. (w/v)，油相溶劑重容百分比為 9. 0 11. 0% (w/v)，乳化劑重容百分比為1. 0 1. 5% (w/v)，殼聚糖及其衍生物重容百分比為 0. 2 5. 0% (w/v)。
3.權(quán)利要求1或2的脂微球制劑，其特征在于，所述脂微球制劑還包含等滲調(diào)節(jié)劑和/ 或PH調(diào)節(jié)劑。
4.權(quán)利要求3的脂微球制劑，其特征在于，所述等滲調(diào)節(jié)劑的重容百分比為1 5% (w/v)，優(yōu)選 2. 0 2. 5% (w/v)。
5.權(quán)利要求1至4任一項(xiàng)的脂微球制劑，其中所述殼聚糖的衍生物選自以下所列的一種或多種羥甲基化殼聚糖、羧基殼聚糖、殼聚糖羥烷化衍生物、殼聚糖?；苌?、殼聚糖磺化衍生物、殼聚糖季銨鹽，例如殼聚糖鹽酸鹽、殼聚糖醋酸鹽、殼聚糖乳酸鹽、殼聚糖谷氨酸鹽或殼聚糖氫化谷氨酸鹽，或上述物質(zhì)的混合物。
6.權(quán)利要求1至5任一項(xiàng)的脂微球制劑，其中所述殼聚糖或其衍生物的重均分子量為 1.0X105 5. OXlO5和/或脫乙酰度不低于95%。
7.權(quán)利要求1至6任一項(xiàng)的脂微球制劑，其中所述油相溶劑選自大豆油、花生油、紅花油、棉籽油、橄欖油、中鏈甘油單酯、中鏈甘油雙酯、中鏈甘油三酯中的一種或多種。
8.權(quán)利要求1至7任一項(xiàng)的脂微球制劑，其中所述油相溶劑為大豆油。
9.權(quán)利要求1至8任一項(xiàng)的脂微球制劑，其中所述乳化劑為大豆磷脂或蛋黃卵磷脂。
10.權(quán)利要求1至9任一項(xiàng)的脂微球制劑，其中所述乳化劑的磷脂酰膽堿含量為 75% 85%。
11.權(quán)利要求3至10任一項(xiàng)的脂微球制劑，其中所述的等滲調(diào)節(jié)劑為甘油。
12.權(quán)利要求1至11任一項(xiàng)的脂微球制劑，其中所述脂微球制劑的PH范圍為4.5
13.權(quán)利要求1至12任一項(xiàng)的脂微球制劑，其中所述脂微球制劑的滲透壓摩爾濃度比為 0. 9 1. 1。
14.權(quán)利要求1至13任一項(xiàng)的脂微球制劑，其中所述脂微球制劑為注射用制劑，優(yōu)選為靜脈注射用制劑，尤為優(yōu)選靜脈注射用液體制劑。
15.權(quán)利要求1至14任一項(xiàng)的脂微球制劑，其中所述脂微球制劑中的脂微球平均粒徑低于300nm，優(yōu)選平均粒徑為100 300nm，尤為優(yōu)選具有上述平均粒徑且粒徑范圍為 100 500nm的脂微球。
16.一種制備權(quán)利要求1-15任一項(xiàng)的氟比洛芬酯脂微球制劑的方法，包括以下步驟(1)混合含有氟比洛芬酯、油相溶劑、乳化劑的油相混合物以生成均一油相；(2)混合含有殼聚糖和/或其衍生物以及水的水相混合物以形成均一水相；(3)將所述油相加入至所述水相中，形成初乳；以及(4)將所述初乳勻化。
17.權(quán)利要求16的脂微球制劑的制備方法，其中還包括在步驟(3)后，向所得初乳中添加pH調(diào)節(jié)劑，以將初乳pH值調(diào)節(jié)至5. 5 6. 5的范圍。
18.權(quán)利要求16的脂微球制劑的制備方法，其中包括在步驟(4)后對(duì)勻化產(chǎn)物進(jìn)行過濾、分裝和/或滅菌的步驟。
19.權(quán)利要求16的脂微球制劑的制備方法，其中步驟(1)至C3)所述的制備溫度為 70 80°C，步驟(4)的溫度為45 55°C。
20.權(quán)利要求16的脂微球制劑的制備方法，其中步驟(1)至(4)的攪拌速度為2500 12000rpm。
21.權(quán)利要求16的脂微球制劑的制備方法，其中所述步驟的壓力條件為400 1200baro
22.權(quán)利要求1至21任一項(xiàng)的脂微球制劑在用于制備鎮(zhèn)痛藥物，特別是手術(shù)后患者的鎮(zhèn)痛藥物或者用于癌癥患者的鎮(zhèn)痛藥物，或抗炎藥物中的用途。
全文摘要
本發(fā)明提供一種氟比洛芬酯脂微球制劑、其制備方法和用途。本發(fā)明的氟比洛芬酯脂微球制劑包含氟比洛芬酯、油相溶劑、殼聚糖和/或其衍生物和乳化劑。用于制備本發(fā)明的氟比洛芬酯脂微球制劑的方法，包含以下步驟(1)混合包含氟比洛芬酯、油相溶劑、乳化劑的油相混合物以生成均一油相；(2)混合包含殼聚糖和/或其衍生物以及水的水相混合物以形成均一水相；(3)將所述油相加入至所述水相中，形成初乳；(4)將所述初乳勻化。本發(fā)明還提供了本發(fā)明的氟比洛芬酯脂微球制劑在用于制備鎮(zhèn)痛藥物或抗炎藥物中的用途。
文檔編號(hào)A61P29/00GK102188393SQ201110113480
公開日2011年9月21日 申請(qǐng)日期2011年4月29日 優(yōu)先權(quán)日2011年4月29日
發(fā)明者張文軍, 黃嶺 申請(qǐng)人:武漢大安制藥有限公司