本申請(qǐng)是申請(qǐng)日為2010年12月17日，申請(qǐng)?zhí)枮?01080057673.0，發(fā)明名稱為“沉淀碳酸鈣的聚合雙胍防腐”的發(fā)明專利的分案申請(qǐng)。

相關(guān)申請(qǐng)的交叉引用

本申請(qǐng)要求2009年12月18日提交的美國臨時(shí)專利申請(qǐng)第61/287,847號(hào)的優(yōu)先權(quán)，該臨時(shí)申請(qǐng)通過引用結(jié)合到本文中。

發(fā)明背景

在工業(yè)規(guī)模上制造沉淀碳酸鈣(pcc)用于多種工業(yè)、化妝品和藥物產(chǎn)品。通常，如下制備沉淀碳酸鈣：在高溫下加熱粉碎的石灰石，將原料碳酸鈣分解成為石灰(cao)和二氧化碳?xì)怏w(co2)。向石灰中加入水(稱為“消化”的過程)得到ca(oh2)。用二氧化碳?xì)怏w處理經(jīng)消化的石灰(或“石灰乳”)。所得到的碳酸鈣從水性溶液中沉淀，得到沉淀碳酸鈣的漿料，可視需要將該漿料中和、研磨、過濾、脫水和/或干燥。

沉淀碳酸鈣的漿料對(duì)微生物敏感。為了阻止微生物，可將防腐劑(如醛)加入到漿料中。例如，美國專利申請(qǐng)公開第2009/0088483號(hào)公開了二醛(例如戊二醛)和甲醛-釋放劑例如(乙二氧基)二甲醇的組合。遺憾的是，這些防腐劑有其局限性。例如，戊二醛在堿性ph下不穩(wěn)定，因此不能有效作為長(zhǎng)期防腐劑。此外一些細(xì)菌菌株代謝甲醛(參見，例如，dimaiuta等人(2009)internationalbiodeterioration&biodegradation63:769-777)，甚至在經(jīng)處理的pcc漿料中也允許細(xì)菌生長(zhǎng)。

需要一種用于沉淀碳酸鈣組合物的改進(jìn)的防腐方法。

發(fā)明概述

聚合雙胍可使包含沉淀碳酸鈣的口腔護(hù)理組合物有效防腐。聚合雙胍提供持久抗微生物作用，而無需基于醛的防腐劑。

因此，在一方面，干燥沉淀碳酸鈣組合物用于口腔護(hù)理，或用于制造口腔護(hù)理組合物。除了沉淀碳酸鈣以外，干燥沉淀碳酸鈣組合物還包含聚合雙胍，例如聚亞己基雙胍。

還提供了用于口腔護(hù)理或用于制造口腔護(hù)理組合物的沉淀碳酸鈣漿料。漿料包含水、沉淀碳酸鈣和聚合雙胍例如聚亞己基雙胍。漿料任選不含其它防腐劑，例如甲醛。漿料可包含一種或多種其它口腔護(hù)理成分，例如潤(rùn)濕劑、無機(jī)分散劑、碳酸氫鹽、ph改性劑、表面活性劑、泡沫調(diào)節(jié)劑、增稠劑、粘度調(diào)節(jié)劑、增甜劑、食用香料、著色劑、防齲劑、防牙石劑、亞錫離子源、鋅離子源、呼吸清新劑、防牙斑劑、酶、維生素、防粘劑和它們的組合。在一些實(shí)施方案中，聚合雙胍的濃度不超過0.04%。例如，在某些實(shí)施方案中，該濃度為0.01%-0.04%。

還提供了制備口腔護(hù)理組合物的方法。所述方法包括將沉淀碳酸鈣和聚合雙胍(例如聚亞己基雙胍)的預(yù)形成的復(fù)合物與組合物組合，所述組合物包含一種或多種選自以下的口腔護(hù)理成分：潤(rùn)濕劑、無機(jī)分散劑、碳酸氫鹽、ph改性劑、表面活性劑、泡沫調(diào)節(jié)劑、增稠劑、粘度調(diào)節(jié)劑、增甜劑、食用香料、著色劑、防齲劑、防牙石劑、亞錫離子源、鋅離子源、呼吸清新劑、防牙斑劑、酶、維生素、防粘劑和它們的組合。

發(fā)明詳述

從始至終使用的范圍為描述在該范圍內(nèi)的每個(gè)和所有值的簡(jiǎn)寫?？蛇x擇在該范圍內(nèi)的任何值作為該范圍的端點(diǎn)。此外，本文引用的所有參考文獻(xiàn)通過全文引用結(jié)合到本文中。在本公開的定義與引用的參考文獻(xiàn)的定義沖突的情形下，以本公開為準(zhǔn)。此外，組合物和方法可包括、基本上由或由本文描述的要素組成。

除非另外說明，否則在本文和說明書的其它地方表述的所有的百分比和量應(yīng)理解為是指重量百分比。給出的量基于材料的活性重量。本文中具體值的引用旨在表示該值加減用于測(cè)量誤差的變化性程度。例如，10%的量可包括9.5%或10.5%，假定測(cè)量誤差度為本領(lǐng)域普通技術(shù)人員所領(lǐng)會(huì)和理解。

本文使用的“抗菌活性”在此處是指通過任何通?？山邮艿捏w外或體內(nèi)抗菌測(cè)定或測(cè)試而確定的活性?！翱寡谆钚浴痹诖颂幨侵竿ㄟ^任何通?？山邮艿捏w外或體內(nèi)測(cè)定或測(cè)試而確定的活性，例如用于抑制前列腺素產(chǎn)生或環(huán)加氧酶活性的測(cè)定或測(cè)試。

從始至終使用的范圍為描述在該范圍內(nèi)的每個(gè)和所有值的簡(jiǎn)寫?？蛇x擇在該范圍內(nèi)的任何值作為該范圍的端點(diǎn)。此外，本文引用的所有參考文獻(xiàn)通過全文引用結(jié)合到本文中。在本公開的定義與引用的參考文獻(xiàn)的定義沖突的情形下，以本公開為準(zhǔn)。

除非另外說明，否則在本文和說明書的其它地方表述的所有的百分比和量應(yīng)理解為是指重量百分比。給出的量基于材料的活性重量。

除了以上引用的那些以外，本發(fā)明的口腔護(hù)理組合物還可含有活性和/或載體成分。本文中將成分分為活性劑或載體成分是為了清楚和方便，不能推論該具體的成分必然根據(jù)其在本文中的分類而在組合物中起作用。此外，一種具體的成分可起多個(gè)功能，因此，作為舉例說明一個(gè)功能分類的本文的成分的公開不排除其還可例證另一個(gè)功能分類的可能。

根據(jù)本發(fā)明，聚合雙胍可加入到沉淀碳酸鈣(pcc)中作為防腐劑。在pcc的初始制備期間任選加入雙胍：沉淀(例如，由于消化的石灰的碳酸飽和)后和初始干燥前。在該過程期間，雙胍使pcc漿料防腐。此外，本發(fā)明人發(fā)現(xiàn)在該過程期間和在干燥后，雙胍保持與pcc締合。因此，雙胍不僅使pcc防腐，而且還使包含pcc/雙胍復(fù)合物的口腔護(hù)理組合物防腐。

聚合雙胍為包含多個(gè)雙胍部分的聚合分子。應(yīng)理解的是，聚合可產(chǎn)生一組尺寸不同的聚合物，這取決于結(jié)合的亞單位的數(shù)量。本發(fā)明使用每個(gè)分子平均至少三個(gè)雙胍部分的聚合雙胍。通常，每個(gè)分子包含平均至少5個(gè)雙胍部分。在某些實(shí)施方案中，雙胍部分的平均數(shù)量為5-80、5-40、6-27、9-27或11-18。雙胍部分通常通過連接基連接，所述連接基可包括例如烷基、取代的烷基、雜烷基、取代的雜烷基、芳基、取代的芳基、雜芳基或取代的雜芳基。聚合雙胍的重均分子量可超過1000道爾頓。例如，在某些實(shí)施方案中，重均分子量為1000-15,000道爾頓；1000-8000道爾頓；1000-5000道爾頓；1230-5000道爾頓；1700-5000道爾頓；2100-5000道爾頓；2100-3300道爾頓；或2340-3300道爾頓。

在某些實(shí)施方案中，一類聚合雙胍具有下式：

其中r為任選取代的烴基，其可為脂族、芳脂族或芳族的，其中n為5-80、5-40、6-27、9-27或11-18范圍內(nèi)的整數(shù)。為任選取代的烴基的合適的r的實(shí)例包括直鏈和支鏈烴基，例如c1-20亞烷基，例如c3-9亞烷基(例如，亞丁基或亞己基)或c5-8環(huán)烷二基(例如，環(huán)己-1,4-二基)。在某些實(shí)施方案中，r具有下式：(ch2)m，其中m為3-20或3-9范圍內(nèi)的整數(shù)。

合適的聚合雙胍的一個(gè)實(shí)例為聚[(亞己基)雙胍](phmb)，也稱為聚氨基丙基雙胍和聚(亞氨基酰亞氨基羰基)亞氨基亞己基鹽酸鹽。phmb市售可得(archchemicals，inc.)。

聚合雙胍可在任何時(shí)間加入到含pcc的組合物中。有利地，任選在開始制造pcc時(shí)、在形成沉淀以形成pcc漿料之后和在將漿料干燥之前，加入聚合雙胍。例如，在使用過量二氧化碳處理氫氧化鈣溶液，形成pcc之后，所得到的漿料相當(dāng)堿性，可使用酸中和，例如無機(jī)酸(例如，磷酸、硫酸、硝酸和/或鹽酸)或有機(jī)酸(例如乙酸、丙酸或磺酸)。在某些實(shí)施方案中，在干燥漿料之前，將聚合雙胍加入到已中和的pcc漿料中。

采用這種方式，從其開始制造時(shí)，聚合雙胍可使pcc防腐免受污染(例如，細(xì)菌污染、真菌污染或病毒污染)。含pcc的組合物可省略其它防腐劑，例如基于醛的防腐劑，這是由于它們的功能由聚合雙胍提供。在干燥過程期間和之后，聚合雙胍保持與pcc締合。經(jīng)干燥的pcc-雙胍組合物可再次懸浮于水中，再次形成可用于口腔護(hù)理組合物的雙胍防腐的漿料。

加入聚合雙胍至足以提供抗微生物活性的濃度。因此，雖然可使用較高濃度的聚合雙胍，但是在某些實(shí)施方案中，使用不大于0.04%或不大于0.03%的濃度。在一個(gè)實(shí)施方案中，聚合雙胍的濃度為0.01%-0.04%。在另一個(gè)實(shí)施方案中，聚合雙胍的濃度為0.01%-0.03%。在另一個(gè)實(shí)施方案中，聚合雙胍的濃度為0.025%-0.03%。

預(yù)形成的pcc/雙胍復(fù)合物可在口腔護(hù)理組合物例如潔齒劑中用作成分?？谇蛔o(hù)理組合物可為糊、膏霜、摩絲、凝膠、粉末、洗液等形式。在某些實(shí)施方案中，口腔護(hù)理組合物包含一種或多種其它口腔護(hù)理成分，例如潤(rùn)濕劑、無機(jī)分散劑、碳酸氫鹽、ph改性劑、表面活性劑、泡沫調(diào)節(jié)劑、增稠劑、粘度調(diào)節(jié)劑、增甜劑、食用香料、著色劑、防齲劑、防牙石劑、亞錫離子源、鋅離子源、呼吸清新劑、防牙斑劑、酶、維生素、防粘劑和它們的組合。口腔護(hù)理組合物任選包含至少兩種、至少三種、至少四種、至少五種或至少六種上述其它口腔護(hù)理成分。只作為個(gè)別實(shí)例，口腔護(hù)理組合物可包含潤(rùn)濕劑；潤(rùn)濕劑和增稠劑；潤(rùn)濕劑、增稠劑和表面活性劑；潤(rùn)濕劑、增稠劑、表面活性劑和氟化物源；潤(rùn)濕劑、表面活性劑、氟化物源和碳酸氫鹽；潤(rùn)濕劑、表面活性劑、氟化物源、碳酸氫鹽和無機(jī)分散劑；或潤(rùn)濕劑、表面活性劑、氟化物源、碳酸氫鹽、無機(jī)分散劑和調(diào)味品。一種或多種其它口腔護(hù)理成分可替代或增加任何這些成分。在這些口腔護(hù)理成分與和聚合雙胍結(jié)合的pcc的預(yù)形成的復(fù)合物組合的實(shí)施方案中，聚合雙胍與pcc的組合優(yōu)先于與其它加入的口腔護(hù)理成分的組合。

在各種實(shí)施方案中，配制含有沉淀碳酸鈣、聚合雙胍、至少一種潤(rùn)濕劑和載體的牙膏和牙凝膠。在各種實(shí)施方案中，除了載體以外，牙膏或牙凝膠組合物含有1%-70%重量的pcc、0.01%-0.04%的聚合雙胍、1%-70%重量的至少一種潤(rùn)濕劑。

潤(rùn)濕劑例如可用于防止牙膏或凝膠在暴露于空氣時(shí)硬化?？墒褂萌魏慰谇豢山邮艿臐?rùn)濕劑，包括但不限于多元醇例如甘油、山梨糖醇、木糖醇、丙二醇、甘露糖醇或低分子量peg。大多數(shù)潤(rùn)濕劑也用作增甜劑。一種或多種潤(rùn)濕劑存在的總量任選為組合物的1%-70%重量，例如1%-50%，2%-25%或5%-15%重量。

任選包含在本發(fā)明的組合物中的可用的載體有稀釋劑(例如水)、碳酸氫鹽、ph改性劑、表面活性劑、泡沫調(diào)節(jié)劑、增稠劑、粘度調(diào)節(jié)劑、增甜劑、食用香料和著色劑?？扇芜x存在相同或不同種類的一種載體材料或多于一種載體材料。應(yīng)選擇載體彼此相容和與組合物的其它成分相容。

可用于穩(wěn)定碳酸鈣漿料的無機(jī)分散劑包括縮合的磷酸鹽，如焦磷酸鹽、三聚磷酸鹽、三偏磷酸鹽、四偏磷酸鹽和六偏磷酸鹽、鋅鹽和硅酸鹽。有機(jī)分散劑包括聚羧酸酯(例如聚丙烯酸酯、聚甲基丙烯酸酯和聚馬來酸酯)和聚乙烯醇。這些分散劑為本領(lǐng)域已知。例如，美國專利第4,818,783號(hào)公開了在含有以下物質(zhì)作為分散劑的水性介質(zhì)中分散碳酸鈣：(1)0.1-2重量份的(a)數(shù)均分子量為2,000-80,000的含有羧基的水溶性聚合物和(b)水溶性縮合的磷酸鹽和(2)0.03-1重量份的水溶性陰離子改性的聚乙烯醇，其分別基于100重量份的碳酸鈣。

在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明的組合物包含至少一種碳酸氫鹽，由于冒泡和釋放二氧化碳，例如可用于賦予牙齒和牙齦“清潔感”?？墒褂萌魏慰谇豢山邮艿奶妓釟潲}，包括但不限于堿金屬碳酸氫鹽(例如碳酸氫鈉和碳酸氫鉀)、碳酸氫銨等。一種或多種碳酸氫鹽存在的總量任選為組合物的0.1%-50%重量，例如1%-20%重量。

在又一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明的組合物包含至少一種ph改性劑。這種試劑包括酸化劑(以降低ph)，堿化劑(以提高ph)和緩沖劑(以控制ph在期望的范圍內(nèi))。例如，可包含一種或多種選自酸化劑、堿化劑和緩沖劑的化合物。可使用任何口腔可接受的ph改性劑，包括但不限于羧酸、磷酸和磺酸、酸式鹽(例如，檸檬酸一鈉、檸檬酸二鈉、蘋果酸一鈉等)、堿金屬氫氧化物例如氫氧化鈉、碳酸鹽例如碳酸鈉、碳酸氫鈉、倍半碳酸鹽、硼酸鹽、硅酸鹽、磷酸鹽(例如，磷酸一鈉、磷酸三鈉、焦磷酸鹽等)、咪唑等。一種或多種ph改性劑任選以有效保持組合物在口腔可接受的ph范圍內(nèi)的總量存在。

在又一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明的組合物包含至少一種表面活性劑，例如可用于改進(jìn)組合物的其它組分的相容性，從而提供增強(qiáng)的穩(wěn)定性，通過去污幫助清潔牙齒表面，和在攪動(dòng)時(shí)提供泡沫，例如，在使用本發(fā)明的潔齒劑組合物刷的期間。可使用任何口腔可接受的表面活性劑，大多數(shù)為陰離子、非離子或兩性的。合適的陰離子表面活性劑包括但不限于c8-20烷基硫酸鹽的水溶性鹽、c8-20脂肪酸的磺化單酸甘油酯、肌氨酸鹽、酒石酸鹽等。這些和其它種類的示例性實(shí)例包括硫酸月桂酯鈉、椰油單酸甘油酯磺酸鈉、月桂基肌氨酸鈉、月桂基isoethionate鈉、月桂醇聚醚羧酸鈉和月桂基苯磺酸鈉。合適的非離子表面活性劑包括但不限于泊洛沙姆、聚氧乙烯山梨坦酯、脂肪醇乙氧基化物、烷基酚乙氧基化物、叔胺氧化物、叔氧化膦、二烷基亞砜等。合適的兩性表面活性劑包括但不限于具有陰離子基團(tuán)的c8-20脂族仲胺和叔胺的衍生物，所述陰離子基團(tuán)例如羧酸根、硫酸根、磺酸根、磷酸鹽或膦酸根。實(shí)例包括椰油酰氨基丙基甜菜堿、n-烷基二氨基乙基甘氨酸(n-月桂基氨基乙基甘氨酸、n-肉豆蔻基二乙基甘氨酸等)、n-烷基-n-羧甲基銨甜菜堿、2-烷基-1-羥乙基咪唑啉甜菜堿鈉和月桂基二甲基氨基乙酸甜菜堿。一種或多種表面活性劑存在的總量任選為組合物的0.01%-10%重量，例如0.05%-5%或0.1%-2%重量。

在又一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明的組合物包含至少一種泡沫調(diào)節(jié)劑，例如可用于提高當(dāng)攪動(dòng)時(shí)通過組合物產(chǎn)生的泡沫的量、稠度或穩(wěn)定性。可使用任何口腔可接受的泡沫調(diào)節(jié)劑，包括但不限于聚乙二醇(peg)，也稱為聚氧乙烯。高分子量peg是合適的，包括平均分子量為200,000-7,000,000的那些，例如500,000-5,000,000或1,000,000-2,500,000。一種或多種peg存在的總量任選為組合物的0.1%-10%重量，例如0.2%-5%或0.25%-2%重量。

在又一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明的組合物包含至少一種增稠劑，例如可用于賦予組合物期望的稠度和/或口感?？墒褂萌魏慰谇豢山邮艿脑龀韯?，包括但不限于卡波姆(也稱為羧基乙烯基聚合物)、角叉菜(也稱為愛爾蘭苔)更特別是ι-角叉菜、纖維素聚合物例如羥乙基纖維素、羧甲基纖維素(cmc)及其鹽例如cmc鈉、天然膠例如刺梧桐樹膠、黃原膠、瓜耳膠、阿拉伯膠和黃蓍膠、膠態(tài)硅酸鋁鎂、膠態(tài)二氧化硅、藻酸鹽、膨潤(rùn)土和其它天然粘土和合成的無機(jī)粘土。一種或多種增稠劑存在的總量任選為組合物的0.01%-15%重量，例如0.1%-10%或0.2%-5%重量。

在又一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明的組合物包含至少一種粘度調(diào)節(jié)劑，例如可用于抑制成分的沉降或分離或當(dāng)攪拌液體組合物時(shí)促進(jìn)再分散性?？墒褂萌魏慰谇豢山邮艿恼扯日{(diào)節(jié)劑，包括但不限于礦物油、凡士林、粘土和有機(jī)改性的粘土、二氧化硅等。一種或多種粘度調(diào)節(jié)劑存在的總量任選為組合物的0.01%-10%重量，例如0.1%-5%重量。

在又一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明的組合物包含至少一種增甜劑，例如可用于增強(qiáng)組合物的味道?？墒褂萌魏慰谇豢山邮艿奶烊换蛉嗽斓脑鎏饎?，包括但不限于葡萄糖、蔗糖、麥芽糖、糊精、干燥轉(zhuǎn)化糖、甘露糖、木糖、核糖、果糖、左旋糖、半乳糖、玉米糖漿(包括高果糖玉米糖漿和玉米糖漿固體)、部分水解的淀粉、氫化淀粉水解產(chǎn)物、山梨糖醇、甘露糖醇、木糖醇、麥芽糖醇、異麥芽、乙酰舒泛鉀、甘草甜素、紫蘇糖(perillantine)、奇甜蛋白、阿司帕坦、新特姆(neotame)、糖精及其鹽、基于二肽的強(qiáng)增甜劑、環(huán)己氨基磺酸鹽(cyclamates)等。任選存在一種或多種增甜劑，其總量強(qiáng)烈地取決于所選的具體的增甜劑，但是通常為組合物的0.005%-5%重量。

在又一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明的組合物包含至少一種食用香料，例如可用于增強(qiáng)組合物的味道?？墒褂萌魏慰谇豢山邮艿奶烊换蚝铣傻氖秤孟懔希ǖ幌抻谙悴萑?、鼠尾草、甘牛至、歐芹油、留蘭香油、肉桂油、冬青油(水楊酸甲酯)、薄荷油、丁香油、月桂油、茴香油、桉樹油、柑橘油、果油和水果香精包括衍生自檸檬、橙子、酸橙、柚子、杏、香蕉、葡萄、蘋果、草莓、櫻桃、菠蘿等的那些、豆子-和堅(jiān)果-衍生的調(diào)料品例如咖啡、可可粉、可樂、花生、杏仁等、吸附的和包封的食用香料等。本文中食用香料還包括在口中提供香味和/或其它感覺效果(包括涼爽或溫暖效果)的成分。這種成分示例性包括薄荷醇、乙酸薄荷酯、乳酸薄荷酯、樟腦、桉樹油、桉葉油素、茴香腦、丁香酚、桂皮、oxanone、α-紫羅蘭酮、丙烯基guaiethol、百里酚、里哪醇、苯甲醛、肉桂醛、n-乙基-對(duì)-薄荷烷-3-羧甲胺、n,2,3-三甲基-2-異丙基丁酰胺、3-(1-薄荷氧基)-丙-1,2-二醇、肉桂醛甘油乙縮醛(cga)、薄荷酮甘油乙縮醛(mga)等。一種或多種食用香料存在的總量任選為組合物的0.01%-5%重量，例如0.1%-2.5%重量。

在又一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明的組合物包含至少一種著色劑。本文中著色劑包括顏料、染料、色淀、賦予特定的光澤或反射性的條和試劑例如珠光劑。著色劑可起多種作用，包括例如在牙齒表面上提供白色或淺色涂層、用作已被組合物有效接觸的牙齒表面的位置的指示劑，和或改變外觀，特別是組合物的顏色和/或不透明性，以增強(qiáng)對(duì)消費(fèi)者的吸引力?？墒褂萌魏慰谇豢山邮艿闹珓ǖ幌抻诨?、云母、碳酸鎂、碳酸鈣、硅酸鎂、硅酸鋁鎂、二氧化硅、二氧化鈦、氧化鋅、紅色、黃色、褐色和黑色鐵氧化物、鐵銨亞鐵氰化物、錳紫、群青、涂二氧化鈦的云母、氯氧化鉍等。一種或多種著色劑存在的總量任選為組合物的0.001%-20%重量，例如0.01%-10%或0.1%-5%重量。

牙膏和牙凝膠組合物任選使用另外的成分配制，包括但不限于防齲劑、另外的抗菌劑、防牙石劑或牙垢控制劑等。

在各種實(shí)施方案中，組合物包含口腔可接受的氟化物離子源，其用作防齲劑?？纱嬖谝环N或多種這種源。合適的氟化物離子源包括氟化物、單氟磷酸鹽和含氟硅酸鹽以及胺氟化物，包括olaflur(n'-十八烷基三亞甲基二胺-n,n,n'-三(2-乙醇)-二氫氟化物)。

作為防齲劑，任選存在一種或多種氟化物-釋放鹽，其量提供共100-20,000ppm、200-5,000ppm或500-2,500ppm氟化物離子。當(dāng)氟化鈉或單氟磷酸鹽為存在的唯一的氟化物-釋放鹽時(shí)，示例性量為0.01%-5%、0.05%-1%或0.1%-0.5%重量的氟化鈉可存在于組合物中。

有利地，牙膏和牙凝膠組合物不需要(在某些實(shí)施方案中，不)包含除聚合雙胍以外的任何抗菌劑。然而，任選包含其它抗菌劑或排除于本發(fā)明的組合物；這種抗菌劑包括，例如，鹵代二苯基醚化合物、鯨蠟基氯化吡啶鎓、多酚、酚化合物、亞錫離子、鋅離子等。鹵代二苯基醚化合物的非限制性實(shí)例為三氯生。

在另一個(gè)實(shí)施方案中，組合物包含口腔可接受的防牙石劑?？纱嬖谝环N或多種這樣的試劑。合適的防牙石劑包括但不限于磷酸鹽和聚磷酸鹽(例如焦磷酸鹽)、聚氨基丙磺酸(amps)、三水合檸檬酸鋅、多肽例如聚天冬氨酸和聚谷氨酸、聚烯烴磺酸鹽、聚烯烴磷酸鹽、二膦酸鹽例如氮雜環(huán)烷烴-2,2-二膦酸鹽(例如，氮雜環(huán)庚烷-2,2-二膦酸)、n-甲基氮雜環(huán)戊烷-2,3-二膦酸、乙烷-1-羥基-1,1-二膦酸(ehdp)和乙烷-1-氨基-1,1-二膦酸鹽、膦?；闊N羧酸和任何這些試劑的鹽，例如它們的堿金屬鹽和銨鹽。可用的無機(jī)磷酸鹽和聚磷酸鹽示例性包括磷酸二氫鈉、磷酸一氫鈉和磷酸鈉、三聚磷酸鈉、四聚磷酸鹽、焦磷酸單-、二-、三-和四鈉、焦磷酸二氫二鈉、三偏磷酸鈉、六偏磷酸鈉等，其中鈉可任選用鉀或銨代替。其它可用的防牙石劑包括陰離子聚羧酸鹽聚合物。陰離子聚羧酸鹽聚合物在碳骨架上含有羧基，并且包括丙烯酸、甲基丙烯酸和馬來酸酐的聚合物或共聚物。非限制性實(shí)例包括聚乙烯基甲基醚/馬來酸酐(pvme/ma)共聚物，例如以gantrez?商標(biāo)得自isp，wayne，nj的那些。再其它可用的防牙石劑包括螯合劑，所述螯合劑包括羥基羧酸，例如檸檬酸、富馬酸、蘋果酸、戊二酸和草酸及其鹽、和氨基聚羧酸例如乙二胺四乙酸(edta)。一種或多種防牙石劑任選以防牙石有效總量存在于組合物中，通常為0.01%-50%重量，例如0.05%-25%或0.1%-15%重量。

在各種實(shí)施方案中，防牙石系統(tǒng)包含三聚磷酸鈉(stpp)和焦磷酸四鈉(tspp)的混合物。在各種實(shí)施方案中，tspp與stpp的比率為1:2-1:4。在某些實(shí)施方案中，第一防牙石活性成分tspp以1-2.5%存在，第二防牙石活性成分stpp以1-10%存在。

在一個(gè)實(shí)施方案中，陰離子聚羧酸鹽聚合物存在0.1%-5%。在另一個(gè)實(shí)施方案中，陰離子聚羧酸鹽聚合物以口腔護(hù)理組合物的0.5%-1.5%或1%存在。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，防牙石系統(tǒng)包含馬來酸酐和甲基乙烯基醚的共聚物，例如，如上討論的gantrezs-97產(chǎn)品。

在各種實(shí)施方案中，tspp與stpp與合成的陰離子聚羧酸鹽的比率為5:10:1-5:20:10(或1:4:2)。在一個(gè)實(shí)施方案中，口腔護(hù)理組合物的防牙石系統(tǒng)包含比率為1:7:1的tspp、stpp和聚羧酸鹽(例如馬來酸酐和甲基乙烯基醚的共聚物)。在一個(gè)非限制性實(shí)施方案中，防牙石系統(tǒng)基本上由如下組成：tspp以0.5%-2.5%存在，stpp以1%-10%存在，和馬來酸酐和甲基乙烯基醚的共聚物以0.5%-1.5%存在。

在另一個(gè)實(shí)施方案中，組合物包含口腔可接受的亞錫離子源，例如，可用于幫助降低牙齦炎、牙斑、牙石、齲齒或靈敏度?？纱嬖谝环N或多種這樣的源。合適的亞錫離子源包括但不限于亞錫氟化物、其它亞錫鹵化物例如二水合氯化亞錫、焦磷酸亞錫、有機(jī)亞錫羧酸鹽例如亞錫甲酸鹽、乙酸鹽、葡糖酸鹽、乳酸鹽、酒石酸鹽、草酸鹽、丙二酸鹽和檸檬酸鹽、亞乙基果綠定亞錫(stannousethyleneglyoxide)等。一種或多種亞錫離子源任選并示例性以組合物的0.01%-10%重量的總量存在，例如0.1%-7%或1%-5%重量。

在另一個(gè)實(shí)施方案中，組合物包含口腔可接受的鋅離子源，例如，可用作防牙石劑或呼吸清新劑。可存在一種或多種這樣的源。合適的鋅離子源包括但不限于乙酸鋅、檸檬酸鋅、葡糖酸鋅、甘氨酸鋅、氧化鋅、硫酸鋅、檸檬酸鋅鈉等。一種或多種鋅離子源任選并示例性以組合物的0.05%-3%重量的總量存在，例如0.1%-1%。

在另一個(gè)實(shí)施方案中，組合物包含口腔可接受的呼吸清新劑。一種或多種這樣的試劑可以呼吸清新有效的總量存在。合適的呼吸清新劑包括但不限于鋅鹽例如葡糖酸鋅、檸檬酸鋅和亞氯酸鋅、α-紫羅蘭酮等。

在另一個(gè)實(shí)施方案中，組合物包含口腔可接受的防牙斑劑，包括牙斑破壞劑。一種或多種這樣的試劑可以防牙斑有效的總量存在。合適的防牙斑劑包括但不限于亞錫、銅、鎂和鍶鹽、聚二甲基硅氧烷共聚醇例如鯨蠟基聚二甲基硅氧烷共聚醇、木瓜蛋白酶、葡糖淀粉酶、葡萄糖氧化酶、尿素、乳酸鈣、甘油磷酸鈣、聚丙烯酸鍶和螯合劑例如檸檬酸和酒石酸及其堿金屬鹽。

在另一個(gè)實(shí)施方案中，組合物包含口腔可接受的抗炎劑。一種或多種這樣的試劑可以抗炎有效的總量存在。合適的抗炎劑包括但不限于甾族劑例如氟輕松(flucinolone)和氫化可的松，和非甾族劑(nsaid)例如酮咯酸、氟比洛芬、布洛芬、萘普生、吲哚美辛、雙氯芬酸、依托度酸、吲哚美辛、舒林酸、托美丁、酮洛芬、非諾洛芬、吡羅昔康、萘丁美酮、阿司匹林、二氯尼柳、甲氧芬那酸鹽、甲氧芬那酸、羥布宗和保泰松。一種或多種抗炎劑任選以抗炎有效量存在于組合物中。

本發(fā)明的組合物任選含有其它成分例如酶、維生素和防粘劑?？杉尤朊?例如蛋白酶)用于抗污染和其它作用。維生素的非限制性實(shí)例包括維生素c、維生素e及其類似物、維生素b5和葉酸。在各種實(shí)施方案中，維生素具有抗氧化性質(zhì)。防粘劑包括對(duì)羥基苯甲酸酯、無花果蛋白酶和法定人數(shù)感覺抑制劑。

在一個(gè)實(shí)施方案中，除了沉淀碳酸鈣以外，本發(fā)明的組合物還包含至少一種研磨劑?？墒褂萌魏慰谇豢山邮艿难心?，但是應(yīng)選擇研磨劑的類型、細(xì)度(粒徑)和量，使得在組合物的正常使用中牙釉質(zhì)不被過度磨損。合適的研磨劑包括但不限于二氧化硅，例如硅膠、水合二氧化硅或沉淀二氧化硅、氧化鋁、不溶性磷酸鹽、樹脂研磨劑例如尿素-甲醛縮合產(chǎn)物等形式。在不溶性磷酸鹽中，可用作研磨劑的有正磷酸鹽、聚偏磷酸鹽和焦磷酸鹽。示例性實(shí)例為二水合正磷酸二鈣、焦磷酸鈣、β-焦磷酸鈣、磷酸三鈣、聚偏磷酸鈣和不溶性聚偏磷酸鈉。一種或多種研磨劑任選以研磨有效的總量存在，通常為組合物的5%-70%重量，例如10%-50%或15%-30%重量。研磨劑(如果存在)的平均粒徑通常為0.1-30μm，例如1-20μm或5-15μm。

具體實(shí)施方案

在以下實(shí)施例中進(jìn)一步描述本發(fā)明。各實(shí)施例僅用于舉例說明，并且不以任何方式限制所描述和要求保護(hù)的本發(fā)明的范圍。

實(shí)施例1

在pcc制造過程期間加入聚[(亞己基)雙胍](phmb)。具體地，在使用磷酸中和新沉淀的碳酸鈣漿料之后，加入phmb。漿料樣品經(jīng)受microrobustnesstest(mrt)，為評(píng)價(jià)phmb對(duì)抗以下微生物庫的抗微生物效力的攻擊測(cè)試，所述微生物包括：

洋蔥伯克霍爾德氏菌(burkholderiacepacia)

陰溝腸桿菌(enterobactercloacae)

大腸桿菌(escherichiacoli)

產(chǎn)酸克雷伯氏菌(klebsiellaoxytoca)

肺炎克雷伯氏菌(klebsiellapneumoniae)

粘質(zhì)沙雷氏菌(serratiamarcescens)

雷氏普羅威登斯菌(providenciarettgeri)

銅綠假單胞菌(pseudomonasaeruginosa)

惡臭假單胞菌(pseudomonasputida)

金黃色葡萄球菌(staphylococcusaureus)

腐生葡萄球菌(staphylococcussaprophyticus)。

以30分鐘間隔，接種來自以上所列庫的10⁷個(gè)細(xì)菌以攻擊樣品3次。4、6和24小時(shí)后，測(cè)試等分試樣，以測(cè)量細(xì)菌log下降。使用這些數(shù)據(jù)，計(jì)算曲線下面積(auc)。結(jié)果示于表1。

表1

由該表顯然可見，甚至250ppm(0.025%)phmb也非常顯著地降低生物負(fù)擔(dān)。實(shí)際上，使用0.03%phmb防腐的pcc應(yīng)呈現(xiàn)與使用1.0%甲醛防腐的pcc類似的抗微生物堅(jiān)固性(robustness)，因?yàn)閷?duì)于250ppmphmb在24小時(shí)內(nèi)的7-log下降與對(duì)于1%甲醛在24小時(shí)內(nèi)觀察到的8-log下降接近。

此外，觀察到，在干燥過程后，phmb保持與pcc締合。雖然phmb為水溶性的，但使用干燥過程用于pcc(轉(zhuǎn)鼓干燥器)，僅水蒸發(fā)；而phmb保持與pcc締合。

實(shí)施例2

測(cè)試phmb-締合的pcc在牙膏制劑中的防腐活性。將phmb-締合的pcc配制成兩個(gè)牙膏配方(配方a和b)的每一個(gè)，該配方包括山梨糖醇、羧甲基纖維素、硫酸月桂酯鈉、單氟磷酸鹽、碳酸氫鈉、硅酸鈉、調(diào)味品和水，并如實(shí)施例1所述經(jīng)歷mrt測(cè)試。

表2

配方a包括山梨糖醇、糖精鈉、羧甲基纖維素鈉、單氟磷酸鈉、碳酸氫鈉、硫酸月桂酯鈉、硅酸鈉、水、香料a和使用phmb防腐的pcc；配方b包括山梨糖醇、糖精鈉、羧甲基纖維素鈉、單氟磷酸鈉、碳酸氫鈉、硫酸月桂酯鈉、硅酸鈉、水、香料b和使用phmb防腐的pcc。與得自實(shí)施例1的數(shù)據(jù)一致，0.03%的phmb濃度證實(shí)足以使牙膏配方防腐，提供microrobustnessindex(mri)超過0.75的目標(biāo)水平。此外，將phmb-防腐的制劑在40℃下老化12周，并證實(shí)在其使用壽命期間與甲醛-防腐的制劑同樣防腐。