本發(fā)明屬于醫(yī)用材料
技術(shù)領(lǐng)域：
，具體涉及一種可降解的藥物洗脫支架及其制備方法。
背景技術(shù)：
：目前動(dòng)脈硬化的發(fā)病率呈上升趨勢(shì)，不僅發(fā)生在老年人身上，而且此病也趨于年輕化，嚴(yán)重影響著人類的身體健康。動(dòng)脈硬化是一種退行性變，好發(fā)于冠狀動(dòng)脈、心腦動(dòng)脈血管以及周圍動(dòng)脈血管。病變動(dòng)脈增厚、變硬、伴粥樣斑塊和鈣化，并可激發(fā)血栓形成，從而發(fā)生心腦梗死性病變、肢體缺血性壞死等致死、致殘性病變。目前醫(yī)學(xué)上主要以動(dòng)脈血管腔內(nèi)支架植入術(shù)進(jìn)行治療。隨著科技與醫(yī)療的發(fā)展，植入式血管支架不斷更新?lián)Q代，從最初的金屬裸支架到藥物涂膜支架(載體為非可降解聚合物)，再到藥物洗脫支架DES(載體為可降解聚合物)。DES開創(chuàng)了心內(nèi)介入學(xué)科的新紀(jì)元，是冠心病治療的重大突破，它通過(guò)持續(xù)釋放抗增生藥物來(lái)抑制局部新生內(nèi)膜的形成，有效地解決了內(nèi)膜增生引起的再狹窄問(wèn)題。美國(guó)FDA批準(zhǔn)的DES平臺(tái)包括：Taxus(波士頓科學(xué))，(強(qiáng)生Cordis)，Endeavor(美敦力)和Xience(雅培心血管部)。多個(gè)研究顯示這些DES與裸金屬支架相比，能有效地防止血管造影的和臨床的再狹窄率。加載于這些DES平臺(tái)上的化合物各異：Cypher裝載西羅莫司(SRL)，Taxus裝載紫杉醇(PTX),Endeavor裝載Zotarolimus(ABT578)，Xience裝載依維莫司。其中ABT578和依維莫司都是西羅莫司的類似物，西羅莫司的商品名為雷帕霉素。由于DES的優(yōu)良特性，在冠脈介入中應(yīng)用DES的比例越來(lái)越高。與金屬裸支架相比冠脈DES在短期和中期的低狹窄率顯示出優(yōu)越性。但隨著臨床病例數(shù)的增加、隨訪時(shí)間的延長(zhǎng)，新的問(wèn)題也隨之出現(xiàn)，DES的“晚期血栓”風(fēng)險(xiǎn)較高，術(shù)后三年5-15％的長(zhǎng)期(≥2年)再狹窄率，以及在特定人群(如糖尿病患者中)的臨床表現(xiàn)并不顯著優(yōu)于裸金屬支架。比如，在糖尿病患者中，DES的再狹窄率高達(dá)20-30％，甚至高于此人群使用裸金屬支架時(shí)的水平。不管是BMS還是DES，都不可避免一個(gè)問(wèn)題：支架將永久地留在血管中。支架對(duì)于人體來(lái)說(shuō)，本身就是一種異物，在狹窄處植入支架并永久地留在血管中的主要并發(fā)癥就是再狹窄，即一個(gè)新的狹窄在植入的支架內(nèi)發(fā)生。在此情況下，通常選擇在第一個(gè)支架內(nèi)植入第二個(gè)支架。但這樣又會(huì)明顯限制第二個(gè)支架的擴(kuò)張直徑和植入支架部位的血管內(nèi)徑?；谏鲜鰡?wèn)題，人們不斷致力于新一代支架的研究與開發(fā)。目前完全可吸收支架成為人們關(guān)注的焦點(diǎn)。研究開發(fā)較多的為可降解的鎂合金支架和可降解聚合物支架，但由于鎂合金支架的力學(xué)性能較差，仍需進(jìn)一步改善。此時(shí)可降解聚合物支架已發(fā)展起來(lái)。聚合物支架的兩大潛在問(wèn)題：一是他們的支撐桿或連接桿在支架壓縮和膨脹過(guò)程中容易斷裂，特別是脆性高的聚合物。支架結(jié)構(gòu)中變形大的部分更容易發(fā)生斷裂。另外，為了獲得合適的機(jī)械強(qiáng)度，聚合物支架不得不采用相對(duì)金屬支架更厚的支撐桿，但這樣又會(huì)產(chǎn)生我們不愿看到的支架外廓變大。二是支架的“慢性萎縮”。“慢性萎縮”是指聚合物支架在外力負(fù)荷作用下的逐步形變，甚至當(dāng)此負(fù)荷恒定時(shí)仍會(huì)發(fā)生。聚合物支架的“慢性萎縮”會(huì)降低其對(duì)血管的支撐力，進(jìn)而影響管腔通暢。特別是“慢性萎縮”能使支架在向內(nèi)的徑向外力作用下永久內(nèi)凹變形。因此，令人滿意的可降解聚合物支架應(yīng)該同時(shí)具有以下特征：適宜的徑向支撐力、最小的彈性回縮、能承受斑塊擠壓，有柔韌性。因此，理想狀況是兼具金屬支架的可擴(kuò)張性、結(jié)構(gòu)完整性和可吸收支架的優(yōu)點(diǎn)。這樣的支架易于插入血管，又能充分?jǐn)U張使得血管達(dá)到預(yù)想尺寸；同時(shí)它又能最終溶解或分解來(lái)避免永久植入支架相關(guān)的并發(fā)癥。有這些特性的支架也能被用于治療支架再狹窄，使得再次支架術(shù)的血管內(nèi)徑達(dá)到首次支架術(shù)后的管徑大小。而且，植入了支架的血管會(huì)隨著時(shí)間延長(zhǎng)逐漸喪失彈性。能以可控地速度相對(duì)迅速地降解并丟失機(jī)械性能的可吸收支架能使血管迅速恢復(fù)彈性，因此極具優(yōu)勢(shì)。雖然各種支架都有各自技術(shù)，但目前幾乎所有的支架都有一個(gè)或更多的缺陷。因此，開發(fā)一種擁有良好力學(xué)性能并且完全可降解的基質(zhì)和骨架的藥物洗脫支架具有廣闊的應(yīng)用前景。技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：有鑒于此，本發(fā)明要解決的技術(shù)問(wèn)題在于提供一種可降解的藥物洗脫支架及其制備方法，本發(fā)明提供的支架擁有良好力學(xué)性能、可藥物洗脫并且具有完全可降解的基質(zhì)和骨架。本發(fā)明提供了一種可降解的藥物洗脫支架的制備方法，包括以下步驟：A)將可降解高分子聚合物管材加熱至變形溫度后，在所述可降解高分子聚合物管材的徑向和/或軸向方向?qū)λ隹山到飧叻肿泳酆衔锕懿倪M(jìn)行擴(kuò)張，得到擴(kuò)張管；所述擴(kuò)張管的壁厚不少于80μm；所述可降解高分子聚合物管材的徑向膨脹率為400％～800％；B)將所述擴(kuò)張管進(jìn)行切割，得到裸支架；C)將所述裸支架進(jìn)行表面處理后涂覆可降解藥物涂層，得到可降解的藥物洗脫支架。優(yōu)選的，所述可降解高分子聚合物為聚乳酸，所述聚乳酸的重均分子量為20W～60W。優(yōu)選的，所述加熱的溫度高于所述可降解高分子聚合物管材的玻璃化轉(zhuǎn)變溫度75～120℃。優(yōu)選的，在所述可降解高分子聚合物管材的徑向方向?qū)λ隹山到飧叻肿泳酆衔锕懿倪M(jìn)行擴(kuò)張的壓力為170～250psi；在所述可降解高分子聚合物管材的軸向方向?qū)λ隹山到飧叻肿泳酆衔锕懿倪M(jìn)行擴(kuò)張的拉力為70～110gr；在所述可降解高分子聚合物管材的徑向方向?qū)λ隹山到飧叻肿泳酆衔锕懿倪M(jìn)行擴(kuò)張時(shí)的拉伸速率≥0.1mm/s，在所述可降解高分子聚合物管材的軸向方向?qū)λ隹山到飧叻肿泳酆衔锕懿倪M(jìn)行擴(kuò)張時(shí)的拉伸速率≥0.1mm/s。優(yōu)選的，所述擴(kuò)張管的壁厚為90～170μm。優(yōu)選的，所述裸支架包括：環(huán)狀連接單體，以及將所述環(huán)狀連接單體連接在一起的支撐桿。優(yōu)選的，所述表面處理的具體方法為：用高純氬氣除去裸支架表面的顆粒物，然后用乙醇超聲清洗后進(jìn)行烘干，最后用除靜電設(shè)備去除裸支架所帶電荷。優(yōu)選的，所述涂覆可降解藥物涂層的方法為：將可降解聚合物、藥物以及有機(jī)溶劑混合，得到混合溶液；將所述混合溶液涂覆于裸支架表面，干燥。優(yōu)選的，所述可降解藥物涂層的厚度為0.2～10μm。本發(fā)明還提供了一種上述制備方法制備得到的可降解的藥物洗脫支架。與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明提供了一種可降解的藥物洗脫支架的制備方法，包括以下步驟：A)將可降解高分子聚合物管材加熱至變形溫度后，在所述可降解高分子聚合物管材的徑向和/或軸向方向?qū)λ隹山到飧叻肿泳酆衔锕懿倪M(jìn)行擴(kuò)張，得到擴(kuò)張管；所述可降解高分子聚合物管材的壁厚不少于80μm；所述可降解高分子聚合物管材的徑向膨脹率為400％～800％；B)將所述擴(kuò)張管進(jìn)行切割，得到裸支架；C)將所述裸支架進(jìn)行表面處理后涂覆可降解藥物涂層，得到可降解的藥物洗脫支架。本發(fā)明在對(duì)可降解高分子聚合物管材進(jìn)行徑向和/或軸向擴(kuò)張過(guò)程中，管材發(fā)生形變導(dǎo)致結(jié)晶化和/或圓周分子順應(yīng)力軸向排列，進(jìn)行應(yīng)變誘導(dǎo)結(jié)晶化，而誘導(dǎo)結(jié)晶化和分子重排會(huì)使得順聚合物鏈方向的管狀部分其機(jī)械強(qiáng)度和硬度增加。并且本發(fā)明以可降解高分子聚合物管材為原料，并且在管材表面涂覆了藥物涂層，可以進(jìn)行藥物洗脫并且具有完全可降解的基質(zhì)和骨架。結(jié)果表明，本發(fā)明提供的可降解的藥物洗脫支架的徑向回收率不超過(guò)6.98％，軸向回收率不超過(guò)6.13％，徑向支撐力高達(dá)132.19Kpa，并且本發(fā)明提供的支架可以被完全內(nèi)皮化并支撐血管，并具有良好的治療效果。附圖說(shuō)明圖1為可降解高分子聚合物管材(A)與擴(kuò)張管(B)的結(jié)構(gòu)示意圖；圖2為裸支架的結(jié)構(gòu)示意圖；圖3為裸支架的結(jié)構(gòu)示意圖；圖4為帶有擴(kuò)張球囊的裸支架的結(jié)構(gòu)示意圖；圖5為實(shí)施例4的豬冠狀動(dòng)脈血管的光學(xué)相干斷層掃描成像(OCT)；圖6為對(duì)比例1的豬冠狀動(dòng)脈血管的光學(xué)相干斷層掃描成像(OCT)；圖7為實(shí)施例5的豬冠狀動(dòng)脈血管的組織病理學(xué)切片；圖8為對(duì)比例2的豬冠狀動(dòng)脈血管的組織病理學(xué)切片；圖9為實(shí)施例6的豬冠狀動(dòng)脈血管的光學(xué)相干斷層掃描成像(OCT)；圖10為對(duì)比例3的豬冠狀動(dòng)脈血管的光學(xué)相干斷層掃描成像(OCT)。具體實(shí)施方式本發(fā)明提供了一種可降解的藥物洗脫支架的制備方法，包括以下步驟：A)將可降解高分子聚合物管材加熱至變形溫度后，在所述可降解高分子聚合物管材的徑向和/或軸向方向?qū)λ隹山到飧叻肿泳酆衔锕懿倪M(jìn)行擴(kuò)張，得到擴(kuò)張管；所述擴(kuò)張管的壁厚不少于80μm；所述可降解高分子聚合物管材的徑向膨脹率為400％～800％；B)將所述擴(kuò)張管進(jìn)行切割，得到裸支架；C)將所述裸支架進(jìn)行表面處理后涂覆可降解藥物涂層，得到可降解的藥物洗脫支架。本發(fā)明以可降解高分子聚合物管材為原料進(jìn)行可降解的藥物洗脫支架的制備。本發(fā)明對(duì)所述可降解高分子聚合物管材的來(lái)源并沒(méi)有特殊限制，可以為市售產(chǎn)品，也可以自行制備。其中，所述可降解高分子聚合物為聚乳酸(PLLA)，重均分子量為20W～60W，優(yōu)選為25W～35W。在本發(fā)明中，所述擴(kuò)張管的壁厚不少于80μm，優(yōu)選為90～170μm，優(yōu)選為100～160μm，更優(yōu)選為120～160μm。本發(fā)明首先將可降解高分子聚合物管材加熱至變形溫度后，在所述可降解高分子聚合物管材的徑向和/或軸向方向?qū)λ隹山到飧叻肿泳酆衔锕懿倪M(jìn)行擴(kuò)張，得到擴(kuò)張管；具體的，將可降解高分子聚合物管材置于內(nèi)徑精密控制的玻璃管內(nèi)，采用加熱噴嘴對(duì)可降解高分子聚合物管材加熱至變形溫度，然后在所述可降解高分子聚合物管材的徑向和/或軸向方向?qū)λ隹山到飧叻肿泳酆衔锕懿倪M(jìn)行擴(kuò)張，得到擴(kuò)張管。最后對(duì)所述擴(kuò)張管進(jìn)行冷卻定型。其中，所述加熱的溫度高于所述可降解高分子聚合物管材的玻璃化轉(zhuǎn)變溫度75～120℃。所述加熱噴嘴的溫度為90～150℃，優(yōu)選為100～140℃，加熱噴嘴的空氣流速優(yōu)選為55～70標(biāo)準(zhǔn)立方英尺空氣/小時(shí)(SCFH)。在所述可降解高分子聚合物管材的徑向方向?qū)λ隹山到飧叻肿泳酆衔锕懿倪M(jìn)行擴(kuò)張的壓力優(yōu)選為170～250psi，更優(yōu)選為190～230psi；在所述可降解高分子聚合物管材的軸向方向?qū)λ隹山到飧叻肿泳酆衔锕懿倪M(jìn)行擴(kuò)張的拉力優(yōu)選為70～110gr，更優(yōu)選為80～100gr；在所述可降解高分子聚合物管材的徑向方向?qū)λ隹山到飧叻肿泳酆衔锕懿倪M(jìn)行擴(kuò)張時(shí)的拉伸速率優(yōu)選≥0.1mm/s，更優(yōu)選為0.1～0.6mm/s，在所述可降解高分子聚合物管材的軸向方向?qū)λ隹山到飧叻肿泳酆衔锕懿倪M(jìn)行擴(kuò)張時(shí)的拉伸速率優(yōu)選≥0.1mm/s，更優(yōu)選為0.1～0.6mm/s。經(jīng)過(guò)上述擴(kuò)張和拉伸后，所述可降解高分子聚合物管材的徑向膨脹率為400％～800％，優(yōu)選為500％～700％。在本發(fā)明中，所述可降解高分子聚合物管材的徑向膨脹率％＝(擴(kuò)張管的管外徑/可降解高分子聚合物管材的管內(nèi)徑-1)*100％；具體見(jiàn)圖1，圖1為可降解高分子聚合物管材(A)與擴(kuò)張管(B)的結(jié)構(gòu)示意圖。圖1中，1為可降解高分子聚合物管材，1A為可降解高分子聚合物管材的內(nèi)徑，1B為可降解高分子聚合物管材的外徑；2為擴(kuò)張管，2A為擴(kuò)張管的內(nèi)徑，2B為擴(kuò)張管的外徑。本發(fā)明通過(guò)對(duì)改善可降解高分子聚合物管材在軸向和圓周方向上的強(qiáng)度和模量，提高了支架的力學(xué)性能，能在抵抗徑向壓縮力方面更有效，從而能在更長(zhǎng)的時(shí)間內(nèi)保持膨脹狀態(tài)。在擴(kuò)管過(guò)程中，對(duì)管材進(jìn)行軸向拉伸、徑向擴(kuò)張?zhí)幚砜捎行Ц纳乒懿牡牧W(xué)性能，使切割后的支架具有優(yōu)良的力學(xué)性能。擴(kuò)管過(guò)程中，加熱溫度、拉伸速度對(duì)管材力學(xué)性能影響較大。溫度過(guò)高，管材分子量下降，力學(xué)性能降低；溫度過(guò)低，管材加熱不充分，擴(kuò)張后壁厚不均勻。拉伸速度過(guò)快，擴(kuò)張管管壁太薄，支撐力降低；拉伸速度過(guò)慢，擴(kuò)張管管壁太厚，支架易斷裂同時(shí)造成支架外廓增大。得到擴(kuò)張管后，將所述擴(kuò)張管進(jìn)行切割，得到裸支架。在本發(fā)明中，所述切割優(yōu)選為激光切割。本發(fā)明對(duì)所述激光切割的方法并沒(méi)有特殊限制，本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的切割方法即可。本發(fā)明得到的裸支架包括環(huán)狀連接單體，以及將所述環(huán)狀連接單體連接在一起的支撐桿。所述環(huán)狀連接單體由若干個(gè)重復(fù)單元冠頂連接而成，所述重復(fù)單元冠頂為W型、Y型或S型。所述各個(gè)重復(fù)單元冠頂可以為獨(dú)立的，也可以由連接桿連接。具體參見(jiàn)圖2～4，圖2和圖3為裸支架的結(jié)構(gòu)示意圖。圖2中，2為裸支架、20為重復(fù)單元冠頂、5為近端部分，7為中段部分、6為遠(yuǎn)端部分。圖3中，2為裸支架，11為環(huán)狀連接單體，12為環(huán)狀連接單體中的重復(fù)單元環(huán)波谷，10為連接桿，5為近端部分，7中段部分、6遠(yuǎn)端部分、9顯影環(huán)、8環(huán)狀連接單體中的重復(fù)單元環(huán)波峰。圖4為帶有擴(kuò)張球囊的裸支架的結(jié)構(gòu)示意圖。圖4中，2為裸支架，7為裸支架的中段部分、6為裸支架的遠(yuǎn)端部分，9為設(shè)置在支撐桿上的顯影環(huán)、12為環(huán)狀連接單體中的重復(fù)單元環(huán)波谷、19為設(shè)置于所述顯影環(huán)9上的鉑銥合金標(biāo)記物、22為設(shè)置于裸支架內(nèi)部的可擴(kuò)張的球囊、30為球囊內(nèi)腔、24為球囊遠(yuǎn)端部分、25為球囊近端部分、23為分別設(shè)置于球囊遠(yuǎn)端部分和球囊近端部分處的能在熒光透視下顯現(xiàn)的標(biāo)記物。所述鉑銥合金標(biāo)記物19固定于顯影環(huán)9內(nèi)，分別位于支架2的近端部分6和遠(yuǎn)端部分5。在本發(fā)明中，支架花紋設(shè)計(jì)，即重復(fù)單元冠頂?shù)脑O(shè)計(jì)的一個(gè)目標(biāo)是讓支架能在釋放植入時(shí)被放射狀向外擴(kuò)張。支架從小尺寸膨脹為擴(kuò)張尺寸時(shí)支架的各個(gè)結(jié)構(gòu)部分同時(shí)受到的向外的應(yīng)力并使其發(fā)生形變而完成擴(kuò)張。其中，支架在壓縮或膨脹過(guò)程中，壓力通常會(huì)散發(fā)至支架結(jié)構(gòu)各個(gè)部分。接著，將所述裸支架進(jìn)行表面處理后涂覆可降解藥物涂層，得到可降解的藥物洗脫支架。所述表面處理的具體方法為：用高純氬氣除去裸支架表面的顆粒物，然后用乙醇超聲清洗后進(jìn)行烘干，最后用除靜電設(shè)備去除裸支架所帶電荷。將所述裸支架進(jìn)行表面處理后，即可涂覆可降解藥物涂層，所述涂覆可降解藥物涂層的方法為：將可降解聚合物、藥物以及有機(jī)溶劑混合，得到混合溶液；將所述混合溶液涂覆于裸支架表面，干燥。具體的，按照比例稱取一定量的可降解聚合物和藥物，溶解于有機(jī)試劑中形成質(zhì)量濃度為1％-5％的溶液，采用浸涂或噴涂的方法將混有藥物的聚合物溶液涂覆到支架表面。所述涂層厚度為0.2～10微米，優(yōu)選為5～10微米，涂層的厚度及載藥量可通過(guò)溶液濃度、涂覆次數(shù)、聚合物與藥物比例來(lái)控制。在滿足可將降解支架表面載藥量的前提下，藥物涂層厚度越薄，越有利于涂層的穩(wěn)定性，不易在后加工過(guò)程中脫落。最后在真空干燥箱中30～60℃烘干，時(shí)間20～60分鐘，優(yōu)選為30～40分鐘，得到可降解的藥物洗脫支架。所述烘干溫度優(yōu)選為40～50℃其中，所述藥物涂層中可降解聚合物選自下列物質(zhì)中的一種或幾種，包括：聚d-乳酸(PDLA)、聚L-乳酸(PLLA)、聚dL-乳酸(PDLLA)、磷酸膽堿、高分子磷酸膽堿、聚烯烴、聚酯纖維(甲安菲他明)丙烯酸鹽、聚亞安酯、聚酯、聚酐、含磷氮鏈聚合物、聚丙烯酸酯、丙烯聚合物、聚酯纖維(丙交酯-聚-乙交酯)(PLGA)、聚酯纖維(羥基丁酸鹽類)、聚酯纖維(羥基丁酸鹽類-聚-戊酸鹽)、聚二惡烷酮類(PDO)、多正酯類、聚乙醇酸類(PGA)、聚已酸內(nèi)酯類(PCL)、聚酯纖維(乙二醇酸-聚-三甲烯碳酸鹽類)、聚磷酸酯類、聚磷酸酯聚氨酯橡膠、聚酯纖維(氨基酸類)、氰基丙烯酸鹽粘合劑類、聚酯纖維(三甲烯碳酸鹽)、聚酯纖維(亞氨基碳酸鹽)、亞羥基草酸鹽類、聚亞氨基碳酸鹽類、脂肪族聚碳酸酯類、纖維蛋白、纖維蛋白原、纖維素、淀粉、膠原蛋白、颶風(fēng)碳酸酯聚氨酯橡膠類、聚異戊二烯類、聚異丁烯類、聚丁二烯類、聚乙烯類、增塑聚對(duì)苯二甲酸乙二醇酯類、聚對(duì)苯二甲酸乙二醇酯類、聚甲基丙烯酸甲酯類(有機(jī)玻璃)、乙烯-丙烯酸乙酯類、聚丙烯酸己酯類、增塑乙烯-醋酸乙烯類、多乙酸乙烯酯類、乙烯-醋酸乙烯酯類、聚乙烯乙烯醇、聚乙烯醇類、交聯(lián)聚乙烯醇類、交聯(lián)聚乙烯丁酸鹽類、聚乙烯丁酸鹽類、聚甲基丙烯酸丁酯類、聚氯乙烯類、乙烯-聚氯乙烯共聚物、硅酮、聚硅氧烷類、替代的聚硅氧烷類、聚環(huán)氧乙烷類、聚乙二醇類(PEG)、聚丁烯對(duì)鈦酸鹽-聚-PEG、PCL-聚-PEG、PLA-聚-PEG、聚乙烯醇縮醛類、多乙酸乙烯酯類、聚酰胺、聚乙烯吡咯烷酮類、聚丙烯酰胺類、聚乙烯酯類、上述物質(zhì)的共聚物或衍生物或者共混物，更優(yōu)選為PLLA或PDLLA。所述藥物選自下列物質(zhì)中的一種或幾種，包括：紫杉醇、紫杉萜、雌二醇、四氫吡啶、超氧化物歧化酶、超氧化物歧化酶模擬物、4-氨基-2,2,6,6-四甲基呱啶-1-oxyl(4-氨基-TEMPO)、他克莫司、地塞米松、雷帕霉素、雷帕霉素衍生物、40-O-(2-羥基)乙基-雷帕霉素(依維莫司)、40-O-(3-羥基)丙基-雷帕霉素、40-O-[2-(2-羥基)羥乙基]-雷帕霉素和40-O-四唑-雷帕霉素、40-epi-(N1-四唑基)-雷帕霉素(ABT-578)、BiolimusA9、氯倍他索、吡美莫司、甲磺酸伊馬替尼和米哚妥林中的一種或多種，優(yōu)選為紫杉醇或雷帕霉素。所述藥物占藥物與可降解聚合物總質(zhì)量的比例為(5～60)：100，更優(yōu)選為(30～50)：100。所述有機(jī)溶劑選自丙酮、氯仿和對(duì)苯二甲酸丁二醇中的一種或多種，優(yōu)選為丙酮。本發(fā)明還提供了一種采用上述制備方法制備得到的可降解的藥物洗脫支架。本發(fā)明在對(duì)可降解高分子聚合物管材進(jìn)行徑向和/或軸向擴(kuò)張過(guò)程中，管材發(fā)生形變導(dǎo)致結(jié)晶化和/或圓周分子順應(yīng)力軸向排列，進(jìn)行應(yīng)變誘導(dǎo)結(jié)晶化，而誘導(dǎo)結(jié)晶化和分子重排會(huì)使得順聚合物鏈方向的管狀部分其機(jī)械強(qiáng)度和硬度增加。并且本發(fā)明以可降解高分子聚合物管材為原料，并且在管材表面涂覆了藥物涂層，可以進(jìn)行藥物洗脫并且具有完全可降解的基質(zhì)和骨架。與目前市場(chǎng)在售與應(yīng)用的DES相比，本發(fā)明提供的支架可完全降解、吸收，對(duì)人體無(wú)長(zhǎng)期影響，符合患者自身血管重建的需要；與目前在研究的鎂合金支架相比，聚合物支架具有可控的降解速度，一般6個(gè)月后出現(xiàn)降解，或吸收，2到4年會(huì)完全現(xiàn)降解或吸收。聚合物支架在體內(nèi)降解后的產(chǎn)物通過(guò)新陳代謝被排泄，對(duì)人體沒(méi)有任何危害和副作用。通過(guò)對(duì)聚合物管材進(jìn)行擴(kuò)管加工，在擴(kuò)張過(guò)程中發(fā)生的應(yīng)變誘導(dǎo)結(jié)晶化和分子重排會(huì)使得順聚合物鏈方向的管狀部分其機(jī)械強(qiáng)度和硬度增加。本發(fā)明的聚合物支架表面涂層中載有抗增生、抗腫瘤藥物，可降低支架植入后短期血栓、再狹窄的發(fā)生。結(jié)果表明，本發(fā)明提供的可降解的藥物洗脫支架的徑向回收率不超過(guò)6.98％，軸向回收率不超過(guò)6.13％，徑向支撐力高達(dá)132.19KPa，并且本發(fā)明提供的支架可以被完全內(nèi)皮化并支撐血管，并具有良好的治療效果。為了進(jìn)一步理解本發(fā)明，下面結(jié)合實(shí)施例對(duì)本發(fā)明提供的可降解的藥物洗脫支架及其制備方法進(jìn)行說(shuō)明，本發(fā)明的保護(hù)范圍不受以下實(shí)施例的限制。實(shí)施例1采用重均分子量為30W，內(nèi)徑0.44mm的PLLA管材1置于內(nèi)徑精密控制的玻璃管內(nèi)，用加熱噴嘴對(duì)管材1加熱至70℃，然后在所述可降解高分子聚合物管材的徑向和/或軸向方向?qū)λ龉懿倪M(jìn)行擴(kuò)張，軸向拉伸速度0.1mm/s，軸向擴(kuò)展壓力為90gr，徑向拉伸速度0.1mm/s，徑向擴(kuò)張壓力為190psi，得到內(nèi)徑為2.5毫米以及壁厚為90μm的擴(kuò)張管2。所述擴(kuò)張管的徑向膨脹率為509％。最后對(duì)所述擴(kuò)張管進(jìn)行冷卻定型。將擴(kuò)張管2按照?qǐng)D2的支架花樣進(jìn)行激光切割，切割后經(jīng)過(guò)高純氬氣清潔、100％乙醇超聲清洗3分鐘、30℃烘干、除靜電裝置去除靜電后得到聚合物裸支架。將處理后的支架放置在噴涂機(jī)下，以濃度為1％的噴涂液(以丙酮為溶劑，雷帕霉素和PDLLA的比例為40％)進(jìn)行噴涂，噴涂后在40℃真空干燥箱中干燥30分鐘。本實(shí)施例聚合物支架表面涂層厚度為5微米。對(duì)所述支架進(jìn)行力學(xué)性能測(cè)定，結(jié)果見(jiàn)表1。表1支架的力學(xué)性能測(cè)定結(jié)果徑向回縮率軸向回縮率徑向支撐力實(shí)施例16.98％4.96％127.06KPa實(shí)施例2采用重均分子量為40W，內(nèi)徑0.50毫米的PLLA管材1置于內(nèi)徑精密控制的玻璃管內(nèi)，用加熱噴嘴對(duì)管材1加熱至80℃，然后在所述可降解高分子聚合物管材的徑向和/或軸向方向?qū)λ龉懿倪M(jìn)行擴(kuò)張，軸向拉伸速度0.2mm/s，軸向擴(kuò)展壓力為90gr，徑向拉伸速度0.2mm/s，徑向擴(kuò)張壓力為200psi，得到內(nèi)徑為3毫米以及壁厚為100微米的擴(kuò)張管2。所述擴(kuò)張管的徑向膨脹率為540％。最后對(duì)所述擴(kuò)張管進(jìn)行冷卻定型。將擴(kuò)張管2按照?qǐng)D2的支架花樣進(jìn)行激光切割，切割后經(jīng)過(guò)高純氬氣清潔、100％乙醇超聲清洗3分鐘、30℃烘干、除靜電裝置去除靜電后得到聚合物裸支架。將處理后的支架放置在噴涂機(jī)下，以濃度為1.5％的噴涂液(以丙酮為溶劑，雷帕霉素和PDLLA的比例為45％)進(jìn)行噴涂，噴涂后在45℃真空干燥箱中干燥30分鐘。本實(shí)施例聚合物支架表面涂層厚度為8微米。對(duì)所述支架進(jìn)行力學(xué)性能測(cè)定，結(jié)果見(jiàn)表2。表2支架的力學(xué)性能測(cè)定結(jié)果徑向回縮率軸向回縮率徑向支撐力實(shí)施例22.11％5.75％132.19KPa實(shí)施例3采用重均分子量為50W，內(nèi)徑0.60毫米的PLLA管材1置于內(nèi)徑精密控制的玻璃管內(nèi)，用加熱噴嘴對(duì)管材1加熱至120℃，然后在所述可降解高分子聚合物管材的徑向和/或軸向方向?qū)λ龉懿倪M(jìn)行擴(kuò)張，軸向拉伸速度0.3mm/s，軸向擴(kuò)展壓力為110gr，徑向拉伸速度0.3mm/s，徑向擴(kuò)張壓力為210psi，得到內(nèi)徑為3.5毫米以及壁厚為110微米的擴(kuò)張管2。所述擴(kuò)張管的徑向膨脹率為520％。最后對(duì)所述擴(kuò)張管進(jìn)行冷卻定型。將擴(kuò)張管2按照?qǐng)D2的支架花樣進(jìn)行激光切割，切割后經(jīng)過(guò)高純氬氣清潔、100％乙醇超聲清洗3分鐘、30℃烘干、除靜電裝置去除靜電后得到聚合物裸支架。將處理后的支架放置在噴涂機(jī)下，以濃度為2％的噴涂液(以丙酮為溶劑，雷帕霉素和PDLLA的比例為50％)進(jìn)行噴涂，噴涂后在50℃真空干燥箱中干燥30分鐘。本實(shí)施例聚合物支架表面涂層厚度為10微米。對(duì)所述支架進(jìn)行力學(xué)性能測(cè)定，結(jié)果見(jiàn)表3。表3支架的力學(xué)性能測(cè)定結(jié)果徑向回縮率軸向回縮率徑向支撐力實(shí)施例33.82％6.13％123.04KPa實(shí)施例4選取實(shí)施例2制備的可降解藥物洗脫支架，植入到豬的冠狀動(dòng)脈血管內(nèi)，180天后觀察實(shí)施例2的支架的治療效果。結(jié)果見(jiàn)圖5，圖5為實(shí)施例4的豬冠狀動(dòng)脈血管的光學(xué)相干斷層掃描成像(OCT)。由圖5可知，支架被完全內(nèi)皮化并支撐血管。對(duì)比例1選取市售產(chǎn)品金屬涂藥支架，植入到豬的冠狀動(dòng)脈血管內(nèi)，180天后觀察支架的治療效果。結(jié)果見(jiàn)圖6，圖6為對(duì)比例1的豬冠狀動(dòng)脈血管的光學(xué)相干斷層掃描成像(OCT)。由圖6可知，支架被完全內(nèi)皮化并支撐血管。實(shí)施例5選取實(shí)施例2制備的可降解藥物洗脫支架，植入到豬的冠狀動(dòng)脈血管內(nèi)，觀察28天后實(shí)施例2的支架的治療效果。結(jié)果見(jiàn)圖7，圖7為實(shí)施例5的豬冠狀動(dòng)脈血管的組織病理學(xué)切片。由圖7可知，支架被完全內(nèi)皮化，且新生內(nèi)膜較薄。對(duì)比例2選取市售產(chǎn)品金屬涂藥支架，植入到豬的冠狀動(dòng)脈血管內(nèi)，觀察28天后支架的治療效果。結(jié)果見(jiàn)圖8，圖8為對(duì)比例2的豬冠狀動(dòng)脈血管的組織病理學(xué)切片。由圖8可知，支架被完全內(nèi)皮化，但新生內(nèi)膜略厚。實(shí)施例6選取實(shí)施例2中所述方法制備的可降解藥物洗脫支架，植入到豬的冠狀動(dòng)脈血管內(nèi)，3年后觀察實(shí)施例2的支架的形態(tài)。結(jié)果見(jiàn)圖9，圖9為實(shí)施例6的豬冠狀動(dòng)脈血管的光學(xué)相干斷層掃描成像(OCT)。由圖9可知，支架基本已經(jīng)完全降解。對(duì)比例3選取市售產(chǎn)品金屬涂藥支架，植入到豬的冠狀動(dòng)脈血管內(nèi)，3年后觀察支架的形態(tài)。結(jié)果見(jiàn)圖10，圖10為對(duì)比例3的豬冠狀動(dòng)脈血管的光學(xué)相干斷層掃描成像(OCT)。由圖10可知，支架未降解。由實(shí)施例4-6和對(duì)比例1-3的結(jié)果表明：與金屬涂藥支架相比，可降解藥物洗脫支架在植入豬的冠狀動(dòng)脈血管后可明顯降低支架內(nèi)再狹窄，顯著抑制平滑肌細(xì)胞增殖，無(wú)明顯的炎癥等刺激反應(yīng)。且在植入3年后基本完全降解，避免了金屬支架永久存在于血管內(nèi)的長(zhǎng)期潛在再狹窄的風(fēng)險(xiǎn)。以上所述僅是本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方式，應(yīng)當(dāng)指出，對(duì)于本
技術(shù)領(lǐng)域：
的普通技術(shù)人員來(lái)說(shuō)，在不脫離本發(fā)明原理的前提下，還可以做出若干改進(jìn)和潤(rùn)飾，這些改進(jìn)和潤(rùn)飾也應(yīng)視為本發(fā)明的保護(hù)范圍。當(dāng)前第1頁(yè)1 2 3