本申請是申請日為2011年2月18日，申請?zhí)枮?01180067748.8，發(fā)明名稱為“潔齒劑組合物”的發(fā)明專利申請的分案申請。發(fā)明領域本發(fā)明涉及潔齒劑在治療或預防由食物酸或內源酸如胃液引起的在酸性介質中的腐蝕性牙齒脫礦中的用途。發(fā)明背景存在三種主要的酸來源可能引起牙齒脫礦。第一種來源是由來自食物殘渣的致齲口腔細菌產生的酸。這些酸是來源于食物殘渣的碳水化合物的并由口腔細菌代謝的羧酸。這種酸相當弱，但是在牙齒上長期作用。第二種來源是外源食物酸，其存在于食品本身，特別是在水果、果汁或人造軟飲料、或沙拉醬中。第三種來源是內源酸，特別是含有鹽酸的胃液，其在嘔吐過程中可與牙齒接觸，例如在暴食癥患者或返流疾病患者中。這些后兩種類型的酸相當強，但僅短時間作用于牙齒。由后兩種類型的酸引起的牙齒脫礦稱為“腐蝕性牙齒脫礦”，并且其與致齲口腔細菌無關。由于在過去的時間里含酸的軟飲料在消費者中越來越受歡迎，由食物酸引起的腐蝕性牙齒脫礦問題變得越來越嚴重，現在受其困擾的人口占總人口的很大比例。同樣地，越來越多的(主要是女性)患者患上了暴食癥。腐蝕性牙齒脫礦在相當長的時間內沒有引起受困擾患者的注意，因此其病理狀況通常僅僅是在很晚期才得到診斷。由于腐蝕性牙齒脫礦被認為是不可逆的(與致齲細菌引起的牙齒脫礦相反)，必須首先阻止其發(fā)生，或者如果其已經發(fā)生，必須阻止其進一步進行或減緩其發(fā)展。氟化物常用于口腔護理產品例如牙膏、牙用凝膠或口腔清洗劑中。人們早已知道氟化物離子，任選地與亞錫離子組合例如氟化亞錫的形式，對于預防腐蝕性牙齒脫礦是有益的。有時在口腔護理中使用或研究殼聚糖。gb2132889a描述了含有甲殼質衍生物例如殼聚糖的口腔護理產品，并公開了甲殼質或殼聚糖可以治療或預防齲齒、牙周潰壞和口臭，和在潔齒劑中殼聚糖鹽可以掩蓋二氧化硅研磨劑的味道。wo02/17868a描述了包含殼聚糖微膠囊的口腔和牙齒衛(wèi)生制劑，所述微膠囊載有活性試劑，其尤其可以是氟化亞錫。其組合物被認為對齲齒、牙周病和牙菌斑具有防護作用，并具有抗炎的作用。wo03/042251a公開了組合物，例如口腔護理組合物，其含有納米大小纖維形式的殼聚糖，其還可含有氟化物源。這些組合物被認為改善整體的牙齦和牙齒健康，適于治療口臭和牙齦炎，減少牙齒著色，提供抗齲齒、抗牙菌斑和抗牙垢的益處，抑制致齲細菌，抑制由唾液微生物產生的硫化氫和揮發(fā)性的有氣味的有機硫化物化合物。對于殼聚糖本身，認為它具有成膜和ph緩沖性能。jp2006/241122a公開了組合物，其可以是口腔護理組合物，其含有葡萄糖胺和/或殼聚糖寡糖和包含氟離子源的補充礦質促進成分?！把a充礦質”是在由變形鏈球菌產生的齲齒損傷情況下的。wo2008/121518a公開了多聚體的微膠囊，其優(yōu)選可以是殼聚糖微膠囊，并且其可用于可含有氟化物源的潔齒劑中。膠囊還可以含有季銨鹽。所述組合物被認為是抗菌的。近來德國市場上出現了一種稱為“chitodent”的牙膏。根據其廣告，它含有甲殼質、殼聚糖和銀離子，但是不含氟化物。stamfordarnaudtm等jdent38(2010)848-852研究了在人牙齒樣品中殼聚糖的補充礦質效果，所述牙齒樣品用ph4.0和4.8醋酸鹽緩沖液脫礦，其是一種齲齒相關的脫礦模型。ganssc,schlüters.quintessenz61(2010)1203-1210討論了針對腐蝕性牙齒脫礦征兆的預期的新藥劑并提到了殼聚糖，但是指出其“迄今為止還未獲得其活性證據”。在neutard等在第57屆齲齒研究歐洲組織會議(orca,montpellier,法國,2010年7月)推出的海報上，測定了一些含氟化物的牙膏和一些“特別的免費的不含氟化物的牙膏”(其中有上述提及的chitodent)在預防腐蝕性牙齒脫礦中的活性。作者得出結論“不含氟化物的制劑沒有顯著效果”和“特別制劑與傳統產品相比并沒有優(yōu)勢或者效果更差”。本申請尋求提供針對由強食物酸或強內源酸例如胃液引起的腐蝕性牙齒脫礦的新的治療和預防路線。所設定的任務通過含有殼聚糖或其藥學上可接受的酸加成鹽、氟化物離子和研磨劑的潔齒劑得以解決，其用于對抗腐蝕性牙齒脫礦，其中所述潔齒劑是包含液相并包含溶解于所述液相中的錫的牙膏。本發(fā)明的更多目的為：一種套盒，其包括：a)包含殼聚糖或其藥學上可接受的酸加成鹽、氟化物離子和研磨劑的組合的潔齒劑，其中所述潔齒劑是包含液相并包含溶解于所述液相中的錫的牙膏；和b1)含有所述潔齒劑并帶有公開所述潔齒劑用于對抗腐蝕性牙齒脫礦的人可讀說明的容器，或者b2)含有容器的包裝，所述容器包含所述潔齒劑，并且所述包裝帶有公開所述潔齒劑用于對抗腐蝕性牙齒脫礦的人可讀說明，或者b3)含有容器和散頁說明書的包裝，所述容器包含所述潔齒劑，并且所述散頁說明書帶有公開所述潔齒劑用于對抗腐蝕性牙齒脫礦的人可讀說明。用于在需要預防腐蝕性牙齒脫礦或治療受到腐蝕性牙齒脫礦影響的牙齒的患者中進行所述預防或治療的方法，其包括將患者的牙齒與包含殼聚糖或其藥學上可接受的酸加成鹽、氟化物離子和研磨劑的潔齒劑接觸，其中所述潔齒劑是包含液相并包含溶解于所述液相中的錫的牙膏?？谇蛔o理制品，其包含作為抗腐蝕性牙齒脫礦試劑的氟化物離子以及殼聚糖或其藥學上可接受的酸加成鹽，作為組合用于同時、單獨或相繼給予預防或治療腐蝕性牙齒脫礦，條件是所述口腔護理制品含有包含研磨劑的潔齒劑，并且在所述潔齒劑中含有氟化物離子或殼聚糖或其藥學上可接受的酸加成鹽，其中所述潔齒劑是包含液相并包含溶解于所述液相中的錫的牙膏。牙膏，其包含液相、200-2000ppm(優(yōu)選1000-1800ppm)氟化物離子、0.05-1%的殼聚糖或其藥學上可接受的酸加成鹽、3000-4000ppm的溶解于液相的錫、17-27%的甘油、17-27%的山梨糖醇和0.3-1%的葡糖酸鹽，所有的%都基于牙膏；以及一種或多種研磨劑，其總量使得所述牙膏具有至少50的pcr值。所有這些目的的優(yōu)選實施方案如各個從屬權利要求所述并在下文中描述。本發(fā)明適用性的其它領域從下文提供的詳述中將變得顯而易見。應當理解地是，當表示本發(fā)明優(yōu)選實施方案時，詳述和具體的實施例僅意指說明的目的而非限制本發(fā)明的范圍。發(fā)明詳述下面優(yōu)選實施方案的描述在本質上僅為例證性的，決不意指限制本發(fā)明、其應用或用途。本發(fā)明需要作為第一種基本組分的殼聚糖或其藥學上可接受的酸加成鹽。殼聚糖可衍生于甲殼質，其例如源自海洋甲殼類動物(例如蟹、蝦、對蝦、磷蝦、龍蝦、螯蝦、藤壺、橈足動物)的殼、源自昆蟲或源自真菌。殼聚糖可優(yōu)選具有50%-99%、更優(yōu)選70%-95%和甚至更優(yōu)選75%-90%的脫乙酰度(dda)。殼聚糖樣品的dda(以百分比表示)可以用實施例13中描述的滴定法獲得。殼聚糖的優(yōu)選形式是其脫乙酰氨基被藥學上可接受的酸質子化，以形成殼聚糖的藥學上可接受的酸加成鹽。質子化程度，即質子化的脫乙酰氨基的摩爾分數，優(yōu)選為80摩爾%-99摩爾%的范圍，更優(yōu)選為90摩爾%-95摩爾%的范圍。作為可用于形成其藥學上可接受的酸加成鹽的藥學上可接受的酸，可以舉出無機氫鹵酸，例如鹽酸或氫氟酸；無機含氧酸，例如硫酸、磷酸或硝酸；或有機羧酸。殼聚糖或其藥學上可接受的酸加成鹽優(yōu)選具有5000-1000000道爾頓范圍的平均分子量，更優(yōu)選為5000-500000道爾頓范圍，特別優(yōu)選為100000-400000道爾頓范圍。該平均分子量和分子量分布可通過使用例如n-乙酰基-d-葡萄糖胺寡聚物和普魯蘭多糖保留時間標準的凝膠滲透色譜的已知方法測定，或者可通過使用多角度激光散射(malls)檢測器的已知方法測定。優(yōu)選地，殼聚糖不用另外的功能基團例如親水性或帶電側基、n-羧甲基、n,n-二羧甲基、n-亞甲基膦酸、n-甲基、n-單羧丁基、n,n-二羧丁基、5-甲基吡咯烷酮和n-三甲基進一步化學修飾。這被稱為未修飾的殼聚糖。本發(fā)明需要作為第二種基本組分的氟化物離子。所述氟化物離子可以口腔護理組合物中通常使用的任何氟化物離子源的形式使用，例如氟化亞錫、氟化鈉、氟化銨或氫氟酸。根據本發(fā)明，所述的兩種基本組分以這樣的形式應用，二者中的至少一種包含在含研磨劑的潔齒劑中?！昂心┑臐嶟X劑”特別理解為牙膏和牙粉；根據該術語排除了牙用凝膠，后者不含研磨劑。當潔齒劑是牙膏時，其優(yōu)選具有一個類型的一種或多種研磨劑，并且研磨劑的總量使得整個牙膏的pcr值為至少50，優(yōu)選至少60，更優(yōu)選為60-90。這可以獲得令人滿意的清潔性能。通過共用氟化物離子和殼聚糖或其藥學上可接受的酸加成鹽，其無論是包含在一種相同的含研磨料的牙膏中，或者是分別包含在要組合使用的含研磨劑的牙膏和另一種制劑中(見下)，都令人驚訝地可能獲得高pcr，同時仍然可用于受腐蝕性牙齒脫礦影響的牙齒上并保護其免于腐蝕性牙齒脫礦。為了本發(fā)明的目的，任何pcr值按實施例14所述進行測定。本身可使用的研磨劑為常規(guī)的。優(yōu)選的研磨料是無機研磨劑，例如沉淀的二氧化硅、氧化鋁、不溶性碳酸鹽(例如碳酸鈣、磷酸鈣、焦磷酸鈣)、沸石或焦磷酸亞錫；或者有機研磨劑例如聚乙烯、聚氯乙烯、聚苯乙烯、聚碳酸酯、(甲基)丙烯酸酯和其他烯烴單體的共聚物、聚酰胺、脲-甲醛樹脂、三聚氰胺-甲醛樹脂、苯酚-甲醛樹脂、凝固的粉末狀環(huán)氧樹脂或聚酯。還可以使用這些研磨劑的混合物。所屬領域技術人員熟知如何選擇研磨劑的類型和數量以獲得優(yōu)選的預期pcr值。優(yōu)選的是水合二氧化硅和少量(例如水合二氧化硅總量的5-20%)的氧化鋁的研磨劑混合物。適用于本發(fā)明的牙膏還可包含基本上非研磨性的二氧化硅，其對牙膏制劑僅具有增稠效果。牙膏和牙粉之間的主要區(qū)別在于前者還包含液相，而后者是干的粉末，其在口腔中使用唾液成漿。本發(fā)明優(yōu)選使用牙膏形式。在后一種情況下，優(yōu)選牙膏中所包含的兩種基本組分的任一種溶解于其液相。本發(fā)明的潔齒劑、制品或套盒用于并有效治療或預防，特別是預防由食物酸(即源自于食物的酸)或內源酸例如胃液(鹽酸)引起的腐蝕性牙齒脫礦。在本申請的上下文中，“食物酸”被認為是pka值(或者多元酸的第一個pka值)為5.0或更小的的酸。因此其實例是檸檬酸(例如來自水果)、酒石酸(例如來自葡萄酒)、草酸(例如來自大黃)、磷酸(例如來自軟飲料)、水合二氧化硫(例如來自葡萄酒)和氨基酸。殼聚糖或其藥學上可接受的酸加成鹽和氟化物離子可以被包含在單一的潔齒劑中，其包含它們作為“固定的”組合。另一方面，它們可以被包含在單獨的口腔護理制劑中，其中一種制劑含有殼聚糖和/或其藥學上可接受的鹽，另一種口腔護理制劑含有氟化物，條件是所述兩種試劑中的至少一種被包含在含研磨劑的潔齒劑中。這種口腔護理制劑套盒，在下文中也被稱為“口腔護理制品”，或者簡稱為“制品”，其可設計為同時給予(即所述兩種制劑由同一個受試者同時使用)、或者單獨給予(即所述兩種制劑由同一個受試者獨立地使用，但是不按特定的劑量方案)、或者相繼給予(即所述兩種制劑由同一個受試者相繼使用，特別是一種緊接著另一種，特別是按特定的劑量方案)。這種制品的一個實例是一種套盒，其含有作為第一種口腔護理制劑的包含研磨劑和包含液相、特別是水相的牙膏，其中殼聚糖或其藥學上可接受的酸加成鹽溶解在所述液相中；并含有作為第二種制劑的口腔清洗劑，其由液相、特別是水相組成并包含溶解的氟化物離子。在該示例性的套盒中，還可能通過將氟化物溶解在牙膏的液相中從而使其包含在牙膏中，并且在口腔清洗劑中包含殼聚糖或其藥學上的酸加成鹽。在這兩種不同形式的任一種中，任選地并且優(yōu)選地可存在前述的可溶性錫，所述錫也優(yōu)選溶解于口腔清洗劑中或者牙膏的液相中。所述制品優(yōu)選設計為根據與常規(guī)的這種牙膏/口腔清洗劑制品類似的劑量方案，單獨或序貫使用其兩種制劑。在潔齒劑(當其是含有兩種活性試劑作為“固定的”組合的潔齒劑時)或含有殼聚糖或其鹽的口腔護理制劑(在具有兩種或更多種口腔護理制劑的制品的情形下)中，溶解的殼聚糖和/或其藥學上可接受的酸加成鹽的含量首先選擇為至少是足夠高，以致于當與氟化物離子聯合時，與只具有氟化物離子的相同實驗設置相比，觀察到統計學顯著的更高活性?！敖y計學顯著的”應理解為置信限為5%的雙側student’st檢驗檢測到氟化物離子和殼聚糖或其鹽的組合與單獨的氟化物離子之間在活性上有顯著性差異。這種統計學顯著的差異表明在氟化物離子和殼聚糖或其鹽之間有協同作用。此外，溶解的殼聚糖和/或其藥學上可接受的酸加成鹽的含量選擇為不高于使牙膏(或者在具有兩種或更多種口腔護理制劑的制品的情形下含有殼聚糖或其鹽的口腔護理制劑的液相)的整體動態(tài)粘度為最高1500pa*s的含量。技術人員熟知如何根據ph、離子強度和牙膏中其它影響粘度的組分選擇殼聚糖或其藥學上可接受的酸加成鹽的合適的量、分子量和dda，以獲得其所需的動態(tài)粘度。通常殼聚糖或其藥學上可接受的酸加成鹽的量優(yōu)選為基于所涉及的潔齒劑、制品的牙膏或制劑的0.01-5%，更優(yōu)選為0.05-1%，進一步更優(yōu)選為0.1-0.7%。潔齒劑(當其是包含兩種活性試劑作為“固定的”組合的潔齒劑時)或含氟化物的口腔護理制劑(在具有兩種或更多種口腔護理制劑的制品的情形下)中的氟化物離子的含量優(yōu)選為基于潔齒劑或所涉及的制劑的200-2000ppm。如果在潔齒劑/口腔清洗劑套盒中潔齒劑是牙膏且氟化物離子包含在該牙膏中，那么氟化物離子的濃度更優(yōu)選為基于所述牙膏的1000-1600ppm，最優(yōu)選為1300-1500ppm，其中氟化物離子優(yōu)選溶解于牙膏的液相中。氟化物離子的含量可以使用氟化物選擇性電極用電位法測定(參見實施例9)。氟化物離子和殼聚糖或其藥學上可接受的酸加成鹽優(yōu)選溶解于牙膏的液相中。液相優(yōu)選為至少部分含水的。相應地，液相優(yōu)選可以包含基于所述液相的大約10%至大約90%、更優(yōu)選大約25%至大約75%的水。液相可以具有生理學上可接受的ph，并且其優(yōu)選足以完全溶解全部量的殼聚糖。通常這樣的ph可以在大約3.0至大約6.0的范圍，優(yōu)選大約4.0至大約5.0的范圍，更優(yōu)選大約4.3至大約4.6的范圍。如果需要的話，液相的ph可以通過加入酸(例如鹽酸)或堿(例如氫氧化鈉)調節(jié)到所需的值。制品中的牙膏和任何其他口腔護理制劑優(yōu)選不含銀，這意味著其包含優(yōu)選基于組合物的少于0.05%、更優(yōu)選少于0.001%的銀。當任何潔齒劑是具有液相的牙膏（無論其是包含氟化物離子和殼聚糖或其藥學上可接受的鹽兩者作為“固定的”組合，還是僅包含這二者中的一種并構成具有兩種或更多種口腔護理制劑的制品的部分）時，其進一步優(yōu)選還含有溶解于所述液相的錫。本文所用的術語“溶解的錫”指包括所有氧化態(tài)+ii和/或+iv形式的離子或非離子的錫物質，并溶解于液相中。這種溶解的錫物質的實例是水合亞錫離子、氫氧化亞錫、亞錫和/或錫離子與配體的可溶性離子或非離子絡合物(例如任選同時存在的c(3-6)糖醇和/或任選同時存在的溶解的有機酸的陰離子共軛堿作為配體)和亞錫和/或錫離子的離子羥絡合物。優(yōu)選60mol%或更高、更優(yōu)選75mol%或更高的溶解的錫[sn]的含量是氧化態(tài)+ii形式的錫。對于包含在制品中的牙膏而言，其優(yōu)選為3000-4000ppm，更優(yōu)選為3300-3700ppm。溶解的錫的總含量可以用x射線熒光法測定(參見實施例7)。氧化態(tài)+ii形式的溶解的錫的含量可以通過電位法測定(參見實施例8)。溶解的錫可優(yōu)選來自于藥學上可接受的亞錫離子鹽。實例為氯化亞錫、氟化亞錫、氫氧化亞錫、硫酸亞錫，其中優(yōu)選氯化亞錫。在為本發(fā)明的用途和方法而設計的潔齒劑和制品中，氟化物離子可以使用任何口腔護理領域常用的氟化鹽，例如氟化亞錫、氟化鈉、一氟磷酸鈉和氟化胺。優(yōu)選氟化物使用氟化鈉和/或氟化胺，更優(yōu)選使用氟化鈉和氟化胺的混合物，來自氟化鈉的氟化物離子:來自氟化胺的氟化物離子的量比為0.7:1至1.4:1的范圍，更優(yōu)選為0.9:1至1.1:1的范圍。在所有使用氟化胺的實施方案中，氟化胺優(yōu)選包含式r-nh+ra-[(ch2)u-nh+rb]v-rc的銨陽離子，其中r是10-20個碳原子的飽和或不飽和的直鏈烴殘基，v是0-1的整數，u是2-3的整數，ra、rb和rc獨立地選自氫和-ch2ch2oh。殘基r可以具有偶數或奇數鏈長，考慮到生理學可接受性，優(yōu)選具有偶數鏈長的殘基r。所述殘基優(yōu)選是單不飽和的。具有偶數鏈長的飽和烴殘基的實例是癸基、十二烷基(月桂基）、十四烷基(肉豆蔻基)、十六烷基(鯨蠟基、棕櫚基)、十八烷基(硬脂基)和二十烷基。具有偶數鏈長的不飽和殘基的實例是9-順-十八碳烯-1-基(油烯基)、9-反-十八碳烯-1-基(反油基)、順,順-9,12-十八碳二烯-1-基(亞油基)、順,順,順-9,12,15-十八碳三烯-1-基(亞麻基)或9-順-二十碳烯-1-基(鱈油基)。更優(yōu)選的是c18烷基或c18烯基，特別是9-順-十八碳烯-1-基(油烯基)。本發(fā)明所有實施方式中最優(yōu)選的陽離子是具有r=油烯基、ra=rb=rc=-ch2ch2oh、v=1和u=3，即其中氟化胺是奧拉氟(n-(9-順-十八碳烯-1-基)-n,n'n'-三(羥乙基)-1,3-二氨基丙烷二氫氟化物)。銨陽離子的量可以按照實施例10或11測定。本發(fā)明的牙膏還可以包含一種或多種c(3-6)糖醇。術語“c(3-6)糖醇”是指包括所有具有總碳原子數n為3-6和分子式為cnh(2n+2)on的多元醇。優(yōu)選這些糖醇是無環(huán)且無支鏈的。c(3-5)糖醇的實例是甘油、赤蘚糖醇、蘇糖醇、阿拉伯糖醇、木糖醇、核糖醇、山梨糖醇和甘露糖醇。對于牙膏來說，優(yōu)選甘油和山梨糖醇的混合物，更優(yōu)選甘油的量為基于牙膏的5-30%，進一步更優(yōu)選為15-25%；和更優(yōu)選山梨醇的量為基于牙膏的5-30%，進一步更優(yōu)選為15-25%。對牙膏來說進一步更優(yōu)選的量是17-27%的甘油和17-27%的山梨糖醇，特別優(yōu)選20-24%的甘油和20-24%的山梨糖醇。一種或多種c(3-6)糖醇優(yōu)選溶解于牙膏的液相中。本發(fā)明的牙膏可以進一步包含有機酸和/或其鹽，其作為緩沖體系的部分用以獲得液相的上述生理學可接受的ph，或者作為溶解的錫物質(如果存在的話)的絡合劑。所述有機酸(如果存在的話)優(yōu)選為羧酸。其優(yōu)選溶解于牙膏的液相中。術語“溶解”在此處意指所述酸作為游離酸或者作為其陰離子共軛堿的藥學上可接受的鹽(可能是任一種情況)溶解于液相中。優(yōu)選的有機酸亞組是可食用的包括羧酸根碳原子在內具有4-6個碳原子的二羧酸或三羧酸，例如琥珀酸、酒石酸、檸檬酸、蘋果酸、富馬酸和己二酸；或者可食用的α-羥基c(2-6)羧酸例如乙醇酸、乳酸、檸檬酸、酒石酸或葡糖酸。如果有機酸以藥學上可接受的鹽的形式溶解，則對應的陽離子可以是金屬陽離子，例如來自于堿金屬(例如鈉或鉀）、來自于堿土金屬(例如鎂或鈣)或者來自于鋅。當存在有機酸時，其含量優(yōu)選為基于潔齒劑的0.01-10%范圍，優(yōu)選0.05-5%，其上限可通過其在生理學可接受的ph的液相中的共軛堿鹽的溶解度確定?？赏ㄟ^以下方法測定有機酸的總含量：將已知等分試樣的口腔護理組合物酸化至ph約為0，用有機溶劑如乙醚提取游離的有機酸，并用所述酸的硅酯衍生物通過校準gc分析提取物。更優(yōu)選本發(fā)明的牙膏含有0.3-1.0%的葡糖酸或其鹽(即葡糖酸鹽)。本發(fā)明的牙膏可優(yōu)選還包含氯化物離子，優(yōu)選是在牙膏的液相中溶解的離子?；谘栏嗟穆然锖縖cl-](以ppm計)的優(yōu)選范圍為0.7[sn]≥[cl-]≥0.5[sn]。氯化物含量可以通過電位滴定法(參見實施例12)測定?？杉尤氲穆然餅槔缏然c、氯化鈣或氯化亞錫，其中優(yōu)選后者。潔齒劑、特別是牙膏中的其他任選組分可以是例如：調味劑和清涼香料，例如香豆素、香蘭素、香精油(例如薄荷油、綠薄荷油、茴香油、薄荷醇、茴香腦或柑桔油)或其他香精(例如蘋果、桉樹或綠薄荷香精)。這些調味劑可以以基于潔齒劑的0-0.5%、優(yōu)選0.03-0.3%存在。甜味劑，特別是人工甜味劑例如糖精、安賽蜜(acesulfam)、紐甜(neotam)、甜蜜素(cyclamate)或三氯蔗糖(sucralose)；天然高密度甜味劑例如奇異果甜蛋白(thaumatin)、斯替維苷(steyioside)或甘草甜素(glycyrrhizin)；或者與c(3-5)糖醇不同的糖醇，例如山梨糖醇、木糖醇、麥芽糖醇或甘露糖醇。這些可以以基于潔齒劑的0-0.2%、優(yōu)選0.005-0.1%的量存在?？咕鷦┖?或防腐劑，例如氯已定、三氯生、季銨化合物(例如苯扎氯銨)或對羥基苯甲酸酯類(例如對羥基苯甲酸甲酯或對羥基苯甲酸丙酯)。抗菌劑的量通常為基于潔齒劑的0-約0.5%、優(yōu)選0.05-1%。乳化劑或增溶劑，其主要與上述的調味劑和/或抗菌劑有關，它們通常在水性介質中是低溶解性的。這種乳化劑的實例是中性表面活性劑(例如聚氧乙烯氫化蓖麻油或脂肪酸糖)、陰離子表面活性劑(例如十二烷基硫酸鈉)、陽離子表面活性劑(例如式(i)的銨離子)或兩性離子表面活性劑。這些表面活性劑或增溶劑可以以通常基于潔齒劑的0-2%、優(yōu)選0.2-1.5%的量存在。觸變劑，例如可溶級的羥丙級甲基纖維素、羥乙基纖維素或粘蛋白，其量可有效使?jié)嶟X劑具有觸變行為。穩(wěn)定劑，例如聚乙烯吡咯烷酮。所述潔齒劑或制品設計用于對抗腐蝕性牙齒脫礦。為了這個目的，將其合適地提供為包含組合物和人可讀說明的套盒，所述人可讀說明向使用所述組合物的受試者說明所述組合物適用于或可有效對抗腐蝕性牙齒脫礦。這些說明可以直接印刷在包含潔齒劑的容器(例如牙膏管)上，或者可以印刷在包裹或粘貼在容器上的標簽上。其還可以印刷在裝有容器的包裝例如紙盒上。最后其可以印刷在散頁說明書(包裝說明書)上，放在套盒內。本發(fā)明的潔齒劑、制品或套盒可用于在需要治療或預防腐蝕性牙齒脫礦的受試者中進行所述預防或治療?！爸委煛痹诖颂巸?yōu)選理解為所謂的“二級預防”，其是對表現為腐蝕性牙齒脫礦的早期或中期階段的受試者的治療，以減緩脫礦的進一步發(fā)展。需要預防的患者是具有以下1)-5)種習慣或狀況中至少一種的受試者：1)他們規(guī)律性地消費酸性食物，特別是酸性飲料例如軟飲料；2)他們患有返流疾病或暴食癥；3)他們清潔牙齒至基本除去了其牙齒表面上所有的唾液薄膜的程度；4)他們的唾液有異常的化學性質，特別是例如低于正常水平的鈣和/或磷酸鹽，或者低于正常的緩沖能力；5)他們顯示唾液產量不足(口干燥癥患者)。需要預防的患者特別是指具有1)和3)-5)中的一種相組合的受試者，或者具有2)和3)-5)中的一種相組合的受試者。需要治療的、特別是需要上述二級預防的患者是具有上述1)-5)中至少一種、或者具有1)和3)-5)中的一種相組合、或者具有2)和3)-5)中的一種相組合的受試者；和進一步表現出腐蝕性牙齒脫礦早期或中期階段跡象的受試者。如全文所用，范圍用作描述該范圍內的每個和全部值的簡寫形式，包括其邊界值。在范圍內的任何值可選作該范圍的端值。此外，本文引用的所有參考文獻均通過引用以其整體結合到本文中。如果本文公開內容的定義和所引用參考文獻中的定義相抵觸，則以本文公開內容為準。除非另有說明，本說明書此處及別處所表示的所有百分比和量應理解為重量百分比。給出的量是基于材料的活性重量(activeweight)。本發(fā)明將會進一步通過下述非限制性實施例予以解釋。在實施例中“amf”或“amf297”表示氫氟化胺olaflur。實施例1：用包含本發(fā)明組合的牙膏對牙釉質進行原位脫礦研究所研究的產品是下述表1中的三種牙膏：表1粗體表示的牙膏是適用于本發(fā)明的牙膏，同時構成了本發(fā)明自身的一部分，其它牙膏是比較的牙膏制劑。該研究包括10個18歲及以上的男性和女性志愿者；他們沒有嚴重的，特別是那些影響唾液流速的疾??；他們具有健康或完全恢復的齒列并且沒有可移除的假牙或矯正裝置；他們沒有明顯可見的牙菌斑；沒有唾液機能減退的跡象，不對以前使用的口腔衛(wèi)生產品、口腔治療劑或牙科材料過敏；他們沒有使用影響唾液流速的藥物，沒有懷孕或進行母乳喂養(yǎng)。從新鮮拔除的先前完全阻生的人第三臼齒制備180個牙釉質樣品。所有的供體生活在飲用水含有≤0.03mg/l氟化物的地區(qū)。牙釉質樣品的天然表面用足量的水流磨平并磨光(exaktabrasivecuttingsystemandexaktmikrogrinder,exakt-apparatebau,norderstedt,germany;p800andp1200siliconcarbideabrasivepaper,leco,st.joseph,usa)。制備獲得至少3x3mm2的實驗區(qū)域。樣品儲存在100%的濕度中直至使用。共6個牙釉質樣品放置在用冷固化的丙烯酸樹脂制備并用支架固定的口腔矯正器的頰側凹處。實驗區(qū)域的一半用光固化樹脂材料(technovit7230vlc,kulzer-exakt,wehrheim,germany)覆蓋，作為輪廓測定法(profilometry)的參照區(qū)域。覆蓋后，將樣品在顯微鏡(放大10x,smz-1,zoomstereomicroscope,nikongmbh,düsseldorf,germany)下詳細檢查以確保實驗區(qū)域上沒有被光固化樹脂污染。樣品在飽和的麝香草酚水溶液中儲存至少2周以殺菌。帶有樣品的矯正器放入口腔之前在70%乙醇中浸泡30分鐘。該研究采用交叉設計，4個實驗周期，每個周期7天(除去周末)，這意味著每個志愿者最終要檢測上表中給出的四個研究產品的每一個，但是對每個志愿者以不同的次序檢測。在四個實驗周期的每一個之前包括一個5天的清洗期。在這四個實驗周期中，盡最大可能避免高氟化物含量的食物和飲料(茶、海魚、礦物水、含氟食鹽)。用安慰劑牙膏和標準牙刷(elmexsensitive牙刷)在不帶口腔矯正器時進行日?？谇槐＝?。不使用其他含氟化物的產品。除了進餐以外，志愿者白天和夜晚都在其口腔中攜帶帶有牙釉質樣品的矯正器。進餐或飲水后，可以經過15分鐘重新插入該矯正器。為了進行腐蝕性脫礦，將口腔矯正器在口外浸泡于200ml5%(w/w)檸檬酸(ph2.6，室溫)中，每天6x2分鐘，從8:30a.m.開始，兩次脫礦之間間隔1.5h。在室溫下以標準攪拌(30/分鐘)進行浸泡。脫礦后，該口腔矯正器在重新插入之前用自來水清洗1分鐘。每天的第一次和最后一次脫礦之后，帶有口腔矯正器的志愿者取豌豆大小量的牙膏或凝膠置于電動牙刷(oral-bprofessionalcare3000,oral-b,schwalbachamtaunus,germany)上，在他們自己的下頜牙的咬合面上刷15秒以產生唾液/牙膏混懸液，圍繞頰面快速刷15秒并且每個樣品刷5秒。志愿者被要求將牙刷頭置于口腔矯正器上的樣品旁邊，推動它直到激活壓力警報(2.5n)，然后在不改變壓力下將牙刷頭移至樣品上，直觀控制使牙刷進行而無需進一步的手動操作。刷完后，將牙膏/唾液混懸液保持在口腔中直到2分鐘的總時間結束，然后用自來水清洗3秒。然后，移除口腔矯正器并用自來水清洗至少1分鐘，直到所有可見的牙膏殘留物都被除去。矯正器左邊的樣品被刷洗(對于左撇子來說是右邊的樣品)，另一邊的樣品未被刷洗，僅僅被腐蝕。刷洗的順序是早晨從前面到后面，晚上從后面到前面。用秒表測量所有的施用時間。每個晚上，口腔矯正器在二葡萄糖酸氯已定溶液中浸泡1分鐘以避免沒有刷洗到的樣品上形成牙菌斑?？谇怀C正器(除樣品外)不用牙膏刷洗。每天開始的時候更新脫礦溶液。每個實驗周期之后收集試驗的產物并稱重。每個治療周期后更換刷頭。四個實驗周期的每一個之后，小心從每個牙齒矯正器上移除6個腐蝕試驗的牙釉質樣品，并用丙烯酸樹脂固定在載玻片上。在進行分析之前，從所有牙釉質樣品上小心移去丙烯酸覆蓋物，檢查其表面是否有丙烯酸殘留物或破壞。用光學輪廓測定裝置(microprof,friesresearch&technologygmbh,bergisch-gladbach,germany)進行測量。在每個樣品上以0.2mm的間隔構建3個輪廓測量跡線，每個長度為2mm(200像素，32赫茲，傳感器ho)。用特殊的軟件(markiii,friesresearch&technologygmbhbergisch-gladbach,germany)解釋跡線。在每條跡線上構建兩條回歸線：一條在參照區(qū)域上，一條在實驗區(qū)域上，長度均為0.3mm。用軟件計算兩條回歸線的中點。中點之間的垂直距離定義為組織缺損(μm)。主要的測量結果是7天實驗周期結束時用輪廓測定法測定的組織缺損，以微米表示。觀察單位是志愿者，因此使用三個牙釉質樣品的平均組織缺損。所有的統計學步驟都通過用于windows的spss18.0(spss,chicago,il,usa)進行。用kolmogorov-smirnov檢驗檢查高斯分布的偏差，用levene檢驗檢查方差齊性。用tukeys事后檢驗進行方差分析(anova)以對各組進行比較。所有分析的顯著性水平設定為0.05。獲得的結果(10個志愿者的平均值和標準差sd)如下面表2所示。表2表2首先表明在所有情形下，刷洗比不刷洗缺損的牙釉質更多。這是因為本實施例中研究的部分脫礦的牙釉質通常比健康的牙釉質更易于通過刷洗去除。首先可以觀察到本發(fā)明的牙膏(序號3)比具有相似賦形劑但不含氟化物和殼聚糖的安慰劑牙膏(序號1)效果好，并且比具有相似氟化物和溶解的錫的含量但不含殼聚糖的比較牙膏(序號2)效果好。因此本文所述的牙膏由于其有利的高pcr值可用于脫礦牙齒以從牙齒上除去牙菌斑和生物膜至可接受的水平，而無需同時除去脫礦的牙質或牙釉質至不可接受的高的程度。實施例2-6：適于本發(fā)明的用途和方法的牙膏制劑。表3用少量的37%hcl和/或25%naoh調節(jié)液相中組合物的ph至大約4.5。實施例7：用x射線熒光測定口腔護理組合物中溶解的錫[sn]的總含量。使用thermonoranquanx作為x射線熒光光譜儀。測定兩種溶液：溶液1：將5g口腔護理組合物直接裝入xrf杯中。然后用具有合適擋圈的聚乙烯薄膜封將xrf杯上，接著將xrf杯插入到儀器的自動采樣器中。溶液2同溶液1，但進一步添加了已知量的亞錫鹽[△sn]，其含量范圍為樣品溶液的[sn]的預期ppm值的80-120%。溶液1和2用50kv激發(fā)的x射線各輻射600秒，使用銅濾線器、25.193kev下的kα線。溶液1的熒光密度峰下的積分面積記為a1，溶液2的熒光密度峰下的積分面積記為a2?；诮M合物的以ppm計的溶解的錫含量[sn]由下式獲得：。實施例8：口腔護理組合物中氧化態(tài)+ii形式的溶解的錫的測定。使用瑞士metrohm的6.1204.310型組合鉑電極，和瑞士metrohm的titrando809電位計。根據操作手冊校準電極。在100ml容器中準確稱取10.0000g的口腔護理組合物(±0.1mg)，加入40ml水、5ml32%hcl和已知等分試樣v(以ml計)的標準0.05mki3溶液，使得加入的碘相對于樣品中包含的氧化態(tài)+ii形式的錫是過量的(通常v值為5ml)。電極浸在樣品溶液中，將沒有被氧化態(tài)+ii形式的錫還原為i-的剩余的碘用標準0.1mna2s2o3溶液滴定回到滴定終點。na2s2o3溶液的使用量以ml計，記為v1?；诳谇唤M合物的以ppm計的樣品中氧化態(tài)+ii形式的錫[sn+ii]由下式獲得。實施例9：口腔護理組合物中氟化物的電位法測定。使用瑞士metrohm的6.0502.150型氟化物選擇性電極、瑞士metrohm的ph/離子計692和瑞士metrohm的6.0750.100型ag/agcl參考電極。需要有總離子強度調節(jié)緩沖液(tisab)，其如下制備：制備在2升水中含160mgnaoh的溶液(溶液1)；將25g1,2-二氨基環(huán)己烷-n,n,n’,n’-四乙酸、290gnacl和285ml冰乙酸溶解于2升水中(溶液2)；然后混合溶液1和2并用水加至5升。氟化物選擇性電極根據ph/離子計的操作手冊進行校準。在50ml塑料容器中準確稱取1.0000g±0.1mg的口腔護理組合物并加水至重量為20.0000g±0.1mg，并加入20ml上述的tisab緩沖液。根據ph/離子計的操作手冊，將氟化物選擇性電極和參考電極浸入樣品中，5分鐘后讀取電位。通過將測定的反應值乘以40(自口腔護理組合物到檢測樣品的總稀釋系數)，并除以以g計的口腔護理組合物樣品的重量，計算得到以ppm計的氟化物濃度。實施例10：口腔護理組合物中式r-nh+ra-[(ch2)u-nh+rb]v-rc的銨陽離子的測定，其中ra、rc=氫且v=0，或者rb、rc=氫且v=1。用茚三酮染色后，在反相hptlc板上使用密度計進行定量測定。步驟：茚三酮溶液：將2g純茚三酮溶于1000ml乙醇p.a.中。該溶液必須置于玻璃瓶中于4°c保存(最長儲存時間：1個月)。通過將準確已知量的相應的純氫氟銨溶于甲醇p.a.制得包含基于溶液的大約300ppm范圍內的準確已知濃度的氟化胺的溶液來制備待測銨陽離子的參考溶液。該參考溶液在下文中稱為r。樣品溶液：在25ml量瓶中準確稱取(至0.1mg以內)一定量m的約1g的口腔護理組合物，用甲醇p.a.定容體積。暴露于超聲輻射約20分鐘。該溶液稱為s。hptlc板是無熒光指示劑的silicagel60，10x20cm(merckno.5626)。根據下述點跡方案，用點樣器linomativ(camag,瑞士)將參考溶液和樣品溶液點到hptlc板上。點跡號溶液使用量(μl)1r22s103r44s105r66s107r88s109r1010s1011r212s1013r414s1015r616s1017r818s1019r1020s10在板上每個點跡的初始寬度為4mm；兩個點跡之間的初始距離為5mm，并且最外面點跡與板的相鄰邊之間的初始距離為11mm。用乙醇:25%氨水9:1(v/v)作為洗脫液將板顯層至約6cm的遷移距離(在這些條件下，例如具有ra、rc=氫且r=9-十八碳烯-1-基的式(i)的銨陽離子遷移至約0.6的rf值)。然后將所述板在茚三酮溶液中浸泡10分鐘，并在100℃干燥10分鐘。計算：所有顯層的斑點面積用tlc掃描儀3(camag,瑞士)用波長480nm的光通過密度測量進行評估。由點跡1、3、5、7和9獲得的面積用于獲得第一條面積相對于以μg計的氟化胺量的近似拋物線的校準曲線。由點跡11、13、15、17和19獲得第二條這樣的校準曲線。用第一條校準曲線將由樣品點跡2、6、10、14和18獲得的平均面積轉化為以μg計的氟化胺量[am1]。同樣地，用第二條校準曲線將由樣品點跡4、8、12、16和20獲得的平均面積轉化為以μg計的氟化胺量[am2]。然后，基于口腔護理組合物的式(i)的銨陽離子含量(ippm)[am]由下式獲得：其中m、[am1]和[am2]如上所定義，mw是用于制備溶液r的純氟化胺的分子量，v如式(i)所定義。實施例11：口腔護理組合物中來自于氟化胺的式r-nh+ra-[(ch2)u-nh+rb]v-rc的銨陽離子的測定。本實施例的的步驟適用于所有其它未落入實施例6標題給出的定義內的式(i)的銨陽離子。用柏林藍染色后，在反向hptlc板上進行該測定。柏林藍溶液：將4g六氰基高鐵(iii)酸鉀p.a.溶于150ml蒸餾水中，加入350ml丙酮p.a.。單獨將7.5g六水合氯化鐵(iii)p.a.溶解于500ml乙醇p.a.中。使用前將這兩種溶液各40ml和80ml乙醇p.a.直接混合。通過將準確已知量的相應的純氫氟化胺溶于甲醇p.a.制得包含基于溶液的約500ppm范圍內的準確已知含量的氟化胺的溶液來制備待測的銨陽離子參考溶液。該參考溶液在下文中稱為r。樣品溶液：在100ml量瓶中準確稱取(至0.1mg以內)一定量m的約1g的口腔護理組合物，并用甲醇p.a.定容體積。暴露于超聲輻射約15分鐘。該溶液稱為s。hptlc板是無熒光指示劑的silicagel60，10x20cm(merckno.5626)。根據以下點跡方案，用點樣器linomativ(camag,瑞士)將參考溶液和樣品溶液點到hptlc板上。點跡號溶液使用量(μl)1r12s33r24s35r36s37r48s39r510s311r112s313r214s315r316s317r418s319r520s3在板上每個點跡的初始寬度為4mm；兩個點跡之間的初始距離為5mm，并且最外面點跡到板的相鄰邊之間的初始距離為11mm。將板用正戊醇:乙醇:乙醚:25%氨水3:3:3:1(v/v/v/v)作為洗脫液將板顯層至約6cm的遷移距離(在這些條件下，例如具有ra、rb、rc=2-羥乙基，r=9-十八碳烯-1-基，v=1且u=3的式(i)的銨陽離子遷移至rf值約為0.8)。然后將所述板在柏林藍溶液中浸泡10分鐘，并在100℃干燥10分鐘。計算：所有顯層的斑點面積用tlc掃描儀3(camag,瑞士)用波長592nm的光通過密度測量進行評估。由點跡1、3、5、7和9獲得的面積用于獲得第一條面積相對于以μg計的氟化胺量的近似拋物線的校準曲線。由點跡11、13、15、17和19獲得第二條這樣的校準曲線。用第一條校準曲線將由樣品點跡2、6、10、14和18獲得的平均面積轉化為以μg計的氟化胺量[am1]。同樣地，用第二條校準曲線將由樣品點跡4、8、12、16和20獲得的平均面積轉化為以μg計的氟化胺量[am2]。然后，基于口腔護理組合物的式(i)的銨陽離子含量(ippm)[am]由下式獲得：其中m、[am1]和[am2]如上所定義，mw是用于制備溶液r的純氟化胺的分子量，v如式(i)所定義。實施例12：口腔護理組合物中氯化物的電位法測定。使用瑞士metrohm的6.0350.100型銀/氯化銀組合電極，瑞士metrohm的titrando809電位計。根據操作手冊校準電極。在100ml的塑料容器中準確稱取1000±0.1mg的口腔護理組合物，并加入50ml水和2ml65%的硝酸。將電極浸入樣品中，用標準0.01m的硝酸銀溶液滴定樣品到滴定終點。硝酸銀溶液的使用體積以ml計，記為v?；诮M合物的以ppm計的樣品中含有的氯化物[cl-]由下式獲得實施例13：殼聚糖樣品的脫乙酰度(dda)的測定用naoh作為滴定劑，在完全質子化的殼聚糖樣品上通過直接滴定測定dda。在3.75-8.00的ph范圍內使用的naoh的量給出計算殼聚糖樣品中脫乙?；潭鹊姆椒?。殼聚糖以至多20目粒度的粉末形式使用，如果需要的話，預先研磨殼聚糖以獲得這種粒度。準確稱取100.0mg的這種殼聚糖粉末，按干物質含量校正，溶于25ml0.06mhcl中，并于室溫攪拌1小時直到完全溶解。然后用25ml去離子水將該溶液稀釋到50ml?，F在溶液的ph約為1.9。使用校準的玻璃ph電極，用標準0.1000nnaoh溶液經滴定管在攪拌下滴定該溶液，直到溶液達到ph為3.75。此時滴定管體積讀數(以ml計)記為v1。繼續(xù)在攪拌條件下用標準0.1000nnaoh溶液滴定，直到溶液具有8.00的ph并穩(wěn)定保持10秒。此時滴定管體積讀數(以ml計)記為v2。然后根據下式計算dda其中v1是在ph=3.75時滴定管體積讀數，v2是在ph=8.00穩(wěn)定10秒時滴定管體積讀數，n是以摩爾/升計的naoh濃度，即0.1000摩爾/升，和w1是所稱量的以毫克計的濕度校正的殼聚糖的量，即100.0mg。實施例14：牙膏表膜清潔比(pcr)的測定。用待測牙膏刷洗前和刷洗后，通過在輕微侵蝕的牙釉質樣品上進行體外染色的光度測定測量法來進行該測定。切割牛的永久中切牙獲得大約10mmx10mm的唇狀牙釉質樣品，將牙釉質樣品包埋到自凝的甲基丙烯酸樹脂中，使得只有牙釉質的表面暴露出來。然后將牙釉質表面在寶石輪(lapidarywheel)上磨平并磨光，并輕微侵蝕以促進染色劑的積聚和粘附。將它們放置在旋轉棒(在37℃保溫箱中)上，使它們交替暴露于空氣和由胰蛋白酶大豆肉湯、茶、咖啡、粘蛋白、fecl3以及藤黃八疊球菌(sarcinalutea)組成的溶液中。每天更換染色肉湯并清洗樣品直到積累均勻的染色。大約7天后，通常在牙釉質表面上明顯可見深染的表膜。清洗樣品，使之風干并冷藏直至使用。利用同時制備的樣品檢測所有產品。僅用lab級別的l值通過光度測量(minoltacr221b,chromameter)對體外染色量進行分級。用于評分的樣品區(qū)域是10mmx10mm牙釉質的中心處的1/4英寸直徑的圓。使用評分在23-42(23是更深染的)之間的樣品。在這些評分的基礎上，將樣品分為每組16個樣品，其中每組具有相同的平均基線評分。將樣品固定到配備有軟尼龍絲(oral-b40)牙刷的機械v-8交叉刷擦機上。將牙釉質表面的張力調節(jié)到150g。牙膏以漿液的形式檢測，所述漿液通過將25g牙膏與40ml去離子水混合制備。參考材料是ada磨損標準品(10g焦磷酸鈣/50ml0.5%的cmc溶液)。樣品刷洗800個沖程(41/2分鐘)。為了使機械可變因素最小化，在8個刷頭的每一個上刷洗每組的一個樣品。每一輪使用不同的檢測產品，為每個產品制備一管漿液。在用于刷洗四個樣品后制備新鮮的漿液。刷洗后清洗樣品，吸干，并再次如前所述對染色進行評分。測定刷前和刷后染色評分之間的差異，并在每個研究中都計算對于參考組的平均值和標準誤差。對參照材料組的清潔比值指定為值100。然后將每個參照組的平均染色減幅除以100獲得一個常數，去乘以所述研究內每一個體測試的減幅倍數。然后計算每個樣品的個體清潔比(增加x常數)。然后用個體的清潔比計算每組的平均值和sem(n=16)。清潔比的值越大，被所檢測牙膏除去的染色表膜的量越大。利用sigmastatsoftware(2.0)通過方差模型的單向分析進行統計學分析。如果表現出顯著性差異，則用student-newman-keuls(snk)檢驗分析個體平均值(如果是兩組或更少組，則插入t檢驗代替snk)。當前第1頁12