雷帕霉素容器洗脫支架的制作方法
本申請(qǐng)為分案申請(qǐng)，原申請(qǐng)的申請(qǐng)日為2010年7月9日，申請(qǐng)?zhí)枮?01010228936.1，發(fā)明名稱(chēng)為“雷帕霉素容器洗脫支架”。
發(fā)明背景
1.技術(shù)領(lǐng)域
本發(fā)明涉及用于預(yù)防和治療脈管疾病的治療劑和/或治療劑組合的局部給藥，更具體地講，涉及用于局部遞送治療劑和/或治療劑組合的腔內(nèi)醫(yī)療裝置。
2.相關(guān)領(lǐng)域的論述
許多個(gè)體患有因灌注心臟及其他主要器官的血管逐漸阻塞而引起的循環(huán)系統(tǒng)疾病。在這些個(gè)體中，更嚴(yán)重的血管阻塞往往會(huì)導(dǎo)致高血壓、缺血性損傷、中風(fēng)或心肌梗塞。引起缺血性心臟疾病的主要原因是動(dòng)脈粥樣硬化性疾病，這種疾病會(huì)限制或阻礙冠狀動(dòng)脈血液流動(dòng)。經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈腔內(nèi)成形術(shù)是一種旨在增加動(dòng)脈血流量的醫(yī)療程序。經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈腔內(nèi)成形術(shù)是冠狀動(dòng)脈血管狹窄最常見(jiàn)的治療方法。這種手術(shù)的應(yīng)用越來(lái)越多，因?yàn)榕c冠狀動(dòng)脈旁路手術(shù)相比，其成功率相對(duì)較高，并且具有微創(chuàng)性。經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈腔內(nèi)成形術(shù)的局限性是可能會(huì)在術(shù)后立即出現(xiàn)的急性血管閉塞和術(shù)后逐漸發(fā)生的再狹窄。另外，再狹窄是接受過(guò)隱靜脈旁路移植術(shù)的患者身上出現(xiàn)的一種慢性疾病。急性閉塞的機(jī)理似乎與若干因素有關(guān)，并且可由血管回縮引起，進(jìn)而導(dǎo)致動(dòng)脈閉塞和/或血小板和纖維蛋白沿新打開(kāi)的血管的受損部分沉積。
經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈腔內(nèi)成形術(shù)后再狹窄是由血管損傷引起的逐步發(fā)展的過(guò)程。多種過(guò)程均會(huì)促進(jìn)再狹窄過(guò)程，其中包括血栓形成、炎癥、生長(zhǎng)因子和細(xì)胞因子釋放、細(xì)胞增殖、細(xì)胞遷移以及細(xì)胞外基質(zhì)合成。
雖然人們尚未完全了解再狹窄的準(zhǔn)確機(jī)制，但已經(jīng)知道再狹窄的一般特征。在正常動(dòng)脈壁內(nèi)，平滑肌細(xì)胞以每天約小于0.1％的速度緩慢增殖。血管壁內(nèi)的平滑肌細(xì)胞以收縮表型存在，收縮表型的特征在于80％至90％的細(xì)胞質(zhì)體積為收縮裝置所占據(jù)。內(nèi)質(zhì)網(wǎng)、高爾基體和游離核糖體極少，并且位于核周區(qū)域。細(xì)胞外基質(zhì)包圍在平滑肌細(xì)胞周?chē)?，并且富含?jù)認(rèn)為負(fù)責(zé)使平滑肌細(xì)胞保持收縮表型狀態(tài)的類(lèi)肝素氨基多糖(campbell和campbell，1985)。
在血管成形術(shù)過(guò)程中，當(dāng)冠狀動(dòng)脈內(nèi)球囊導(dǎo)管受壓擴(kuò)張時(shí)，血管壁內(nèi)的平滑肌細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞受到損害，引起血栓形成和炎癥反應(yīng)。由血小板、侵入性巨噬細(xì)胞和/或白細(xì)胞釋放或直接由平滑肌細(xì)胞釋放的細(xì)胞衍生生長(zhǎng)因子(例如血小板衍生生長(zhǎng)因子、堿性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子、表皮生長(zhǎng)因子、凝血酶等)會(huì)在中膜平滑肌細(xì)胞內(nèi)引起增殖和遷移反應(yīng)。這些細(xì)胞會(huì)從收縮表型向合成表型變化，合成表型的特征在于只具有少數(shù)收縮絲束以及具有大量粗面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)、高爾基體和游離核糖體。增殖/遷移通常在傷后一到兩天內(nèi)開(kāi)始，并且在此后數(shù)天達(dá)到頂峰(campbell和campbell，1987；clowes和schwartz，1985)。
子細(xì)胞遷移到動(dòng)脈平滑肌內(nèi)膜層，并繼續(xù)增殖和分泌大量細(xì)胞外基質(zhì)蛋白質(zhì)。增殖、遷移和細(xì)胞外基質(zhì)合成會(huì)持續(xù)進(jìn)行，直到受損內(nèi)皮層被修復(fù)，此時(shí)內(nèi)膜中的增殖減緩，這通常發(fā)生在傷后7至14天內(nèi)。新形成的組織稱(chēng)為新內(nèi)膜。隨后3至6個(gè)月內(nèi)發(fā)生的血管進(jìn)一步狹窄主要是由負(fù)性或縮窄型重塑引起的。
在發(fā)生局部增殖和遷移的同時(shí)，炎性細(xì)胞附著到血管受損部位。在傷后3至7天內(nèi)，炎性細(xì)胞遷移到血管壁更深層。在采用球囊損傷或支架(stent)植入的動(dòng)物模型中，炎性細(xì)胞可以在血管受損部位停留至少30天(tanaka等人，1993；edelman等人，1998)。因此，炎性細(xì)胞存在并可能促進(jìn)急性階段和慢性階段的再狹窄。
已經(jīng)檢驗(yàn)了多種藥劑在再狹窄中的假設(shè)抗增殖作用，這些藥劑在實(shí)驗(yàn)動(dòng)物模型中表現(xiàn)出一定的活性。已經(jīng)證明，某些藥劑可以成功降低動(dòng)物模型中內(nèi)膜增生的程度，其中包括肝素和肝素片段(clowes,a.w.andkarnovskym.,nature265:25-26,1977(clowes,a.w.和karnovskym.，《自然》1977年第265期第25-26頁(yè))；guyton,j.r.etal.,circ.res.,46:625-634,1980(guyton,j.r.等人，《循環(huán)研究》1980年第46期第625-634頁(yè))；clowes,a.w.andclowes,m.m.,lab.invest.52:611-616,1985(clowes,a.w.和clowes,m.m.，《實(shí)驗(yàn)室研究》1985年第52期第611-616頁(yè))；clowes,a.w.andclowes,m.m.,circ.res.58:839-845,1986(clowes,a.w.和clowes,m.m.，《循環(huán)研究》1986年第58期第839-845頁(yè))；majeskyetal.,circ.res.61:296-300,1987(majesky等人，《循環(huán)研究》1987年第61期第296-300頁(yè))；snowetal.,am.j.pathol.137:313-330,1990(snow等人，《美國(guó)病理學(xué)雜志》1990年第137期第313-330頁(yè))；okada,t.etal.,neurosurgery25:92-98,1989(okada,t.等人，《神經(jīng)外科》1989年第25期第92-98頁(yè)))、秋水仙素(currier,j.w.etal.,circ.80:11-66,1989(currier,j.w.等人，《循環(huán)》1989年第80期第11-66頁(yè)))、泰素(sollot,s.j.etal.,j.clin.invest.95:1869-1876,1995(sollot,s.j.等人，《臨床研究雜志》1995年第95期第1869-1876頁(yè)))、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶(ace)抑制劑(powell,j.s.etal.,science,245:186-188,1989(powell,j.s.等人，《科學(xué)》1989年第245期第186-188頁(yè)))、血管抑肽(lundergan,c.f.etal.am.j.cardiol.17(suppl.b):132b-136b,1991(lundergan,c.f.等人，《美國(guó)心臟病學(xué)雜志》1991年第17期(增刊b)第132b-136b頁(yè)))、環(huán)孢菌素a(jonasson,l.etal.,proc.natl.,acad.sci.,85:2303,1988(jonasson,l.等人，《美國(guó)科學(xué)院院刊》1988年第85期第2303頁(yè)))、羊抗兔pdgf抗體(ferns,g.a.a.,etal.,science253:1129-1132,1991(ferns,g.a.a.等人，《自然》1991年第253期第1129-1132頁(yè)))、特比萘芬(nemecek,g.m.etal.,j.pharmacol.exp.thera.248:1167-1174,1989(nemecek,g.m.等人，《藥理學(xué)和實(shí)驗(yàn)治療學(xué)雜志》1989年第248期第1167-1174頁(yè)))、曲皮地爾(liu,m.w.etal.,circ.81:1089-1093,1990(liu,m.w.等人，《循環(huán)》1990年第81期第1089-1093頁(yè)))、曲尼司特(fukuyama,j.etal.,eur.j.pharmacol.318:327-332,1996(fukuyama,j.等人，《歐洲病理學(xué)雜志》1996年第318期第327-332頁(yè)))、干擾素-γ(hansson,g.k.andholm,j.,circ.84:1266-1272,1991(hansson,g.k.和holm,j.，《循環(huán)》1991年第84期第1266-1272頁(yè)))、雷帕霉素(marx,s.o.etal.,circ.res.76:412-417,1995(marx,s.o.等人，《循環(huán)》1995年第76期第412-417頁(yè)))、類(lèi)固醇(colburn,m.d.etal.,j.vasc.surg.15:510-518,1992(colburn,m.d.等人，《血管外科雜志》1992年第15期第510-518頁(yè)))，還可參見(jiàn)berk,b.c.etal.,j.am.coll.cardiol.17:111b-117b,1991(berk,b.c.等人，《美國(guó)心臟病學(xué)會(huì)雜志》1991年第17期第111b-117b頁(yè)))、電離輻射劑(weinberger,j.etal.,int.j.rad.onc.biol.phys.36:767-775,1996(weinberger,j.等人，《國(guó)際放射腫瘤生物物理雜志》1996年第36期第767-775頁(yè)))、融合毒素(farb,a.etal.,circ.res.80:542-550,1997(farb,a.等人，《循環(huán)研究》1997年第80期第542-550頁(yè)))、反義寡核苷酸(simons,m.etal.,nature359:67-70,1992(simons,m.等人，《自然》1992年第359期第67-70頁(yè)))和基因載體(chang,m.w.etal.,j.clin.invest.96:2260-2268,1995(chang,m.w.等人，《臨床研究雜志》1995年第96期第2260-2268頁(yè)))。許多這類(lèi)藥劑對(duì)平滑肌細(xì)胞的體外抗增殖作用已經(jīng)得到證實(shí)，其中包括肝素、肝素偶聯(lián)物、泰素、曲尼司特、秋水仙素、ace抑制劑、融合毒素、反義寡核苷酸、雷帕霉素和電離輻射劑。因此，具有不同平滑肌細(xì)胞抑制機(jī)制的藥劑可能對(duì)于減少內(nèi)膜增生具有療效。
然而，與動(dòng)物模型不同，利用全身用藥方法防止血管成形術(shù)患者出現(xiàn)再狹窄的嘗試到目前為止尚未成功。無(wú)論是阿司匹林雙嘧達(dá)莫、噻氯匹定、抗凝血?jiǎng)┲委?急性肝素、慢性華法林、水蛭素或水蛭肽)、血栓素受體拮抗劑還是類(lèi)固醇都不能有效防止再狹窄，但血小板抑制劑可以有效預(yù)防血管成形術(shù)后急性再閉塞(mak和topol，1997；lang等人，1991；popma等人，1991)。血小板gpllb/llla受體拮抗劑
另一些臨床試驗(yàn)檢測(cè)了利用膳食魚(yú)油添加劑或降膽固醇劑來(lái)防止再狹窄的效果，試驗(yàn)結(jié)果相互矛盾，或者表明沒(méi)有治療效果，因此目前仍然沒(méi)有任何臨床上可用的藥理學(xué)制劑能夠防止血管成形術(shù)后再狹窄(mak和topol，1997；franklin和faxon，1993；serruys,p.w.等人，1993)。最近的觀(guān)測(cè)結(jié)果表明，抗脂質(zhì)/抗氧化劑普羅布考可用于防止再狹窄，但其效果仍需驗(yàn)證(tardif等人，1997；yokoi等人，1997)。普羅布考目前在美國(guó)尚未獲得使用許可，并且30天的預(yù)處理期也使其無(wú)法用于緊急血管成形術(shù)。另外，電離輻射劑的使用已經(jīng)在減少或預(yù)防裝有支架的患者出現(xiàn)血管成形術(shù)后再狹窄方面顯示出良好的前景(teirstein等人，1997)。然而，由于美國(guó)食品和藥物管理局目前尚未批準(zhǔn)將任何治療劑用于防止血管成形術(shù)后再狹窄，對(duì)再狹窄最有效的療法是重復(fù)進(jìn)行血管成形術(shù)、粥樣斑切除術(shù)或冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù)。
與全身藥物治療不同，支架已經(jīng)被證明可用于顯著減少再狹窄。典型地，支架為球囊擴(kuò)張型帶槽金屬管(通常為，但不限于不銹鋼)，其在血管成形冠狀動(dòng)脈腔管內(nèi)擴(kuò)張時(shí)，可通過(guò)剛性支架為動(dòng)脈壁提供結(jié)構(gòu)支承。這種支撐作用有助于使血管腔保持開(kāi)放。在兩個(gè)隨機(jī)臨床試驗(yàn)中，支架通過(guò)增大最小腔管直徑和降低(但不消除)6個(gè)月的再狹窄發(fā)生率而增大了經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈腔內(nèi)成形術(shù)后的血管成形成功率(serruys等人，1994；fischman等人，1994年)。
另外，支架的肝素涂層似乎對(duì)于減少支架植入術(shù)后的亞急性血栓形成具有額外的有益效果(serruys等人，1996)。因此，利用支架持續(xù)地機(jī)械擴(kuò)張縮窄的冠狀動(dòng)脈經(jīng)證明可以提供某種再狹窄預(yù)防手段，并且在支架上涂肝素的做法已經(jīng)證明在受損組織部位進(jìn)行局部藥物遞送可行且具有臨床效果。
如上所述，涂肝素支架的使用證明了局部藥物遞送的可行性和臨床效果；然而，采用哪種方式使具體藥物或藥物組合附著到局部遞送裝置上會(huì)對(duì)這類(lèi)治療的療效產(chǎn)生影響。例如，用于使藥物/藥物組合附著到局部遞送裝置的方法和材料不應(yīng)當(dāng)影響藥物/藥物組合的作用。此外，所用方法和材料應(yīng)具有生物相容性，并且能夠在遞送過(guò)程中和給定時(shí)間內(nèi)使藥物/藥物組合保持在局部裝置上。例如，藥物/藥物組合如果在局部遞送裝置的遞送過(guò)程中脫離，裝置就可能會(huì)發(fā)生故障。
因此，需要一種用于預(yù)防和治療引起內(nèi)膜增厚的血管損傷的藥物/藥物組合和相關(guān)局部遞送裝置，這種內(nèi)膜增厚可以是生物誘導(dǎo)的(例如動(dòng)脈硬化癥)，也可以是機(jī)械誘導(dǎo)的(例如通過(guò)經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈腔內(nèi)成形術(shù))。
技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：
本發(fā)明的雷帕霉素容器洗脫支架克服了上述現(xiàn)有技術(shù)裝置的局限性。
根據(jù)一個(gè)示例性實(shí)施例，本發(fā)明涉及一種填藥容器洗脫植入式醫(yī)療裝置。該填藥容器洗脫植入式醫(yī)療裝置包括支架，所述支架包括：螺旋中段，其由大致正弦排列的交替支柱形成，支柱被構(gòu)造為具有通過(guò)可延展的鉸合部連接的恒定螺距；第一和第二環(huán)狀末端段，其具大致正弦排列的交替支柱，支柱通過(guò)可延展的鉸合部連接；以及第一和第二過(guò)渡段，其由大致正弦排列的交替支柱形成，所述支柱被構(gòu)造成具有通過(guò)可延展的鉸合部連接的可變螺距；所述第一和第二環(huán)狀末端段分別通過(guò)第一和第二過(guò)渡段連接至螺旋中段，其中至少一個(gè)支柱包括至少一個(gè)容器和含有mtor抑制劑和生物降解性聚合物的組合物，所述組合物沉積到至少一個(gè)容器中并被構(gòu)造為在腔外方向洗脫mtor抑制劑。
本發(fā)明的支架具有上文簡(jiǎn)要描述的獨(dú)特設(shè)計(jì)并可由鈷-鉻合金形成。支架被設(shè)計(jì)成保持血管通暢并局部遞送西羅莫司至周?chē)鷦?dòng)脈組織，用于預(yù)防和治療血管疾病，包括再狹窄。西羅莫司被復(fù)合到聚合物基質(zhì)中，優(yōu)選地連同穩(wěn)定劑，例如丁基化羥基甲苯。支架中的各容器均填充包含西羅莫司、聚合物、穩(wěn)定劑和溶劑的溶液。填充過(guò)程包括一系列的沉積步驟，以及后續(xù)的干燥步驟以除去溶劑。各容器的構(gòu)造具有以下作用：使進(jìn)入血流的西羅莫司洗脫最小化，然而使進(jìn)入支架周?chē)膭?dòng)脈組織的西羅莫司洗脫最大化。
本發(fā)明的支架為以極小的進(jìn)入血液的損耗量將西羅莫司受控、持續(xù)和局部地直接遞送進(jìn)周?chē)M織創(chuàng)造了條件。支架優(yōu)選地由鈷-鉻合金制造，與由其他材料制成的支架相比，前者不易碎并具有增強(qiáng)的延展性和韌性以及增加的耐久性。
附圖說(shuō)明
下文是附圖所示的本發(fā)明優(yōu)選實(shí)施例的更為具體的說(shuō)明，通過(guò)這些說(shuō)明，本發(fā)明的上述及其他特征和優(yōu)點(diǎn)將顯而易見(jiàn)。
圖1是擴(kuò)張前沿支架長(zhǎng)度方向的視圖(末端未示出)，圖中示出了支架的外表面和特征性帶型。
圖2是圖1的經(jīng)改進(jìn)而包括容器的支架的沿其長(zhǎng)度的透視圖。
圖3是涂覆有西羅莫司和西洛他唑組合物的支架的第一示例性實(shí)施例的圖示。
圖4是第一示例性西羅莫司和西洛他唑組合物支架的體外釋放動(dòng)力學(xué)的圖示。
圖5是涂覆有西羅莫司和西洛他唑組合物的支架的第二示例性實(shí)施例的圖示。
圖6是第二示例性西羅莫司和西洛他唑組合物支架涂層的體外釋放動(dòng)力學(xué)的圖示。
圖7是涂覆有西羅莫司和西洛他唑組合物的支架的第三示例性實(shí)施例的圖示。
圖8是體外牛血循環(huán)模型中西羅莫司和西洛他唑組合物藥物洗脫支架的抗血栓活性的圖示，所述血栓已參照des對(duì)照物進(jìn)行了歸一化處理。
圖9是從圖11所示支架體內(nèi)釋放西羅莫司和西洛他唑的釋放動(dòng)力學(xué)的圖示。
圖10是從圖11所示支架體外釋放西羅莫司和西洛他唑的釋放動(dòng)力學(xué)的圖示，表示來(lái)自組合的藥物涂層的體外藥物釋放。
圖11是涂覆有西羅莫司和西洛他唑組合物的支架的第四示例性實(shí)施例的圖示。
圖12是從圖3所示支架體內(nèi)釋放西羅莫司和西洛他唑的釋放動(dòng)力學(xué)的圖示。
圖13是從圖3所示支架體外釋放西羅莫司和西洛他唑的釋放動(dòng)力學(xué)的圖示，表示從分層的藥物涂層的體外藥物釋放。
圖14是其端部帶有有益劑的可擴(kuò)張醫(yī)療裝置的等距視圖。
圖15是其中部帶有有益劑而其端部沒(méi)有有益劑的可擴(kuò)張醫(yī)療裝置的等距視圖。
圖16是不同孔內(nèi)帶有不同有益劑的可擴(kuò)張醫(yī)療裝置的等距視圖。
圖17是孔內(nèi)交替帶有不同有益劑的可擴(kuò)張醫(yī)療裝置的等距視圖。
圖18是在橋接件中帶有有益劑開(kāi)口的可擴(kuò)張醫(yī)療裝置的一部分的放大側(cè)視圖。
圖19是具有分叉開(kāi)口的可擴(kuò)張醫(yī)療裝置的一部分的放大側(cè)視圖。
圖20是可擴(kuò)張醫(yī)療裝置的剖面圖，該擴(kuò)張醫(yī)療裝置具有位于第一多孔內(nèi)的第一藥劑(例如抗炎劑)和位于第二多孔內(nèi)的第二藥劑(例如抗增殖劑)的組合。
圖21是一例由圖20的可擴(kuò)張醫(yī)療裝置遞送的抗炎劑和抗增殖劑的釋放速率曲線(xiàn)圖。
圖22a、22b和22c是可擴(kuò)張醫(yī)療裝置的備選示例性實(shí)施例的局部圖示。
圖23a、23b和23c是用于合成立體定向聚丙交酯的示例性丙交酯二聚物ss或l-丙交酯、rr或d-丙交酯和rs或內(nèi)消旋丙交酯。
圖24示出了聚(l-丙交酯)。
圖25示出了聚(d-丙交酯)。
圖26a、26b和26c示出了通過(guò)逐層交替具有相同化學(xué)組成和不同旋光性的聚合物與治療劑的涂布或沉積方案。
圖27a和27b示出了利用含有摩爾比大致為1比1的聚(d-乳酸)和聚(l-乳酸)的溶液的涂布或沉積方案。
圖28是雙藥物洗脫支架的一部分的側(cè)視圖。
圖29是按百分比的體內(nèi)累積釋藥圖。
圖30是西羅莫司和西洛他唑按重量的體內(nèi)累積釋藥圖。
圖31是根據(jù)本發(fā)明的支架的替代實(shí)施例的平面視圖。
圖32是圖31中的支架的詳細(xì)平面視圖。
具體實(shí)施方式
本發(fā)明的藥物/藥物組合和遞送裝置可用于有效預(yù)防和治療血管疾病，具體地講，可以有效防治創(chuàng)傷引起的血管疾病。治療血管疾病時(shí)使用的多種醫(yī)療裝置最終可能會(huì)誘發(fā)進(jìn)一步的并發(fā)癥。例如，球囊血管成形術(shù)是一種用于增加動(dòng)脈血流量的手術(shù)，并且也是治療冠狀動(dòng)脈再狹窄最主要的療法。然而，如上所述，該手術(shù)通常會(huì)對(duì)血管壁造成一定程度的損傷，因而有可能會(huì)在日后加重疾病。雖然其他手術(shù)和疾病也會(huì)造成類(lèi)似的傷害，但本發(fā)明的示例性實(shí)施例將結(jié)合對(duì)經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈腔內(nèi)成形術(shù)和其他類(lèi)似動(dòng)脈/靜脈手術(shù)(包括動(dòng)脈、靜脈和其他流體輸送導(dǎo)管的連接)后的再狹窄及相關(guān)并發(fā)癥的治療進(jìn)行描述。此外，本文將描述用于有效遞送帶涂層醫(yī)療裝置的多種方法和裝置。
雖然本發(fā)明的示例性實(shí)施例將結(jié)合經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈腔內(nèi)成形術(shù)后的再狹窄及相關(guān)并發(fā)癥進(jìn)行描述，但應(yīng)當(dāng)指出的是，通過(guò)使用任意數(shù)量的醫(yī)療裝置局部遞送藥物/藥物組合，可以治療多種病癥或提升醫(yī)療裝置的功能和/或延長(zhǎng)其壽命。例如，白內(nèi)障手術(shù)后植入的用來(lái)恢復(fù)視力的眼內(nèi)透鏡往往會(huì)引起二次白內(nèi)障，因此療效降低。第二白內(nèi)障往往是透鏡表面細(xì)胞過(guò)度生長(zhǎng)的結(jié)果，并且可以通過(guò)將藥物或藥物組合與裝置結(jié)合最大限度避免。常常由于裝置內(nèi)部、表面或周?chē)M織內(nèi)生或蛋白質(zhì)累積而導(dǎo)致故障的其他醫(yī)療裝置(例如腦積水分流裝置、透析移植裝置、結(jié)腸造瘺袋附接裝置、耳引流管、起搏器導(dǎo)線(xiàn)和可植入的去纖顫器)也可受益于裝置-藥物組合方法。用于改善組織或器官結(jié)構(gòu)和功能的裝置在與適當(dāng)?shù)乃巹┗蛩巹┙M合結(jié)合使用時(shí)也可以表現(xiàn)出有益效果。例如，通過(guò)將整形外科裝置與諸如骨成形蛋白之類(lèi)的藥劑結(jié)合，整形外科裝置和骨組織的整合可能會(huì)得到改善，從而提高被植入裝置的穩(wěn)定性。類(lèi)似地，利用該藥物-裝置組合方法，其他外科手術(shù)器械、縫線(xiàn)、縫釘、吻合裝置、椎間盤(pán)、骨針、縫合錨釘、止血帶、夾具、螺釘、板、夾子、血管植入物、組織粘接劑和密封劑、組織架、各種繃帶、骨替代物、腔內(nèi)裝置、以及血管支承件也可以為患者提供增強(qiáng)的有益效果。血管周纏繞物尤其有用，其可以單獨(dú)使用或與其他醫(yī)療裝置一起使用。血管周纏繞物可以為治療部位提供額外的藥物?；旧希魏晤?lèi)型的醫(yī)療裝置都可以通過(guò)某種方式涂布藥物或藥物組合，這樣會(huì)比單獨(dú)使用裝置或藥物具有更好的療效。
除了多種醫(yī)療裝置之外，在這些裝置上的涂層也可用來(lái)遞送治療劑和藥劑，包括：抗增殖/抗有絲分裂劑，包括天然產(chǎn)物例如長(zhǎng)春花生物堿(例如長(zhǎng)春堿、長(zhǎng)春新堿和長(zhǎng)春瑞濱)、紫杉醇、表鬼臼毒素類(lèi)(epidipodophyllotoxins)(例如依托泊苷、替尼泊苷)、抗生素(更生霉素(放線(xiàn)菌素d)、柔紅霉素、阿霉素和伊達(dá)比星)、蒽環(huán)類(lèi)、米托蒽醌、博萊霉素、光輝霉素(光神霉素)和絲裂霉素、酶(l-天冬酰胺酶，其全身代謝l-天冬酰胺并耗盡不能自我合成天冬酰胺的細(xì)胞)；抗血小板劑例如g(gp)llb/llla抑制劑和玻連蛋白受體拮抗劑；抗增殖/抗有絲分裂烷化劑，例如氮芥類(lèi)(氮芥、環(huán)磷酰胺及類(lèi)似物、美法侖、苯丁酸氮芥)、乙烯亞胺和甲基三聚氰胺(六甲三聚氰胺和塞替派)、烷基磺酸鹽-白消安、亞硝基脲(卡莫司汀(bcnu)及類(lèi)似物、鏈佐星)、三氮烯-氮烯咪胺(dtic)；抗增殖/抗有絲分裂抗代謝藥物，例如葉酸類(lèi)似物(甲氨蝶呤)、嘧啶類(lèi)似物(氟尿嘧啶、氟尿苷和阿糖胞苷)、嘌呤類(lèi)似物和相關(guān)的抑制劑(巰嘌呤、硫鳥(niǎo)嘌呤、噴司他丁和2-氯脫氧腺苷(克拉屈濱))；鉑配合物(順鉑、卡鉑)、甲基芐肼、羥基脲、米托坦、氨魯米特；激素(例如雌激素)；抗凝血?jiǎng)?肝素、合成肝素鹽及其他凝血酶抑制劑)；纖維蛋白溶解劑(例如組織纖溶酶原激活劑、鏈激酶和尿激酶)、阿司匹林、潘生丁、噻氯匹定、氯吡格雷、阿昔單抗；抗遷移劑；抗分泌劑(布雷菲爾德菌素(breveldin))；抗炎劑：例如皮質(zhì)激素(皮質(zhì)醇、可的松、氟氫可的松、強(qiáng)的松、強(qiáng)的松龍、6a-甲基波尼松龍、曲安奈德、倍他米松和地塞米松)、非甾體抗炎劑(水楊酸衍生物，如阿斯匹林；對(duì)氨基苯酚衍生物，如對(duì)乙酰氨基酚；吲哚和茚乙酸(吲哚美辛、舒林酸和依托度酸)、雜芳基乙酸(托美汀、雙氯芬酸及酮咯酸)、芳基丙酸(布洛芬及衍生物)、鄰氨基苯甲酸(甲滅酸和甲氯滅酸)、烯醇酸(吡羅昔康、替諾昔康、保泰松和oxyphenthatrazone)、萘普酮、金化合物(金諾芬、硫代葡萄糖金、金硫蘋(píng)果酸鈉)；免疫抑制劑：(環(huán)孢霉素、他克莫司(fk-506)、西羅莫司(雷帕霉素)、硫唑嘌呤、霉酚酸酯)；血管新生劑：血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(vegf)、成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子(fgf)；血管緊張素受體阻滯劑；一氧化氮供體；反義寡核苷酸及其組合；細(xì)胞周期抑制劑、mtor抑制劑和生長(zhǎng)因子受體信號(hào)傳導(dǎo)激酶抑制劑；視黃素；細(xì)胞周期蛋白/cdk抑制劑；hmg輔酶還原酶抑制劑(他汀類(lèi))；和蛋白酶抑制劑。
如本文所述，冠狀動(dòng)脈支架植入結(jié)合球囊血管成形術(shù)對(duì)于治療急性血管閉塞十分有效，并可降低再狹窄風(fēng)險(xiǎn)。血管內(nèi)超聲研究(mintz等人，1996)表明，冠狀動(dòng)脈支架術(shù)可有效防止血管收縮，并且大多數(shù)支架植入后的遲發(fā)管腔徑丟失是由于斑塊生長(zhǎng)導(dǎo)致，很可能與新內(nèi)膜增生有關(guān)。冠狀動(dòng)脈支架術(shù)后遲發(fā)管腔徑丟失的發(fā)生率幾乎是常規(guī)球囊血管成形術(shù)后觀(guān)察到的發(fā)生率的兩倍。因此，由于支架可預(yù)防至少一部分再狹窄過(guò)程，具有下列功效的藥物、藥劑或化合物與支架的組合可以提供最有效的血管成形術(shù)后再狹窄療法：預(yù)防平滑肌細(xì)胞增殖、消炎和減少血液凝結(jié)或通過(guò)多種機(jī)制預(yù)防平滑肌增殖、消炎和減少血液凝結(jié)。藥物、藥劑或化合物的全身使用結(jié)合相同或不同藥物/藥物組合的局部遞送也可以提供有益的治療選擇。
由支架局部遞送藥物/藥物組合具有下列優(yōu)點(diǎn)：即，通過(guò)支架的支架作用預(yù)防血管回縮和重塑并預(yù)防新內(nèi)膜增生或再狹窄的多個(gè)因素，以及減少炎癥和血栓形成。以這種方式在搭支架的冠狀動(dòng)脈處進(jìn)行藥物、藥劑或化合物的局部給藥還可以具有其他有益的治療效果。例如，通過(guò)局部遞送而非全身給藥可以達(dá)到藥物、藥劑或化合物的較高組織濃度。此外，利用局部遞送而非全身給藥可以在保持較高組織濃度的同時(shí)降低全身毒性。同樣，從支架局部遞送而非全身給藥時(shí)，單次手術(shù)即可達(dá)到目的，因此可以提高患者的順從性。藥物、藥劑和/或化合物組合治療的另一個(gè)有益效果是可以減少每種治療性藥物、藥劑或化合物的劑量，從而限制其毒性，同時(shí)又能達(dá)到減少再狹窄、炎癥和血栓形成的目的。因此，基于支架的局部治療是一種改善抗再狹窄、抗炎癥、抗血栓形成藥物、藥劑或化合物治療比(功效/毒性)的方法。
可以在經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈腔內(nèi)成形術(shù)后使用的支架有很多種。雖然根據(jù)本發(fā)明可以采用任意數(shù)量的支架，但為簡(jiǎn)明起見(jiàn)，本發(fā)明的示例性實(shí)施例中將描述有限數(shù)量的支架。本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)當(dāng)認(rèn)識(shí)到，可結(jié)合本發(fā)明而利用任意數(shù)量的支架。此外，如上所述，也可以采用其他醫(yī)療裝置。
支架常常作為植入管腔內(nèi)的管狀結(jié)構(gòu)用于減少阻塞。通常，支架是以非擴(kuò)張形式插入管腔內(nèi)，然后再自發(fā)擴(kuò)張或在第二裝置的輔助下就地?cái)U(kuò)張。典型的擴(kuò)張方法通過(guò)使用導(dǎo)管安裝的血管成形術(shù)球囊來(lái)實(shí)現(xiàn)，該球囊會(huì)在狹窄血管或身體通道內(nèi)擴(kuò)張，以剪切和破壞與血管壁成分相關(guān)的阻塞物，并得到擴(kuò)大的腔管。
圖1示出了可根據(jù)本發(fā)明的示例性實(shí)施例使用的示例性支架100。可擴(kuò)張的圓柱形支架100具有網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)，可以植入血管、通道或腔管內(nèi)以使血管、通道或腔管保持敞開(kāi)，更具體地講，可以防止動(dòng)脈段在血管成形術(shù)后再狹窄。支架100可以周向擴(kuò)張并保持周向或徑向剛性的擴(kuò)張構(gòu)型。支架100在徑向具有柔性，并且當(dāng)在帶形物處彎曲時(shí)，支架100可以避免向外伸出任何部件。
支架100通常包括第一末端和第二末端以及位于二者之間的中間段。支架100具有縱向軸線(xiàn)并包括多個(gè)縱向設(shè)置的帶形物102，其中每個(gè)帶形物102限定沿平行于縱向軸線(xiàn)的線(xiàn)段大致連續(xù)的波浪結(jié)構(gòu)。多個(gè)周向布置的連桿104可以使帶形物102基本保持管狀結(jié)構(gòu)?；旧?，每個(gè)縱向設(shè)置的帶形物102都在多個(gè)周期性位置由較短的周向設(shè)置的連桿104連接到相鄰帶形物102。與每個(gè)帶形物102相關(guān)的波浪結(jié)構(gòu)在中間段具有大約相等的基本空間頻率，并且?guī)挝?02的設(shè)置方式使得與其相關(guān)的波浪大致對(duì)齊，從而彼此同相。如圖所示，每個(gè)縱向布置的帶形物102在通過(guò)連桿連接到相鄰帶形物102之前都以波浪狀結(jié)構(gòu)經(jīng)過(guò)大約兩個(gè)周期。
支架100可以利用多種方法加工。例如，支架100可以通過(guò)激光、電火花銑削、化學(xué)蝕刻或其他方法由中空或成形不銹鋼管加工而成。支架100以未擴(kuò)張形式插入體內(nèi)并置于所需部位。在一個(gè)示例性實(shí)施例中，可通過(guò)球囊導(dǎo)管影響血管內(nèi)的擴(kuò)張，其中支架100的最終直徑取決于所用球囊導(dǎo)管的直徑。
應(yīng)當(dāng)理解，根據(jù)本發(fā)明的支架100之實(shí)現(xiàn)可采用形狀記憶材料，包括(例如)合適的鎳鈦合金或不銹鋼。通過(guò)將不銹鋼以預(yù)定方式成形，例如通過(guò)將其扭曲成辮狀構(gòu)型，可以將不銹鋼形成的結(jié)構(gòu)制成自擴(kuò)張型。在該實(shí)施例中，可以在支架100成形后將其壓縮，從而占據(jù)足夠小的空間，以允許通過(guò)插入裝置將其插入血管或其他組織，其中插入裝置包括合適的導(dǎo)管或柔性桿。從導(dǎo)管中露出后，支架100可以被成形為擴(kuò)張成所需構(gòu)型，其中擴(kuò)張動(dòng)作是自動(dòng)的或通過(guò)壓力、溫度的改變或電刺激觸發(fā)。
圖2示出了利用圖1所示支架100的本發(fā)明的示例性實(shí)施例。如圖所示，支架100可以被改進(jìn)為具有一個(gè)或多個(gè)容器106。每個(gè)容器106都可以根據(jù)需要敞開(kāi)或關(guān)閉。這些容器106可以專(zhuān)門(mén)設(shè)計(jì)成容納要遞送的藥物/藥物組合。不論支架100采取何種設(shè)計(jì)，優(yōu)選的是讓所施加的藥物/藥物組合的劑量具有足夠的特異性和足夠的濃度，以便在受損部位提供有效劑量。在這方面，帶形物102內(nèi)的容器優(yōu)選地具有合適的大小，足以將藥物/藥物組合以所需的量施加到所需部位。
在備選的示例性實(shí)施例中，支架100的整個(gè)內(nèi)外表面可以涂以治療劑量的藥物/藥物組合。下文將對(duì)治療再狹窄所用藥物及涂布技術(shù)進(jìn)行詳細(xì)說(shuō)明。但需要指出的是，涂布技術(shù)可以根據(jù)藥物/藥物組合而不同。此外，涂布技術(shù)也可以根據(jù)構(gòu)成支架或其他腔內(nèi)醫(yī)療裝置的材料而不同。
如美國(guó)專(zhuān)利no.3,929,992所公開(kāi)，雷帕霉素是由吸水鏈霉菌產(chǎn)生的三烯大環(huán)抗生素。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)的是，雷帕霉素除了其他功效外還能在體內(nèi)抑制血管平滑肌細(xì)胞增殖。因此，雷帕霉素可用于治療哺乳動(dòng)物內(nèi)膜平滑肌細(xì)胞增生、再狹窄和血管閉塞，尤其在出現(xiàn)生物或機(jī)械作用導(dǎo)致的血管損傷后，或在哺乳動(dòng)物傾向于受到這類(lèi)血管損傷的情況下。雷帕霉素可抑制平滑肌細(xì)胞增殖，并且不影響血管壁的再內(nèi)皮化。
雷帕霉素通過(guò)拮抗平滑肌增殖來(lái)減少血管增生，血管成形術(shù)誘發(fā)損傷的過(guò)程中發(fā)出的有絲分裂信號(hào)可導(dǎo)致平滑肌增殖。據(jù)認(rèn)為，在細(xì)胞周期的g1晚期抑制生長(zhǎng)因子和細(xì)胞因子介導(dǎo)的平滑肌增殖是雷帕霉素的主要作用機(jī)制。然而據(jù)了解，在全身給藥的情況下，雷帕霉素還可防止t細(xì)胞增殖和分化。這是其免疫抑制活性和排異反應(yīng)抑制功能的基礎(chǔ)。
本文所使用的雷帕霉素包括：雷帕霉素以及所有類(lèi)似物、衍生物和與fkbp12結(jié)合的偶聯(lián)物以及其他親免疫因子，并且與雷帕霉素具有相同的藥理學(xué)性質(zhì)(包括抑制tor或mtor)。
雖然雷帕霉素的抗增殖功效可通過(guò)全身使用實(shí)現(xiàn)，但通過(guò)局部遞送該化合物可以獲得更好的結(jié)果?；旧?，雷帕霉素作用于鄰近該化合物的組織，并且隨著與遞送裝置距離的增加藥效不斷降低。為了利用這種效果，人們希望雷帕霉素直接接觸管腔壁。因此，在優(yōu)選的實(shí)施例中，雷帕霉素被復(fù)合在支架或其部分的表面上。基本上，雷帕霉素優(yōu)選地復(fù)合在支架100內(nèi)(如圖1所示)，其中支架100與管腔壁接觸。
雷帕霉素可通過(guò)多種方式復(fù)合在或附連到支架上。在一個(gè)示例性實(shí)施例中，雷帕霉素直接復(fù)合在聚合物基質(zhì)內(nèi)，并且噴涂到支架外表面。隨著時(shí)間的推移，雷帕霉素從聚合物基質(zhì)上洗脫并進(jìn)入周?chē)M織。雷帕霉素優(yōu)選地在支架上保留至少3天到最多大約6個(gè)月，并且更優(yōu)選地保留7至30天。
雷帕霉素涂層可通過(guò)浸漬、噴射或旋涂方法和/或這些方法的任何組合施加到支架上。可以采用多種聚合物。例如，可以采用乙烯-醋酸乙烯共聚物和聚甲基丙烯酸丁酯共混物。也可以采用其他聚合物，例如，包括(但不限于)聚(偏二氟乙烯-六氟丙烯)和聚甲基丙烯酸乙丁酯-甲基丙烯酸己酯共聚物。也可施加阻擋層或頂部涂層來(lái)調(diào)節(jié)雷帕霉素從聚合物基質(zhì)之溶出。
需要指出的是，如上所述，支架可由許多材料形成，包括多種金屬、聚合物材料和陶瓷材料。因此，可采用多種技術(shù)將多種藥物、藥劑和化合物組合固定到支架上。具體地講，除了上述聚合物材料之外，也可以采用生物聚合物。生物聚合物可以大致歸為天然聚合物，而上述聚合物則可以稱(chēng)為合成聚合物。可用的示例性生物聚合物包括瓊脂糖、海藻酸鹽、明膠、膠原和彈性蛋白。此外，藥物、藥劑或化合物也可以結(jié)合其他經(jīng)皮遞送醫(yī)療裝置(例如移植物和灌流球囊)使用。
雷帕霉素(可減小新內(nèi)膜增生規(guī)模和時(shí)間的已知抗增殖劑)的分子水平作用機(jī)制仍處于研究過(guò)程中。然而，已經(jīng)知道，雷帕霉素進(jìn)入細(xì)胞并與稱(chēng)為fkbp12的高親和力胞質(zhì)蛋白結(jié)合。雷帕霉素和fkpb12的復(fù)合物繼而又結(jié)合到稱(chēng)為哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白或tor的磷脂酰肌醇3-激酶上，并對(duì)其產(chǎn)生抑制作用。tor是一種蛋白質(zhì)激酶，在與平滑肌細(xì)胞和t淋巴細(xì)胞內(nèi)的致有絲分裂生長(zhǎng)因子和細(xì)胞因子相關(guān)的下游信號(hào)事件中起著關(guān)鍵的介導(dǎo)作用。這些事件包括p27的磷酸化、p70s6激酶的磷酸化和4bp-1(一種重要的蛋白質(zhì)翻譯調(diào)節(jié)因子)的磷酸化。
已經(jīng)認(rèn)識(shí)到，雷帕霉素通過(guò)抑制新內(nèi)膜增生減少再狹窄。然而，有證據(jù)表明，雷帕霉素也可以抑制再狹窄的另一個(gè)方面，即負(fù)性重塑。重塑過(guò)程的機(jī)理尚不清楚，但隨著時(shí)間推移，該過(guò)程會(huì)導(dǎo)致外彈性膜收縮和管腔面積縮小，對(duì)人類(lèi)來(lái)說(shuō)，這段時(shí)間通常為大約3至6個(gè)月。
在沒(méi)有支架阻礙的情況下，負(fù)性或縮窄型血管重塑可通過(guò)血管造影術(shù)量化為病變處的直徑狹窄百分比。如果消除了病變處的遲發(fā)管腔徑丟失，則可以推斷負(fù)性重塑已經(jīng)被抑制。另一種確定重塑程度的方法涉及使用血管內(nèi)超聲(ivus)測(cè)量病變處外彈性膜的面積。血管內(nèi)超聲是一種可以對(duì)外彈性膜和血管腔進(jìn)行成像的技術(shù)。支架遠(yuǎn)端和近端的外彈性膜在從術(shù)后時(shí)間點(diǎn)到4個(gè)月和12個(gè)月隨訪(fǎng)期間的變化可以反映重塑變化。
雷帕霉素對(duì)重塑起作用的證據(jù)來(lái)自有關(guān)雷帕霉素涂層支架的人體植入物研究，這類(lèi)研究表明，病變處和支架處的再狹窄程度很低。病變處參數(shù)通常是在支架兩側(cè)(即近端和遠(yuǎn)端)約5mm處測(cè)得。由于這些區(qū)域不存在控制重塑的支架，而且仍受球囊擴(kuò)張影響，因此可以推斷雷帕霉素對(duì)血管重塑具有預(yù)防作用。
下表1的數(shù)據(jù)顯示，對(duì)于雷帕霉素治療組來(lái)說(shuō)，即使在第12個(gè)月，病變處的狹窄直徑百分比仍保持較低水平。因此，這些結(jié)果為雷帕霉素能減少重塑的假設(shè)提供了支持。
表1.
植入雷帕霉素涂層支架的患者病變處血管造影狹窄直徑百分比(％，均值±sd，“n＝”)
支持雷帕霉素能減少負(fù)性重塑的假設(shè)的其他證據(jù)來(lái)自“第一次用于人體”臨床計(jì)劃中獲得的血管內(nèi)超聲數(shù)據(jù)，如下表2所示。
表2.
植入雷帕霉素涂層支架的患者的ivus匹配數(shù)據(jù)
數(shù)據(jù)顯示近端或遠(yuǎn)端區(qū)域血管面積幾乎沒(méi)有減少，這表明在用雷帕霉素涂層支架處理過(guò)的血管內(nèi)負(fù)性重塑受到抑制。
除采用支架之外，還沒(méi)有其他方案可以有效解決血管重塑問(wèn)題。因此，雷帕霉素可以代表一種控制血管重塑現(xiàn)象的生物學(xué)方法。
可以假設(shè)的是，雷帕霉素以多種方式起到減少負(fù)性重塑的作用。通過(guò)對(duì)受損后血管壁內(nèi)的成纖維細(xì)胞增殖進(jìn)行特異性抑制，雷帕霉素可以減少血管疤痕組織的形成。雷帕霉素也可以影響與膠原形成或代謝有關(guān)的重要蛋白質(zhì)的翻譯。
在優(yōu)選的實(shí)施例中，利用局部遞送裝置遞送雷帕霉素，以控制動(dòng)脈段在球囊血管成形術(shù)后的負(fù)性重塑，通過(guò)這種方法減少或防止再狹窄。雖然可以使用任何遞送裝置，但優(yōu)選的是，遞送裝置應(yīng)包括具有可以洗脫或釋放雷帕霉素的涂層或外皮的支架。該裝置的遞送系統(tǒng)可以包括局部輸液管，用來(lái)以管理員可控的速度遞送雷帕霉素。在其他實(shí)施例中，可以采用注射針頭。
雷帕霉素也可以使用口服劑型或慢性可注射儲(chǔ)庫(kù)劑型或貼劑全身遞送(雷帕霉素的遞送時(shí)間為約7天至約45天)，最終達(dá)到足以抑制負(fù)性重塑的血管組織水平。當(dāng)在使用或不使用支架的擇期血管成形術(shù)前7天給藥時(shí)，這種治療方法可用于減少或防止再狹窄。
從豬模型和兔模型獲得的數(shù)據(jù)表明，通過(guò)使雷帕霉素在以(35-430μg/15-18mm冠狀動(dòng)脈支架)的范圍內(nèi)的劑量從不易蝕聚合物支架涂層向血管壁內(nèi)釋放，新內(nèi)膜增生的峰值減少量為50％至55％，如下表3所示。如下表4所示，這種減少作用(在約28-30天時(shí)達(dá)到最大)通常在豬模型中不會(huì)延續(xù)到第90-180天的范圍內(nèi)。
表3.
雷帕霉素涂層支架動(dòng)物研究
數(shù)值為均值±平均標(biāo)準(zhǔn)誤差
1支架命名：eva/bma1x、2x和3x分別表示大約500μg、1000μg和1500μg總質(zhì)量(聚合物+藥物)。tc，30μg、100μg或300μg的無(wú)藥物bma的頂部涂層；雙相；2×1x溶于eva/bma的雷帕霉素層，被100μg無(wú)藥物的bma層分離。2植入支架前的負(fù)荷劑量首先為0.5mg/kg/d×3d，然后0.25mg/kg/d×14d。
*p<0.05(eva/bma對(duì)照組)。**p<0.05(金屬)；
#炎癥得分：(0＝基本不涉及內(nèi)膜；1＝涉及內(nèi)膜<25％；2＝涉及內(nèi)膜≥25％；3＝涉及內(nèi)膜>50％)。
表4.
雷帕霉素涂層支架180天豬模型研究
數(shù)值為均值±平均標(biāo)準(zhǔn)誤差
與上述動(dòng)物血管壁相比，雷帕霉素從不易蝕聚合物支架涂層向人體血管壁的釋放在支架內(nèi)新內(nèi)膜增生減少幅度和持續(xù)時(shí)間方面均有更好的效果。
以新內(nèi)膜減少幅度和持續(xù)時(shí)間為依據(jù)，在植入雷帕霉素涂層支架的人體(雷帕霉素劑量與上述動(dòng)物模型研究相同，使用相同聚合物基質(zhì))中，新內(nèi)膜增生的減少幅度遠(yuǎn)大于動(dòng)物模型。人體對(duì)雷帕霉素的臨床反應(yīng)表明，支架內(nèi)的新內(nèi)膜增生基本上可以完全消除(基于血管造影術(shù)和血管內(nèi)超聲測(cè)量結(jié)果)。如下表5所示，這些結(jié)果可以持續(xù)至少一年。
表5.
采用雷帕霉素涂層支架治療的患者(n＝45位患者)
qca＝量化冠狀動(dòng)脈造影
sd＝標(biāo)準(zhǔn)偏差
ivus＝血管內(nèi)超聲
通過(guò)支架遞送時(shí)，雷帕霉素會(huì)在人體內(nèi)產(chǎn)生意想不到的有益效果，原因是它可以導(dǎo)致支架內(nèi)新內(nèi)膜增生大幅度減少，這種效果可持續(xù)至少一年。這種在人體內(nèi)的有益效果的幅度和持續(xù)時(shí)間無(wú)法通過(guò)動(dòng)物模型數(shù)據(jù)來(lái)預(yù)測(cè)。此處所用雷帕霉素包括雷帕霉素及所有類(lèi)似物、衍生物和與fkbp12結(jié)合的偶聯(lián)物，并且具有與雷帕霉素相同的藥理學(xué)性質(zhì)。
這些結(jié)果可與多個(gè)因素有關(guān)。例如，雷帕霉素在人體內(nèi)的效果更好是由于其對(duì)人體血管病變處病理生理異常的作用機(jī)制比對(duì)血管成形術(shù)動(dòng)物模型的病理生理異常更加敏感。此外，將涂覆到支架上的藥劑與控制藥物釋放的聚合物涂層結(jié)合對(duì)于藥物的療效很重要。
如上所述，雷帕霉素通過(guò)拮抗平滑肌增殖來(lái)減少血管增生，血管成形術(shù)誘發(fā)損傷的過(guò)程中發(fā)出的有絲分裂信號(hào)可導(dǎo)致平滑肌增殖。此外，已經(jīng)知道，全身給藥時(shí)，雷帕霉素可以防止t細(xì)胞增殖和分化。同樣可以確定的是，當(dāng)通過(guò)支架以小劑量持續(xù)給藥一段時(shí)間(約2至6周)后，雷帕霉素可以在血管壁內(nèi)產(chǎn)生局部抗炎性作用。這種局部抗炎的有益效果是明顯而意想不到的。與平滑肌抗增殖效果相結(jié)合，雷帕霉素的這種雙重作用模式可能是其優(yōu)異療效的原因。
因此，由局部裝置平臺(tái)遞送的雷帕霉素可通過(guò)結(jié)合抗炎與平滑肌抗增殖效果來(lái)減少新內(nèi)膜增生。局部裝置平臺(tái)包括支架涂層、支架外皮、移植物和局部藥物輸液管或多孔球囊或用于就地或局部遞送藥物、藥劑或化合物的任何其他合適的裝置。
表6對(duì)支架遞送的雷帕霉素與支架遞送的地塞米松做了比較，表中所示實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)可以證明雷帕霉素的抗炎效果。地塞米松是用作參考標(biāo)準(zhǔn)的一種強(qiáng)效甾族抗炎劑。雖然地塞米松能夠減小炎癥得分，但雷帕霉素在減少炎癥得分方面的效果遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過(guò)地塞米松。此外，與地塞米松不同，雷帕霉素可以顯著減少新內(nèi)膜增生。
表6.
*＝顯著性水平p<0.05
據(jù)發(fā)現(xiàn)，雷帕霉素在通過(guò)支架遞送時(shí)還可以降低血管組織內(nèi)的細(xì)胞因子水平。圖1中的數(shù)據(jù)顯示，雷帕霉素能夠非常有效地降低血管壁內(nèi)的單核細(xì)胞趨化蛋白(mcp-1)水平。mcp-1是血管受損過(guò)程中形成的促炎/趨化細(xì)胞因子之一例。mcp-1的減少表明，雷帕霉素對(duì)于減少促炎介質(zhì)的表達(dá)和促進(jìn)經(jīng)支架局部遞送的雷帕霉素的抗炎作用具有有益效果。已經(jīng)認(rèn)識(shí)到，血管在受傷后發(fā)炎是促進(jìn)新內(nèi)膜增生的重要原因。
雷帕霉素可以表現(xiàn)出抑制血管內(nèi)局部炎性事件的作用，據(jù)信，這可以解釋雷帕霉素在抑制新內(nèi)膜方面的意想不到的優(yōu)異效果。
如上所述，雷帕霉素在不同層次上產(chǎn)生下列理想效果：防止t細(xì)胞增殖、抑制負(fù)性重塑、減少炎癥和防止平滑肌細(xì)胞增殖。雖然這些功效的準(zhǔn)確機(jī)制還不完全清楚，但可以對(duì)已證實(shí)的機(jī)制加以拓寬。
關(guān)于雷帕霉素的研究表明，通過(guò)阻斷細(xì)胞周期防止平滑肌細(xì)胞增殖是一種減少新內(nèi)膜增生的有效策略。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，在接受用支架局部遞送的雷帕霉素的患者中，遲發(fā)管腔徑丟失和新內(nèi)膜斑塊體積持續(xù)大幅減少。本發(fā)明詳述了雷帕霉素的機(jī)制，包含更多的用以抑制細(xì)胞周期并減少新內(nèi)膜增生而不產(chǎn)生毒性的方法。
細(xì)胞周期是一系列嚴(yán)格控制的調(diào)節(jié)細(xì)胞復(fù)制過(guò)程的生化事件。受合適的生長(zhǎng)因子刺激時(shí)，細(xì)胞會(huì)從細(xì)胞周期的g0(靜止)期前進(jìn)到g1期。與在其后的細(xì)胞周期(即s、g2或m期)發(fā)揮作用的治療劑相比，在dna復(fù)制(s期)之前的g1期有選擇地抑制細(xì)胞周期，具有在保持抗增殖功效的同時(shí)保存細(xì)胞及其存活力的治療優(yōu)點(diǎn)。
因此，利用在細(xì)胞周期的g1期選擇性地作用的細(xì)胞周期抑制劑，可以防止血管和身體其他管腔內(nèi)的內(nèi)膜增生。這些細(xì)胞周期g1期抑制劑可以是小分子、肽、蛋白質(zhì)、寡核苷酸或dna序列。更具體地講，這些藥物或藥劑包括與細(xì)胞周期在g1期的進(jìn)展有關(guān)的細(xì)胞周期蛋白依賴(lài)激酶(cdk)(具體地講為cdk2和cdk4)的抑制劑。
在細(xì)胞周期的g1期選擇性地發(fā)揮作用的藥物、藥劑或化合物的例子包括小分子，例如夫拉平度及其結(jié)構(gòu)類(lèi)似物，已發(fā)現(xiàn)，此類(lèi)藥物可通過(guò)拮抗細(xì)胞周期蛋白依賴(lài)激酶在g1晚期抑制細(xì)胞周期?？梢允褂梅Q(chēng)為p27kip(有時(shí)稱(chēng)為p27kip1)的提升內(nèi)生性激酶抑制蛋白的治療劑，該治療劑可以選擇性地抑制細(xì)胞周期蛋白依賴(lài)激酶。這包括阻斷p27降解或促進(jìn)細(xì)胞生成p27的小分子、肽和蛋白質(zhì)，其中包括可轉(zhuǎn)染基因以生成p27的基因載體?？梢允褂猛ㄟ^(guò)抑制蛋白激酶阻斷細(xì)胞周期的星形孢菌素及相關(guān)小分子。也可以使用蛋白激酶抑制劑，包括酪氨酸激酶抑制劑，此類(lèi)抑制劑選擇性地抑制蛋白激酶，以拮抗多種生長(zhǎng)因子(例如pdgf和fgf)在平滑肌內(nèi)引起的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)。
上述任何藥物、藥劑或化合物都可以全身服用(例如經(jīng)口腔、靜脈、肌肉、皮下、鼻孔或皮內(nèi))，也可以局部服用(例如通過(guò)支架涂層、支架包覆層或局部遞送導(dǎo)管)。此外，上述藥物或藥劑可以被配制成快速釋放或緩慢釋放，以使藥物或藥劑在3天至8周的時(shí)間內(nèi)與靶組織保持接觸。
如上所述，雷帕霉素和fkpb12的復(fù)合物結(jié)合到稱(chēng)為哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白或tor的磷脂酰肌醇3-激酶上，并對(duì)其產(chǎn)生抑制作用。能夠起到活性部位抑制劑或別構(gòu)調(diào)節(jié)劑(即能進(jìn)行別構(gòu)調(diào)節(jié)的間接抑制劑)作用的tor催化活性拮抗劑效果與雷帕霉素相似，但不需要fkbp12。tor直接抑制劑的潛在優(yōu)勢(shì)包括能更好地滲透組織和具有更好的物理/化學(xué)穩(wěn)定性。此外，其他潛在優(yōu)勢(shì)包括更大的可選擇性和作用特異性，原因是拮抗劑可以特異性地作用于不同組織內(nèi)眾多tor亞型中的某一種，同時(shí)，潛在的不同下游效應(yīng)可提高藥物的效果和/或安全性。
抑制劑可以是有機(jī)小分子(近似分子量<1000)，可以是合成或天然衍生產(chǎn)物。渥曼青霉素可以作為抑制這類(lèi)蛋白質(zhì)功能的藥劑。抑制劑也可以是肽或寡核苷酸序列。抑制劑可以全身服用(經(jīng)口腔、靜脈、肌肉、皮下、鼻孔或皮內(nèi))或局部服用(通過(guò)支架涂層、支架包覆層或局部遞送導(dǎo)管)。例如，抑制劑可以從不易蝕聚合物支架涂層向人血管壁內(nèi)釋放。此外，抑制劑可以被配制成快速釋放或緩慢釋放，以使雷帕霉素或其他藥物、藥劑或化合物在3天至8周的時(shí)間內(nèi)與靶組織保持接觸。
如上所述，冠狀動(dòng)脈支架植入結(jié)合球囊血管成形術(shù)對(duì)于治療急性血管閉塞十分有效，并可降低再狹窄風(fēng)險(xiǎn)。血管內(nèi)超聲研究(mintz等人，1996)表明，冠狀動(dòng)脈支架術(shù)可有效防止血管收縮，并且大多數(shù)支架植入后的遲發(fā)管腔徑丟失是由于斑塊生長(zhǎng)導(dǎo)致，很可能與新內(nèi)膜增生有關(guān)。冠狀動(dòng)脈支架術(shù)后遲發(fā)管腔徑丟失的發(fā)生率幾乎是常規(guī)球囊血管成形術(shù)后觀(guān)察到的發(fā)生率的兩倍。因此，由于支架可預(yù)防至少一部分再狹窄過(guò)程，具有下列功效的藥物、藥劑或化合物與支架的組合可以提供最有效的血管成形術(shù)后再狹窄療法：防止炎癥和增殖或通過(guò)多種機(jī)制防止增殖。
此外，補(bǔ)充胰島素的糖尿病患者如果安裝雷帕霉素洗脫血管裝置(例如支架)，其再狹窄發(fā)生率可能會(huì)比非糖尿病患者或未補(bǔ)充胰島素的糖尿病患者高。因此，藥物組合可以是有益的。
由支架局部遞送藥物、藥劑或化合物具有下列優(yōu)點(diǎn)：即，通過(guò)支架的支架作用和通過(guò)藥物、藥劑或化合物防止血管回縮和重塑，以及預(yù)防新內(nèi)膜增生的多個(gè)因素。以這種方式在搭支架的冠狀動(dòng)脈處進(jìn)行藥物、藥劑或化合物的局部給藥還可以具有其他有益的治療效果。例如，可以達(dá)到比全身給藥更高的組織濃度，并降低全身毒性，同時(shí)只需單次治療并且給藥方便。藥物治療的另一個(gè)有益效果可以是減小治療化合物的劑量，從而在同樣實(shí)現(xiàn)減少再狹窄目的的情況下限制其毒性。
在又一個(gè)備選示例性實(shí)施例中，雷帕霉素可與西洛他唑結(jié)合使用。西洛他唑{6[4-(1-環(huán)己基-1h-戊四唑-5-基)-丁氧基]-3,4-二氫-2-(1h)-喹諾酮}是一種iii型(環(huán)gmp抑制)磷酸二酯酶抑制劑，具有抗血小板和血管擴(kuò)張的性質(zhì)。西洛他唑最早作為環(huán)狀核苷酸磷酸二酯酶3的選擇性抑制劑開(kāi)發(fā)使用。人們預(yù)期通過(guò)抑制血小板和血管平滑肌細(xì)胞內(nèi)的磷酸二酯酶3可以產(chǎn)生抗血小板和血管舒張作用；然而，最近的臨床前研究證明，西洛他唑還能抑制多種細(xì)胞對(duì)腺苷的攝取，這是一種西洛他唑有別于其他磷酸二酯酶3抑制劑(例如米力農(nóng))的獨(dú)特屬性。因此，已經(jīng)證明西洛他唑具有基于多種新型作用機(jī)制的獨(dú)特抗血栓和血管舒張性質(zhì)。iii型磷酸二酯酶抑制劑類(lèi)的其他藥物包括米力農(nóng)、維司力農(nóng)、依諾昔酮、匹莫苯和美立苯旦。
研究還表明，西洛他唑在減少支架植入術(shù)后再狹窄方面具有功效。參見(jiàn)(例如)matsutanim.,uedah.etal.:“effectofcilostazolinpreventingrestenosisafterpercutaneoustransluminalcoronaryangioplasty,am.j.cardiol1997,79:1097-1099(matsutanim.、uedah.等人，“西洛他唑?qū)?jīng)皮冠狀動(dòng)脈腔內(nèi)成形術(shù)后再狹窄的防治效果”，《美國(guó)心臟病學(xué)雜志》1997年第79期第1097-1099頁(yè))；kunishimat.,mushah.,etof.,etal.:arandomizedtrialofaspirinversuscilostazoltherapyaftersuccessfulcoronarystentimplantation,clinthor1997,19:1058-1066(kunishimat.、mushah.和etof.等人，“阿司匹林與西洛他唑在成功植入冠狀動(dòng)脈支架后的療效的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)”，《臨床治療學(xué)》1997年第19期第1058-1066頁(yè))；以及tsuchikanee.fukuharaa.,kobayashit.,etal.:impactofcilostazolonrestenosisafterpercutaneouscoronaryballoonangioplasty,circulation1999,100:21-26(tsuchikanee.、fukuharaa.和kobayashit.等人，“西洛他唑?qū)?jīng)皮冠狀動(dòng)脈球囊血管成形術(shù)后再狹窄的作用”，《循環(huán)》1999年第100期第21-26頁(yè))。
根據(jù)本發(fā)明，西洛他唑可以被構(gòu)造成從醫(yī)療裝置或醫(yī)療裝置涂層中持續(xù)釋放，以幫助減少醫(yī)療裝置表面的血小板沉積和血栓形成。如本文所述，這類(lèi)醫(yī)療裝置包括持續(xù)接觸血液的任何短期或長(zhǎng)期植入物，例如心血管、外周和顱內(nèi)支架。任選地，西洛他唑可以與雷帕霉素或其他強(qiáng)效抗再狹窄藥劑復(fù)合在合適的聚合物涂層或基質(zhì)內(nèi)。
西洛他唑的復(fù)合和隨后從醫(yī)療裝置或醫(yī)療裝置涂層的持續(xù)釋放可以?xún)?yōu)選地減少醫(yī)療裝置表面的血小板沉積和血栓形成。如上所述，臨床前和臨床證據(jù)表明，西洛他唑還具有抗再狹窄作用，部分原因是它能舒張血管。因此，將西洛他唑設(shè)置在血液接觸裝置(例如洗脫支架)的至少兩個(gè)表面上是有效的。因此，西洛他唑與包括雷帕霉素在內(nèi)的另一種強(qiáng)效抗再狹窄劑(例如，西羅莫司及其類(lèi)似物、衍生物、同源物和偶聯(lián)物或紫杉醇及其類(lèi)似物、衍生物、同源物和偶聯(lián)物)結(jié)合可用于局部治療心血管疾病，并減少醫(yī)療裝置表面的血小板沉積和血栓形成。雖然結(jié)合支架進(jìn)行了描述，但值得注意的是，結(jié)合該示例性實(shí)施例描述的藥物組合可用來(lái)與任意多種醫(yī)療裝置結(jié)合使用，其中包括本文所述的一些裝置。
圖3示出了西洛他唑和雷帕霉素在支架上組合的第一示例性構(gòu)型。在該示例性實(shí)施例中，支架為可從cordis公司獲得的bx
圖5示出了西洛他唑和雷帕霉素在支架上組合的第二示例性構(gòu)型。如上所述，支架為可從cordis公司獲得的bx
通過(guò)比較圖4和圖6不難看出，西羅莫司和西洛他唑從具有較厚bma擴(kuò)散外涂層(即200微克而非100微克)的構(gòu)型中的釋放速率均相對(duì)較慢。因此，如本文更完整地描述的那樣，通過(guò)選擇性地使用擴(kuò)散外涂層可以實(shí)現(xiàn)對(duì)兩種藥物洗脫速率的附加控制。選擇性地使用擴(kuò)散外涂層包括厚度以及其他特征(包括化學(xué)不相容性)。
圖7示出了支架上西洛他唑和雷帕霉素的組合的第三示例性構(gòu)型。該構(gòu)型在結(jié)構(gòu)上與圖3所示的構(gòu)型相同，但西洛他唑的量減少至五十微克(50μg)。與前一示例性實(shí)施例相同，該構(gòu)型具有支架7900和三個(gè)附加層7902、7904與7906。但重量百分比仍然相同。
上述三種構(gòu)型的抗血栓形成功效在圖8中示出。圖8示出了上述西羅莫司/西洛他唑組合涂層在體外牛血循環(huán)模型中的抗血栓形成性質(zhì)。在體外牛血循環(huán)模型中，肝素化新鮮牛血，以將急性凝血時(shí)間(act)調(diào)整為約兩百(200)秒。通過(guò)使用銦111來(lái)標(biāo)記血液中的血小板含量。在研究中，將支架放入硅膠管內(nèi)，硅膠管是血液循環(huán)的閉環(huán)系統(tǒng)的一部分。通過(guò)循環(huán)泵使肝素化血液在閉環(huán)系統(tǒng)中循環(huán)。隨時(shí)間推移，血塊和血栓會(huì)在支架表面上聚集，并降低血液經(jīng)過(guò)裝支架回路的流速。當(dāng)流速降至初始值的百分之五十(50)，或者如果沒(méi)有供試支架將流速降低百分之五十(50)的情況下在第九十(90)分鐘，流動(dòng)停止。利用β粒子計(jì)數(shù)器統(tǒng)計(jì)支架表面上的總放射能(in111)，并用控制單元?dú)w一化，在圖表中設(shè)為百分之一百(100)。較小的數(shù)字表示表面血栓形成量較少。相比未添加西洛他唑化合物的對(duì)照藥物洗脫支架，所有三個(gè)西羅莫司/西洛他唑雙藥物涂層組都將支架表面的血小板沉積和血栓形成減少了百分之九十(90)以上。柱8002表示歸一化為百分之一百(100)的對(duì)照藥物洗脫支架。對(duì)照藥物洗脫支架為可從cordis公司獲得的
有關(guān)涂覆有西洛他唑的裝置的抗血栓性能的另一個(gè)關(guān)鍵參數(shù)是藥物從涂層釋放的持續(xù)時(shí)間。該參數(shù)在植入裝置后兩周內(nèi)尤為重要。在雙藥物洗脫涂層的豬藥物洗脫pk研究中，西洛他唑和西羅莫司均從涂層中緩慢釋放，形成持續(xù)的釋藥曲線(xiàn)。豬pk研究的目的是評(píng)價(jià)藥物洗脫支架在給定植入時(shí)間的局部藥物動(dòng)力學(xué)。通常，將三個(gè)支架在給定時(shí)點(diǎn)植入豬的三個(gè)不同冠狀動(dòng)脈內(nèi)，然后再取回支架，以進(jìn)行總藥物回收分析。在預(yù)定時(shí)點(diǎn)(即第1、3和8天)取回支架。抽出支架，并使用hplc(高效液相色譜)分析總藥量，從而確定支架上殘余的總藥量。支架上初始藥量與給定時(shí)間的回收量之間的差值反映了該期間內(nèi)釋放的藥量。藥物向周邊動(dòng)脈組織的連續(xù)釋放是防止冠狀動(dòng)脈內(nèi)新內(nèi)膜生長(zhǎng)和再狹窄的原因。正態(tài)圖反映了總藥物釋放百分比(％，y軸)與植入時(shí)間(天，x軸)之間的關(guān)系。如圖9所示，在植入8天后，藥物涂層中殘余的兩種藥物約占百分之八十(80％)。此外，兩種藥物的釋放速率接近，只是其各自的logp值和水溶性之間存在較大差異。曲線(xiàn)8102表示西洛他唑，曲線(xiàn)8104表示西羅莫司。其各自的體外釋放曲線(xiàn)如圖10所示。類(lèi)似于體內(nèi)釋放曲線(xiàn)，用正方形表示的西羅莫司和用菱形表示的西洛他唑均釋放得相當(dāng)緩慢，兩種藥物只有約百分之三十五(35)被釋放掉。圖9和圖10分別表示根據(jù)圖11所示構(gòu)型的涂藥支架的體內(nèi)和體外釋藥速率，其中西羅莫司和西洛他唑在同一層內(nèi)，而不是在獨(dú)立的兩層內(nèi)。在該示例性構(gòu)型中，支架8300涂覆有兩層。第一層8302包含西羅莫司、西洛他唑和eva/bma共聚物基質(zhì)的組合物。第二層即擴(kuò)散外涂層8304只包含bma。更具體地講，在該實(shí)施例中，第一層8302含有：占第一層8302總重量的四十五(45)重量％的西羅莫司和西洛他唑組合物，以及按重量計(jì)占第一層8302總重量的百分之五十五(55)的eva/bma共聚物基質(zhì)。擴(kuò)散外涂層含有一百微克(100μg)的bma。
圖12和圖13分別表示根據(jù)圖3所示構(gòu)型的涂藥支架的體內(nèi)和體外釋藥速率。通過(guò)比較圖12和圖9不難看出，在同一豬pk模型中，分層雙藥物洗脫涂層具有比雙藥物基本涂層更快的釋放速率。在圖12中，曲線(xiàn)8402表示西洛他唑，曲線(xiàn)8404表示西羅莫司。然而，兩種藥物在每個(gè)時(shí)間點(diǎn)的釋放百分比不相上下。各自的體外釋放速率曲線(xiàn)如圖12所示，其中菱形代表西洛他唑，方形代表西羅莫司。相比雙藥物基本涂層，兩種藥物均以快得多的速率釋放，這體現(xiàn)在體內(nèi)pk研究中所示的快速釋放曲線(xiàn)上。因此，將藥物組合在一層內(nèi)能夠更好地控制洗脫速率。
如上所述，與任何一種藥物單獨(dú)使用時(shí)相比，雷帕霉素(例如西羅莫司)和西洛他唑的組合可以更有效地減少平滑肌細(xì)胞增殖和遷移。此外，如本文所示，西洛他唑從組合涂層中的釋放可以持續(xù)方式得到控制，以更持久地防止支架表面或其他接觸血液的醫(yī)療裝置表面沉積血小板和形成血栓?？梢园才艑⑽髀逅驈?fù)合到組合涂層中的方式，既可將其與西羅莫司復(fù)合在一層內(nèi)，也可將其復(fù)合在含西羅莫司層之外的獨(dú)立層內(nèi)。由于在水中的溶解度較低，在植入支架或其他醫(yī)療裝置之后，西洛他唑有可能在體內(nèi)較長(zhǎng)時(shí)間地保留在涂層中。相比內(nèi)層中的西羅莫司，相對(duì)較慢的體外洗脫速率證明了上述可能。西洛他唑可溶于普通有機(jī)溶劑中并在其中穩(wěn)定，并且與本文所述的各種涂布技術(shù)兼容。另外值得注意的是，西羅莫司和西洛他唑都可以復(fù)合在不可吸收的聚合物基質(zhì)中或可吸收的基質(zhì)中。
圖14示出了具有多個(gè)孔的備選示例性可擴(kuò)張醫(yī)療裝置，所述多個(gè)孔包含由該可擴(kuò)張醫(yī)療裝置遞送至組織的有益劑。圖14中所示的可擴(kuò)張醫(yī)療裝置9900是從材料管截取而來(lái)以形成圓柱形可擴(kuò)張裝置。可擴(kuò)張醫(yī)療裝置9900包括由多個(gè)橋接件9904互連的多個(gè)圓柱形區(qū)段9902。橋接件9904允許該組織支承裝置在穿過(guò)脈管系統(tǒng)的曲折路徑到達(dá)配置點(diǎn)時(shí)可以軸向彎曲，并且允許該裝置在需要與待支承的腔的曲率相匹配時(shí)可以軸向彎曲。每個(gè)圓柱形管9902都由細(xì)長(zhǎng)柱9908構(gòu)成的網(wǎng)絡(luò)形成，細(xì)長(zhǎng)柱9908由可延展鉸合部9910及周邊柱9912互連。在醫(yī)療裝置9900的擴(kuò)張期間，可延展鉸合部9910發(fā)生變形，而支柱9908不會(huì)發(fā)生變形。關(guān)于該可擴(kuò)張醫(yī)療裝置的一個(gè)例子的更多細(xì)節(jié)在美國(guó)專(zhuān)利no.6,241,762中有所描述，將該美國(guó)專(zhuān)利以引用的方式全文并入本文。
如圖14所示，細(xì)長(zhǎng)柱9908和周邊柱9912包括開(kāi)口9914，開(kāi)口9914中的一些包含遞送至可擴(kuò)張醫(yī)療裝置所植入的腔的有益劑。另外，如下文關(guān)于圖18論述的，裝置9900的其他部分(例如，橋接件9904)也可以包括開(kāi)口。優(yōu)選地，開(kāi)口9914設(shè)置在裝置9900的非變形性部分(例如，支柱9908)中，使得開(kāi)口不變形且在裝置擴(kuò)張期間遞送有益藥劑時(shí)沒(méi)有破碎、排出或以其他方式損壞的風(fēng)險(xiǎn)。關(guān)于如何將有益劑裝載在開(kāi)口9914內(nèi)的方式的一個(gè)例子的進(jìn)一步說(shuō)明在2001年9月7日提交的美國(guó)專(zhuān)利申請(qǐng)no.09/948,987中有所描述，該專(zhuān)利申請(qǐng)全文以引用方式并入本文中。
通過(guò)使用有限元分析及用以?xún)?yōu)化有益藥劑在開(kāi)口9914內(nèi)的配置的其他技術(shù)，可進(jìn)一步改善本發(fā)明所示的示例性實(shí)施例?；旧希筛淖冮_(kāi)口9914的形狀和位置以使空隙體積最大化，而同時(shí)保持支柱相對(duì)于可延展鉸合部9910有相對(duì)較高的強(qiáng)度和剛性。根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選示例性實(shí)施例，開(kāi)口具有至少5×10-6平方英寸的面積，且優(yōu)選具有至少7×10-6平方英寸的面積。通常，開(kāi)口填充有約50％至約95％的有益劑。
本文描述的本發(fā)明的多個(gè)示例性實(shí)施例在可擴(kuò)張裝置中的不同開(kāi)口中設(shè)置不同的有益劑，或者在某些開(kāi)口中設(shè)置而不在其他開(kāi)口中設(shè)置有益劑。在其他實(shí)施例中，有益劑或治療劑的組合可用在單個(gè)開(kāi)口中?？蓴U(kuò)張醫(yī)療裝置的具體結(jié)構(gòu)可在不脫離本發(fā)明精神的情況下有所變化。由于每個(gè)開(kāi)口是獨(dú)立填充的，所以可給每個(gè)開(kāi)口內(nèi)的有益劑賦予單獨(dú)的化學(xué)組成及藥動(dòng)學(xué)性質(zhì)。
在可擴(kuò)張醫(yī)療裝置中的不同開(kāi)口中使用不同有益劑或在某些開(kāi)口中使用有益劑而不在其他開(kāi)口中使用有益劑的一個(gè)例子是為了解決邊緣效應(yīng)再狹窄。如本文所論述的，當(dāng)代的帶涂層支架可能在邊緣效應(yīng)再狹窄或在剛好超出支架邊緣的地方發(fā)生并發(fā)展到支架周?chē)M(jìn)入內(nèi)部的腔內(nèi)空間的再狹窄方面有困難。
對(duì)第一代藥物遞送支架的邊緣效應(yīng)再狹窄的起因目前不是很了解?？赡艿氖?，血管成形術(shù)和/或支架植入所引起的組織損傷區(qū)域延伸到當(dāng)前階段有益藥劑(例如紫杉醇和雷帕霉素，其在組織中有著強(qiáng)烈的分配趨勢(shì))的擴(kuò)散范圍之外。放射療法中一直觀(guān)察到類(lèi)似的現(xiàn)象，其中在存在損傷的情況下，支架邊緣處的低輻射劑量已證明具有刺激性。在這種情況下，在更長(zhǎng)長(zhǎng)度上照射直至未損傷的組織受到照射，就解決了該問(wèn)題。就藥物遞送支架而言，沿支架邊緣放置較高劑量的或較高濃度的有益劑、在支架邊緣處放置更易于擴(kuò)散穿過(guò)組織的不同藥劑或在裝置的邊緣處放置不同的有益劑或有益劑的組合，可有助于糾正邊緣效應(yīng)再狹窄問(wèn)題。
圖14示出了具有“熱端”，或在裝置末端處的開(kāi)口9914a內(nèi)提供有益劑以便治療和減小邊緣效應(yīng)再狹窄的可擴(kuò)張醫(yī)療裝置9900。該裝置中央部分內(nèi)的其余開(kāi)口9914b可為空的(如圖所示)，或可裝有較低濃度的有益劑。
邊緣效應(yīng)再狹窄的其他機(jī)理可能牽涉具體藥物或藥物組合的細(xì)胞毒性。這些機(jī)理可包括類(lèi)似于表皮疤痕組織形成中所看到的組織的物理收縮或機(jī)械收縮，而支架可在其自身邊界內(nèi)防止該收縮性反應(yīng)，但不能防止超出其邊緣外的收縮性反應(yīng)。此外，后一種形式的再狹窄的機(jī)理可能涉及持續(xù)或局部藥物遞送至動(dòng)脈壁的后遺癥，該遞送甚至在該壁內(nèi)不再存在藥物之后仍然明顯。即，再狹窄可能是對(duì)一種與藥物和/或藥物載體相關(guān)的有毒性損傷的反應(yīng)。在這種情況下，裝置的邊緣不包含某些藥劑可能是有益的。
圖15示出了可擴(kuò)張醫(yī)療裝置10200的備選示例性實(shí)施例，其具有多個(gè)開(kāi)口10230，其中該裝置中央部分中的開(kāi)口10230b填有有益劑，而裝置邊緣處的開(kāi)口10230a保持為空。圖15的裝置稱(chēng)為具有“冷端”。
除了用于減少邊緣效應(yīng)再狹窄以外，當(dāng)必須為初期支架植入手術(shù)補(bǔ)充另外的支架時(shí)，圖15的可擴(kuò)張醫(yī)療裝置10200還可與圖14的可擴(kuò)張醫(yī)療裝置9900或另一個(gè)藥物遞送支架結(jié)合使用。例如，在一些情況下，圖14具有“熱端”的裝置9900或藥物均勻分布的裝置可能會(huì)被不當(dāng)?shù)刂踩搿Ｈ绻麅?nèi)科醫(yī)生確定該裝置并未覆蓋腔的足夠部分，可在現(xiàn)有裝置的一端添加一個(gè)與現(xiàn)有裝置稍微重疊的補(bǔ)充裝置。當(dāng)植入補(bǔ)充裝置時(shí)，就使用圖15的裝置10200，從而讓醫(yī)療裝置10200的“冷端”防止有益劑在裝置9900、10200的重疊部分劑量加倍。
圖16示出了本發(fā)明另一備選的示例性實(shí)施例，其中不同的有益藥劑設(shè)置在可擴(kuò)張醫(yī)療裝置11300的不同孔口內(nèi)。第一有益藥劑設(shè)置在裝置末端處的孔口11330a內(nèi)，而第二有益藥劑設(shè)置在裝置中央部分處的孔口11330b內(nèi)。有益劑可包含不同的藥物、不同濃度的同種藥物或同種藥物的不同變型形式。圖16的示例性實(shí)施例可用于設(shè)置具有“熱端”或“冷端”的可擴(kuò)張醫(yī)療裝置11300。
優(yōu)選地，裝置11300的包括含有第一有益劑的孔口11330a的每個(gè)端部都從邊緣延伸至少一個(gè)孔且最多約15個(gè)孔的距離。該距離對(duì)應(yīng)于距未擴(kuò)張裝置的邊緣約0.005至約0.1英寸。裝置11300的據(jù)包含第一有益劑的邊緣的距離優(yōu)選地為約1個(gè)區(qū)段，其中區(qū)段限定于橋接件之間。
可將包含不同藥物的不同有益劑設(shè)置在支架中的不同開(kāi)口內(nèi)。這允許以任何所需的遞送方式從單個(gè)支架遞送兩種或更多種有益劑。作為另一種選擇，可將包含不同濃度的同種藥物的不同有益劑設(shè)置在不同的開(kāi)口內(nèi)。這允許通過(guò)非均勻的裝置結(jié)構(gòu)將藥物均勻地分布至組織。
設(shè)置在本文所述裝置內(nèi)的兩種或更多種不同的有益劑可包括：(1)不同的藥物；(2)不同濃度的同種藥物；(3)具有不同釋放動(dòng)力學(xué)(即，不同基質(zhì)溶蝕速率)的同種藥物；或(4)不同形式的同種藥物。包含具有不同釋放動(dòng)力學(xué)的同種藥物的不同有益劑的例子可使用不同的載體來(lái)實(shí)現(xiàn)不同形狀的洗脫曲線(xiàn)。不同形式的同種藥物的一些例子包括親水性或親脂性不同的藥物形式。
在圖16的裝置11300的一個(gè)例子中，裝置末端處的孔口11330a裝載有包含高親脂性藥物的第一有益劑，而裝置中央部分處的孔口11330b裝載有包含低親脂性藥物的第二有益劑?！盁岫恕碧幍牡谝桓哂H脂性有益劑將更容易擴(kuò)散進(jìn)周邊組織，從而減少邊緣效應(yīng)再狹窄。
裝置11300可具有有益劑從第一藥劑轉(zhuǎn)變成第二藥劑的突變線(xiàn)。例如，距裝置末端0.05英寸以?xún)?nèi)的所有開(kāi)口可以包含第一藥劑，而剩余開(kāi)口則包含第二藥劑。作為另外一種選擇，裝置可在第一藥劑與第二藥劑之間具有逐步過(guò)渡。例如，開(kāi)口內(nèi)的藥物濃度可朝向裝置的末端逐漸地增加(或降低)。在另一例子中，在朝向裝置末端移動(dòng)時(shí)，開(kāi)口內(nèi)第一藥物的量增大，而開(kāi)口內(nèi)第二藥物的量減少。
圖17示出了可擴(kuò)張醫(yī)療裝置12400的另一備選的示例性實(shí)施例，其中不同的有益劑以交替或散布的方式設(shè)置在裝置中的不同開(kāi)口12430a、12430b內(nèi)。以此方式，可將多種有益劑遞送至裝置所支承的整個(gè)區(qū)域或一部分區(qū)域上方的組織。在由于有益劑間的相互作用或穩(wěn)定性問(wèn)題使得將多種藥劑組合成裝載于裝置內(nèi)的單種組合物不可行的情況下，該示例性實(shí)施例可用于遞送多種有益劑。
除了在不同開(kāi)口內(nèi)使用不同的有益劑以在組織的不同限定區(qū)域?qū)崿F(xiàn)不同的藥物濃度之外，還可在不同開(kāi)口內(nèi)裝載不同的有益劑，用于在可擴(kuò)張醫(yī)療裝置處于擴(kuò)張構(gòu)造時(shí)具有非均勻開(kāi)口分布的情況下，使有益劑的空間分布更為均勻。
在不同開(kāi)口內(nèi)以散布或交替方式使用不同的藥物可允許遞送如果在同種聚合物/藥物基質(zhì)組合物內(nèi)組合則無(wú)法遞送的兩種不同藥物。例如，藥物自身可能會(huì)以不期望的方式相互作用?；蛘?，兩種藥物可能與形成基質(zhì)的同種聚合物不相容或與遞送聚合物/藥物基質(zhì)進(jìn)入開(kāi)口的同種溶劑不相容。
此外，圖17的以散布的布置方式在不同開(kāi)口內(nèi)具有不同藥物的示例性實(shí)施例使得能夠從同個(gè)醫(yī)療裝置或支架遞送具有十分不同的所需釋放動(dòng)力學(xué)的不同藥物，并能夠根據(jù)單獨(dú)藥劑的作用機(jī)理和性質(zhì)來(lái)優(yōu)化釋放動(dòng)力學(xué)。例如，藥劑的水溶性可極大地影響藥劑從聚合物或其他基質(zhì)的釋放。一般來(lái)講，高水溶性化合物將會(huì)很快從聚合物基質(zhì)遞送出來(lái)，而親脂性藥劑從相同基質(zhì)遞送出來(lái)的時(shí)間周期較長(zhǎng)。因此，如果親水性藥劑和親脂性藥劑要作為雙藥物組合從醫(yī)療裝置遞送，則難以針對(duì)從相同聚合物基質(zhì)遞送的這兩種藥劑實(shí)現(xiàn)所希望的釋放曲線(xiàn)。
圖17的系統(tǒng)允許容易地從同一支架遞送親水性和親脂性藥物。此外，圖17的系統(tǒng)允許以?xún)煞N不同的釋放動(dòng)力學(xué)和/或給藥周期來(lái)遞送兩種藥劑?？蓪?duì)該兩種藥物在開(kāi)始的24小時(shí)內(nèi)的初始釋放、開(kāi)始的24小時(shí)后的釋放速率、總給藥周期以及任何其他釋放特性中的每一者進(jìn)行獨(dú)立控制。例如，可將第一有益劑的釋放速率設(shè)計(jì)為：在開(kāi)始的24小時(shí)內(nèi)遞送藥物的至少40％(優(yōu)選至少50％)，而將第二有益劑設(shè)計(jì)為：在開(kāi)始的24小時(shí)內(nèi)遞送藥物的至少20％(優(yōu)選少于10％)。第一有益劑的給藥周期可為約三個(gè)星期或更短(優(yōu)選兩個(gè)星期或更短)，而第二有益劑的給藥周期可為約四個(gè)星期或更長(zhǎng)。
介入后的再狹窄或阻塞復(fù)發(fā)涉及生物過(guò)程的組合或一系列生物過(guò)程。這些過(guò)程包括血小板和巨噬細(xì)胞的激活。細(xì)胞因子和生長(zhǎng)因子有助于平滑肌細(xì)胞增殖，基因和金屬蛋白酶的上調(diào)導(dǎo)致細(xì)胞生長(zhǎng)、細(xì)胞外基質(zhì)重塑以及平滑肌細(xì)胞遷移。通過(guò)聯(lián)合用藥來(lái)解決多個(gè)此類(lèi)過(guò)程的藥物療法可能是最為成功的抗再狹窄療法。本發(fā)明提供一種實(shí)現(xiàn)這樣一種成功的聯(lián)合藥物療法的裝置。
下文論述的例子示出了可得益于在不同孔口或開(kāi)口中釋放不同藥物的能力的一些聯(lián)合藥物系統(tǒng)。用于從散布的或交替的孔口遞送兩種藥物的有益系統(tǒng)的一個(gè)例子是遞送抗炎劑或免疫抑制劑與抗增殖劑或抗遷移劑的組合。還可使用這些藥劑的其他組合來(lái)靶向涉及再狹窄的多個(gè)生物過(guò)程?？寡讋┚徍土搜軐?duì)血管成形術(shù)及支架植入的初始炎癥應(yīng)答，并且在約兩周的時(shí)間周期內(nèi)先是以高速率遞送，繼而較慢地遞送，以匹配刺激炎癥應(yīng)答的巨噬細(xì)胞發(fā)育高峰?？乖鲋硠┰诟L(zhǎng)的時(shí)間周期內(nèi)以相對(duì)平穩(wěn)的速率遞送，以減少平滑肌細(xì)胞的遷移和增殖。
除了下文給出的例子外，下表7.0還示出了一些可用的雙藥物聯(lián)合療法，可通過(guò)將藥物置于醫(yī)療裝置中的不同開(kāi)口來(lái)實(shí)現(xiàn)這些療法。
表7.
無(wú)論藥物是親水性藥物還是親脂性藥物，將藥物放入不同開(kāi)口都允許針對(duì)具體藥劑來(lái)定制釋放動(dòng)力學(xué)。以大致恒定或線(xiàn)性釋放速率遞送親脂性藥物的一些設(shè)計(jì)的例子在2004年12月23日公布的wo04/110302中有所描述，將該文獻(xiàn)以引用的方式全文并入本文。遞送親水性藥物的一些設(shè)計(jì)的例子在2004年5月27日公布的wo04/043510中有所描述，將該文獻(xiàn)以引用的方式全文并入本文。上面列出的親水性藥物包括：cda、格列衛(wèi)、vip、胰島素和apoa-1milano。上面列出的親脂性藥物包括：紫杉醇、埃博霉素d、雷帕霉素、吡美莫司、pkc-412和地塞米松。法格立他扎為部分親脂部分親水的。
除了遞送多種藥物來(lái)解決再狹窄中牽涉的不同生物過(guò)程外，本發(fā)明還可從同一支架遞送兩種不同的藥物來(lái)治療不同的疾病。例如，支架可從一組開(kāi)口遞送抗增殖劑(例如紫杉醇或limus藥物)來(lái)治療再狹窄，而從其他開(kāi)口遞送心肌保護(hù)藥物(例如胰島素)來(lái)治療急性心肌梗塞。
在許多已知的可擴(kuò)張裝置中，并且對(duì)于圖18所示的裝置而言，裝置13500在圓柱形管狀部分13512處的覆蓋度大于在橋接件13514處的覆蓋度。覆蓋度被定義為裝置表面積與裝置所配置在其內(nèi)的腔的面積之比。當(dāng)使用覆蓋度不均勻的裝置來(lái)遞送裝置開(kāi)口中所包含的有益藥劑時(shí)，遞送至鄰近圓柱管狀部分13512的組織的有益藥劑濃度大于遞送至鄰近橋接件13514的組織的有益藥劑濃度。為了解決在裝置結(jié)構(gòu)縱向上的差異以及裝置覆蓋度方面的其他差異，這些差異會(huì)導(dǎo)致有益藥劑遞送濃度不均勻，可改變裝置多個(gè)部分處的開(kāi)口中的有益藥劑的濃度，以實(shí)現(xiàn)有益藥劑在整個(gè)組織分布更均勻。就圖18中所示的示例性實(shí)施例而言，管狀部分13512中的開(kāi)口13530a包含的有益藥劑的藥物濃度低于橋接件13514中的開(kāi)口13530b的藥物濃度?？梢圆捎枚喾N方式來(lái)實(shí)現(xiàn)藥劑遞送的均勻性，包括改變藥物濃度、改變開(kāi)口直徑或形狀、改變開(kāi)口內(nèi)的藥劑量(即，開(kāi)口的填充百分比)、改變基質(zhì)材料或改變藥物的形式。
在不同開(kāi)口中使用不同有益劑的另一應(yīng)用例子是圖19中所示的構(gòu)造成用于在血管分叉處使用的可擴(kuò)張醫(yī)療裝置14600。分叉裝置包括定位成允許血流流過(guò)側(cè)枝血管的側(cè)孔14610。分叉裝置的一個(gè)例子在美國(guó)專(zhuān)利no.6,293,967中有所描述，該專(zhuān)利全文以引用方式并入本文中。分叉裝置14600包括側(cè)孔結(jié)構(gòu)14610，側(cè)孔結(jié)構(gòu)14610中斷了形成裝置其余部分的橫條的規(guī)則圖案。由于分叉周?chē)膮^(qū)域是再狹窄特別嚴(yán)重的區(qū)域，所以可增加裝置14600的側(cè)孔14610周?chē)鷧^(qū)域處開(kāi)口14630a中的抗增殖藥物的濃度，以在需要的地方遞送增高濃度的藥物。剩余的遠(yuǎn)離側(cè)面開(kāi)口的區(qū)域中的開(kāi)口14630b裝有的有益劑具有較低的抗增殖濃度?？赏ㄟ^(guò)含有不同藥物的不同有益劑或者通過(guò)含有較高濃度的同一藥物的不同有益劑來(lái)提供遞送至分叉孔周?chē)鷧^(qū)域的增加的抗增殖劑。
除了將不同有益劑遞送至可擴(kuò)張醫(yī)療裝置的腔壁側(cè)或腔外側(cè)來(lái)治療血管壁以外，還可將有益劑遞送至可擴(kuò)張醫(yī)療裝置的腔內(nèi)側(cè)以防止或減少血栓。從裝置的腔內(nèi)側(cè)送入血流的藥物可位于裝置近端或裝置遠(yuǎn)端。
用于將不同有益劑裝載到可擴(kuò)張醫(yī)療裝置中不同開(kāi)口內(nèi)的方法可包括諸如浸漬和涂覆之類(lèi)的已知技術(shù)以及已知的壓電微噴射技術(shù)。可以已知的方式，通過(guò)計(jì)算機(jī)控制微噴射裝置來(lái)將精確量的兩種或更多種液體有益劑遞送至可擴(kuò)張醫(yī)療裝置上的精確位置。例如，雙藥劑噴射裝置可將兩種藥劑同時(shí)或依次遞送進(jìn)開(kāi)口內(nèi)。當(dāng)將有益劑裝載到可擴(kuò)張醫(yī)療裝置內(nèi)的通孔中時(shí)，可在裝載期間通過(guò)彈性芯棒來(lái)阻擋通孔的腔內(nèi)側(cè)，從而允許以液體的形式來(lái)遞送有益劑(例如，與溶劑一同遞送)。有益劑也可以通過(guò)手動(dòng)注射裝置裝載。
圖20圖示了雙藥物支架15700，其具有從支架的不同孔口遞送的抗炎劑和抗增殖劑，以使該兩種藥物具有特定設(shè)計(jì)成與再狹窄生物過(guò)程相匹配的獨(dú)立的釋放動(dòng)力學(xué)。根據(jù)該例子，雙藥物支架包含第一組開(kāi)口15710中的抗炎劑吡美莫司和第二組開(kāi)口15720中的抗增殖劑紫杉醇的組合。每種藥劑都以特定的嵌入布置方式設(shè)置在支架孔口內(nèi)的基質(zhì)材料中，該布置方式設(shè)計(jì)成可實(shí)現(xiàn)圖21所示的釋放動(dòng)力學(xué)。每種藥物都主要沿腔壁遞送，以治療再狹窄。
如圖20所示，通過(guò)在孔的腔內(nèi)側(cè)使用障壁層15712，將吡美莫司設(shè)置在支架中用于定向遞送至支架的腔壁側(cè)。障壁層15712由可生物降解的聚合物形成。吡美莫司以可產(chǎn)生具有兩個(gè)階段的釋放動(dòng)力學(xué)的方式裝載在孔口內(nèi)。吡美莫司的第一釋放階段由基質(zhì)的腔壁定位區(qū)15716提供，該區(qū)具有包含吡美莫司和可生物降解聚合物(plga)的速釋制劑，該制劑含有高百分比的藥物，例如，約90％的藥物與約10％的聚合物。第二釋放階段由基質(zhì)的中央?yún)^(qū)15714提供，其中吡美莫司與可生物降解聚合物(plga)之比為約50％的藥物與50％的聚合物。如圖21曲線(xiàn)上所見(jiàn)，吡美莫司的第一釋放階段在約開(kāi)始的24小時(shí)內(nèi)遞送約50％的裝載藥物。第二釋放階段是在約兩周內(nèi)遞送其余的50％。這種釋放被特定地設(shè)計(jì)成與血管成形術(shù)和支架植入后炎性過(guò)程的進(jìn)展相匹配。除了改變兩個(gè)區(qū)域間的藥物濃度來(lái)實(shí)現(xiàn)兩階段式釋放外或作為該方法的另一種選擇，可在兩種藥物的不同區(qū)域中使用不同的聚合物或共聚單體比例不同的相同聚合物來(lái)實(shí)現(xiàn)兩種不同的釋放速率。
如圖21所示，將紫杉醇裝載在開(kāi)口15720內(nèi)，裝載的方式使得產(chǎn)生的釋放動(dòng)力學(xué)在開(kāi)始大約24小時(shí)后為基本上線(xiàn)性釋放。紫杉醇開(kāi)口15720是以如下三個(gè)區(qū)域進(jìn)行裝載：底部區(qū)域15722，其中主要是聚合物并在孔的腔內(nèi)側(cè)帶有微量的藥物；中間區(qū)域15724，其中紫杉醇和聚合物(plga)以濃度梯度提供；以及頂蓋區(qū)域15726，其中主要是控制紫杉醇釋放的聚合物。紫杉醇按照以下方式釋放：第一日的初始釋放為總藥物裝載量的約5％至約15％，繼而基本線(xiàn)性地釋放約20日至90日。關(guān)于紫杉醇在孔內(nèi)以濃度梯度方式布置的另外的例子在上述wo04/110302中有所描述。
為便于說(shuō)明，圖20將藥物區(qū)域、障壁區(qū)域和頂蓋區(qū)域圖示成在開(kāi)口內(nèi)層次分明的區(qū)域。應(yīng)當(dāng)理解，這些區(qū)域并非層次分明而是由不同區(qū)域混合而成。因此，盡管障壁層主要是不帶藥物的聚合物，但取決于所采用的制造工藝，后續(xù)區(qū)域的一些少量藥物可能會(huì)摻入該障壁區(qū)域中。
取決于支架尺寸，所遞送的藥物的量會(huì)有所不同。對(duì)于3mm×6mm支架而言，吡美莫司的量為約50微克至約3微克，優(yōu)選地為約100微克至約250微克。從該支架遞送的紫杉醇的量為約5微克至約50微克，優(yōu)選約10微克至約30微克。在一個(gè)例子中，遞送約200微克的吡美莫司和約20微克的紫杉醇?？墒惯@些藥物位于支架交替的孔內(nèi)。然而，鑒于這兩種藥物之間待遞送劑量的巨大差距，可能有利的是在支架中每隔三個(gè)或四個(gè)孔放入紫杉醇。作為另一種選擇，可將用于遞送低劑量藥物(紫杉醇)的孔制成小于高劑量的孔。
嵌入的聚合物/藥物通過(guò)于2004年4月1日公布的wo04/026182中所描述的計(jì)算機(jī)控制壓電注射技術(shù)形成，將該文獻(xiàn)以引用的方式全文并入本文?？墒褂脡弘娮⑸淦魇紫刃纬汕度氲牡谝凰巹?，繼而形成嵌入的第二藥劑。作為另一種選擇，可為wo04/02182的系統(tǒng)配備雙壓電分配器，以便同時(shí)分配兩種藥劑。
根據(jù)該示例性實(shí)施例，雙藥物支架包含在第一組開(kāi)口15710中的格列衛(wèi)以及在第二組開(kāi)口15720中的抗增殖劑紫杉醇。每種藥劑都以特定的嵌入布置方式設(shè)置在支架孔口內(nèi)的基質(zhì)材料中，該布置方式設(shè)計(jì)成可實(shí)現(xiàn)圖21所示的釋放動(dòng)力學(xué)。
以具有兩個(gè)階段的釋放來(lái)遞送格列衛(wèi)，包括在第一日初始高速釋放和隨后緩慢釋放1至2周。格列衛(wèi)釋放的第一階段在約開(kāi)始的24小時(shí)內(nèi)遞送約50％的裝載藥物。釋放的第二階段在約1-2周內(nèi)遞送其余的50％。如圖21中所示并且如上文所述，將紫杉醇裝載在開(kāi)口15720內(nèi)，裝載的方式使得產(chǎn)生的釋放動(dòng)力學(xué)在大約開(kāi)始的24小時(shí)后為基本線(xiàn)性釋放。
取決于支架尺寸，所遞送的藥物的量會(huì)有所不同。對(duì)于3mm×6mm支架而言，格列衛(wèi)的量為約200微克至約500微克，優(yōu)選約300微克至約400微克。從該支架遞送的紫杉醇的量為約5微克至約50微克，優(yōu)選約10微克至約30微克。如以上示例性實(shí)施例中所述，可以將藥物置于支架內(nèi)交替的孔中或以非交替方式散布。嵌入的聚合物/藥物以上述方式形成。
根據(jù)該示例性實(shí)施例，雙藥物支架包含第一組開(kāi)口中的pkc-412(細(xì)胞生長(zhǎng)調(diào)節(jié)劑)和第二組開(kāi)口中的抗增殖劑紫杉醇的組合。每種藥劑都以特定的嵌入布置方式設(shè)置在支架孔口內(nèi)的基質(zhì)材料中，該布置方式被設(shè)計(jì)成可實(shí)現(xiàn)如下所述的釋放動(dòng)力學(xué)。
pkc-412在約開(kāi)始的24小時(shí)之后以基本恒定的釋放速率遞送，釋放周期為約4周至16周，優(yōu)選6周至12周。將紫杉醇裝載在開(kāi)口內(nèi)，裝載的方式使得產(chǎn)生的釋放動(dòng)力學(xué)在大約開(kāi)始的24小時(shí)之后具有基本線(xiàn)性的釋放，釋放周期為約4周至16周，優(yōu)選約6周至12周。
取決于支架尺寸，所遞送的藥物的量會(huì)有所不同。對(duì)于3mm×6mm的支架來(lái)說(shuō)，pkc-412的量為約100微克至約400微克，優(yōu)選約150微克至約250微克。從該支架遞送的紫杉醇的量為約5微克至約50微克，優(yōu)選約10微克至約30微克。如以上示例性實(shí)施例所述，可以將藥物置于支架內(nèi)交替的孔中或以非交替方式散布。嵌入的聚合物/藥物以上述方式形成。
可將本文所述的一些藥劑與保持藥劑活性的添加劑組合。例如，可使用包括表面活性劑、抗酸劑、抗氧化劑和去垢劑在內(nèi)的添加劑來(lái)將蛋白質(zhì)藥物的變性和聚集作用降到最低?？墒褂藐庪x子表面活性劑、陽(yáng)離子表面活性劑或非離子表面活性劑。非離子賦形劑的例子包括但不限于：糖類(lèi)，包括山梨醇、蔗糖、海藻糖；葡聚糖類(lèi)，包括葡聚糖、羧甲基(cm)葡聚糖、二乙基氨基乙基(deae)葡聚糖；糖衍生物，包括d-葡萄糖胺酸和d-葡萄糖二乙基縮硫醛；合成的聚醚，包括聚乙二醇(peo)和聚乙烯基吡咯烷酮(pvp)；羧酸類(lèi)，包括d-乳酸、羥基乙酸和丙酸；對(duì)疏水性界面具有親和性的表面活性劑，包括正十二烷基-β-d-麥芽糖苷、正辛基-β-d-糖苷、peo-脂肪酸酯(例如，硬脂酸酯(myrj59)或油酸酯)、peo-脫水山梨糖醇脂肪酸酯(例如，tween80，peo-20脫水山梨糖醇單油酸酯)、脫水山梨糖醇脂肪酸酯(例如，span60，脫水山梨糖醇單硬脂酸酯)、peo-甘油基-脂肪酸酯；甘油基脂肪酸酯(例如，甘油基單硬脂酸酯)、peo-烴-醚(例如，peo-10油基醚)；tritonx-100；以及蘆布若爾。離子型去垢劑的例子包括但不限于：脂肪酸鹽，包括硬脂酸鈣、硬脂酸鎂和硬脂酸鋅；磷脂，包括卵磷脂和磷脂酰膽堿；(pc)cm-peg；膽酸；十二烷基硫酸鈉(sds)；多庫(kù)酯(aot)；和牛黃膽酸。
根據(jù)另一個(gè)示例性實(shí)施例，除了沉積在孔或開(kāi)口內(nèi)的一種或多種治療劑外，本文所述的支架或管腔內(nèi)架還可涂覆有抗血栓形成劑。在一個(gè)示例性實(shí)施例中，可將支架制成其內(nèi)帶有開(kāi)口，且在添加或沉積其他治療劑進(jìn)入開(kāi)口之前，可將帶有或不帶有載體媒介物(聚合物或聚合物基質(zhì))的抗血栓形成劑固定至支架或其一部分。在該示例性實(shí)施例中，支架的腔內(nèi)表面和腔外表面以及開(kāi)口壁的表面可涂覆有抗血栓形成劑或涂層。在一個(gè)備選的示例性實(shí)施例中，可首先用抗血栓形成劑或涂層涂覆支架，然后再制造開(kāi)口。在該示例性實(shí)施例中，僅腔內(nèi)表面和腔外表面具有抗血栓形成劑或涂層，而開(kāi)口壁并不具有抗血栓形成劑或涂層。在所有這些實(shí)施例中，可將任意數(shù)目的抗血栓形成劑固定至整個(gè)支架或其部分。另外，還可利用多種已知的技術(shù)將抗血栓形成劑固定至支架，例如，與得自cordis公司的bx
現(xiàn)在參見(jiàn)圖22a、圖22b和圖22c，在此示出了支架的一部分的圖示。
如圖22a所示，支架17900具有多個(gè)大致圓形的開(kāi)口17902。在該示例性實(shí)施例中，多個(gè)大致圓形的開(kāi)口17902延伸穿過(guò)支架17900的壁。換言之，多個(gè)大致圓形的開(kāi)口17902從支架17904的腔外表面延伸至支架17906的腔外表面，其中壁厚被限定為腔內(nèi)表面與腔外表面之間的距離。然而在其他實(shí)施例中，開(kāi)口不必延伸穿過(guò)支架17900的壁。例如，開(kāi)口或容器可從腔內(nèi)表面或腔外表面或從這兩者部分地延伸出來(lái)。圖22a中的支架17900具有未處理過(guò)的表面17904和17906以及空開(kāi)口17902。
在圖22b中，至少一個(gè)表面涂覆有治療劑17908。該治療劑優(yōu)選地包含抗血栓形成劑，例如肝素；但也可以采用任何抗血栓形成劑?？蓪⒖寡ㄐ纬蓜┯萌缟虾?jiǎn)述的任何技術(shù)固定。在該示例性實(shí)施例中，腔外表面和腔內(nèi)表面都具有固定至其上的抗血栓形成劑。另外，由于該結(jié)合處的多個(gè)大致圓形的開(kāi)口17902是空的，所以開(kāi)口17902的壁也可能有一些抗血栓形成劑固定在其上。固定至開(kāi)口17910的壁的抗血栓形成劑的量取決于藥劑固定的方式。例如，如果藥劑通過(guò)浸涂法來(lái)固定，則開(kāi)口壁上所固定的藥劑將多于利用噴涂技術(shù)所固定的藥劑。如本文所述，在該示例性實(shí)施例中，所有暴露表面都固定有大量的抗血栓形成劑涂層。然而，在備選的示例性實(shí)施例中，僅特定表面可固定有抗血栓形成劑。例如，在一個(gè)示例性實(shí)施例中，僅將與血液接觸的表面用抗血栓形成劑處理。在又一個(gè)備選的示例性實(shí)施例中，一個(gè)表面或兩個(gè)表面都可涂覆有抗血栓形成劑，而開(kāi)口壁不涂覆抗血栓形成劑。這可以通過(guò)多種方式來(lái)實(shí)現(xiàn)，包括在涂覆之前塞住開(kāi)口或在固定抗血栓形成劑后再形成開(kāi)口。
圖22c示出了根據(jù)該示例性實(shí)施例的完整支架。如該圖所示，多個(gè)大致圓形的開(kāi)口17902填充有用于治療血管疾病(例如，再狹窄和炎癥)或本文所述的任何其他疾病的一種或多種治療劑。每個(gè)開(kāi)口17902都可填充如上文詳述的同種治療劑或不同藥劑。如圖中所示，這些不同藥劑17912、17914和17916以特定的圖案來(lái)使用；然而，如上文詳細(xì)描述的，任何組合都是可行的，并且采用不同濃度的單種藥劑也是可行的?？梢匀魏芜m合的方式將這些藥物(例如雷帕霉素)沉積在開(kāi)口17902中。用于沉積藥劑的技術(shù)包括微量移液和/或噴墨填充方法。在一個(gè)示例性實(shí)施例中，可填充藥物使得開(kāi)口內(nèi)的藥物和/或藥物/聚合物基質(zhì)在支架表面的水平之下，從而不與周?chē)M織發(fā)生接觸。作為另一種選擇，也可填充開(kāi)口使得藥物和/或藥物/聚合物基質(zhì)可接觸周?chē)慕M織。另外，如果利用多種藥物，可以最大的靈活性來(lái)設(shè)計(jì)每種藥物的總劑量。另外，可單獨(dú)地控制每種藥物的釋放速率。例如，兩端附近的開(kāi)口可含有較多的藥物，以便治療邊緣再狹窄。
根據(jù)該示例性實(shí)施例中，孔口或開(kāi)口不僅可構(gòu)造成用于實(shí)現(xiàn)最為有效的藥物療法，還可構(gòu)造成用于在不同藥物之間形成物理隔離。該物理隔離可有助于防止藥劑發(fā)生相互作用。
根據(jù)另一個(gè)示例性實(shí)施例，可以將具有逐層布置的立體定向聚合物的聚合物構(gòu)造作為與醫(yī)療裝置結(jié)合使用的藥物或治療劑儲(chǔ)庫(kù)型載體或涂層。如本文所用的醫(yī)療裝置是指本文所述用于局部或區(qū)域給藥的任何裝置。基本上，這種聚合物構(gòu)造可與本文所述的任何治療劑或其組合、與本文所述的任何藥物遞送裝置以及與本文所述的任何可植入醫(yī)療裝置一起使用。此外，如上所示，該聚合物構(gòu)造可以作為涂層，用于涂覆可植入醫(yī)療裝置的某些或全部表面，或者作為載體，用于填充可植入醫(yī)療裝置內(nèi)的容器。該聚合物構(gòu)造可以采取多種形式，下文將對(duì)此進(jìn)行詳細(xì)描述。
在一個(gè)示例性實(shí)施例中，該構(gòu)造由具有不同旋光度的、化學(xué)性質(zhì)相同的、可生物降解的聚合物的交替層形成。在該示例性實(shí)施例中，可生物降解的聚合物為聚(d-乳酸)(pdla)和聚(l-乳酸)(plla)。聚(d-乳酸)由立體定向rr-丙交酯二聚體通過(guò)催化劑合成，該催化劑在開(kāi)環(huán)聚合(rop)過(guò)程中保持手性構(gòu)型。相反，聚(l-乳酸)則由ss-丙交酯二聚體經(jīng)rop過(guò)程合成。rop條件是相關(guān)領(lǐng)域的技術(shù)人員已知的。這些彼此接近的交替層形成相比局部和區(qū)域遞送藥物和/或治療劑效果更佳的立體絡(luò)合物。換言之，兩種化學(xué)性質(zhì)相同、物理性質(zhì)不同的立體定向聚合物使得治療劑的穩(wěn)定性和釋藥控制范圍更廣。此外，通過(guò)改變這些立體絡(luò)合的可生物降解聚合物的流變性可使這些材料密度更大，并且在實(shí)現(xiàn)與非立體絡(luò)合聚合物相同或更佳效果的同時(shí)，可以使用更薄的涂層厚度以及分子量可能更小的聚合物。這些更薄的涂層優(yōu)選地應(yīng)當(dāng)改善涂層的長(zhǎng)期生物相容性并縮短再吸收時(shí)間?；旧希謱拥木?d-乳酸)和聚(l-乳酸)可以就地形成以下立體絡(luò)合物，其通過(guò)更少的藥物載體基質(zhì)更好地控制治療劑的藥物釋放動(dòng)力學(xué)。
通過(guò)在適當(dāng)條件下混合不同化學(xué)組成的聚合物，可以形成聚合物-聚合物絡(luò)合物。這些絡(luò)合物包括聚陽(yáng)離子與聚陰離子之間的聚合電解質(zhì)絡(luò)合物、聚(羧酸)與聚醚或多羥基化合物之間的氫鍵絡(luò)合物以及聚合物供體與受體之間的電荷轉(zhuǎn)移絡(luò)合物。然而，對(duì)于可在組成相同但立體結(jié)構(gòu)不同的聚合物之間發(fā)生的絡(luò)合物形成，已知的例子很有限。第一個(gè)這類(lèi)確信的絡(luò)合物由ikada,y.等人于1987年在聚(l-乳酸)和聚(d-乳酸)之間發(fā)現(xiàn)，參見(jiàn)sterocomplexformationbetweenenantiomericpoly(lactides),marcomolecter,1987,20,904-906(聚丙交酯對(duì)映體之間的立體絡(luò)合物形成，《高分子》，1987年，第20卷第904-906頁(yè))。已經(jīng)知道，由d,l-丙交酯制成的聚合物為無(wú)定形、非旋光的，而由l-丙交酯和d-丙交酯制成的聚合物則為部分結(jié)晶和旋光的。l-丙交酯聚合物比d-丙交酯聚合物具有更好的結(jié)晶性和更大的疏水性，并因此降解速度也更慢。ikada的研究還表明，當(dāng)把等摩爾的聚(l-乳酸)和聚(d-乳酸)混合時(shí)，聚合物共混物具有230℃的單一熔點(diǎn)，其高于兩種物質(zhì)中任一種的熔點(diǎn)(約180℃)。由如圖23a所示的ss-丙交酯制成的聚(l-丙交酯)的晶體結(jié)構(gòu)由左手螺旋鏈構(gòu)成，由如圖23b所示的rr-丙交酯制成的聚(d-丙交酯)具有右手螺旋晶體結(jié)構(gòu)。圖23c示出了內(nèi)消旋丙交酯，其在聚合時(shí)會(huì)形成無(wú)定形、外消旋的聚合物。
當(dāng)將這些丙交酯二聚體用于合成立體定向聚丙交酯(如圖24所示的聚(l-丙交酯)和圖25所示的聚(d-丙交酯))時(shí)，ikada等人的發(fā)現(xiàn)可具有重要的意義。鑒于本文所述的原因，聚(d-乳酸)和聚(l-乳酸)之間形成的立體絡(luò)合物可以在使用相對(duì)較少的載體或較薄的涂層或任選的較小分子量的情況下更有效地控制藥物洗脫。聚(d-乳酸)和聚(l-乳酸)之間形成的立體絡(luò)合物可以實(shí)現(xiàn)更高的物理穩(wěn)定性，原因在于其所產(chǎn)生的較高熔點(diǎn)，并且也可以更好地保存其內(nèi)所含的一種或多種治療劑。此外，與較高分子量的各種聚合物相比，立體絡(luò)合物中采用的聚(d-乳酸)和聚(l-乳酸)的較低分子量有可能導(dǎo)致更短的再吸收時(shí)間和更好的生物相容性。
利用聚(d-乳酸)和聚(l-乳酸)的這種立體絡(luò)合物的一個(gè)示例性方法包括：將其中一種立體定向的光學(xué)純聚乳酸與治療劑或藥劑組合混合，然后利用普通涂布方法(例如噴涂)涂布到醫(yī)療裝置的至少一部分表面上?？梢圆捎萌魏晤?lèi)型的涂布技術(shù)，例如本文所述的那些。下一步驟涉及將另一種立體定向的光學(xué)純聚乳酸(具有相反旋光度)與治療劑或藥劑組合混合，然后涂布到前一層的頂部，任選地當(dāng)前一層還是“濕”的時(shí)候。這些立體定向性相反的聚合物將就地鍵合以形成立體絡(luò)合物，并將治療劑或治療劑組合保持在適當(dāng)位置，以用于局部或區(qū)域給藥。上述方法可重復(fù)任意次數(shù)，直到達(dá)到合適的治療劑或治療劑組合水平?？梢酝坎歼@兩種旋光聚合物中的任意一種或其組合的頂層或涂層，以進(jìn)一步調(diào)控治療劑或藥劑組合從涂層釋放的速率。
該方法可以采用本文所述的任何治療劑或其組合并通過(guò)本文所述的任何涂布技術(shù)施加到本文所述的任何醫(yī)療裝置的一個(gè)或多個(gè)表面的至少一部分上。此外，上述方法可以采用治療劑或不采用治療劑。
在一個(gè)備選的示例性實(shí)施例中，可以在將每一層涂布到裝置上之后添加治療劑，而不是與聚合物層混合在一起。
在又一個(gè)備選的示例性實(shí)施例中，可以將上述光學(xué)純聚丙交酯和/或治療劑的組合混合并沉積到醫(yī)療裝置內(nèi)部的容器(例如孔)內(nèi)，以獲得逐層治療劑首選構(gòu)型。
參見(jiàn)圖26a、圖26b和圖26c，圖中示出了利用逐層交替的聚(d-乳酸)和聚(l-乳酸)的示例性涂覆或沉積方案，其中在交替層之間任選地散布一種或多種治療劑。具體地講，在圖26a中，示出了醫(yī)療裝置的區(qū)段11102，其上具有逐層立體絡(luò)合涂層。在該示例性實(shí)施例中，一種或多種第一治療劑11104與聚(d-乳酸)11106混合并固定到醫(yī)療裝置的區(qū)段11102的表面上。包含聚(l-乳酸)11108的第二層固定到第一層上，從而形成逐層構(gòu)造的基本構(gòu)件。重要的是應(yīng)注意，可以使用具有相同或不同治療劑1110的附加層，只要采用化學(xué)性質(zhì)相同但物理性質(zhì)不同的聚合物。如圖所示，一種或多種附加的治療劑11110固定到聚合物構(gòu)件層上，然后包含聚(d-乳酸)11106和聚(l-乳酸)11108的第二聚合物構(gòu)件層固定到其上。
圖26b示出了其中沉積有逐層立體絡(luò)合涂層的醫(yī)療裝置的區(qū)段11114中的容器11112。在該示例性實(shí)施例中，采用標(biāo)準(zhǔn)沉積方法(如噴墨)鋪設(shè)由聚(d-乳酸)11116和聚(l-乳酸)11118組成的第一底部障壁層?？梢詫⒕?d-乳酸)和聚(l-乳酸)預(yù)混在常用溶劑中，并沉積到容器中，然后繼續(xù)沉積，以形成立體絡(luò)合障壁層。聚(d-乳酸)和聚(l-乳酸)的量?jī)?yōu)選地大致相同。隨后，將與一種治療劑11120或多種治療劑組合11120混合在一起的聚(d-乳酸)11116沉積到容器中，然后沉積聚(d-乳酸)11118，就地形成立體絡(luò)合物和藥物聚合物基質(zhì)?？梢詫⑷芜x地與相同或不同治療劑11122混合的聚(d-乳酸)和聚(l-乳酸)立體絡(luò)合物的第二層沉積到第一層上，再次形成逐層構(gòu)造。此類(lèi)交替的層可以重復(fù)多次?？梢猿练e包含聚(d-乳酸)和聚(l-乳酸)1118的任選的頂部障壁層，以調(diào)控從容器頂面的藥物釋放。
如上文所述，可將一種或多種治療劑與聚合物混合，或者只是沉積或涂覆在聚合物之間。
圖26c示出了聚(d-乳酸)11130與聚(l-乳酸)11132的逐層沉積，其用作醫(yī)療裝置的區(qū)段11126表面上的一種治療劑或多種治療劑組合11128的藥物擴(kuò)散屏障。
圖27a和圖27b示出了使用同時(shí)包含聚(d-乳酸)和聚(l-乳酸)(摩爾比大致為1:1)的聚合物溶液11202的涂覆或沉積方案，其中溶液內(nèi)任選地分散有一種或多種治療劑11204，并固定到裝置的表面11206上或沉積在裝置的容器11208中。
根據(jù)另一個(gè)示例性實(shí)施例，本發(fā)明涉及具有上文所述的容器的血管雙藥物洗脫支架，其中這些容器的一部分包含主要以腔壁或腔外方向釋放西羅莫司(雷帕霉素)的組合物，這些容器的互補(bǔ)部分包含主要以腔內(nèi)方向釋放西洛他唑的組合物。更具體地講，當(dāng)把雙藥物洗脫支架置于患者動(dòng)脈內(nèi)時(shí)，西羅莫司將局部洗脫到動(dòng)脈組織內(nèi)，并治療和減少動(dòng)脈再狹窄；而西洛他唑則會(huì)洗脫到血流中，并在雙藥物洗脫支架的腔管內(nèi)和藥物洗脫支架附近的局部動(dòng)脈壁內(nèi)產(chǎn)生抗血栓形成作用?？寡ㄐ纬勺饔檬请p重的，也就是說(shuō)，減少所植入的雙藥物洗脫支架上或附近的血栓形成，同時(shí)抑制雙藥物洗脫支架上或附近的血小板聚集和沉積。此外，當(dāng)雙藥物洗脫支架用于治療急性心肌梗塞患者時(shí)，西洛他唑可以為由被治療動(dòng)脈供血的心肌組織提供心臟保護(hù)作用，例如通過(guò)限制支架術(shù)后“無(wú)回流”狀況、減輕再灌注損傷和/或減小梗塞尺寸來(lái)提供保護(hù)。雙藥物洗脫支架也可以改善愈合能力較差的患者(例如糖尿病患者)的臨床效果。
在雙藥物洗脫支架的該示例性實(shí)施例中，利用容器從支架定向遞送兩種不同的治療劑或藥物。聚合物與西羅莫司的組合物使得西羅莫司可以從支架的容器的一部分中以持續(xù)可控方式沿腔外方向局部遞送到患者的動(dòng)脈組織。聚合物與西洛他唑的組合物使得西洛他唑可以從支架的相互獨(dú)立的不同容器中以持續(xù)可控方式沿腔內(nèi)方向直接遞送到接受治療的動(dòng)脈的血流中，或者在植入支架后的某個(gè)時(shí)間遞送到支架腔表面周?chē)L(zhǎng)出的生物組織內(nèi)。
應(yīng)當(dāng)指出的是，雖然本文所述為相互獨(dú)立的不同容器，但也可以采用任何其他合適的定向遞送機(jī)構(gòu)。
圖28是根據(jù)本發(fā)明的雙藥物洗脫支架的一部分的側(cè)視圖。盡管治療劑或藥物的遞送模式可以針對(duì)多種不同的情況或治療方案進(jìn)行定制，但為了方便闡釋?zhuān)龅南噜徣萜靼煌乃幬铩Ｊ境龅碾p藥物洗脫支架2800具有兩個(gè)容器2802和2804，一個(gè)填充西羅莫司組合物2806，另一個(gè)填充西洛他唑組合物2808。
西羅莫司組合物包含西羅莫司和plga基質(zhì)。在示例性實(shí)施例中，將162微克的西羅莫司與93微克的plga混合。混合和容器填充方法如下文所述。為了確保大部分西羅莫司如箭頭2810所示釋放到雙藥物支架2800的腔壁側(cè)或腔外側(cè)，在腔內(nèi)側(cè)上將基部結(jié)構(gòu)2812用作容器2802的開(kāi)口中的插塞。該基部結(jié)構(gòu)2812可以包含任何合適的生物相容性材料。在示例性實(shí)施例中，基部結(jié)構(gòu)2812包含plga。隨后將詳細(xì)描述基部結(jié)構(gòu)2812的形成。
西洛他唑組合物包含西洛他唑和plga基質(zhì)。在示例性實(shí)施例中，將120微克的西洛他唑與120微克的plga混合?；旌虾腿萜魈畛浞椒ㄈ缦挛乃觥榱舜_保大部分西洛他唑如箭頭2814所示釋放到雙藥物支架2800的腔內(nèi)側(cè)，在腔外側(cè)上將頂蓋結(jié)構(gòu)2816用作容器2804的開(kāi)口中的插塞。該頂蓋結(jié)構(gòu)2816可以包含任何合適的生物相容性材料。在示例性實(shí)施例中，頂蓋結(jié)構(gòu)2816包含plga。隨后將詳細(xì)描述頂蓋結(jié)構(gòu)2816的形成。
上述藥物和聚合物的總量是針對(duì)3.5毫米×17毫米尺寸的支架而言的。每種藥物的劑量范圍隨后將進(jìn)行詳細(xì)描述。此外，聚合物重量是基質(zhì)中的聚合物加上基座或頂蓋結(jié)構(gòu)中的聚合物的總和。使用的聚合物的量也在隨后進(jìn)行詳細(xì)說(shuō)明。
如上文所述，可以多種方式填充或裝載支架的容器。在該示例性實(shí)施例中，以?xún)蓚€(gè)單獨(dú)和連續(xù)的步驟將組合物填充到容器孔亦即容器中，包括首先將流體填充溶液組合物沉積到容器中，然后蒸發(fā)大部分(如果不是基本上全部的話(huà))填充溶液溶劑。在最終組合物中無(wú)溶劑是理想的情形。上文所述的根據(jù)本發(fā)明的組合物為從填充溶液組合物中除去基本上全部(優(yōu)選全部)溶劑后在容器中留下的固體材料。
用于形成包含西羅莫司的固體組合物的流體組合物包含：生物可再吸收性或生物吸收性聚合物，優(yōu)選地為丙交酯-乙交酯共聚物(plga聚合物)；合適的溶劑，如二甲基亞砜(dmso)或n-甲基吡咯烷酮(nmp)；西羅莫司以及任選的穩(wěn)定劑或抗氧化劑(如bht)。優(yōu)選的是，沉積步驟中用于形成最終西羅莫司組合物的流體填充溶液組合物中的至少一者包含bht。bht的替代物包括丁基化羥基茴香醚(bha)、沒(méi)食子酸酯(如沒(méi)食子酸丙酯)或抗壞血酸酯(如抗壞血酸棕櫚酸酯)。bht是優(yōu)選的，這是由于其在穩(wěn)定西羅莫司方面的高效力、低毒性以及疏水性。bht以與西羅莫司大致相同的速率從容器中洗脫，所以bht總是與西羅莫司一起存在。dmso和nmp的替代物包括二甲基乙酰胺(dmac)或二甲基甲酰胺(dmf)。dmso是優(yōu)選的，因?yàn)槲髁_莫司在存在dmso的情況下更穩(wěn)定。
順序沉積的每種流體組合物可以包含相同的成分，或者可以用包含不同成分的填充溶液制備順序填充溶液。優(yōu)選的是，第一系列的填充溶液沉積物只包含聚合物和溶劑，在每個(gè)填充步驟后將其干燥。通過(guò)方法的該部分可形成或構(gòu)建基部結(jié)構(gòu)2812?；拷Y(jié)構(gòu)2812形成后，添加后續(xù)的包含聚合物、溶劑、西羅莫司和優(yōu)選的bht的溶液，并且還在每個(gè)填充步驟后將其干燥。該制造工序?qū)⑿纬扇萜鹘M合物，其中在容器的腔內(nèi)側(cè)區(qū)域中具有較低濃度的西羅莫司，而在每個(gè)容器的腔壁側(cè)區(qū)域中具有相對(duì)更高濃度的西羅莫司。與腔壁側(cè)相比，上文詳述的此類(lèi)構(gòu)型可使到腔內(nèi)側(cè)的藥物洗脫路徑更長(zhǎng)或阻力更大，并理應(yīng)使得將基本上所有的西羅莫司都遞送到支架的腔壁側(cè)，并進(jìn)入動(dòng)脈組織。換言之，主要以腔壁方向遞送西羅莫司的容器部分將具有以下設(shè)計(jì)：支架腔內(nèi)表面上或其附近的容器的體積將主要由聚合物和微量的西羅莫司組成，而腔壁表面處或其附近的相同容器的體積將主要由西羅莫司和微量的聚合物組成。
容器內(nèi)的西羅莫司組合物優(yōu)選地包含西羅莫司、生物吸收性聚合物、穩(wěn)定劑和溶劑，并彼此成一定的比例。優(yōu)選的是，可從藥物洗脫支架獲得的西羅莫司的總劑量或總量為每平方毫米動(dòng)脈組織面積0.6到3.2微克，其中動(dòng)脈組織的面積被定義為理論圓柱體的表面積，其直徑和長(zhǎng)度為布置在動(dòng)脈中的膨脹支架的直徑和長(zhǎng)度。更優(yōu)選的是，可從藥物洗脫支架獲得的西羅莫司的總劑量或總量為每平方毫米動(dòng)脈組織0.78到1.05微克。
如上文所述，組合物中使用的生物吸收性聚合物包括plga。更優(yōu)選地，組合物包含以下plga聚合物，其中聚合物鏈中丙交酯與乙交酯殘基(l:g)的摩爾比為約85:15至約65:35。更優(yōu)選地，組合物包含以下plga聚合物，其中聚合物鏈中丙交酯與乙交酯殘基(l:g)的摩爾比為約80:20至約70:30。plga應(yīng)優(yōu)選地具有約0.3至約0.9范圍內(nèi)的本征粘度。更優(yōu)選地，plga應(yīng)具有約0.6至約0.7范圍內(nèi)的本征粘度。西羅莫司與plga的重量比率(用d/p比率表示)優(yōu)選地在約50/50至約70/30的范圍內(nèi)，更優(yōu)選地在約54/46至約66/34的范圍內(nèi)。所有比率都為重量百分比。作為另外一種選擇，西羅莫司與plga的相對(duì)重量比可以用標(biāo)準(zhǔn)化形式d:p表示。因此，優(yōu)選的d:p比率在約1:0.4至約1:1.2的范圍內(nèi)，更優(yōu)選地在約1:0.52至約1:0.85的范圍內(nèi)。
如上文所述，西羅莫司組合物優(yōu)選地包含bht，即丁基化羥基甲苯。bht的添加量?jī)?yōu)選地為西羅莫司量的約1重量％至約3重量％。更優(yōu)選地，bht的添加量為西羅莫司量的約1.2重量％至約2.6重量％。
為了制備上文所述的用于填充的組分溶液，需要合適的溶劑。二甲基亞砜(dmso)是優(yōu)選的溶劑，其用量范圍優(yōu)選地為西羅莫司重量的約1重量％至約20重量％。更優(yōu)選地，dmso的用量范圍為西羅莫司重量的約1重量％至約15重量％。還要優(yōu)選地，dmso的用量范圍為西羅莫司重量的約4重量％至約12重量％。
用于形成包含西洛他唑的固體組合物的流體組合物包含：生物可再吸收性或生物吸收性聚合物，優(yōu)選地為丙交酯-乙交酯共聚物(plga聚合物)；合適的溶劑，如dmso或nmp；以及西洛他唑。該組合物中可以使用相同的dmso和nmp替代物，但再次申明dmso是優(yōu)選的。
順序沉積的每種流體組合物可以包含相同的成分，或者可以用包含不同成分的填充溶液制備順序填充溶液。優(yōu)選的是，第一系列的填充溶液沉積物包含聚合物、西洛他唑和溶劑，在每個(gè)填充步驟后將其干燥，最后系列的填充溶液只包含聚合物和溶劑，并且還在每個(gè)填充步驟后將其干燥。該方法可形成或構(gòu)建頂蓋結(jié)構(gòu)2816。該制造工序?qū)⑿纬扇萜鹘M合物，其中在容器的腔壁側(cè)區(qū)域中具有較低濃度的西洛他唑，而在每個(gè)容器的腔內(nèi)側(cè)區(qū)域中具有相對(duì)更高濃度的西洛他唑。與腔內(nèi)側(cè)相比，上文詳述的此類(lèi)構(gòu)型可使到腔壁側(cè)的藥物洗脫路徑更長(zhǎng)或阻力更大，并理應(yīng)使得將基本上所有的西洛他唑都遞送到支架的腔內(nèi)側(cè)，并進(jìn)入血流和/或動(dòng)脈組織。換言之，主要以腔內(nèi)方向遞送西洛他唑的容器部分將具有以下設(shè)計(jì)：支架腔壁表面上或其附近的容器的體積將主要由聚合物和微量的西洛他唑組成，而腔內(nèi)表面處或其附近的相同容器的體積將主要由西洛他唑和微量的聚合物組成。
容器內(nèi)的西洛他唑組合物優(yōu)選地包含西洛他唑、生物吸收性聚合物和溶劑，并彼此成一定的比例。優(yōu)選的是，可從藥物洗脫支架獲得的西洛他唑的總劑量或總量為每平方毫米動(dòng)脈組織面積0.4到2.5微克，其中動(dòng)脈組織的面積被定義為理論圓柱體的表面積，其直徑和長(zhǎng)度為布置在動(dòng)脈中的膨脹支架的直徑和長(zhǎng)度。更優(yōu)選的是，可從藥物洗脫支架獲得的西洛他唑的總劑量或總量為每平方毫米動(dòng)脈組織0.56到1.53微克。
如上文所述，組合物中使用的生物吸收性聚合物包括plga。更優(yōu)選地，組合物包含以下plga聚合物，其中聚合物鏈中丙交酯與乙交酯殘基(l:g)的摩爾比為約90:10至約25:75。更優(yōu)選地，組合物包含以下plga聚合物，其中聚合物鏈中丙交酯與乙交酯殘基(l:g)的摩爾比為約80:20至約45:55。plga應(yīng)優(yōu)選地具有約0.1至約0.9范圍內(nèi)的本征粘度。更優(yōu)選地，plga應(yīng)具有約0.4至約0.7范圍內(nèi)的本征粘度。西洛他唑與plga的重量比率(用d/p比率表示)優(yōu)選地在約35/65至約95/5的范圍內(nèi)，更優(yōu)選地在約47/53至約86/14的范圍內(nèi)。所有比率都為重量百分比。作為另外一種選擇，西洛他唑與plga的相對(duì)重量比可以用標(biāo)準(zhǔn)化形式d:p表示。因此，優(yōu)選的d:p比率在約1:0.05至約1:2.0的范圍內(nèi)，更優(yōu)選地在約1:0.16至約1:1.20的范圍內(nèi)。
為了制備上文所述的用于填充或裝載的組分溶液，需要合適的溶劑。二甲基亞砜(dmso)是優(yōu)選的溶劑，其用量范圍優(yōu)選地為西洛他唑重量的約0.01重量％至約20重量％。更優(yōu)選地，dmso的用量范圍為西洛他唑重量的約1重量％至約15重量％。還要優(yōu)選地，dmso的用量范圍為西洛他唑重量的約3重量％至約12重量％。
如本文所述，可以用任何合適的生物相容性材料加工支架。在該示例性實(shí)施例中，支架優(yōu)選地用鈷-鉻合金制成。此外，plga中聚合物的比率可以變化。例如，plga可以具有約100:0至約0:100，更優(yōu)選地約50:50至約85:15，還更優(yōu)選地約60:40至約80:20的l:g比率。
本發(fā)明的雙藥物洗脫支架的獨(dú)特設(shè)計(jì)或構(gòu)造可提供西羅莫司與西洛他唑完全獨(dú)立的洗脫速率。此外，該獨(dú)特構(gòu)造可使得主要以腔壁或腔外方向遞送西羅莫司，而主要以腔內(nèi)方向遞送西洛他唑。
參見(jiàn)圖29，其中示出了每種藥物在30天期間內(nèi)從容器洗脫支架的累計(jì)體內(nèi)釋藥百分比。曲線(xiàn)2902表示西洛他唑的釋藥特性，而曲線(xiàn)2904表示西羅莫司的釋藥特性。圖30為每種藥物的體內(nèi)釋藥量(微克)的圖示。曲線(xiàn)3002表示西洛他唑的釋藥特性，而曲線(xiàn)3004表示西羅莫司的釋藥特性。圖中的曲線(xiàn)示出了兩種藥物彼此獨(dú)立地洗脫，其之間具有極小的交互作用或基本上沒(méi)有交互作用。在第三十(30)天的時(shí)間點(diǎn)觀(guān)察到兩種藥物約百分之六十(60)至七十(70)的洗脫。由于藥物在各自容器中的量(重量)不同，因此在第三十(30)天西羅莫司的釋藥總量高于西洛他唑的釋藥總量。
重要的是應(yīng)注意，可以用多種方式表示每種藥物的裝載量或劑量，包括上文所述的那些方式。在優(yōu)選的示例性實(shí)施例中，劑量范圍可以表示為基于標(biāo)準(zhǔn)的3.5mm×17mm支架尺寸的嵌套的絕對(duì)藥物重量范圍。這樣，劑量范圍將與支架尺寸和容器數(shù)量成比例。例如，在支架尺寸為3.5mm×17mm時(shí)，孔亦即容器的數(shù)量為585個(gè)。在其他示例性實(shí)施例中，對(duì)于給定尺寸的支架，其容器的數(shù)量可以如下：2.5mm×8mm支架為211個(gè)容器，3.0mm×8mm支架為238個(gè)容器，3.5mm×8mm支架為290個(gè)容器，2.5mm×12mm支架為311個(gè)容器，3.0mm×12mm支架為347個(gè)容器，3.5mm×12mm支架為417個(gè)容器，2.5mm×17mm支架為431個(gè)容器，3.0mm×17mm支架為501個(gè)容器，2.5mm×22mm支架為551個(gè)容器，3.0mm×22mm支架為633個(gè)容器，3.5mm×22mm支架為753個(gè)容器，2.5mm×28mm支架為711個(gè)容器，3.0mm×28mm支架為809個(gè)容器，3.5mm×28mm支架為949個(gè)容器，2.5mm×33mm支架為831個(gè)容器，3.0mm×33mm支架為963個(gè)容器，3.5mm×33mm支架為1117個(gè)容器。本文給定的劑量范圍將涵蓋20％/80％至80％/20％的含西羅莫司容器與含西洛他唑容器的容器比率。3.5mm×17mm支架上的西羅莫司裝載量或劑量可以在約30微克至約265微克，更優(yōu)選地約130微克至約200微克，還更優(yōu)選地約150微克至約180微克的范圍內(nèi)。重要的是應(yīng)注意，這些均為示例性的尺寸和容器數(shù)量。同一3.5mm×17mm支架上的西洛他唑的裝載量或劑量可以在約50微克至約200微克，更優(yōu)選地約90微克至約200微克，還更優(yōu)選地約100微克至約150微克的范圍內(nèi)。如上文所述，劑量范圍將與支架尺寸和容器數(shù)量成比例。這些劑量是針對(duì)最終的無(wú)菌支架產(chǎn)品而言的。
可以用本發(fā)明的雙藥物洗脫支架治療多種上文所述的疾病，包括再狹窄、血栓癥、急性心肌梗塞、再灌注損傷、毛細(xì)管無(wú)復(fù)流癥狀、局部缺血相關(guān)病癥，和/或加強(qiáng)糖尿病患者對(duì)西羅莫司抗再狹窄作用的響應(yīng)。除了使用西羅莫司和西洛他唑外，也可以在裝置中添加其他藥物。例如，如上文所述，可以添加抗血栓形成劑，如肝素?？梢酝繉拥男问桨渌幬铮?qū)⑵渌幬锇谌萜髦?。重要的是?yīng)注意，可以用任何數(shù)量的藥物和容器組合以及涂層定制適合具體疾病狀態(tài)的裝置。
其他西洛他唑類(lèi)藥物包括米力農(nóng)、維司力農(nóng)、依諾昔酮、匹莫苯、氨力農(nóng)、西洛酰胺、沙特力農(nóng)、莫他匹酮、利沙齊農(nóng)、伊馬唑旦、pletal、primacor、amrinonelactate(乳酸氨利酮)和美立苯旦。
特別需要注意到是，也可定制釋藥持續(xù)時(shí)間。例如，西羅莫司的體外釋放可以為約7至約120天，更優(yōu)選地為約14至約90天，而西洛他唑的體外釋放可以為約5至約61天。可以定制每種不同藥物的釋藥狀態(tài)。
根據(jù)另一個(gè)示例性實(shí)施例，本發(fā)明涉及用于血管的、由鈷-鉻合金制成的、雷帕霉素填充的容器洗脫支架，其中容器包含主要以腔壁或腔外方向釋放西羅莫司(雷帕霉素)的組合物。因此，西羅莫司將局部洗脫進(jìn)動(dòng)脈組織并治療和減輕動(dòng)脈再狹窄。
在該示例性實(shí)施例中，使用具有改進(jìn)過(guò)的幾何形狀的支架。圖31為具有此改進(jìn)過(guò)的幾何形狀的支架3100的平面圖。支架3100的基本結(jié)構(gòu)包括螺旋內(nèi)段3102、環(huán)狀末端段3104和橋或連接件3106，橋或連接件3106分布在整個(gè)支架3100中，以保證在多種負(fù)荷條件下的結(jié)構(gòu)穩(wěn)定性。支架3100還包括可延展的鉸合部3108或局部變形區(qū)，它們連接支柱3110而形成支架3100的整體結(jié)構(gòu)。支架3100還包括給藥容器3112，其幾乎均勻地分布在整個(gè)支架3100中。如上所述，給藥容器3112即為支柱3100中的孔，可用聚合物或包含一種或多種治療劑的聚合物共混物對(duì)其進(jìn)行填充。
環(huán)狀末端段3104包括通過(guò)可延展的鉸合部3108連接的正弦排列的交替支柱3110。在環(huán)狀末端段3104之間的是螺旋內(nèi)段3102，其名稱(chēng)意味著支柱3110沿著螺旋路徑排列。內(nèi)段3102的螺旋路徑可通過(guò)以長(zhǎng)短交替的重復(fù)圖案排列支柱3110而獲得。如圖32所示及本文所述，螺旋內(nèi)段3102還可以分成過(guò)渡區(qū)3204和中央?yún)^(qū)3206。中央?yún)^(qū)3206具有重復(fù)的支柱串3208，其在幾何上成自對(duì)稱(chēng)。因此，中央?yún)^(qū)3206具有恒定的螺距。過(guò)渡區(qū)3204是具有可變間距的區(qū)段，其中不存在重復(fù)性或幾何上的自對(duì)稱(chēng)性。過(guò)渡區(qū)3204被設(shè)計(jì)成在中央?yún)^(qū)3206和非螺旋環(huán)狀末端段3104之間形成節(jié)距的漸降。過(guò)渡區(qū)3204通過(guò)稱(chēng)為錨的連接幾何結(jié)構(gòu)連接到環(huán)狀末端段3104上。
如上所述，在每個(gè)支柱對(duì)之間存在一個(gè)可延展的鉸合部3108。可延展的鉸合部3108是可變形的元件，它與周?chē)闹е?110相比通常薄得多。支柱3110與可延展的鉸合部3108相比則要硬得多，并因此在支架的伸展過(guò)程中不會(huì)發(fā)生任何塑性變形。支柱3110基本上作為剛性體旋轉(zhuǎn)，而可延展的鉸合部3108則被設(shè)計(jì)成承受與伸展相關(guān)的塑性應(yīng)變。因此，支柱3110的容器3112中的聚合物在伸展過(guò)程中可免受不適當(dāng)?shù)膽?yīng)力，該應(yīng)力可能會(huì)導(dǎo)致聚合物損壞或移出。在配置支架的過(guò)程中聚合物理想地處于無(wú)應(yīng)力狀態(tài)。
可延展的鉸合部3108的設(shè)計(jì)可通過(guò)使用寬度漸縮而優(yōu)化，使得它們向支架3100提供足夠的徑向剛性，而同時(shí)確保在完全伸展時(shí)的塑性應(yīng)變峰值不會(huì)超出材料的應(yīng)變承載能力?？舍槍?duì)任何可延展的鉸合部對(duì)此寬度漸縮進(jìn)行優(yōu)化，以沿著可延展的鉸合部3108的長(zhǎng)度獲得平滑和均勻的塑性應(yīng)變分布。通過(guò)平滑應(yīng)變分布并因此消除可延展的鉸合部3108中的應(yīng)變集中，其寬度可以最大化以使剛性最大。將可延展的鉸合部3108的剛性最大化是有利的，因?yàn)樗稍黾又Ъ?100的徑向剛性和耐疲勞性。
通常，可延展的鉸合部3108的寬度逐漸增加，當(dāng)?shù)竭_(dá)鉸合部3108的根部時(shí)，鉸合部3108陡然過(guò)渡到較寬的支柱3110。這可防止塑性應(yīng)變?cè)阢q合部3108的根部連接。錐形的鉸合部根部剛性較大，因此將塑性應(yīng)變分布到鉸合部3108的中央部分?？裳诱沟你q合部3108的中央部分通常具有均勻的寬度。
重要的是應(yīng)注意到，上述支架3100可包括一些具有經(jīng)修改的部件或元件的要素。例如，可延展的鉸合部3108、支柱3110、連接件3106和容器3112均可發(fā)生變化。
如上所述，本文所述的示例性支架包含鈷-鉻合金。根據(jù)本發(fā)明，可利用鈷-鉻合金(例如l605)制造支架。也已廣泛用作植入式生物相容性裝置材料的一種傳統(tǒng)鈷基合金例如l605(即unsr30605)可含有：約19至21重量％的鎘(cr)、約14至16重量％的鎢(w)、約9至11重量％的鎳(ni)、最多3重量％的鐵(fe)、最多2重量％的錳(mn)、最多1重量％的硅(si)，以及構(gòu)成組合物其余部分(約49重量％)的鈷(co)。
作為另外一種選擇，也已廣泛用作植入式生物相容性裝置材料的另一種傳統(tǒng)鈷基合金例如haynes188(即unsr30188)可含有：約20至24重量％的鎳(ni)、約21至23重量％的鉻(cr)、約13至15重量％的鎢(w)、最多3重量％的鐵(fe)、最多1.25重量％的錳(mn)、約0.2至0.5重量％的硅(si)、約0.02至0.12重量％的鑭(la)、最多0.015重量％的硼(b)，以及構(gòu)成組合物其余部分(大約38重量％)的鈷(co)。
通常，在適當(dāng)時(shí)將元素添加劑例如鉻(cr)、鎳(ni)、鎢(w)、錳(mn)、硅(si)和鉬(mo)加入鐵基和/或鈷基合金中，以增強(qiáng)或?qū)崿F(xiàn)期望的性能屬性，包括在臨床相關(guān)使用條件內(nèi)的強(qiáng)度、可切削加工性和耐腐蝕性。
在這個(gè)用于血管的、由鈷-鉻合金制成的、雷帕霉素填充的容器洗脫支架的示例性實(shí)施例中，聚合物和西羅莫司的組合物便于西羅莫司以受控、持續(xù)的方式從支架的容器中沿腔外方向局部遞送進(jìn)患者的動(dòng)脈組織。
根據(jù)本發(fā)明的組合物以連續(xù)的步驟裝載到容器3112中，包括將液體填充溶液組合物沉積到容器3112中并蒸發(fā)掉大部分(如果不是基本上全部的話(huà))來(lái)填充溶液溶劑。在最終組合物中沒(méi)有溶劑是理想的情形。應(yīng)當(dāng)理解，如本文所述可使用任何合適的沉積方法。上文所述的根據(jù)本發(fā)明的組合物為從填充溶液組合物中除去基本上全部(優(yōu)選全部)溶劑后在容器3112中留下的固體材料。
用于形成包含西羅莫司的固體組合物的流體組合物包含：生物可再吸收性或生物吸收性聚合物，優(yōu)選地為丙交酯-乙交酯共聚物(plga聚合物)；合適的溶劑，如二甲基亞砜(dmso)或n-甲基吡咯烷酮(nmp)；西羅莫司以及任選的穩(wěn)定劑或抗氧化劑(如丁基化羥基甲苯，即bht)。bht的中文全稱(chēng)為丁基化羥基甲苯。優(yōu)選的是，在沉積步驟中用于形成支架容器3112中的最終西羅莫司組合物的流體填充溶液組合物中的至少一種包含bht。
bht的替代物包括丁基化羥基茴香醚(bha)、沒(méi)食子酸酯(如沒(méi)食子酸丙酯)或抗壞血酸酯(如抗壞血酸棕櫚酸酯)。優(yōu)選bht，這是由于其在穩(wěn)定西羅莫司方面的高效力，以及具有低毒性和疏水性。bht以與西羅莫司大致相同的速率從容器3112中洗脫，因此優(yōu)選地bht與西羅莫司在一起。dmso和nmp的替代物包括二甲基乙酰胺(dmac)或二甲基甲酰胺(dmf)。dmso是優(yōu)選的，因?yàn)槲髁_莫司在存在dmso的情況下更穩(wěn)定。
順序沉積的每種流體組合物可以包含相同的成分或組分，或可以用包含不同成分或組分的填充溶液制備順序填充溶液。優(yōu)選的是，第一系列的填充溶液沉積物只包含聚合物和溶劑，如上所述，在每個(gè)填充步驟后將其干燥。工藝過(guò)程的這一部分導(dǎo)致形成基部結(jié)構(gòu)?；拷Y(jié)構(gòu)一旦形成后，添加后續(xù)的包含聚合物、溶劑、西羅莫司和bht的溶液，并且還在每個(gè)填充步驟后將其干燥。該制造工序?qū)⑿纬扇萜鹘M合物，其中在支架3100的腔內(nèi)表面區(qū)域中具有較低濃度的西羅莫司，而在支架3100的壁側(cè)或腔外表面區(qū)域中具有相對(duì)更高濃度的西羅莫司。與壁側(cè)或腔外表面相比，此構(gòu)型可使到腔內(nèi)側(cè)表面區(qū)域的藥物洗脫路徑更長(zhǎng)或阻力更大，并理應(yīng)使得將基本上所有的西羅莫司都遞送到支架3100的壁側(cè)或腔外側(cè)，并進(jìn)入動(dòng)脈組織。
在容器3112內(nèi)的西羅莫司組合物將優(yōu)選地包含西羅莫司、生物吸收性聚合物、穩(wěn)定劑和溶劑，其中每種組分彼此成一定的比例。優(yōu)選的是，可從支架3100獲得的西羅莫司的總劑量或總量為每平方毫米動(dòng)脈組織面積0.15到2.7微克，其中動(dòng)脈組織的面積被定義為理論圓柱體的表面積，其直徑和長(zhǎng)度為布置在動(dòng)脈中的膨脹支架3100的直徑和長(zhǎng)度。更優(yōu)選的是，可從支架3100獲得的西羅莫司的總劑量或總量為每平方毫米動(dòng)脈組織0.7到1.2微克。
如上文所述，組合物中使用的生物吸收性聚合物包括plga。更優(yōu)選地，組合物包含plga聚合物，其中聚合物鏈中丙交酯與乙交酯殘基(l:g)的摩爾比為約100:0至約50:50。更優(yōu)選地，組合物包含以下plga聚合物，其中聚合物鏈中丙交酯與乙交酯殘基(l:g)的摩爾比為約80:20至約70:30。西羅莫司與plga的重量比率(用d:p比率表示)優(yōu)選地在約30/70至約60/40的范圍內(nèi)，更優(yōu)選地在約42/58至約50/50的范圍內(nèi)。所有比率都為重量百分比。作為另外一種選擇，西羅莫司與plga的相對(duì)重量比可以用標(biāo)準(zhǔn)化形式d:p表示。因此，優(yōu)選的d:p比率在約1:0.66至約1:2.3的范圍內(nèi)，更優(yōu)選地在約1:1.00至約1:1.38的范圍內(nèi)。
另外如上所述，西羅莫司組合物優(yōu)選包含bht，即丁基化羥基甲苯。bht的添加量?jī)?yōu)選地小于西羅莫司量的約3重量％。更優(yōu)選地，bht的添加量為西羅莫司量的約1.2重量％至約2.6重量％。
為了制備上文所述的用于沉積的組分溶液，需要合適的溶劑。二甲基亞砜(dmso)為優(yōu)選的溶劑，并優(yōu)選用于本發(fā)明。用量范圍相對(duì)于西羅莫司的重量為約0.01重量％至約20重量％。更優(yōu)選地，dmso的用量范圍為西羅莫司重量的約1重量％至約15重量％。還更優(yōu)選地，dmso的用量范圍為西羅莫司重量的約4重量％至約12重量％。
同樣重要的是應(yīng)注意，可以用多種方式表示每種藥物的裝載量或劑量，包括上文所述的那些方式。在優(yōu)選的示例性實(shí)施例中，劑量范圍可以表示為基于標(biāo)準(zhǔn)的3.5mm×17mm支架尺寸的嵌套的絕對(duì)藥物重量范圍。這樣，劑量范圍將與支架尺寸和容器數(shù)量成比例。例如，在支架尺寸為3.5mm×17mm時(shí)，孔亦即容器的數(shù)量為585個(gè)。在其他示例性實(shí)施例中，對(duì)于給定尺寸的支架，其容器的數(shù)量可以如下：2.5mm×8mm支架為211個(gè)容器，3.0mm×8mm支架為238個(gè)容器，3.5mm×8mm支架為290個(gè)容器，2.5mm×12mm支架為311個(gè)容器，3.0mm×12mm支架為347個(gè)容器，3.5mm×12mm支架為417個(gè)容器，2.5mm×17mm支架為431個(gè)容器，3.0mm×17mm支架為501個(gè)容器，2.5mm×22mm支架為551個(gè)容器，3.0mm×22mm支架為633個(gè)容器，3.5mm×22mm支架為753個(gè)容器，2.5mm×28mm支架為711個(gè)容器，3.0mm×28mm支架為809個(gè)容器，3.5mm×28mm支架為949個(gè)容器，2.5mm×33mm支架為831個(gè)容器，3.0mm×33mm支架為963個(gè)容器，3.5mm×33mm支架為1117個(gè)容器。3.5mm×17mm支架上的西羅莫司裝載量或劑量可以在約30微克至約微500克，更優(yōu)選地在約130微克至約200微克，還更優(yōu)選地在約140微克至約185微克的范圍內(nèi)。重要的是應(yīng)注意，這些均為示例性的尺寸和容器數(shù)量。如上文所述，劑量范圍將與支架尺寸和容器數(shù)量成比例。這些劑量是針對(duì)最終的無(wú)菌支架產(chǎn)品而言的。
同樣重要的是應(yīng)注意，也可定制釋藥持續(xù)時(shí)間。例如，西羅莫司的體內(nèi)釋放可為約7天至約120天，更優(yōu)選地為約14天至約90天。
盡管所示出并描述的據(jù)信是最為實(shí)用和優(yōu)選的實(shí)施例，但顯然，對(duì)所述和所示的具體設(shè)計(jì)和方法的變更對(duì)本領(lǐng)域中的技術(shù)人員來(lái)說(shuō)不言自明，并且可使用這些變更形式而不脫離本發(fā)明的精神和范圍。本發(fā)明并非局限于所述和所示的具體構(gòu)造，而是應(yīng)該理解為與落入所附權(quán)利要求書(shū)的范圍內(nèi)的全部修改形式相符。
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