一種在酸性溶液中快速釋放布洛芬的羥基磷灰石/單寧酸復(fù)合顆粒的制備方法，屬于藥物制劑新技術(shù)領(lǐng)域。

背景技術(shù)：

布洛芬用于治療發(fā)熱和疼痛等疾病，其半衰期短、味苦和溶解度低等缺點(diǎn)限制了該藥物的適用人群。為改善這些不足，發(fā)展新的藥物劑型成為研究的主流，旨在改善布洛芬的釋放行為和提高布洛芬的溶解度，畢竟布洛芬在酸性溶液中的溶解度極?。╬H=1.2時(shí)飽和溶解度僅為0.036mg/ml），在中性溶液中溶解度會(huì)高些（pH=7.4時(shí)飽和溶解度約為6.14mg/ml）。在布洛芬服藥的過(guò)程中，口腔內(nèi)的pH值偏中性，而胃里的pH值為酸性（pH值約為1）。布洛芬在酸性溶液中的溶解度極低，大幅度地降低了布洛芬的吸收及其治療效果?？梢?jiàn)，發(fā)展能夠在酸性條件下快速釋放布洛芬的劑型研究非常有必要，但相關(guān)的研究報(bào)道非常少。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

為了解決上述問(wèn)題，本發(fā)明的目的是提供一種在酸性溶液中快速釋放布洛芬的羥基磷灰石/單寧酸復(fù)合顆粒的制備方法，即先制備得到含布洛芬的羥基磷灰石顆粒，再在顆粒表面包裹單寧酸-鐵的絡(luò)合物，通過(guò)布洛芬與羥基磷灰石之間的相互作用以及表面包裹層對(duì)布洛芬的擴(kuò)散行為的影響來(lái)實(shí)現(xiàn)布洛芬釋放行為的調(diào)控。為實(shí)現(xiàn)上述目的，本發(fā)明所采用的技術(shù)方案步驟如下：

（1）配制含L-谷氨酸、磷酸氫二鈉和氫氧化鈉的水溶液，室溫?cái)嚢枋蛊渫耆芙夂?，再依次加入尿素、硝酸鈣和檸檬酸三鈉，將溶液攪拌均勻后轉(zhuǎn)移到含布洛芬和聚乙烯醇的不銹鋼高壓釜中，在100oC下水熱反應(yīng)24小時(shí)后，過(guò)濾、洗滌，在60oC下干燥12小時(shí)，得到含布洛芬的羥基磷灰石顆粒；

（2）在步驟（1）中制備得到的含布洛芬的羥基磷灰石顆粒的水溶液中，加入含氯化鐵的水溶液，攪拌反應(yīng)1分鐘后再加入含單寧酸的水溶液，攪拌反應(yīng)5分鐘后再加入磷緩沖溶液（pH=7.2），使反應(yīng)溶液的pH值升至6.0～6.6，再繼續(xù)攪拌反應(yīng)5分鐘；

（3）將步驟（2）得到的反應(yīng)溶液離心，所得沉降物用乙醇洗滌2次后在60oC下干燥12小時(shí)，即得到含布洛芬的羥基磷灰石/單寧酸復(fù)合顆粒。

其中，步驟（1）中L-谷氨酸、氫氧化鈉和磷酸氫二鈉的濃度分別為0.091摩爾每升、0.039摩爾每升和0.024摩爾每升，尿素的濃度為0.056摩爾每升，硝酸鈣的濃度為0.026摩爾每升，檸檬酸三鈉的濃度為0.013摩爾每升，聚乙烯醇選擇分子量為105000的聚乙烯醇124，布洛芬和聚乙烯醇的添加量與硝酸鈣的摩爾比分別為1.65:1和1.22×10^-3:1。經(jīng)100oC水熱反應(yīng)24小時(shí)后，制備得到含布洛芬的磷酸八鈣顆粒。

在步驟（2）中，含氯化鐵的水溶液內(nèi)氯化鐵的濃度為10毫克每毫升，含單寧酸的水溶液內(nèi)單寧酸的濃度為40毫克每毫升，步驟（1）制備得到的含布洛芬的羥基磷灰石顆粒的水溶液中顆粒的濃度為20毫克每毫升，步驟（1）制備得到的含布洛芬的羥基磷灰石顆粒的水溶液的體積與單寧酸水溶液的體積比為5：4，經(jīng)步驟（1）制備得到的含布洛芬的羥基磷灰石顆粒的水溶液的體積與含氯化鐵的水溶液的體積比為5：2。溶液中的單寧酸離子和鐵離子會(huì)在含布洛芬的羥基磷灰石顆粒表面生成絡(luò)合物包裹層，進(jìn)而制備得到含布洛芬的羥基磷灰石/單寧酸復(fù)合顆粒。

本發(fā)明的有益效果在于：

（1）本方法工藝簡(jiǎn)單、原料價(jià)格低且易于工業(yè)化生產(chǎn)；

（2）所制備得到的含布洛芬的羥基磷灰石/單寧酸復(fù)合顆粒表面為單寧酸和鐵離子的絡(luò)合物層，生物相容性好，在人體體液環(huán)境中易降解，降解離子為體內(nèi)友好離子，可安全使用；

（3）在不同pH值的溶液中，如磷緩沖液（pH=7.2）和模擬胃酸緩沖液（pH=1.0）中布洛芬自含布洛芬的羥基磷灰石/單寧酸復(fù)合顆粒內(nèi)部釋放的行為隨pH值可調(diào)控，在酸性條件下快速釋放，在中性條件下慢速釋放。

附圖說(shuō)明

圖1是本發(fā)明實(shí)施例1制備得到的含布洛芬的羥基磷灰石/單寧酸復(fù)合顆粒的X射線衍射譜圖（a）和JCPDS卡片編號(hào)為09-0432的羥基磷灰石的標(biāo)準(zhǔn)X射線衍射譜圖（b）。

圖2是本發(fā)明實(shí)施例1制備得到的含布洛芬的羥基磷灰石/單寧酸復(fù)合顆粒的SEM掃描電子顯微鏡照片。

圖3是在不同溶液中布洛芬自本發(fā)明實(shí)施例1制備得到的含布洛芬的羥基磷灰石/單寧酸復(fù)合顆粒中釋放的行為。（a）在磷緩沖液中；（b）在模擬胃酸緩沖液中。

圖4是在不同溶液中布洛芬自經(jīng)本發(fā)明實(shí)施例1的步驟（1）所制備得到的含布洛芬的羥基磷灰石顆粒中釋放的行為。（a）在磷緩沖液中；（b）在模擬胃酸緩沖液中。

圖5是在不同溶液中布洛芬自本發(fā)明實(shí)施例2制備得到的含布洛芬的羥基磷灰石/單寧酸復(fù)合顆粒中釋放的行為。（a）在磷緩沖液中；（b）在模擬胃酸緩沖液中。

具體實(shí)施方式

以下結(jié)合實(shí)施例進(jìn)一步說(shuō)明本發(fā)明。

實(shí)施例1：

（1）配制含0.091摩爾每升L-谷氨酸、0.024摩爾每升磷酸氫二鈉和0.039摩爾每升氫氧化鈉的水溶液，室溫?cái)嚢枋蛊渫耆芙夂?，再依次加入尿素、硝酸鈣和檸檬酸三鈉，使其濃度分別為0.056、0.026和0.013摩爾每升，攪拌均勻后轉(zhuǎn)移到含布洛芬和聚乙烯醇（聚乙烯醇124，分子量為105000）的不銹鋼高壓釜中，布洛芬和聚乙烯醇的添加量與硝酸鈣的摩爾比分別為1.65:1和1.22×10^-3:1，在100oC下處理24小時(shí)后冷卻至室溫，經(jīng)過(guò)濾、洗滌并在60oC下干燥12小時(shí)后得到含布洛芬的磷酸八鈣顆粒；

（2）在5毫升濃度為20毫克每毫升的含步驟（1）制備得到的含布洛芬的羥基磷灰石顆粒的水溶液中，加入2毫升濃度為10毫克每毫升的氯化鐵水溶液，攪拌反應(yīng)1分鐘后再加入4毫升濃度為40毫克每毫升的單寧酸水溶液，攪拌反應(yīng)5分鐘后再加入磷緩沖溶液（pH=7.2），使反應(yīng)溶液的pH值升至6.6；

（3）將步驟（2）得到的反應(yīng)溶液離心，所得沉降物用乙醇洗滌2次后在60oC下干燥12小時(shí)，即得到含布洛芬的羥基磷灰石/單寧酸復(fù)合顆粒。

X射線衍射法分析顆粒的物相（見(jiàn)圖1）。其中，羥基磷灰石的寬化衍射峰出現(xiàn)在圖1中。

SEM掃描電子顯微鏡檢測(cè)顆粒的形貌（見(jiàn)圖2）。

可見(jiàn)光分光光度法測(cè)定在磷緩沖液和模擬胃酸緩沖液中布洛芬自經(jīng)實(shí)施例1制備的含布洛芬的羥基磷灰石/單寧酸復(fù)合顆粒內(nèi)部釋放的行為（見(jiàn)圖3）。

為對(duì)照起見(jiàn)，可見(jiàn)光分光光度法測(cè)定在磷緩沖液和模擬胃酸緩沖液中布洛芬自經(jīng)實(shí)施例1的步驟（1）制備的含布洛芬的羥基磷灰石顆粒內(nèi)部釋放的行為（圖4）。

實(shí)施例2：

（1）配制含0.091摩爾每升L-谷氨酸、0.024摩爾每升磷酸氫二鈉和0.039摩爾每升氫氧化鈉的水溶液，室溫?cái)嚢枋蛊渫耆芙夂?，再依次加入尿素、硝酸鈣和檸檬酸三鈉，使其濃度分別為0.056、0.026和0.013摩爾每升，攪拌均勻后轉(zhuǎn)移到含布洛芬和聚乙烯醇（聚乙烯醇124，分子量為105000）的不銹鋼高壓釜中，布洛芬和聚乙烯醇的添加量與硝酸鈣的摩爾比分別為1.65:1和1.22×10^-3:1，在100oC下處理24小時(shí)后冷卻至室溫，經(jīng)過(guò)濾、洗滌并在60oC下干燥12小時(shí)后得到含布洛芬的磷酸八鈣顆粒；

（2）在5毫升濃度為20毫克每毫升的含步驟（1）制備得到的含布洛芬的羥基磷灰石顆粒的水溶液中，加入2毫升濃度為10毫克每毫升的氯化鐵水溶液，攪拌反應(yīng)1分鐘后再加入4毫升濃度為40毫克每毫升的單寧酸水溶液，攪拌反應(yīng)5分鐘后再加入磷緩沖溶液（pH=7.2），使反應(yīng)溶液的pH值升至6.0；

（3）將步驟（2）得到的反應(yīng)溶液離心，所得沉降物用乙醇洗滌2次后在60oC下干燥12小時(shí)，即得到含布洛芬的羥基磷灰石/單寧酸復(fù)合顆粒。

可見(jiàn)光分光光度法測(cè)定在磷緩沖液和模擬胃酸緩沖液中布洛芬自經(jīng)實(shí)施例2制備的含布洛芬的羥基磷灰石/單寧酸復(fù)合顆粒內(nèi)部釋放的行為（見(jiàn)圖5）。

經(jīng)測(cè)試，布洛芬在經(jīng)實(shí)施例1和實(shí)施例2制備的含布洛芬的羥基磷灰石/單寧酸復(fù)合顆粒中的含量分別為77.73毫克每克和109.25毫克每克。與經(jīng)實(shí)施例1的步驟（1）制備的布洛芬自含布洛芬的羥基磷灰石顆粒內(nèi)部釋放的行為（圖4）比較，發(fā)現(xiàn)在中性的磷緩沖溶液（圖3（a）和圖5（a））中布洛芬自含布洛芬的羥基磷灰石/單寧酸復(fù)合顆粒內(nèi)部釋放速度緩慢，表現(xiàn)出緩釋效果，而在酸性的模擬胃液緩沖溶液（圖3（b）和圖5（b））中，釋放速度非?？臁?/p>