本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術領域，更具體地，涉及一種柔曲性緩釋微針貼片及其制備方法。

背景技術：

經(jīng)皮給藥系統(tǒng)是藥物通過皮膚給藥的一種劑型，這種劑型具有超越口服和注射等一般給藥劑型的獨特優(yōu)點。微針是經(jīng)皮給藥的物理促滲方法之一。微針可以改變皮膚的通透性，它可以在皮膚上創(chuàng)造出微米尺寸的通道，從而允許藥物分子通過。可溶性微針是將藥物與可溶性基質(zhì)材料共混，微針刺入皮膚后，隨著基質(zhì)材料的溶解或降解而釋放藥物，同時，待針尖溶解于皮膚后，微針貼片可以揭下來，而不必像傳統(tǒng)貼片需要長期貼敷，是一種無痛、安全、自主的給藥方式。

近年來，難溶性藥物給藥系統(tǒng)一直是制劑學研究的重點和難點之一。對于微針貼片，難溶性藥物在水中的溶解度較低，為了滿足合適的給藥劑量，需要相對較高的微針載藥量，藥物通?？紤]用有機溶劑溶解，在制劑優(yōu)化中需要選擇能溶于有機溶劑中的高分子材料，而對于皮內(nèi)溶解的微針貼劑，同時需要考慮高分子材料的水溶性，可選擇的高分子材料范圍較窄，同時有機溶劑的殘留也會降低制劑的安全性。另外對于微針緩釋制劑，現(xiàn)有的技術是先將藥物載入微球、脂質(zhì)體等微粒中，再將載藥微粒載入微針基質(zhì)材料。微球、脂質(zhì)體制備工藝繁瑣，包封率及載藥量低，無法滿足合適的微針給藥劑量；同時微球制備工藝中需考慮有機溶劑的殘留。以上幾方面從制劑安全性、工藝操作、工藝成本方面均限制了難溶性藥物在微針給藥制劑方面的發(fā)展。

中國專利CN 105079953A中公開了一種絲素蛋白緩釋微針，所述的絲素蛋白緩釋微針包括基材層和長膠囊狀的儲藥囊。本發(fā)明利用絲素蛋白制造的含有毛細儲藥腔的儲藥囊存儲作用藥物，藥物被緩慢的釋放出毛細儲藥腔利于皮膚吸收。但該專利的微針制備工藝十分復雜，不適合于藥物制劑的大批量生產(chǎn)。

中國專利CN 204158882U中公開了一種納米粒透皮給藥系統(tǒng)，該專利中微針為空心微針，藥物是以脂質(zhì)體、固體脂質(zhì)納米粒或微乳的形式儲存在微針上層的藥物儲庫層內(nèi)。藥物制劑從儲庫內(nèi)釋放，通過微針在皮膚上形成的空道，達到深層滲透給藥。但該專利所用的微針為非水溶性微針，安全性不高；藥物需要制備成脂質(zhì)體、微乳等制劑，生產(chǎn)工藝繁瑣，成本高昂。

文獻(Ke C J,Lin Y J,Hu Y C,et al.Multidrug release based on microneedle arrays filled with pH-responsive PLGA hollow microspheres[J].Biomaterials,2012,33(20):5156-5165.)中提供了一種載有PLGA微球的可溶性微針的制備方法。該方法是將制備好的pH響應的PLGA微球負載在可溶性高分子材料中再制備微針，微針作用于皮膚后，針尖溶解在皮內(nèi)將藥物的緩釋制劑導入皮內(nèi)。該方法的有利之處是所制備的PLGA是pH響應的，可根據(jù)皮膚表皮層的pH釋放藥物。但該方法在工藝操作上繁瑣，微球制作工藝中可能導致有機溶劑殘留，影響安全性，同時這種方法制作的微針載藥量低，無法滿足大劑量藥物的制劑生產(chǎn)。

本發(fā)明的目的是解決現(xiàn)有緩釋微針貼片的不足，提供一種工藝簡單、成本低廉、安全性高和載藥量大的可溶性緩釋微針貼片的制備方法。該方法可將難溶性藥物通過水溶性高分子材料的微針導入皮內(nèi)，達到長期穩(wěn)定的微創(chuàng)給藥方式。

技術實現(xiàn)要素：

本發(fā)明要解決的第一個技術問題是克服現(xiàn)有的緩釋微針貼片制劑的不足，提供一種皮內(nèi)可溶的難溶性藥物的緩釋微針貼片，從而實現(xiàn)方便、高效、安全的給藥目的。

本發(fā)明要解決的第二個技術問題是一種皮內(nèi)可溶的難溶性藥物的緩釋微針貼片的制備方法。

為解決上述技術問題，本發(fā)明采用下述技術方案：

一種柔曲性緩釋微針貼片，包括微針、基底和被襯，微針和基底組成微針陣列，其中微針的基質(zhì)材料或微針陣列的基質(zhì)材料中含有晶體形態(tài)藥物，所述晶體形態(tài)藥物在水中溶解度小于100μg/ml；優(yōu)選的，所述晶體形態(tài)藥物在pH4-9范圍內(nèi)的水溶液中溶解度小于100μg/ml。

所述微針貼片分為兩種，即一種為只有微針針體含有晶體形態(tài)藥物，另外一種為微針陣列含有晶體形態(tài)藥物，即微針和基底都含有晶體形態(tài)藥物。

本發(fā)明中，在pH4-9范圍內(nèi)的水溶液中溶解度小于100μg/ml的晶體形態(tài)藥物為難溶于水的藥物，所述藥物包括但不限于：依托孕烯、炔雌醇、左炔諾孕酮、炔諾孕酮、黃體酮、雌二醇、戊酸雌二醇、炔雌醇、炔諾酮、青蒿素類衍生物、甘草次酸、長春西汀、雷公藤內(nèi)酯、酮洛芬、紫杉醇、多烯紫杉醇、三尖杉寧堿、喜樹堿類藥物、索拉非尼、奧沙普秦、蘆丁、芹菜素、橙皮苷或利多卡因、氟哌啶醇、氨砜噻噸、氯氮平、奧氮平、匹莫齊特、齊拉西酮、安定、氯氟卓乙酯、阿普唑侖、舍曲林、多奈哌齊、司來吉蘭、培高利特、三己芬迪、溴麥角環(huán)肽、苯托品、去甲西泮、依替唑侖、氯噻西泮、西曲瑞克、伊曲康唑、泊沙康唑、吲哚美辛、前列地爾、他克莫司、苯丁酸氮芥、阿那曲唑、雷替曲塞、表柔比星、來曲唑、甲氟喹、伯氨喹、奧昔布寧、托特羅定、烯丙雌醇、洛伐他汀、辛伐他汀、阿托伐他汀和/或雷洛昔芬。

優(yōu)選地，微針的基質(zhì)材料或微針陣列的基質(zhì)材料與晶體形態(tài)藥物的質(zhì)量比為3∶1-1000∶1。

優(yōu)選地，所述的微針的基質(zhì)材料選自羧甲基纖維素、羥丙基纖維素、羥乙基纖維素、聚乙烯吡咯酮(PVP)、透明質(zhì)酸鈉、硫酸軟骨素、殼聚糖、羧甲基殼聚糖、羧甲基甲殼素、聚乙烯醇、水溶性絲素蛋白、膠原蛋白和明膠中的一種或多種。

優(yōu)選地，所述基底的基質(zhì)材料選自羧甲基纖維素、羥丙基纖維素、羥乙基纖維素、聚乙烯吡咯酮(PVP)、透明質(zhì)酸鈉、硫酸軟骨素、殼聚糖、羧甲基殼聚糖、羧甲基甲殼素、聚乙烯醇、水溶性絲素蛋白、膠原蛋白和明膠中的一種或多種。

所述微針的基質(zhì)材料或所述基底的基質(zhì)材料可以是直鏈型也可以是交聯(lián)型高分子材料。

優(yōu)選地，所述羧甲基纖維素分子量為10-2000kDa；所述羥丙基纖維素分子量為10-2000kDa；所述羥乙基纖維素分子量為10-2000kDa；所述聚乙烯吡咯烷酮分子量為30-2000KDa；所述透明質(zhì)酸鈉分子量為10-2000KDa；所述硫酸軟骨素分子量為50-1000kDa；所述殼聚糖分子量為20-2000KDa；所述羧甲基殼聚糖分子量為10-800KDa；所述羧甲基甲殼素分子量為10-2000KDa；所述聚乙烯醇分子量為10-1000KDa；所述水溶性絲素蛋白分子量為10-500KDa；所述膠原蛋白分子量為10-200KDa；和/或所述明膠分子量為10-1000KDa。

優(yōu)選地，所述皮內(nèi)給藥微針貼片的微針長度為0.1mm-1mm。

優(yōu)選地，所述被襯為壓敏膠被襯。

本發(fā)明提供一種柔曲性緩釋微針貼片的制備方法。

該微針貼片的制備包括如下步驟：

制備微針基質(zhì)材料水溶液：將晶體形態(tài)藥物均勻分散于基質(zhì)材料水溶液中，形成乳液，作為微針注模液；

制備基底基質(zhì)材料水溶液，作為基底注模液；

將所述微針注模液注入微針模具中制備微針，將所述微針注模液或基底注模液注入微針模具中制備基底；

干燥，貼上被襯；以及

微針脫模。

可以看出，制備的微針貼片分為兩種，一種是載藥一體微針貼片，另一種是載藥分層微針貼片。載藥一體微針貼片的基底與微針針體都采用微針注膜液制備。載藥分層針微針貼片的微針針體采用微針注膜液制備，而基底采用基底注膜液制備。

晶體形態(tài)藥物的粒徑與緩釋效果有關。可以理解，不同晶體形態(tài)藥物的緩釋對粒徑要求不同，可以根據(jù)對晶體形態(tài)藥物緩釋速度的要求來選擇相應的晶體形態(tài)藥物的粒徑。優(yōu)選所述晶體形態(tài)藥物的粒徑小于30μm，更優(yōu)選所述晶體形態(tài)藥物的粒徑為20μm以下，使其能夠有足夠的量注入微針模具的針孔內(nèi)，得到具有所需濃度的晶體形態(tài)藥物的微針。當原料藥晶體粒徑大于30μm時，可以將晶體形態(tài)藥物研磨、粉碎后過篩，得到粒徑均勻的晶體形態(tài)藥物。

優(yōu)選地，所述微針基質(zhì)材料與晶體形態(tài)藥物的質(zhì)量比在3∶1-1000∶1，一方面選擇合適的質(zhì)量比以保證微針機械強度及皮膚穿刺性，另一方面本領域技術人員可以根據(jù)適應癥和臨床給藥量等要求，選擇合適的基質(zhì)材料與晶體形態(tài)藥物的質(zhì)量比。

可以根據(jù)微針的基質(zhì)材料和基底的基質(zhì)材料的粘度選擇基質(zhì)材料水溶液的重量濃度，以便得到具有良好流動性且可精確控制加液量的基質(zhì)材料水溶液。優(yōu)選地，所述微針基質(zhì)材料水溶液的質(zhì)量濃度為1-40wt％；所述基底基質(zhì)材料水溶液的質(zhì)量濃度為1-40wt％。

優(yōu)選地，用加壓法或抽真空法使微針注模液加入到模具微孔中，從而避免制作中微針內(nèi)氣泡的產(chǎn)生，保證微針的穿刺能力。若采用施加壓力的方法，優(yōu)選地，所施加的壓力為0.2-0.6MPa，施加壓力時間為1min-20min。若采用抽真空的方法，優(yōu)選地，真空度要達到0.05-0.1MPa，抽真空的時間為3min-2h。

當微針和基底都含有藥物時，可以加壓法或抽真空法使微針注模液加入到模具微孔中，一次制備完成微針和基底，獲得微針陣列。

本發(fā)明的有益效果如下：

現(xiàn)有技術中，藥物以分子形式分散在微針基質(zhì)中。由于藥物難溶于水，當藥物溶解在有機溶劑中再加入水溶性高分子材料組成微針基質(zhì)材料時，藥物在水溶性高分子材料中易產(chǎn)生沉淀，而且有機溶劑的存在也有可能導致水溶性高分子材料的沉淀，不容易分散，無法形成微針制劑。根據(jù)本發(fā)明的微針貼片及其制備方法，直接將難溶于水的藥物以晶體微粒形式均勻分散在水溶性高分子材料中，制備皮內(nèi)可溶解的微針貼片制劑，微針貼片中晶體形態(tài)的藥物顆粒的溶解性容易控制，有利于藥物的分散和緩釋，借助皮膚的控釋作用以及通過提供符合粒徑要求的藥物晶體可以達到藥物緩釋目的。另外，本發(fā)明工藝條件中僅用水作為分散溶劑，條件溫和，避免了有機溶劑的使用殘留，制劑安全性提高；微針制備工藝中還避免了將藥物包裹在微球脂質(zhì)體中等繁瑣工藝，工藝簡單，成本降低，且大大提高了微針貼片的載藥量。

附圖說明

下面結合附圖對本發(fā)明的具體實施方式作進一步詳細的說明。

圖1示出微針貼片的結構，其中1a為微針貼片各部分的結構；1b為一體載藥微針貼片的結構；1c為分層載藥微針貼片的結構。

圖2示出微針貼片在體視顯微鏡下的照片。

圖3示出微針貼片在顯微鏡下的側視圖。

圖4示出微針貼片的皮膚穿刺能力。

圖5示出微針貼片體外釋放的累計釋藥百分率曲線。

具體實施方式

為了更清楚地說明本發(fā)明，下面結合優(yōu)選實施例和附圖對本發(fā)明做進一步的說明。附圖中相似的部件以相同的附圖標記進行表示。本領域技術人員應當理解，下面所具體描述的內(nèi)容是說明性的而非限制性的，不應以此限制本發(fā)明的保護范圍。

實施例1：皮內(nèi)給藥緩釋微針貼片的制備

1)稱取分子量200KDa的羧甲基纖維素0.5g，加入4.5ml水，配制質(zhì)量分數(shù)為10％的羧甲基纖維素水溶液。

2)將紫杉醇的晶體形態(tài)原料藥研磨后過篩，得粒徑為10μm左右的藥物晶體。稱取篩好的藥物晶體100mg加入上述羧甲基纖維素水溶液中，磁力攪拌(1500rpm，12h)，制得基質(zhì)材料與藥物質(zhì)量比為5:1的微針乳液(即微針注模液)。

3)將80μl的微針乳液加入到微針模具中，通過抽真空的方式，使微針乳液進入微針針孔中。

4)將上述加好微針乳液的微針模具置于25℃、20％的濕度條件下干燥4小時，制得微針陣列。

5)在干燥后的微針陣列的基底背面貼上壓敏膠被襯。

6)脫模。

所制得的微針貼片如圖1b所示，所述微針貼片中微針的密度為400針/平方厘米，微針長度0.65mm。

實施例2：皮內(nèi)給藥緩釋微針貼片的制備

1)稱取PVP K30 2g，加入4ml水，配制質(zhì)量分數(shù)為33％的聚乙烯吡咯酮水溶液。

2)將依托孕烯的晶體形態(tài)原料藥研磨后過篩，得粒徑為15μm左右的藥物晶體。稱取篩好的藥物晶體100mg加入上述PVP K30的水溶液中，磁力攪拌(2000rpm，6h)，制得基質(zhì)材料與藥物質(zhì)量比為20:1的微針乳液(微針注模液)。

3)將150μl的微針乳液加入到微針模具中，通過加壓的方式，使微針乳液進入微針針孔中。微針貼片100針/平方厘米，針長度0.50mm。

4)將上述加好微針乳液的微針模具置于25℃、30％的濕度條件下干燥6小時。

5)在干燥后的微針基底背面貼上壓敏膠被襯。

6)脫模。

所制得的微針貼片如圖1b所示，微針貼片400針/平方厘米，針長度0.30mm。

實施例3：皮內(nèi)給藥緩釋微針貼片的制備

1)稱取分子量為1500KDa的透明質(zhì)酸鈉0.5g，加入9.5ml水，配制質(zhì)量分數(shù)為5％的透明質(zhì)酸鈉水溶液。

2)將蒿甲醚的晶體形態(tài)原料藥研磨后過篩，得粒徑為20μm的晶體形態(tài)藥物。稱取篩好的晶體形態(tài)藥物50mg加入透明質(zhì)酸的水溶液中，磁力攪拌(1000rpm，12h)，制得基質(zhì)材料與藥物質(zhì)量比為10:1的微針乳液。

3)將100μl的微針乳液加入到微針模具中，通過抽真空的方式，使微針乳液進入微針針孔中。微針貼片169針/平方厘米，針長度0.85mm。

4)將上述加好微針乳液的微針模具置于15℃、20％濕度條件下干燥4小時。

5)在干燥后的微針基底背面貼上壓敏膠被襯。

6)脫模。

所制得的微針貼片如圖1b所示，微針貼片400針/平方厘米，針長度0.30mm。

實施例4：皮內(nèi)給藥緩釋微針貼片的制備

1)稱取分子量為200KDa的羧甲基纖維素0.5g，加入4.5ml水，配制質(zhì)量分數(shù)為10％的羧甲基纖維素水溶液。

2)將左炔諾孕酮的晶體形態(tài)原料藥研磨后過篩，得粒徑為5μm的晶體形態(tài)藥物。稱取篩好的晶體形態(tài)藥物100mg加入上述羧甲基纖維素水溶液中，磁力攪拌(1500rpm，12h)，制得基質(zhì)材料與藥物質(zhì)量比為5:1的微針乳液，作為含藥微針注模液。

3)將85μl的含藥微針注模液加入到微針模具中，通過抽真空的方式，使微針乳液進入微針針孔中。

4)稱取羧甲基纖維素0.1g，加入0.9ml水，配制質(zhì)量分數(shù)為10％的羧甲基纖維素水溶液，作為基底注模液。

5)將上述基底注模液50μl進一步加入到上述已經(jīng)加入含藥微針注模液的微針模具中，并抽真空，避免氣泡的產(chǎn)生。

6)將上述加好微針乳液的微針模具置于25℃、30％的濕度條件下干燥6小時。

7)在干燥后的微針基底背面貼上壓敏膠被襯。

8)脫模。

所制得的微針貼片如圖1c所示，微針貼片400針/平方厘米，針長度0.30mm。

實施例5：皮內(nèi)給藥緩釋微針貼片的制備

1)稱取分子量為200KDa的羧甲基纖維素0.5g，加入4.5ml水，配制質(zhì)量分數(shù)為10％的羧甲基纖維素水溶液。

2)將左炔諾孕酮的晶體形態(tài)原料藥研磨后過篩，得粒徑為15μm的晶體形態(tài)藥物。稱取篩好的晶體形態(tài)藥物25mg加入上述羧甲基纖維素的水溶液中，磁力攪拌(2000rpm，6h)，制得基質(zhì)材料與藥物質(zhì)量比為20:1的微針乳液。

3)將40μl的微針乳液加入到微針模具中，通過抽真空的方式，使微針乳液進入微針針孔中。

4)稱取羧甲基纖維素0.1g，加入0.9ml水，配制質(zhì)量分數(shù)為10％的羧甲基纖維素水溶液，作為基底注模液。

5)將上述微針基底注模液80μl進一步加入到上述已經(jīng)加入含藥微針注模液的微針模具中，并抽真空，避免氣泡的產(chǎn)生。

6)將上述加好微針乳液的微針模具置于25℃、30％的濕度條件下干燥6小時。

7)在干燥后的微針基底背面貼上壓敏膠被襯。

8)脫模。

所制得的微針貼片如圖1c所示，微針貼片400針/平方厘米，針長度0.65mm。

實施例6：緩釋微針貼片皮膚穿刺性實驗

將實施例1中制作好的微針貼片，作用于新鮮豬皮上，用手指按壓1min，使用1％濃度的臺盼藍染色20min，使用棉簽拭去多余的臺盼藍，然后觀察皮膚上是否有針孔，如圖3所示為臺盼藍染色豬皮的照片，可以明顯的看到微針針孔。

實施例7：緩釋微針貼片體外釋放實驗

實施例2中制作好的微針貼片作為實驗組微針貼片。

用溶劑溶解法制備分子態(tài)分散的微針貼片，作為對照組。制備工藝如下：稱取依托孕烯100mg，加4ml乙醇溶解。另取PVP K30 2g，加入到上述藥物溶液中，攪拌溶解，作為微針注模液。取上述微針注模液100μl加入到同實驗組相同的微針模具中，通過加壓的方法使微針注模液進入到微針針孔中。將上述加好微針注模液的微針模具置于25℃、30％的濕度條件下干燥6小時。

體外釋放實驗：實驗組和對照組微針貼片置于透析袋中，為維持平衡，透析袋內(nèi)加1ml體積分數(shù)為30％的PEG400-PBS接收液(PEG400在PEG400與PBS溶液中的體積分數(shù))，將此透析袋放置在燒杯內(nèi)，以50ml體積分數(shù)為30％的PEG400-PBS溶液為接收介質(zhì)。實驗條件為，37±0.5℃恒溫水浴，磁力攪拌600rpm。分別于預定的時間點2h、4h、6h、12h、24h、48h、72h、96h、120h、144h、168h、192h、216h、240h取樣(每個時間點取出接收液50ml，并立即補充等量等溫新鮮接收液)。取出的樣品經(jīng)過0.45μm的濾膜過濾。樣品通過高效液相色譜儀測定所含依托孕烯的濃度。液相色譜條件：柱溫40℃，流速1ml/min，檢測波長205nm，進樣量10μl，流動相為乙腈：水＝55:45。兩組微針貼片體外釋放的累積釋藥百分率曲線見圖5。

對照組的微針貼片在制備過程中，依托孕烯溶解于乙醇中，藥物以分子形式加入微針基質(zhì)中，由于分子沉淀而聚集，藥物分子的聚集體顆粒大小不易控制，使得緩釋作用不容易控制。不同于對照組，根據(jù)本發(fā)明的微針貼片，晶體形態(tài)藥物的微粒均勻分散在微針基質(zhì)中，避免了上述問題，可對藥物起到良好的分散和緩釋作用。由兩組微針貼片的體外釋放累積釋藥曲線可以看出(見圖5)，藥物以晶體形式分散在微針基質(zhì)中的微針貼片相比于以分子形式分散在微針基質(zhì)中的微針貼片有明顯的緩釋效果。根據(jù)本發(fā)明的微針貼片，藥物以晶體形式分散在微針基質(zhì)材料的水溶液，由此制備的微針貼片還避免了有機溶劑的殘留，安全性提高。

實施例8-16：

實施例8-16的制備方法如實施例1，其中實施例8-16中個組分的具體參數(shù)及微針貼片成針情況見如表1。

表1：實施例8-16各組分參數(shù)

將實施例8-14、16制備的微針貼片的體外緩釋實驗，實驗方法同實施例7，試驗結果顯示，實施例8-14、16制備的微針貼片都具有良好的緩釋效果。

顯然，本發(fā)明的上述實施例僅僅是為清楚地說明本發(fā)明所作的舉例，而并非是對本發(fā)明的實施方式的限定，對于所屬領域的普通技術人員來說，在上述說明的基礎上還可以做出其它不同形式的變化或變動，這里無法對所有的實施方式予以窮舉，凡是屬于本發(fā)明的技術方案所引伸出的顯而易見的變化或變動仍處于本發(fā)明的保護范圍之列。