本發(fā)明涉及藥物技術領域，特別涉及一種復方感冒口服溶液及其制備方法。

背景技術：

《中華內科雜志》2012年4月第51卷第4期發(fā)表的中國醫(yī)師協(xié)會呼吸醫(yī)師分會等單位的《普通感冒規(guī)范診治的專家共識》指出一般感冒藥以對癥治療為主，復方感冒藥包含有減充血劑(縮血管劑)、解熱鎮(zhèn)痛藥、抗組胺藥、化痰止咳藥等藥物成分，并且列舉出一般感冒液中減充血劑(縮血管劑)麻黃堿類含量分別高達3～6mg/mL，抗組胺藥馬來酸氯苯那敏含量為0.2～0.4mg/mL。在這些常規(guī)劑量下只要單次口服劑量達到或超過10mL或5mL就輕易觸及了關于麻黃堿類興奮劑管控處方藥安全限度，給非法買賣、套購麻黃堿類藥物帶來隱患，同時麻黃堿類藥物是α及β受體興奮劑，含量過高對心臟和中樞神經(jīng)系統(tǒng)副作用較多，因此高血壓、冠心病、甲狀腺機能亢進、青光眼、前列腺肥大的患者以及兒童患者使用時，稍有不慎就會出現(xiàn)過量，因此臨床上將上述人群列入慎用范疇。而抗組胺藥馬來酸氯苯那敏的主要不良反應為嗜睡和疲乏，濃度偏高不良反應癥狀增加明顯。

《食品工業(yè)科技》2007年第04期發(fā)表的張國瑛等人的《焦糖色素生產(chǎn)及應用的進展》指出，焦糖是以蔗糖或葡萄糖為主要原料，采用一定的工藝加工而成的天然色素，廣泛用于食品和醫(yī)藥制劑，焦糖生產(chǎn)新技術的研究方興未艾，但焦糖僅作為著色劑和調整風味。

根據(jù)世界衛(wèi)生組織精神，中國政府將單位劑量藥物含量大于30mg、不含30mg的含麻黃堿類藥物復方制劑列入必須憑處方銷售的處方藥管理，一般而言復方感冒口服溶液配方一要降低單位劑量麻黃堿類含量，減少藥物濫用的發(fā)生機率和不良反應發(fā)生率，二要確保麻黃堿類藥物在較低濃度時質量穩(wěn)定有效，在復方感冒口服溶液麻黃堿類含量在1mg/mL或以下時，保護超低濃度主藥的技術尤為重要；另外，抗組胺藥馬來酸氯苯那敏在藥物濃度較高時嗜睡等不良反應發(fā)生率較高，但含量在低至0.15mg/mL或以下時，如何采取適當?shù)慕M合配方確保這些主藥成分在超低濃度仍處于質量穩(wěn)定有效狀態(tài)，有必要做深入研究。合理的技術方案可以使主要成分在超低濃度仍有效，副作用和不良反應可有效管控，進而確保這類感冒藥按照非處方藥管理，更多更好地惠及患者。

技術實現(xiàn)要素：

鑒以此，本發(fā)明的目的在于提出一種復方感冒口服溶液及其制備方法，以保護含超低濃度有效成分，具體的為一種以焦糖保護含有超低濃度鹽酸甲基麻黃堿和馬來酸氯苯那敏的復方感冒口服溶液及其制備方法，該復方感冒口服溶液以鹽酸甲基麻黃堿、對乙酰氨基酚、馬來酸氯苯那敏、愈創(chuàng)木酚磺酸鉀、咖啡因為主要功效藥，以具備光學遮蓋效果的焦糖保護超低濃度鹽酸甲基麻黃堿和馬來酸氯苯那敏，再以蔗糖協(xié)同焦糖穩(wěn)定，即使在121℃高溫滅菌或室溫長期保存也能保證超低濃度鹽酸甲基麻黃堿和馬來酸氯苯那敏質量穩(wěn)定，從而確保了復方感冒口服溶液組合物質量穩(wěn)定和有效，避免了較高濃度主藥的副作用和不良反應。

本發(fā)明的技術方案是這樣實現(xiàn)的：

一種復方感冒口服溶液，每10L所述口服溶液中包括：

進一步的，每10L所述口服溶液中包括：

進一步的，還包括其他藥物0.1～9g，所述其他藥物為氫溴酸右美沙芬、維生素B2或人工牛黃中的至少一種。

進一步的，每10L所述口服溶液中包括：

進一步的，所述口服溶液中，鹽酸甲基麻黃堿的濃度為0.5～0.9mg/mL。

進一步的，所述口服溶液中，馬來酸氯苯那敏的濃度為0.09～0.1mg/mL。

一種復方感冒口服溶液的制備方法，包括以下步驟：

S1、將容量相當于蔗糖總量40％的純化水加熱到沸騰，同時加入蔗糖攪拌使溶解；

S2、將鹽酸甲基麻黃堿、馬來酸氯苯那敏加入焦糖中，攪勻，備用；

S3、將含鹽酸甲基麻黃堿、馬來酸氯苯那敏的焦糖液加入步驟S1中的蔗糖溶液中，攪勻，再加純化水至全量的50～70％，在攪拌中依次加入對乙酰氨基酚、愈創(chuàng)木酚磺酸鉀、咖啡因和羥苯丙酯，混勻溶解，得到原料液；

S4、將原料液加入純化水至全量10L，攪勻，PH值維持在5.2～5.8，加熱至沸，維持溫度在80～100℃，得到中間體藥液；

S5、將中間體藥液過濾，灌裝，軋蓋，滅菌以及包裝。

進一步的，制好的中間體藥液必須在20小時內灌裝完畢。

進一步的，步驟S5過程中，將中間體藥液過0.45μm微孔濾膜，于C級凈化條件下灌于棕色玻璃瓶中，軋蓋，121℃滅菌15分鐘，獲得復方感冒口服溶液。

與現(xiàn)有技術相比，本發(fā)明的有益效果為：

鹽酸甲基麻黃堿和馬來酸氯苯那敏本身對光有一定敏感度，特別在超低濃度條件下光學不穩(wěn)定性趨勢會增強，生產(chǎn)中除了避免強光操作、使用深色瓶和包裝紙盒遮光外，我們選焦糖作為遮光劑，再用蔗糖保護焦糖長期穩(wěn)定，可以確保低濃度鹽酸甲基麻黃堿和馬來酸氯苯那敏在產(chǎn)品有效期內穩(wěn)定。

本發(fā)明提出的復方感冒口服溶液，該配方添加有光敏感穩(wěn)定性即有色質穩(wěn)定和遮光效果的焦糖以及使焦糖穩(wěn)定的蔗糖，使得主藥成分鹽酸甲基麻黃堿在低濃度0.9mg/mL或以下、馬來酸氯苯那敏在低濃度0.1mg/mL或以下也能穩(wěn)定和安全有效，從而有效避免了主藥成分的超量使用；本發(fā)明提出的復方感冒口服溶液制備獲得的感冒口服溶液安全穩(wěn)定。

具體實施方式

為對本發(fā)明中的技術方案進行清楚、完整地描述，顯然，發(fā)明人結合實施例進行說明，但以下實施例所描述的僅僅是本發(fā)明一部分實施例，而不是全部的實施例。基于本發(fā)明中的實施例，本領域普通技術人員在沒有做出創(chuàng)造性勞動前提下所獲得的所有其他實施例，都屬于本發(fā)明保護的范圍。

一種復方感冒口服溶液配方及其制備方法按下列步驟實施：

一、原料、輔料準備：

生產(chǎn)前將純化水、鹽酸甲基麻黃堿、馬來酸氯苯那敏、對乙酰氨基酚、愈創(chuàng)木酚磺酸鉀、焦糖、蔗糖、羥苯丙酯、咖啡因或其他輔料，檢驗合格后備用。

二、配方與配料：

(一)配方：

此外，上述配方還可以包括其他藥物0.1～9g，其他藥物為氫溴酸右美沙芬、維生素B2或人工牛黃中的至少一種。

(二)配料

S1、根據(jù)配方和生產(chǎn)設備計算好各組分的投料量，將容量當于蔗糖總量40％的純化水加熱到沸騰，同時加入蔗糖攪拌使溶解；

S2、將鹽酸甲基麻黃堿、馬來酸氯苯那敏加入焦糖中，攪勻，備用；

S3、將含鹽酸甲基麻黃堿、馬來酸氯苯那敏的焦糖液加入步驟S1中的蔗糖溶液中，攪勻，再加純化水至7L，在攪拌中依次加入對乙酰氨基酚、愈創(chuàng)木酚磺酸鉀、咖啡因和其他輔料，加入羥苯丙酯(加入前用純化水或少量酒精攪拌使溶解后再倒入)，混勻溶解，得到原料液；

S4、將原料液加入純化水至全量10L，攪勻，PH值維持在5.2～5.8，加熱至沸，維持溫度在80～100℃，得到中間體藥液。

S5、將中間體藥液過0.45μm微孔濾膜，檢測中間體PH值和含量指標，合格后開始灌裝，于C級凈化條件下灌于棕色玻璃瓶中，軋蓋，121℃滅菌15分鐘。包裝，檢驗合格后出廠。成品遮光,置陰涼(不超過25℃)干燥處，密封保存，有效期2年。

上述操作全程保持常見弱光條件，制好的中間體藥液必須在20小時內灌裝完畢。

采用上述配方和工藝制備出來的復方感冒口服溶液，用于緩解發(fā)熱、頭痛、關節(jié)痛、肌肉酸痛、咳嗽、咯痰、鼻塞、打噴嚏、流鼻水等感冒諸癥狀，產(chǎn)品在有效期2年內質量穩(wěn)定。

實施例1

一種復方感冒口服溶液，其配方為：

制備方法為：

S1、將容量相當于蔗糖總量40％的純化水加熱到沸騰，同時加入蔗糖攪拌使溶解；

S2、將鹽酸甲基麻黃堿、馬來酸氯苯那敏加入焦糖中，攪勻，備用；

S3、將含鹽酸甲基麻黃堿、馬來酸氯苯那敏的焦糖液加入步驟S1中的蔗糖溶液中，攪勻，再加純化水至7L，在攪拌中依次加入對乙酰氨基酚、愈創(chuàng)木酚磺酸鉀、咖啡因、氫溴酸右美沙芬、維生素B2，加入羥苯丙酯(加入前用純化水或少量酒精攪拌使溶解后再倒入)，混勻溶解，得到原料液；

S4、將原料液加入純化水至全量10L，攪勻，PH值維持在5.2～5.8，加熱至沸，維持溫度在80～100℃，得到中間體藥液。

S5、將中間體藥液過0.45μm微孔濾膜，檢測中間體PH值和含量指標，合格后開始灌裝，于C級凈化條件下灌于棕色玻璃瓶中，軋蓋，121℃滅菌15分鐘。獲得復方感冒口服溶液1號，其中鹽酸甲基麻黃堿濃度為0.9mg/mL，馬來酸氯苯那敏濃度0.09mg/mL。

上述操作全程保持常見弱光條件，制好的中間體藥液必須在20小時內灌裝完畢。

實施例2

一種復方感冒口服溶液，其配方為：

制備方法為：

S1、將容量相當于蔗糖總量40％的純化水加熱到沸騰，同時加入蔗糖攪拌使溶解；

S2、將鹽酸甲基麻黃堿、馬來酸氯苯那敏加入焦糖中，攪勻，備用；

S3、將含鹽酸甲基麻黃堿、馬來酸氯苯那敏的焦糖液加入步驟S1中的蔗糖溶液中，攪勻，再加純化水至7L，在攪拌中依次加入對乙酰氨基酚、愈創(chuàng)木酚磺酸鉀、咖啡因，加入羥苯丙酯(加入前用純化水或少量酒精攪拌使溶解后再倒入)，混勻溶解，得到原料液；

S4、將原料液加入純化水至全量10L，攪勻，PH值維持在5.2～5.8，加熱至沸，維持溫度在80～100℃，得到混合熱液。

S5、將混合熱液過0.45μm微孔濾膜，檢測中間體PH值和含量指標，合格后開始灌裝，于C級凈化條件下灌于棕色玻璃瓶中，軋蓋，121℃滅菌15分鐘。獲得復方感冒口服溶液2號，其中鹽酸甲基麻黃堿濃度為0.5mg/mL，馬來酸氯苯那敏濃度為0.1mg/mL。

上述操作全程保持常見弱光條件，制好的中間體藥液必須在20小時內灌裝完畢。

參照中國國家藥品標準藥物穩(wěn)定性試驗指導原則，對按實施例1方案制備的復方感冒口服溶液1號和按實施例2方案制備的復方感冒口服溶液2號中間體分別進行鹽酸甲基麻黃堿、對乙酰氨基酚、馬來酸氯苯那敏、愈創(chuàng)木酚磺酸鉀、咖啡因五種主藥含量和復方感冒口服溶液PH值測定，按實施例1方案制備的復方感冒口服溶液1號成品、實施例2方案制備的復方感冒口服溶液2號成品進行了6個月加速試驗和長期試驗，以鹽酸甲基麻黃堿、對乙酰氨基酚、馬來酸氯苯那敏、愈創(chuàng)木酚磺酸鉀、咖啡因五種主藥含量和復方感冒口服溶液PH值作為穩(wěn)定性考察指標，經(jīng)過121℃高溫滅菌后成品和中間體含量指標和PH值等關鍵指標無明顯變化，6個月加速試驗已經(jīng)完成，長期留樣試驗已進行到6個月仍在繼續(xù)進行中，檢測結果表明6個月加速試驗和長期留樣試驗與0個月成品檢測的含量指標和PH值等關鍵指標均無明顯變化，表明本發(fā)明的一種保護含超低濃度有效成分的復方感冒口服溶液組合物質量穩(wěn)定，根據(jù)穩(wěn)定性試驗結果分析，以焦糖保護復方感冒口服溶液組合物中的超低濃度鹽酸甲基麻黃堿和馬來酸氯苯那敏穩(wěn)定性良好，本發(fā)明的復方感冒口服溶液有效期為2年。

本發(fā)明提出的復方感冒口服溶液，該配方添加有光敏感穩(wěn)定性即有色質穩(wěn)定和遮光效果的焦糖以及使焦糖穩(wěn)定的蔗糖，使得主藥成分鹽酸甲基麻黃堿在低濃度0.5～0.9mg/mL、馬來酸氯苯那敏在低濃度0.09～0.1mg/mL時，也能穩(wěn)定和安全有效，從而有效避免了主藥成分的超量使用；本發(fā)明提出的復方感冒口服溶液制備獲得的感冒口服溶液安全穩(wěn)定。

以上所述僅為本發(fā)明的較佳實施例而已，并不用以限制本發(fā)明，凡在本發(fā)明的精神和原則之內，所作的任何修改、等同替換、改進等，均應包含在本發(fā)明的保護范圍之內。