本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術領域，具體涉及一種如意牌氣血雙補丸的新應用。
背景技術：
中風是一種常見病和多見病，因發(fā)病急驟，癥見多端，病情變化迅速，與風之善行數(shù)變特點相似，故名中風、卒中，又稱急性腦梗塞。本病以腦部缺血及出血性損傷癥狀為主要臨床表現(xiàn)的疾病，具有極高的病死率和致殘率，主要分為出血性腦中風(腦出血或蛛網(wǎng)膜下腔出血)和缺血性腦中風(腦梗死、腦血栓形成)兩大類。出血性腦中風早期死亡率很高，約有半數(shù)病人于發(fā)病數(shù)日內(nèi)死亡，幸存者中多數(shù)留有不同程度的運動障礙、認知障礙、言語吞咽障礙等后遺癥；缺血性腦中風患者臨床上以偏癱為主要后遺癥。
腦中風是嚴重危害人類健康和生命安全的常見的難治性疾病，祖國醫(yī)學將其列為“風、癆、臌、膈”四大疑難病之首，中風目前已成為危害我國中老年人群人身健康和生命的主要原因，其發(fā)病率、致殘率、死亡率均高，是導致人類死亡的三大疾病之一。隨著人口老齡化的加快，該病越來越成為威脅人類健康的重要疾病，根據(jù)國內(nèi)的流行病學資料，中風的發(fā)病率和死亡率男性顯著高于女性，并且在35歲以后呈急劇上升趨勢，隨著社會的進步和人民生活水平的提高，以及人口的老齡化進程加速，中風的發(fā)病年齡有提前趨勢，但高發(fā)年齡逐漸向后推遲。我國腦血管病的地理分布表明，中風的發(fā)病有北方高于南方，西部高于東部的特點。具有明顯的季節(jié)性，寒冷季節(jié)發(fā)病率高，尤其是出血性中風的季節(jié)性更為明顯。近年來我國的流行病學資料表明，中風在人口死亡順序中居首位，致殘率更是高達50％—80％，其中約有3/4患者喪失勞動能力，16％長期臥床或住院，2/3需人幫助料理生活，只有10％-20％的患者可以達到基本痊愈，而且據(jù)統(tǒng)計，腦血栓經(jīng)搶救治療存活者中，在5年內(nèi)約有20％-47％的復發(fā)率，1年內(nèi)復發(fā)率最高。由于患者抵抗力低下，易發(fā)生各種并發(fā)癥，如肺炎、尿路感染、褥瘡等，隨時都在威脅患者的生命。
目前，中風后遺癥主要的治療方案為溶栓、脫水、降壓、降低血液黏度與血小板聚集程度、改善血液高凝狀態(tài)、改善腦循環(huán)、保護腦細胞等。溶栓治療的主要方法有靜脈溶栓和動脈內(nèi)溶栓治療，溶栓藥物主要有尿激酶、鏈激酶、第2代溶栓制劑阿特普酶。此外，還有降纖治療，抗血小板治療，腦保護治療，外科治療，基因及生物工程治療，物理治療以及康復治療等治療方法。
技術實現(xiàn)要素：
本發(fā)明所要解決的技術問題是提供一種如意牌氣血雙補丸的新應用，能夠用于治療中風 后遺癥。
本發(fā)明的目的是提供了一種如意牌氣血雙補丸的新應用，具體是在治療中風后遺癥的應用，為中風領域提供了新的思路。
中醫(yī)認為，中風病屬于本虛表實之癥，常以痰濕，瘀血癥狀為突出表現(xiàn)，多與平時嗜食肥甘厚膩，情志不遂，縱欲過度有關，以致陰陽失其常度，津液代謝紊亂，聚而化濕，困阻于脾，津化為痰；血滯為瘀，痰瘀互結，痹阻腦絡。從臨床實踐觀察，其發(fā)病過程，痰濕與瘀血無不充斥其中，如明代《明醫(yī)雜論》：“古人論中風、偏枯，麻木酸痛不舉諸證，以氣虛、死血、痰飲而言。”《東垣十書》謂：“中風，乃氣血閉而不行，此最重痰”?！秲?nèi)經(jīng)》明確提出正氣不足，營衛(wèi)虛弱，外邪入中，引起中風。
如意牌氣血雙補丸是山東華洋制藥有限公司研制生產(chǎn)的國藥準字(Z37020471)OTC的藥品，由黃芪、當歸等11味中藥組成，具有補氣養(yǎng)血的功效，主要用于氣虛血虧引起的少氣懶言，語言低微，面色萎黃，四肢無力形體消瘦，經(jīng)血不調(diào)。目前未見將其用于中風后遺癥治療的報道。發(fā)明人在尋找中風后遺癥治療藥物時，對如意牌氣血雙補丸的治療效果進行了研究。結果表明，如意牌氣血雙補丸對中風后遺癥有一定療效，是一種很好的可行性藥物。
上述如意牌氣血雙補丸由下列成分按質(zhì)量份數(shù)組成：
制備方法是：取以上十一味藥材，粉碎成極細粉，過篩，混勻。每100g粉末加煉蜜80～110g制成小蜜丸，即得。
上述配方中，黨參、白術、甘草補脾益氣；當歸、白芍、熟地滋養(yǎng)心肝；何首烏、女貞子補腎養(yǎng)肝，滋陰益精血；黃芪配黨參大補元氣，配白朮益氣補脾，配當歸補氣生血，加川芎入血分而理氣，則當歸、熟地補而不滯；丹參活血祛瘀，各原料藥協(xié)同配合，共起氣血雙 補之功效。
本發(fā)明的有益效果是：
經(jīng)試驗驗證，如意牌氣血雙補丸有利于大鼠和人體神經(jīng)功能的恢復，能降低白細胞、升高紅細胞、降低血小板，對ADP誘導的血小板聚集功能有明顯的對抗作用，本發(fā)明拓寬了如意牌氣血雙補丸的應用領域，為中風后遺癥領域提供了新的治療藥物，具有很好的臨床研究意義。
具體實施方式
下面通過具體的研究實驗對如意牌氣血雙補丸的治療效果進行進一步的說明。
下列試驗中所用氣血雙補丸均為申請人生產(chǎn)的如意牌氣血雙補丸，由黃芪200質(zhì)量份、當歸200質(zhì)量份、熟地黃200質(zhì)量份、何首烏(酒炙)100質(zhì)量份、黨參100質(zhì)量份、女貞子(酒炙)50質(zhì)量份、白芍100質(zhì)量份、川芎50質(zhì)量份、丹參50質(zhì)量份、白術(麩炒)100質(zhì)量份和甘草50質(zhì)量份配成。規(guī)格為每袋裝9g，相當于生藥4.5g。
五味通栓口服液由山東勝利藥業(yè)有限公司生產(chǎn)，由黃芪、當歸等5味中藥組成，規(guī)格為支裝10ml，0.8g生藥/ml。
試驗一
1材料
1.1實驗動物
清潔級Wistar大鼠50只，5-6個月齡，雌雄各半，體重(200±30)g，由山東大學醫(yī)學院實驗動物中心提供，動物質(zhì)量合格證號：SCXK(魯)2014005。實驗前置動物于室內(nèi)適應環(huán)境1周，室溫18-20℃，相對濕度65％。
1.2藥品與試劑
如意牌氣血雙補丸用10倍量和8倍量水加熱回流提取，每次提取1h，合并水煎液，濃縮，制成2g生藥/ml的混懸液。
五味通栓口服液可直接使用。
1.3主要儀器
BH-YDA-III型血液流變測試儀(沖洗型)(北京中西遠大科技有限公司)；LBY-BX型紅細胞變形儀(北京普利生儀器有限公司)；LGPABEER型血小板聚集/凝血因子分析儀(北京中勤世帝科學儀器有限公司)，精密移液器、注射器、灌胃針頭、用旋轉蒸發(fā)儀、37℃恒溫箱。
1.4主要試劑 肝素鈉注射液(上海上藥第一生化藥業(yè)有限公司)，色譜純乙腈(美國默克公司)，紅細胞變形性試劑(北京普利生儀器有限公司)，二磷酸腺苷對照品(ADP，美國Sigma公司，色譜純)。
2方法
2.1動物分組
60只小鼠依據(jù)雌雄、體質(zhì)量隨機分為以下6組：正常組、模型對照組、五味通栓口服液組、氣血雙補丸高劑量組、氣血雙補丸中劑量組和氣血雙補丸低劑量組。其中模型對照組為中風后遺癥模型對照組，五味通栓口服液組為對中風后遺癥模型施加五味通栓口服液的組，氣血雙補丸高劑量組為對中風后遺癥模型施加如意牌氣血雙補丸的高劑量組，氣血雙補丸中劑量組為對中風后遺癥模型施加如意牌氣血雙補丸的中劑量組，氣血雙補丸低劑量組為對中風后遺癥模型施加如意牌氣血雙補丸的低劑量組。
2.2中風后遺癥動物模型的建立與給藥
大鼠麻醉后，分離左側頸總動脈并結扎，再分離右側頸總動脈并夾閉lh后松開；在右側耳緣和眼瞼連線上做一1.5cm切口，分離顳肌，暴露顱骨，將顱骨鉆開一骨窗，電凝阻斷大腦中動脈24h，刺激組(SG)用大鼠隨機電脈沖刺激儀刺激30天，根據(jù)大鼠的承受程度，刺激強度為50～80v，0.5～25Hz，0.1～1.1ms，得到中風后遺癥模型。術后20天后，按照分組分別對小鼠進行給藥，五味通栓口服液組用藥按生藥計10g/kg，氣血雙補丸低、中、高劑量組用藥按生藥計分別為10g/kg、20g/kg、40g/kg，連續(xù)給藥15天，灌胃容量均為20ml/(kg·d)。正常組和模型組動物灌胃給予等量生理鹽水。
2.3檢測指標
2.3.1血常規(guī)測定
大鼠灌胃15天后取血，血常規(guī)由淄博市人民醫(yī)院檢驗科采用儀器分析法檢測。
2.3.2血液流變學指標測定
大鼠灌胃15天后腹主動脈取血，用血液黏度測試儀測定37℃時1、5、30、150s-1四種切變率下全血黏度和100s-1下的血漿黏度。
2.3.3對ADP誘導的大鼠血小板聚集的測定
大鼠灌胃15天后腹主動脈取血3mL，按照中藥藥理實驗方法學方法，用38g/L檸檬酸鈉溶液(0.1mol/L)按1:9抗凝。以800r/min，離心3min，制備富血小板血漿。吸取血漿300μL，加攪拌子一粒，ADP誘導劑(終濃度為3μmol/L)10μL，以3000r/min離心l0min，制備貧血小板血漿。吸取血漿300μL，測定5min血小板最大聚集率(％)。
2.4統(tǒng)計學方法
采用SPASS 19.0統(tǒng)計分析軟件處理。數(shù)據(jù)以均數(shù)±標準差(s)表示，對符合正態(tài)分布的數(shù)據(jù)兩獨立樣本均數(shù)間比較用獨立樣本t檢驗；方差齊的樣本間兩兩比較采用s-n-K檢驗，方差不齊的樣本兩兩比較采用Dunnet-t檢驗，多個樣本間的比較采用單因素方差分析。 以P＜0.05為差別有統(tǒng)計學意義。
3結果
3.1對大鼠血常規(guī)的影響
表1血常規(guī)結果(n＝10,)
注：與正常組比較ap＜0.05，bp＜0.01；與模型組比較cp＜0.05，dp＜0.01。
從上表數(shù)據(jù)可以看出，與正常組比較，模型組白細胞顯著升高；與模型組比較，高、中、低劑量組白細胞顯著降低。與正常組比較，模型組紅細胞顯著降低；與模型組比較，高、中、低劑量組紅細胞顯著升高。與正常組比較，模型組血紅蛋白顯著降低；與模型組比較，高、中、低劑量組血紅蛋白顯著升高。與正常組比較，模型組和高、中、低劑量組血小板顯著升高；與模型組比較，高、中、低劑量組血小板顯著降低。
3.2對大鼠血液流變性的影響
表2血液流變學指標(n＝10,)
注：與正常組比較ap＜0.05，bp＜0.05，cp＜0.05；與模型組比較dp＜0.05，ep＜0.05
從上表數(shù)據(jù)可以看出，與正常組比較，模型組各指標均顯著升高；與模型組比較，高、中、低劑量組各項指標均顯著降低，氣血雙補丸對中風后遺癥大鼠血液流變性異常有對抗和治療作用。
3.3對ADP誘導的大鼠血小板聚集功能的影響
表3ADP誘導的血小板聚集功能(n＝10,)
注：與模型組比較ap＜0.05；與模型組比較bp＜0.01；與模型組比較cp＜0.01.
從上表數(shù)據(jù)可以看出，與模型組比較，高、中、低劑量組均顯著降低，氣血雙補丸對ADP誘導的血小板聚集功能有明顯的對抗作用，能夠用于中風治療。繼而對中風患者進行了如下實驗。
實驗二
主要驗證如意牌氣血雙補丸對氣虛血瘀型中風后遺癥患者人體療效和血液流變學指標變化。
1資料與方法
l.1入選標準120例患者均為門診及住院患者，男70例、女50例，年齡36～66歲，病程平均8個月。經(jīng)CT等檢查確診，符合《中藥新藥臨床研究指導原則(試行)》[1]中藥新藥治療中風病的臨床研究指導原則和中華醫(yī)學會第四次全國腦血管病學術交流會修訂的《各類腦血管疾病診斷要點》[2]中風恢復期的診斷標準、中醫(yī)證候(瘀血阻絡證)診斷標準。患者均有半身不遂、偏身麻木、口舌歪斜等中風后遺癥癥狀。將患者隨機分為治療組60例和對照組60例，兩組一般資料具有可比性。
1.2治療方法
兩組均給予常規(guī)降脂、降血壓、飲食及康復治療等常規(guī)治療。治療組在常規(guī)治療基礎上加服氣血雙補丸每次9克，每日3次。對照組在常規(guī)治療基礎上加服五味通栓口服液，每次1支，每日3次。30天為1個療程，4個療程后統(tǒng)計療效。
1.3檢測方法 全血粘度采用穩(wěn)態(tài)法；紅細胞壓積采用溫氏法；纖維蛋白原采用克勞斯法。
1.4療效評定標準 ①總療效評價標準：根據(jù)1995年全國第四屆腦血管病學術會議制定的標準[3]，基本痊愈：功能缺損評分減少90％～100％，病殘程度為0級；顯著進步：功能缺損評分減少46％～89％，病殘程度為1～3級；進步：功能缺損評分減少18％～45％；無變化：功能缺損減少或增加在18％以內(nèi)；惡化：功能缺損評分增多18％以上。②中醫(yī)癥候療效評價標準：基 本痊愈：中醫(yī)臨床癥狀、體征消失或基本消失，證候積分減少≥95％；顯效：中醫(yī)臨床癥狀、體征明顯改善，證候積分減少≥70％；有效：中醫(yī)臨床癥狀、體征均有好轉，證候積分減少≥30％；無效：中醫(yī)臨床癥狀、體征均無明顯改善，甚或加重，證候積分減少不足30％。
1.5統(tǒng)計學分析
所有數(shù)據(jù)用醫(yī)學統(tǒng)計軟件SPSS 10.0處理分析，計量資料數(shù)據(jù)以表示，采用t檢驗；計數(shù)資料采用X2檢驗；等級資料采用Ridit分析。
2結果
2.1兩組治療前后血液流變學指標變化比較見表4。
表4兩組血液流變學指標變化比較
注：與治療前比較，*P<0.05
2.2兩組總療效比較
臨床痊愈9例，顯效20例，有效17例，無效14例，總有效率76.7％；對照組分別為痊愈10例，顯效18例，有效20例，無效12例，總有效率80.0％。兩組總有效率比較無統(tǒng)計學差異(P＞0.05)。
2.3兩組中醫(yī)證候療效比較
治療組臨床痊愈8例，顯著進步19例，進步18例，無變化5例，惡化10例，總有效率75.0％；對照組分別臨床痊愈10例，顯著進步21例，進步18例，無變化6例，惡化5例，總有效率81.7％。兩組總有效率比較無統(tǒng)計學差異(P＞0.05)。
3、結論
治療組與對照組治療后可明顯降低患者全血黏度，紅細胞壓積和纖維蛋白原含量，與治療前相比差異有統(tǒng)計學意義，治療組與對照組相比無明顯統(tǒng)計學意義；兩組總療效與中醫(yī)證候療效相比無明顯統(tǒng)計學意義；兩組治療前后血、尿、便常規(guī)，肝腎功能，心電圖等檢查均未見異常，無明顯不良反應。
通過上述試驗表明：如意牌氣血雙補丸在治療氣虛血瘀型中風后遺癥方面與常用藥五味通栓口服液具有同等藥效，能夠作為治療氣虛血瘀型中風后遺癥的藥物。
以上所述，僅是本發(fā)明的較佳實施例而已，并非是對本發(fā)明作其它形式的限制，任何熟悉本專業(yè)的技術人員可能利用上述揭示的技術內(nèi)容加以組合、變更或改型均為本發(fā)明的等效 實施例。但是凡是未脫離本發(fā)明技術方案內(nèi)容，依據(jù)本發(fā)明的技術實質(zhì)對以上實施例所作的任何簡單修改、等同變化與改型，仍屬于本發(fā)明技術方案的保護范圍。