本發(fā)明涉及一種含苦參堿類生物堿的熱敏凝膠及其制備方法，屬于醫(yī)藥領(lǐng)域。

背景技術(shù)：

苦參堿類生物堿是一類具有苦參次堿-15-酮化學(xué)結(jié)構(gòu)特征的生物堿，主要是從植物苦參和苦豆子中分離提取的天然產(chǎn)物，包括總生物堿部位(簡(jiǎn)稱苦參總堿)以及從苦參總堿中純化得到的單體化合物，如苦參堿、氧化苦參堿、槐定堿、苦豆堿、槐果堿、槐胺堿、槐醇?jí)A、氧化槐果堿。苦參堿類生物堿大多具有抗菌、消炎、抗病毒、鎮(zhèn)痛、止癢、殺蟲等功效，在臨床上廣泛用于皮膚病、婦科及男女性病等疾病。然而，目前以苦參堿類生物堿為活性藥物成分的外用制劑通常為溶液劑和陰道栓劑，在實(shí)際使用時(shí)存在著患部作用時(shí)間短、不利于有效成分發(fā)揮作用或使用不便、患者順應(yīng)性差等缺陷，因此，亟需開發(fā)出苦參堿類生物堿的新劑型。

專利CN 1410060A公開了一種苦參堿陰道凝膠，該陰道用制劑使用方便，其水溶性基質(zhì)也不會(huì)污染衣物。但作為普通凝膠，有其固有的缺陷，即凝膠粘度控制困難，若凝膠粘度較小，其在施用部位很快會(huì)因生理分泌物的稀釋而流出體外；若粘度較大，則使用時(shí)困難，不利于在患部分散。

熱敏凝膠是一種具備溶液-凝膠轉(zhuǎn)變、定位黏附特性的新劑型，其特點(diǎn)為室溫下為液態(tài)，在體溫下可實(shí)現(xiàn)凝膠化，可方便地通過控制給藥位置以實(shí)現(xiàn)定位給藥，有效防止藥物泄漏，大大降低了給藥難度；因?yàn)楸局苿┰谑覝叵聻橐簯B(tài)，具有傳統(tǒng)灌腸液的特點(diǎn)，能在病變部位分布更廣，且避免了灌腸液給藥需專業(yè)醫(yī)護(hù)人員操作且需平躺較長(zhǎng)時(shí)間的缺點(diǎn)，該制劑能緊密黏附于用藥部位，提高了患者順應(yīng)性，生物相容性較好，滯留時(shí)間長(zhǎng)，實(shí)現(xiàn)定位、連續(xù)給藥，可顯著提高局部疾病的治療效果。

鑒于熱敏凝膠較普通凝膠劑具有明顯的優(yōu)勢(shì)，專利CN 1850076A提供了一種苦參堿類生物堿的熱敏凝膠。該熱敏凝膠制劑對(duì)溫度敏感，在常溫下呈可流動(dòng)的液體，而在接近體溫的28～33℃時(shí)發(fā)生可逆性相變，形成凝膠，可以方便有效地施用于陰道、外生殖器粘膜、皮膚或眼部。但是，本發(fā)明的發(fā)明人經(jīng)試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，上述專利提供的熱敏凝膠仍存在著明顯缺點(diǎn)：(1)該熱敏凝膠采用羥丙甲纖維素作為生物黏附劑，在動(dòng)物滯留實(shí)驗(yàn)中會(huì)發(fā)生泄漏的情況，且該制劑溶液的穩(wěn)定性欠佳，在放置過程中會(huì)產(chǎn)生溶液凝膠化分層現(xiàn)象；(2)單用泊洛沙姆407作為熱敏材料，膠凝溫度較低，容易在較低溫度下即發(fā)生膠凝，給藥不方便；(3)制備工藝要求較為嚴(yán)格，有特定的加料順序，比如需先將苦參堿溶解后再加入泊洛沙姆407。

上述問題均有待于提供一種更為合理的熱敏凝膠制劑處方及制備工藝來解決。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

本發(fā)明的目的在于提供一種含苦參堿類生物堿的熱敏凝膠及其制備方法。

本發(fā)明提供了一種含苦參堿類生物堿的熱敏凝膠，它是包含下述質(zhì)量百分比的原輔料制備而成：苦參堿類生物堿1～5％、泊洛沙姆407 15％～25％、生物黏附劑0.1％～1.5％、膠凝溫度調(diào)節(jié)劑0～2％；其中，所述的生物黏附劑選自甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、海藻酸鈉中一種或兩種以上的混合。

進(jìn)一步的，所述的膠凝溫度調(diào)節(jié)劑選自聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、泊洛沙姆188中的一種或幾種。

進(jìn)一步的，所述的苦參堿類生物堿為苦參堿、苦參總堿、氧化苦參堿、苦參素中的一種或幾種。

進(jìn)一步的，所述膠凝溫度調(diào)節(jié)劑的質(zhì)量百分比為0.42～2％。

進(jìn)一步的，所述泊洛沙姆407的質(zhì)量百分比為17～22％。

進(jìn)一步的，它還包含抗氧劑、防腐劑、pH調(diào)節(jié)劑中的一種或幾種輔料。

優(yōu)選的，它是由下述質(zhì)量百分比的原輔料制備而成：苦參堿2.5％、泊洛沙姆407 20.18％、羧甲基纖維素鈉1.19％、泊洛沙姆188 1.57％，余量為水。

本發(fā)明提供了一種所述熱敏凝膠的制備方法，包括如下步驟：取各質(zhì)量百分比的原輔料，依次加入水中溶解，于0～25℃靜置至澄清，即得。

進(jìn)一步的，原輔料加入水中溶解的順序依次為苦參堿類生物堿、生物黏附劑、膠凝溫度調(diào)節(jié)劑、泊洛沙姆407。

進(jìn)一步的，原輔料溶解后于2～6℃靜置至澄清。

本發(fā)明提供了所述熱敏凝膠在制備治療和/或預(yù)防結(jié)直腸炎、陰道炎、前列腺炎、盆腔炎中一種或幾種疾病的藥物中的用途。

本發(fā)明提供了一種含苦參堿類生物堿的熱敏凝膠，具有以下有益效果：

1、本發(fā)明以甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、海藻酸鈉中的一種或幾種作為生物黏附劑，制備的苦參堿類生物堿熱敏凝膠給藥后不會(huì)發(fā)生泄漏，降低了用藥的難度。

2、本發(fā)明在制劑配方中添加膠凝溫度調(diào)節(jié)劑，明顯提高了熱敏凝膠的膠凝溫度，可有效避免凝膠劑在較低溫度下發(fā)生膠凝，進(jìn)一步降低給藥難度。

3、本發(fā)明苦參堿類生物堿熱敏凝膠的制備工藝簡(jiǎn)單，對(duì)加料順序無嚴(yán)格限制。

綜上所述，本發(fā)明熱敏凝膠的制劑處方合理，可在接近于體溫條件下發(fā)生膠凝，且給藥后不會(huì)發(fā)生泄漏，用藥方便，在預(yù)防和/或治療結(jié)直腸炎、陰道炎、前列腺炎、盆腔炎等方面具有廣闊的臨床應(yīng)用前景。

顯然，根據(jù)本發(fā)明的上述內(nèi)容，按照本領(lǐng)域的普通技術(shù)知識(shí)和慣用手段，在不脫離本發(fā)明上述基本技術(shù)思想前提下，還可以做出其它多種形式的修改、替換或變更。

以下通過實(shí)施例形式的具體實(shí)施方式，對(duì)本發(fā)明的上述內(nèi)容再作進(jìn)一步的詳細(xì)說明。但不應(yīng)將此理解為本發(fā)明上述主題的范圍僅限于以下的實(shí)例。凡基于本發(fā)明上述內(nèi)容所實(shí)現(xiàn)的技術(shù)均屬于本發(fā)明的范圍。

具體實(shí)施方式

本發(fā)明具體實(shí)施方式中使用的原料、設(shè)備均為已知產(chǎn)品，通過購(gòu)買市售產(chǎn)品獲得。

苦參堿原料藥：苦參堿≥98％，K140510，西安開來生物工程有限公司。

實(shí)施例1本發(fā)明苦參堿熱敏凝膠的制備

處方：苦參堿0.75g、羧甲基纖維素鈉0.357g、泊洛沙姆188(P188)0.471g、泊洛沙姆407(P407)6.054g、蒸餾水30ml。

制備方法：先量取30ml蒸餾水，再稱取各組分，加入順序?yàn)榭鄥A、羧甲基纖維素鈉、泊洛沙姆188、泊洛沙姆407，每加一種組分，需不斷攪拌至溶解后再加入另一組分，在4℃冰箱中保存至澄清即得。

實(shí)施例2本發(fā)明苦參堿熱敏凝膠的制備

處方：苦參堿0.75g、羧甲基纖維素鈉0.129g、泊洛沙姆188 0.132g、泊洛沙姆407 5.649g、蒸餾水30ml。

制備方法：先量取30ml蒸餾水，再稱取各組分，加入順序?yàn)榭鄥A、羧甲基纖維素鈉、泊洛沙姆188、泊洛沙姆407，每加一種組分，需不斷攪拌至溶解后再加入另一組分，在4℃冰箱中保存至澄清即得。

實(shí)施例3本發(fā)明苦參堿熱敏凝膠的制備

處方：苦參堿0.75g、羧甲基纖維素鈉0.357g、泊洛沙姆188 0.135g、泊洛沙姆407 5.601g、蒸餾水30ml。

制備方法：先量取30ml蒸餾水，再稱取各組分，加入順序?yàn)榭鄥A、羧甲基纖維素鈉、泊洛沙姆188、泊洛沙姆407，每加一種組分，需不斷攪拌至溶解后再加入另一組分，在4℃冰箱中保存至澄清即得。

實(shí)施例4本發(fā)明苦參總堿熱敏凝膠的制備

苦參總堿的制備：參考文獻(xiàn)方法：王瑩等.苦參生物總堿純化工藝研究[J].時(shí)珍國(guó)醫(yī)國(guó)藥，2013，24(7)：1634～1636。具體工藝條件：取苦參藥材粗粉，采用滲漉法制備滲漉液，60℃減壓濃縮得1g生藥/ml濃縮液，上樣于AB－8大孔吸附樹脂，pH＝10.0，徑高比為1∶3，靜態(tài)吸附2h，用1.5BV水以2BV/h洗滌除雜，再用6BV 50％乙醇以2BV/h洗脫。

處方：苦參總堿0.75g、羧甲基纖維素鈉0.1600g、泊洛沙姆188 0.2003g、泊洛沙姆407 4.0000g、蒸餾水20ml。

制備方法：先量取20ml蒸餾水，再稱取各組分，加入順序?yàn)榭鄥⒖倝A、羧甲基纖維素鈉、泊洛沙姆188、泊洛沙姆407，每加一種組分，需不斷攪拌至溶解后再加入另一組分，在4℃冰箱中保存至澄清即得。

以下通過實(shí)驗(yàn)例證明本發(fā)明的有益效果。

膠凝溫度測(cè)定方法：取苦參堿熱敏凝膠4g，置于試管中，置37℃水浴鍋中，試管內(nèi)置溫度計(jì)，測(cè)定樣品溫度，隨試管內(nèi)樣品溫度升高，反轉(zhuǎn)試管觀察液體轉(zhuǎn)變?yōu)椴荒芰鲃?dòng)的凝膠，讀取此時(shí)溫度即為膠凝溫度。

凝膠強(qiáng)度測(cè)定方法：用質(zhì)構(gòu)儀測(cè)定，取一定量的苦參堿熱敏凝膠在100ml燒杯中，在36.5±0.5℃的恒溫器中使其凝膠化后，由專用測(cè)定探頭在凝膠中向下移動(dòng)一定距離所需要的力來評(píng)價(jià)其凝膠強(qiáng)度。

體內(nèi)滯留實(shí)驗(yàn)方法：雄性SD大鼠，用水合氯醛麻醉，向苦參堿熱敏凝膠中加入0.5％的亞甲藍(lán)染色，用注射器取0.2ml，并用灌胃針從大鼠肛門緩緩注入直腸，觀察給藥后凝膠泄漏情況。

實(shí)驗(yàn)例1采用不同熱敏材料制備空白凝膠的性質(zhì)對(duì)比

本實(shí)驗(yàn)分別考察殼聚糖和泊洛沙姆407兩種熱敏材料。

1、以殼聚糖為熱敏材料制備空白凝膠

50％的甘油磷酸鈉溶液配制將5g甘油磷酸鈉溶于10ml水中，溶解后即得。

2％的殼聚糖溶液的配制 將0.2g殼聚糖溶解于10ml 0.1mol/L的鹽酸溶液中，即得。

殼聚糖甘油磷酸鈉熱敏凝膠溶液配制 向10ml 2％的殼聚糖溶液中加入3ml 50％的甘油磷酸鈉溶液，即得。

實(shí)驗(yàn)結(jié)果：該凝膠體系凝膠時(shí)間較長(zhǎng)，溫度達(dá)到37℃后并未迅速發(fā)生膠凝，5min后才能形成凝膠；且恢復(fù)至室溫時(shí)凝膠不流動(dòng)，膠凝過程不可逆。

2、以泊洛沙姆407為熱敏材料制備空白凝膠

先量取20ml蒸餾水，加入4g泊洛沙姆407，不斷攪拌至溶解，4℃冰箱保存至澄清即得。

實(shí)驗(yàn)結(jié)果：測(cè)定膠凝溫度為29.9℃，凝膠狀態(tài)后狀態(tài)為透明、不能流動(dòng)，將凝膠冷卻至室溫后又恢復(fù)溶液狀態(tài)，膠凝過程可逆。

以上實(shí)驗(yàn)表明，以泊洛沙姆407為熱敏材料制備的凝膠更容易在體溫環(huán)境下發(fā)生膠凝，且膠凝過程可逆，方便給藥。

實(shí)驗(yàn)例2采用不同生物黏附劑制備苦參堿熱敏凝膠的性質(zhì)對(duì)比

確定泊洛沙姆407的濃度為20％，苦參堿濃度為3.75％，生物黏附劑的濃度為0.8％，分別以羥丙甲纖維素、羧甲基纖維素鈉、海藻酸鈉作為生物黏附劑，按照專利CN 1850076A的方法制備苦參堿熱敏凝膠，制備方法為先量取20ml蒸餾水，再稱取各組分，加入順序?yàn)榭鄥A、生物黏附劑、泊洛沙姆188、泊洛沙姆407，每加一種組分，需不斷攪拌至溶解后再加入另一組分，在4℃冰箱中保存至澄清即得。分別測(cè)定膠凝溫度，并進(jìn)行動(dòng)物體內(nèi)滯留實(shí)驗(yàn)，結(jié)果見表1。

表1采用不同生物黏附劑制備的苦參堿熱敏凝膠

實(shí)驗(yàn)結(jié)果：本發(fā)明采用羧甲基纖維素鈉或海藻酸鈉作為生物黏附劑，制備的苦參堿熱敏凝膠膠凝溫度接近體溫，且黏附性較好，在動(dòng)物體內(nèi)不發(fā)生泄漏。而使用其它種類的生物黏附劑，如羥丙甲纖維素，則出現(xiàn)了泄漏的情況，給藥難度較大。

實(shí)驗(yàn)例3添加/不添加膠凝溫度調(diào)節(jié)劑制備苦參堿熱敏凝膠的性質(zhì)對(duì)比

確定泊洛沙姆407的濃度為20％，苦參堿濃度為3.75％，羧甲基纖維素鈉的濃度為0.8％，分別添加濃度為0.5％的泊洛沙姆188或PEG作為膠凝溫度調(diào)節(jié)劑，或不添加膠凝溫度調(diào)節(jié)劑，按照專利CN 1850076A的方法制備苦參堿熱敏凝膠，制備方法為先量取20ml蒸餾水，再稱取各組分，加入順序?yàn)榭鄥A、羧甲基纖維素鈉、膠凝溫度調(diào)節(jié)劑、泊洛沙姆407，每加一種組分，需不斷攪拌至溶解后再加入另一組分，在4℃冰箱中保存至澄清即得。分別測(cè)定膠凝溫度，并進(jìn)行動(dòng)物體內(nèi)滯留實(shí)驗(yàn)，結(jié)果見表2。

表2采用不同膠凝溫度調(diào)節(jié)劑制備的苦參堿熱敏凝膠

實(shí)驗(yàn)結(jié)果：與不添加膠凝溫度調(diào)節(jié)劑的試驗(yàn)組3相比，本發(fā)明苦參堿熱敏凝膠的膠凝溫度明顯提高，可有效避免凝膠劑在較低溫度下發(fā)生膠凝，且在動(dòng)物體內(nèi)不發(fā)生泄漏，降低了給藥難度。

實(shí)驗(yàn)例4根據(jù)不同輔料用量制備苦參堿熱敏凝膠的質(zhì)量評(píng)價(jià)

設(shè)置23個(gè)苦參堿熱敏凝膠試驗(yàn)組，以苦參堿、羧甲基纖維素鈉、泊洛沙姆188及泊洛沙姆407作為原輔料；其中，主藥苦參堿含量為2.5％，分別根據(jù)表1中輔料用量制備熱敏凝膠，制備方法為先量取30ml蒸餾水，再稱取各組分，加入順序?yàn)榭鄥A、羧甲基纖維素鈉、泊洛沙姆188、泊洛沙姆407，每加一種組分，需不斷攪拌至溶解后再加入另一組分，在4℃冰箱中保存至澄清即得。測(cè)定其膠凝溫度、凝膠強(qiáng)度，結(jié)果見表3。

表3根據(jù)不同輔料用量制備苦參堿熱敏凝膠的質(zhì)量評(píng)價(jià)結(jié)果

實(shí)驗(yàn)結(jié)果：在泊洛沙姆407 17～22％、羧甲基纖維素鈉0.1％～1.5％、泊洛沙姆188 0.42～2％的條件下，制備的苦參堿熱敏凝膠均能在接近體溫環(huán)境下發(fā)生膠凝，且膠凝強(qiáng)度較高。其中，試驗(yàn)組15苦參堿熱敏凝膠的凝膠強(qiáng)度最高，且膠凝溫度適宜(32.17℃)，為本發(fā)明最佳制劑配方，即：泊洛沙姆407 20.18％、羧甲基纖維素鈉1.19％、泊洛沙姆188 1.57％。

實(shí)驗(yàn)例5采用不同加料順序制備的本發(fā)明凝膠劑

本實(shí)驗(yàn)的目的是考察制備本發(fā)明凝膠劑時(shí)采用不同加料順序?qū)δz劑質(zhì)量的影響，結(jié)果見表4。分別對(duì)比了以下三種工藝路線：

工藝路線①：

工藝路線②：

工藝路線③：

表4不同配制工藝膠凝溫度比較

實(shí)驗(yàn)結(jié)果：采用不同的加料順序制備本發(fā)明苦參堿熱敏凝膠，對(duì)膠凝溫度無明顯影響?？梢?，本發(fā)明熱敏凝膠的制備對(duì)加料順序并無嚴(yán)格限制。

實(shí)驗(yàn)例6本發(fā)明苦參堿熱敏凝膠給藥后的泄漏情況

本實(shí)驗(yàn)的目的是檢測(cè)根據(jù)實(shí)施例1～4制備的苦參堿熱敏凝膠給藥后的泄漏情況，結(jié)果見表5。

表5苦參堿熱敏凝膠的泄漏情況檢測(cè)結(jié)果

實(shí)驗(yàn)結(jié)果：本發(fā)明苦參堿熱敏凝膠的膠凝溫度接近于體溫，且給藥后不會(huì)發(fā)生泄漏，用藥方便。上述結(jié)果進(jìn)一步證明了本發(fā)明制劑處方的合理性。