本發(fā)明涉及一種以鹽酸青藤堿無機(jī)溶劑提取工藝制成的鹽酸青藤堿為原料藥制成的外用制劑，具體涉及一種以鹽酸青藤堿無機(jī)溶劑提取工藝制成的鹽酸青藤堿為原料藥制成的凝膠劑。
背景技術(shù)：
青藤堿最早是由Ishiwari等從防己科植物青風(fēng)藤Sinomenium acutum(Thunb.)Rehd.et Wils.的根莖中分離出來的，具有抗炎、免疫抑制、鎮(zhèn)痛、降壓、抗心律失常等藥理作用。
青風(fēng)藤中主要成分是生物堿，目前已發(fā)現(xiàn)的成分有青藤堿(Sinomenine)，異青藤堿(Igoginomenine),華青藤堿(SinoAcutine)，短青藤次堿(Acutumidine)，尖青藤堿(Sinaetine)及雙青藤堿(Diginomenine)，乙基青藤堿(ethylsinomenine)、四氫表小檗堿(sinactine)、四氫表小檗堿、蝙蝠葛波酚堿、蝙蝠葛寧、四氫巴馬亭等。
目前工業(yè)生產(chǎn)鹽酸青藤堿多采用堿化水提取工藝，其為在青風(fēng)藤中加入水及一定量熟石灰，堿化一段時(shí)間，然后加入一定量工業(yè)苯，于水浴中回流提取，最后酸化、靜置、析晶。也有文獻(xiàn)報(bào)道介紹青藤堿的提取和純化方法，青風(fēng)藤稀硫酸滲漉液，以石灰水調(diào)PH值9，苯在50℃進(jìn)行逆流萃取，苯提取液以1％鹽酸進(jìn)行反逆流萃取，活性炭脫色，結(jié)晶在熱水中進(jìn)行重結(jié)晶，得純品。
這幾種方法均使用毒性很大的苯作為提取溶劑，苯為一級(jí)有毒溶劑，在制藥行業(yè)已被禁用，而且在溶劑的回收處理方面需通過很繁鎖的工藝才能達(dá)到環(huán)保要求，而氯仿為二級(jí)有毒溶劑，因而在中藥提取中應(yīng)盡量避免使用苯及氯仿溶劑。
透皮給藥系統(tǒng)(Transdermal Drug Delivery Systems,TDDS)是指在皮膚表面給藥，使藥物以恒定速率(或接近恒定速率)通過皮膚，進(jìn)入血液循環(huán)并達(dá)到有效血藥濃度，最終實(shí)現(xiàn)產(chǎn)生全身或局部治療作用的新劑型。其優(yōu)勢(shì)在于避免了口服給藥可能發(fā)生的首過效應(yīng)和消化道內(nèi)pH、食物、轉(zhuǎn)運(yùn)時(shí)間等因素影響，提高生物利用度；保持穩(wěn)定和持久的血藥濃度，克服因吸收過快產(chǎn)生血藥濃度過高而引起的不良反應(yīng)，提高了安全性；可持續(xù)控制給藥速度，靈活給藥，減少給藥次數(shù)，提高病人的順應(yīng)性等。
技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：
本發(fā)明目的在于提供一種鹽酸青藤堿凝膠劑及其制備方法。
本發(fā)明目的是通過如下技術(shù)方案實(shí)現(xiàn)的：
本發(fā)明鹽酸青藤堿凝膠劑由如下原料制成：
本發(fā)明鹽酸青藤堿凝膠劑的制備方法可以是：
將卡波姆940分散于甘油中，加入適量的蒸餾水充分溶脹,攪拌成透明凝膠基質(zhì)；將透皮促進(jìn)劑薄荷腦、尼泊金丙酯和鹽酸青藤堿加入適量蒸餾水中，溶解，將此溶液加入至凝膠基質(zhì)中，快速攪拌，加蒸餾水至100重量份，攪拌均勻成透明凝膠劑。
本發(fā)明鹽酸青藤堿由如下方法制成：
A、提?。呵囡L(fēng)藤粗粉100～1000重量份，用60～1000ml的0.1～1moL/L HCL潤(rùn)濕0.5～8小時(shí)，裝滲漉筒，再加入0.1～1moL/L HCL使液面蓋住藥粉2cm，浸漬6～48小時(shí)后，按2～5ml/min的速度開始滲漉，6～24小時(shí)后停止?jié)B漉，得滲漉液，備用；
B、上柱洗脫：將滲漉液上已處理好的陽(yáng)離子交換樹脂或152型樹脂，徑高比為1:8-12，上樣速度為2～5倍柱體積/小時(shí)，至流出液用硅鎢酸試液檢查有沉淀，而薄層色譜檢測(cè)無生物堿斑點(diǎn)時(shí)停止上樣，用純化水洗脫至洗脫液無顏色時(shí)停止，用8～15％氨溶液浸泡樹脂或者3～10％鹽酸溶液浸泡152型樹脂12小時(shí)，再用PH值為8～11的氨水-乙醇溶液洗脫或152型樹脂用3～10％鹽酸溶液洗脫，洗脫速度為2-5BV/h，洗脫液用硅鎢酸試液檢查有沉淀時(shí)接收，接收洗脫液用硅鎢酸試液檢查無沉淀時(shí)停止，合并洗脫液，用鹽酸或氨水中和至PH為6-8，除鹽，濃縮干燥，得鹽酸青藤堿粗品。
C、精制：去鹽酸青藤堿粗品5～10重量份，用30～120ml的10～95％乙醇或純化水加熱回流至完全溶解，加入3-6％重量倍的活性炭，保溫回流10-30分鐘，趁熱濾過，濾液濃縮，冷卻、析晶，過濾，用75-95％的乙醇溶液清洗濾餅至濾餅無色，得鹽酸青藤堿。
本發(fā)明鹽酸青藤堿優(yōu)選由如下方法制成：
A、提?。呵囡L(fēng)藤粗粉500重量份，用500ml的0.5moL/L HCL潤(rùn)濕4小時(shí)，裝滲漉筒，再加入0.3moL/L HCL使液面蓋住藥粉2cm，浸漬24小時(shí)后，按3ml/min的速度開始滲漉，18小時(shí)后停止?jié)B漉，得滲漉液，備用；
B、上柱洗脫：將滲漉液上已處理好的陽(yáng)離子交換樹脂或152型樹脂，徑高比為1:10，上樣速度為3倍柱體積/小時(shí)，至流出液用硅鎢酸試液檢查有沉淀，而薄層色譜檢測(cè)無生物堿斑點(diǎn)時(shí)停止上樣，用純化水洗脫至洗脫液無顏色時(shí)停止，用8～15％氨溶液浸泡樹脂或者3～10％鹽酸溶液浸泡152型樹脂12小時(shí)，再用PH值為11的氨水-乙醇溶液洗脫或152型樹脂用6％鹽酸溶液洗脫，洗脫速度為2-5BV/h，洗脫液用硅鎢酸試液檢查有沉淀時(shí)接收，接收洗脫液用硅鎢酸試液檢查無沉淀時(shí)停止，合并洗脫液，用鹽酸或氨水中和至PH為8，除鹽，濃縮干燥，得鹽酸青藤堿粗品。
C、精制：去鹽酸青藤堿粗品7重量份，用60ml的95％乙醇或純化水加熱回流至完全溶解，加入4％重量倍的活性炭，保溫回流20分鐘，趁熱濾過，濾液濃縮，冷卻、析晶，過濾，用80％的乙醇溶液清洗濾餅至濾餅無色，得鹽酸青藤堿；
所述方法優(yōu)選B步驟：強(qiáng)陽(yáng)離子交換樹脂優(yōu)選001*2.5、001*4，大孔吸附樹脂優(yōu)選152型；樹脂徑高比優(yōu)選1:10；上樣速度優(yōu)選3倍柱體積/小時(shí)；浸泡樹脂優(yōu)選10％氨溶液(或5％鹽酸溶液)；以PH值為8～11的氨水-乙醇溶液作為陽(yáng)離子交換樹脂的洗脫溶液，洗脫液用鹽酸中和至PH為6～8；5％鹽酸溶液作為152型大孔吸附樹脂的洗脫溶液；
優(yōu)選C步驟：加入4％重量倍活性炭；加熱回流時(shí)優(yōu)選40％，55％，60％，75％或80％乙醇。
本發(fā)明中鹽酸青藤堿凝膠劑原料可以優(yōu)選如下：
本發(fā)明所述重量份與體積份的關(guān)系為g/ml。
鹽酸青藤堿脂溶性較差，不易透皮吸收，在空氣中或水溶液中容易氧化和降解，極大影響制劑的穩(wěn)定性。篩選合適的輔料是本發(fā)明的重點(diǎn)。
下述實(shí)驗(yàn)案例用于進(jìn)一步說明本發(fā)明但不限于本發(fā)明：
實(shí)驗(yàn)例1：體外透皮擴(kuò)散試驗(yàn)測(cè)定凝膠劑的透皮滲透量
透皮吸收儀：TK-12D型Franz透皮擴(kuò)散試驗(yàn)儀；Franz擴(kuò)散池：6.5ml,滲透面積3.14cm2，將預(yù)先處理好的小鼠皮固定于Franz擴(kuò)散池的供給池與接收池之間，角質(zhì)層面朝上向給藥，將含有不同比例聚乙二醇400、聚乙二醇4000的青藤堿軟膏，進(jìn)行體外透皮擴(kuò)散試驗(yàn)。樣品1(0.25％卡波姆)，樣品2(0.5％卡波姆)，樣品3(1.0％卡波姆)，樣品4(1.5％卡波姆)。供給池中加入1g樣品，涂抹均勻。接收液為pH7.4的磷酸鹽緩沖液，使真皮一側(cè)與接收液之間完全接觸，排除氣泡，溫度37±1℃，磁力攪拌的速度為600rpm，密封取樣口，防止接受液蒸發(fā)。于第6小時(shí)取樣1.0mL，檢測(cè)青藤堿含量。
青藤堿的6h累計(jì)滲透量分別為11.28ug/cm2、16.74ug/cm2、11.07ug/cm2、5.37ug/cm2。結(jié)果表明，當(dāng)基質(zhì)中卡波姆940含量為0.5％時(shí)，青藤堿經(jīng)皮滲透量最大，因此采用0.5％濃度的卡波姆作為主要的基質(zhì)材料。
實(shí)驗(yàn)例2：不同促進(jìn)劑對(duì)青藤堿的6h累計(jì)滲透量的影響：
透皮促進(jìn)劑還包括氮酮、檸檬烯、萜品油烯、香芹酮、丙二醇等，并可在處方中采用兩種或以上的透皮促進(jìn)劑混合的方式增加制劑的經(jīng)皮滲透性。根據(jù)以上方法測(cè)定不同促進(jìn)劑對(duì)青藤堿的6h累計(jì)滲透量的影響：
青藤堿的6h累計(jì)滲透量分別為12.75ug/cm2、16.14ug/cm2、18.78ug/cm2、17.61ug/cm2、14.52ug/cm2、19.15ug/cm2。結(jié)果表明，采用薄荷腦作為透皮促進(jìn)劑時(shí)對(duì)青藤堿經(jīng)皮滲透促進(jìn)作用最大。
實(shí)驗(yàn)例3：
采用實(shí)施例1制備的凝膠劑治療關(guān)節(jié)炎
雄性Wistar大鼠，體重180±20g，向右后足跖皮內(nèi)注射Freund’s完全佐劑0.1ml,注射佐劑一側(cè)足跖從第1天起持續(xù)腫脹4天，然后開始消腫。于第8天起再次持續(xù)腫脹，于第12天起發(fā)生繼發(fā)性反應(yīng)，注射佐劑對(duì)側(cè)(左后肢)足跖腫脹，尾部、耳部及前肢關(guān)節(jié)液不同程度地腫脹。注射佐劑后第17日，選擇繼發(fā)性病變明顯的大鼠20只，隨機(jī)分為2組，每組10只，先將大鼠左、右后肢踝關(guān)節(jié)上0.5cm處劃線，線下涂藥，第一組涂空白凝膠，為空白凝膠對(duì)照組，第二組涂鹽酸青藤堿凝膠劑，連續(xù)給藥10天，同時(shí),每天用游標(biāo)卡尺測(cè)量左、右后足跖厚度,計(jì)算腫脹度即(治療期間后足跖厚度-注射佐劑前后足跖厚度)/注射佐劑前后足跖厚度×100％。結(jié)果表明在21天后，對(duì)照組的右后足跖平均腫脹度為71.6％，給藥組的左后足跖平均腫脹度為42.4％，鹽酸青藤堿凝膠劑對(duì)佐劑性關(guān)節(jié)炎大鼠右后足跖腫脹都有非常明顯的抑制作用。
實(shí)施例1：
將卡波姆940分散于甘油中，加入適量的蒸餾水充分溶脹,攪拌成透明凝膠基質(zhì)；將透皮促進(jìn)劑薄荷腦、尼泊金丙酯和鹽酸青藤堿加入適量蒸餾水中，溶解，將此溶液加入至凝膠基質(zhì)中，快速攪拌，加蒸餾水至100g，攪拌均勻成透明凝膠劑。
實(shí)施2
將卡波姆940分散于甘油中，加入適量的蒸餾水充分溶脹,攪拌成透明凝膠基質(zhì)；將透皮促進(jìn)劑薄荷腦、尼泊金丙酯和鹽酸青藤堿加入適量蒸餾水中，溶解，將此溶液加入至凝膠基質(zhì)中，快速攪拌，加蒸餾水至100g，攪拌均勻成透明凝膠劑。
實(shí)施例3
將卡波姆940分散于甘油中，加入適量的蒸餾水充分溶脹,攪拌成透明凝膠基質(zhì)；將透皮促進(jìn)劑薄荷腦、尼泊金丙酯和鹽酸青藤堿加入適量蒸餾水中，溶解，將此溶液加入至凝膠基質(zhì)中，快速攪拌，加蒸餾水至100g，攪拌均勻成透明凝膠劑。
實(shí)施例4
將卡波姆940分散于甘油中，加入適量的蒸餾水充分溶脹,攪拌成透明凝膠基質(zhì)；將透皮促進(jìn)劑薄荷腦、尼泊金丙酯和鹽酸青藤堿加入適量蒸餾水中，溶解，將此溶液加入至凝膠基質(zhì)中，快速攪拌，加蒸餾水至100g，攪拌均勻成透明凝膠劑。
實(shí)施例1-4鹽酸青藤堿均由如下方法制成：
A、提?。呵囡L(fēng)藤粗粉500g，用500ml的0.5moL/L HCL潤(rùn)濕4小時(shí)，裝滲漉筒，再加入0.3moL/L HCL使液面蓋住藥粉2cm，浸漬24小時(shí)后，按3ml/min的速度開始滲漉，18小時(shí)后停止?jié)B漉，得滲漉液，備用；
B、上柱洗脫：將滲漉液上已處理好的陽(yáng)離子交換樹脂或152型樹脂，徑高比為1:10，上樣速度為3倍柱體積/小時(shí)，至流出液用硅鎢酸試液檢查有沉淀，而薄層色譜檢測(cè)無生物堿斑點(diǎn)時(shí)停止上樣，用純化水洗脫至洗脫液無顏色時(shí)停止，用8～15％氨溶液浸泡樹脂或者3～10％鹽酸溶液浸泡152型樹脂12小時(shí)，再用PH值為11的氨水-乙醇溶液洗脫或152型樹脂用6％鹽酸溶液洗脫，洗脫速度為2-5BV/h，洗脫液用硅鎢酸試液檢查有沉淀時(shí)接收，接收洗脫液用硅鎢酸試液檢查無沉淀時(shí)停止，合并洗脫液，用鹽酸或氨水中和至PH為8，除鹽，濃縮干燥，得鹽酸青藤堿粗品。
C、精制：去鹽酸青藤堿粗品7g，用60ml的95％乙醇或純化水加熱回流至完全溶解，加入4％重量倍的活性炭，保溫回流20分鐘，趁熱濾過，濾液濃縮，冷卻、析晶，過濾，用80％的乙醇溶液清洗濾餅至濾餅無色，得鹽酸青藤堿。