本發(fā)明涉及一種依普利酮固體分散體系及含有依普利酮固體分散體的口服固體制劑，屬藥物制劑技術(shù)領(lǐng)域。

二、

背景技術(shù)：

依普利酮(Eplerenone，I)是由輝瑞/法瑪西亞公司開發(fā)的新一代選擇性醛固酮拮抗劑，用于治療1期和2期的高血壓患者，有效率和降低收縮壓與舒張壓的幅度與依那普利相似。對(duì)血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制藥和血管緊張素Ⅱ受體抑制藥作用不佳的低腎素水平的原發(fā)性高血壓患者，依普利酮也有良好的降壓效果。對(duì)單純收縮期高血壓有較好的降壓效果，對(duì)飲食所致肥胖相關(guān)的高血壓有良好的降壓作用。

依普利酮普通片劑2002年首次在美國上市，商品名為：用于高血壓、心力衰竭和心肌梗死的治療。對(duì)治療高血壓、心力衰竭和心肌梗死有確切療效，不良反應(yīng)較少，耐受性好。其突出優(yōu)點(diǎn)是對(duì)聯(lián)用多種降壓藥未能控制的重度高血壓，加用該品可使血壓明顯降低，尤其收縮壓下降更為顯著。對(duì)嚴(yán)重心力衰竭和心肌梗死病人，該品與血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(ACE I)和β2受體阻滯劑聯(lián)用可提高生活質(zhì)量和降低死亡率。

依普利酮分子不含電離結(jié)構(gòu)，且在水中幾乎不溶，故對(duì)依普利酮口服片而言，依普利酮在體內(nèi)的溶解是其吸收的決定因素，藥物在胃腸分散面積小，吸收不充分，影響生物利用度，臨床用藥劑量增加將不可避免。日本市售片Tablets(25mg、50mg、100mg)(醫(yī)薬品インタビューフォーム，2011年3月第6版)的藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)顯示，其在黃種人群中，口服該品100mg/次，T_max(h)為2.3±0.8，C_max(ng/ml)為1330±236，T_1/2(h)為3.54±0.906，AUC_0－∞(ng·h/ml)為9490±3320，劑量增減對(duì)T_max、T_1/2影響不明顯，劑量增加與C_max、AUC_0－∞增加不成比例關(guān)系。表明通過用藥劑量增加來提高血藥濃度，代價(jià)昂貴，另外，溶出緩慢導(dǎo)致局部濃度高及服用劑量增加，易引發(fā)腹瀉、腹痛等不良反應(yīng)。

另外，依普利酮具有兩種主要晶型：晶型H和晶型L，制劑選用的為晶型L。CN100413881C公開了依普利酮晶型L。

依普利酮溶解性低，其粒度對(duì)制劑溶出度和生物利用度影響較大，專利CN99814110公開的數(shù)據(jù)表明依普利酮藥用粒度越小，其溶出度和生物利用度相應(yīng)提高。為提高依普利酮口服制劑的生物利用度，專利CN99814110公開了微粒化依普隆(依普利酮)組合物，通過將依普利酮微粒化來提高依普利酮在體內(nèi)的溶解速度，提高體內(nèi)的生物利用度，而該方法原料需經(jīng)微粉化處理，粉碎過程中原料受熱轉(zhuǎn)晶及純度下降風(fēng)險(xiǎn)大，且微粉靜電極強(qiáng)，壓縮成形性差，制劑生產(chǎn)極不便。

三、

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

依普利酮低溶解性所導(dǎo)致的溶出不完全及溶出速度慢等問題，直接影響其生物利用度。現(xiàn)有技術(shù)采用微粉化依普利酮，但微粉引起晶型及純度改變風(fēng)險(xiǎn)大，且微粉化依普利酮表面靜電、壓縮成形性差等物料性質(zhì)改變，給制劑生產(chǎn)帶來極大不便。本發(fā)明旨在提供一種含依普利酮固體分散體的固體制劑，不需要將依普利酮進(jìn)行微粉化，以克服上述缺陷。

固體分散技術(shù)是指制備制劑時(shí)將固體藥物，特別是難溶性藥物高度分散在另一種固體載體中的新技術(shù)，其主要特點(diǎn)是提高了難溶藥物的溶出速度與溶解度，從而改善藥物的吸收和生物利用度。

對(duì)于不同的藥物，通常需要通過大量的實(shí)驗(yàn)和反復(fù)驗(yàn)證，才能篩選出適合的固體分散體載體材料、藥物與載體的比例，以及適合特定藥物的特定的制備方法。在開發(fā)本依普利酮固體分散體過程中，發(fā)明人反復(fù)進(jìn)行了多次實(shí)驗(yàn)，最終開發(fā)出了適合將依普利酮制備成固體分散體的載體材料、溶媒、制備方法。

在載體選擇上，根據(jù)依普利酮低溶解性特性，選用強(qiáng)親水性的載體材料，如：聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、泊洛沙姆、乳糖等，并采用微晶分散方法制成分散體。發(fā)明人通過大量試驗(yàn)制得不同載體的依普利酮分散體，分別考察不同載體制得的分散體中依普利酮微晶的分散均勻性、粒度、晶型及分散體的溶解度，通過分析比較最終篩選出聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、泊洛沙姆188、泊洛沙姆407這4種作為最適合的固體分散體載體材料，這些材料可以單獨(dú)使用或組合使用。

在制備過程中，發(fā)明人首先嘗試通過熱熔方法直接將依普利酮分散于熔融的聚乙二醇和/或泊洛沙姆等固體分散體載體材料中，形成熱熔分散體，然后經(jīng)自然冷卻形成固體分散體。但是，經(jīng)比較該固體分散體粉末與依普利酮微粉的X－射線衍射特征，發(fā)現(xiàn)固體分散體中有依普利酮雜晶生成，原料物理特性改變，進(jìn)一步研究分析原因，發(fā)現(xiàn)是部分依普利酮微粉受熱溶解于輔料中，經(jīng)冷卻析出的雜晶。由此，發(fā)明人又嘗試向熱熔分散體中加入依普利酮結(jié)晶的溶媒，使依普利酮完全溶解，再蒸除溶劑，析出依普利酮分散體。在溶媒的選擇上，發(fā)明人比較了乙醇、甲醇、乙二醇二甲醚、乙二醇單甲醚、丙酮、異丙醇等溶媒，發(fā)現(xiàn)以乙醇、丙酮、異丙醇、乙二醇二甲醚、乙二醇單甲醚為溶媒制得的依普利酮分散體中溶媒殘留量均超出現(xiàn)行藥典規(guī)定限度，其中乙醇、丙酮、異丙醇與依普利酮形成了穩(wěn)定的溶劑合物，干燥清除溫度均大于載體熔融溫度；僅甲醇制得的分散體中依普利酮X－射線衍射特征未變，與專利CN100413881C公開的依普利酮晶型L一致，甲醇?xì)埩袅糠犀F(xiàn)行藥典規(guī)定。由此，選擇甲醇作為溶媒。

發(fā)明人通過顯微鏡檢測還發(fā)現(xiàn)，以甲醇為溶媒制得的分散體中，依普利酮以微晶形式均勻分散于載體中，微晶粒度均小于20μm，較普通的微粉化依普利酮(30－75μm)粒度更小，分散更均勻。并且依普利酮微晶與載體量成負(fù)相關(guān)，載體量越大，分散體中依普利酮微晶粒度越小，溶出速率隨分散度增加而提高。

可選的載體量為依普利酮重量的1～10倍量，但載體量增加，受熱易軟化，不利于粉碎，優(yōu)選可粉碎的載體量為2～5倍量。

由此，本發(fā)明提供一種依普利酮固體分散體，由依普利酮和載體材料組成，其中載體材料選自聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、泊洛沙姆188、泊洛沙姆407中的一種或幾種。其中聚乙二醇4000的平均分子量為3800～4200，聚乙二醇6000的平均分子量為6000～7000，泊洛沙姆188的平均分子量為7800～8500，泊洛沙姆407的平均分子量為9840～11000。

優(yōu)選的，所述載體材料選自聚乙二醇和泊洛沙姆的組合，更優(yōu)選聚乙二醇4000/泊洛沙姆407的組合，或是聚乙二醇6000/泊洛沙姆188組合。其中聚乙二醇/泊洛沙姆組合重量比優(yōu)選為1：0.2～1.5。

優(yōu)選的，所述依普利酮與載體材料的重量比為1：2～5。

進(jìn)一步的，本發(fā)明提供一種依普利酮固體分散體的制備方法，包括：向熔融的載體材料中加入依普利酮，控溫60～70℃，邊攪拌邊滴加甲醇至依普利酮固體完全溶解，再保溫?cái)嚢?0～20min，50～60℃減壓蒸除甲醇，固體于－15℃以下固化2h，粉碎，過篩，即得依普利酮固體分散體。

優(yōu)選的，所述減壓蒸除甲醇的方法，可以是減壓濃縮除去大部分甲醇，然后50～60℃真空干燥；或者將溶解的分散體系置不銹鋼平板盤中，50～60℃真空干燥；或者將溶解的分散體系直接噴霧干燥。除去甲醇的熱固體，質(zhì)軟，于－15℃以下降溫后低溫粉碎，根據(jù)所需粉體大小，過不同孔徑的篩，可以用60～100目的篩。

進(jìn)一步的，本發(fā)明提供一種依普利酮口服固體制劑，包含上述依普利酮固體分散體和賦形劑。其中所述適宜的賦形劑選自填充劑、粘合劑、崩解劑、表面活性劑、潤滑劑等中的一種或多種。其中填充劑可以是：乳糖、微晶纖維素、淀粉、甘露醇中的一種或幾種，優(yōu)選乳糖和微晶纖維素；粘合劑可以是：羥丙甲纖維素、羥丙基纖維素、聚維酮、聚乙烯醇中的一種或幾種，優(yōu)選羥丙甲纖維素；崩解劑可以是：交聯(lián)聚維酮、羧甲基淀粉鈉、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、低取代羥丙基纖維素中的一種或幾種，優(yōu)選交聯(lián)羧甲基纖維素鈉；表面活性劑可以是：十二烷基硫酸鈉、聚山梨醇酯80、卵磷脂、聚氧乙烯40氫化蓖麻油中的一種或幾種，優(yōu)選十二烷基硫酸鈉；潤滑劑可以是：硬脂酸鎂、硬脂酰富馬酸鈉、滑石粉、硬脂酸中的一種或幾種，優(yōu)選滑石粉、硬脂酸鎂的一種或兩種。

所述依普利酮口服固體制劑的每個(gè)制劑單元含依普利酮25mg或50mg或100mg。

進(jìn)一步的，本發(fā)明提供一種上述依普利酮口服固體制劑的制備方法，包括：將上述依普利酮固體分散體和適宜的賦形劑過100目篩，按等量遞增法向依普利酮固體分散體中加入賦形劑，混合均勻，壓制成片或填充膠囊。因?yàn)楸景l(fā)明依普利酮固體分散體所用載體均為水、醇易溶輔料，遇水會(huì)發(fā)生微粒化依普利酮遷移、聚合，遇乙醇則轉(zhuǎn)晶，故本發(fā)明依普利酮固體分散體用于固體制劑時(shí)，不適合用醇、水制粒。

四、附圖說明

圖1為實(shí)施例1與市售品的溶出曲線比較圖。

圖2為實(shí)施例2與市售品的溶出曲線比較圖。

圖3為實(shí)施例3與市售品的溶出曲線比較圖。

圖4為實(shí)施例4與市售品的溶出曲線比較圖。

圖5為實(shí)施例5與市售品的溶出曲線比較圖。

圖6為實(shí)施例6與市售品的溶出曲線比較圖。

圖7為實(shí)施例7與市售品的溶出曲線比較圖。

五、具體實(shí)施方式

依普利酮原料藥由深圳沃蘭德藥業(yè)有限公司提供，原料藥中依普利酮的粒徑范圍為100～150μm。

實(shí)施例1：依普利酮－聚乙二醇6000固體分散體及制劑

1、依普利酮－聚乙二醇6000固體分散體的制備

依普利酮25g 聚乙二醇6000 50g 甲醇100g

向熔融的聚乙二醇6000中加入依普利酮，控溫60～70℃，邊攪拌邊滴加甲醇至固體完全溶解，保溫?cái)嚢?5min，50～60℃減壓蒸除甲醇，固體于－15℃以下固化2h，粉碎，過100目篩，即得依普利酮固體分散體，分散體中依普利酮微晶的粒度范圍為5－18μm。

2、制劑的制備

將上述制備的依普利酮固體分散體與如下制藥輔料按比例混合，制備片劑和膠囊：

制備工藝：

1)將依普利酮－聚乙二醇6000固體分散體、乳糖、微晶纖維素、羥丙甲纖維素、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、十二烷基硫酸鈉及滑石粉過100目篩；

2)稱取處方量的依普利酮－聚乙二醇6000固體分散體，按等量遞增法依次加入處方量的乳糖、微晶纖維素、羥丙甲纖維素、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、十二烷基硫酸鈉及滑石粉，混合均勻；

3)壓制成片或填充膠囊；

4)片劑包薄膜衣。

實(shí)施例2：依普利酮－聚乙二醇4000固體分散體及制劑

1、依普利酮－聚乙二醇4000固體分散體的制備

依普利酮25g 聚乙二醇4000 50g 甲醇50g

向熔融的聚乙二醇4000中加入依普利酮，控溫60～70℃，邊攪拌邊滴加甲醇至固體完全溶解，保溫?cái)嚢?5min，50～60℃減壓蒸除甲醇，固體于－15℃以下固化2h，粉碎，過100目篩，即得依普利酮固體分散體，分散體中依普利酮微晶的粒度范圍為3－17μm。

2、制劑的制備

將上述制備的依普利酮固體分散體與如下制藥輔料按比例混合，制備片劑和膠囊：

制備工藝：

1)將依普利酮－聚乙二醇4000固體分散體、乳糖、微晶纖維素、羥丙甲纖維素、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、十二烷基硫酸鈉及滑石粉過100目篩；

2)稱取處方量的依普利酮－聚乙二醇4000固體分散體，按等量遞增法依次加入處方量的乳糖、微晶纖維素、羥丙甲纖維素、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、十二烷基硫酸鈉及滑石粉，混合均勻；

3)壓制成片或填充膠囊；

4)片劑包薄膜衣。

實(shí)施例3：依普利酮－泊洛沙姆188固體分散體及制劑

1、依普利酮－泊洛沙姆188固體分散體的制備

依普利酮50g 泊洛沙姆188 100g 甲醇150g

向熔融的泊洛沙姆188中加入依普利酮，控溫60～70℃，邊攪拌邊滴加甲醇至固體完全溶解，保溫?cái)嚢?5min，50～60℃減壓蒸除甲醇，固體于－15℃以下固化2h，粉碎，過100目篩，即得依普利酮固體分散體，分散體中依普利酮微晶的粒度范圍為6－19μm。

2、制劑的制備

將上述制備的依普利酮固體分散體與如下制藥輔料按比例混合，制備片劑和膠囊：

制備工藝：

1)將依普利酮－泊洛沙姆188固體分散體、乳糖、淀粉、羥丙基纖維素及交聯(lián)聚維酮過100目篩；

2)稱取處方量的依普利酮－泊洛沙姆188固體分散體，按等量遞增法依次加入處方量的乳糖、淀粉、羥丙基纖維素、交聯(lián)聚維酮及硬脂酰富馬酸鈉，混合均勻；

3)壓制成片或填充膠囊；

4)片劑包薄膜衣。

實(shí)施例4：依普利酮－泊洛沙姆407固體分散體及制劑

1、依普利酮－泊洛沙姆407固體分散體的制備

依普利酮25g 泊洛沙姆407 150g 甲醇150g

向熔融的泊洛沙姆407中加入依普利酮，控溫60～70℃，邊攪拌邊滴加甲醇至固體完全溶解，保溫?cái)嚢?5min，50～60℃減壓蒸除甲醇，固體于－15℃以下固化2h，粉碎，過100目篩，即得依普利酮固體分散體，分散體中依普利酮微晶的粒度范圍為3－16μm。

2、制劑的制備

將上述制備的依普利酮固體分散體與如下制藥輔料按比例混合，制備片劑和膠囊：

制備工藝：

1)將依普利酮－泊洛沙姆407固體分散體、乳糖、微晶纖維素、羥丙甲纖維素、低取代羥丙基纖維素和十二烷基硫酸鈉過100目篩；

2)稱取處方量的依普利酮－泊洛沙姆407固體分散體，按等量遞增法依次加入處方量的乳糖、微晶纖維素、羥丙甲纖維素、低取代羥丙基纖維素、十二烷基硫酸鈉、滑石粉、硬脂酸，混合均勻；

3)壓制成片或填充膠囊；

4)片劑包薄膜衣。

實(shí)施例5：依普利酮－聚乙二醇6000固體分散體及制劑

1、依普利酮－聚乙二醇6000固體分散體的制備

依普利酮25g 聚乙二醇6000 55g 甲醇100g

向熔融的聚乙二醇6000中加入依普利酮，控溫60～70℃，邊攪拌邊滴加甲醇至固體完全溶解，保溫?cái)嚢?5min，50～60℃減壓蒸除甲醇，固體于－15℃以下固化2h，粉碎，過100目篩，即得依普利酮固體分散體，分散體中依普利酮微晶的粒度范圍為4－18μm。

2、制劑的制備

將上述制備的依普利酮固體分散體與如下制藥輔料按比例混合，制備片劑和膠囊：

制備工藝：

1)將依普利酮－聚乙二醇6000固體分散體、微晶纖維素、甘露醇、低取代羥丙基纖維素過100目篩；

2)稱取處方量的依普利酮－聚乙二醇6000固體分散體，按等量遞增法依次加入處方量的微晶纖維素、甘露醇、低取代羥丙基纖維素、硬脂酸鎂，混合均勻；

3)壓制成片或填充膠囊；

4)片劑包薄膜衣。

實(shí)施例6：依普利酮－聚乙二醇4000－泊洛沙姆407固體分散體及制劑

1、依普利酮－聚乙二醇4000－泊洛沙姆407固體分散體的制備

依普利酮100g 聚乙二醇4000 200g 泊洛沙姆407 100g 甲醇200g

向熔融的聚乙二醇4000、泊洛沙姆407中加入依普利酮，控溫60～70℃，邊攪拌邊滴加甲醇至固體完全溶解，保溫?cái)嚢?5min，50～60℃減壓蒸除甲醇，固體于－15℃以下固化2h，粉碎，過100目篩，即得依普利酮固體分散體，分散體中依普利酮微晶的粒度范圍為8－19μm。

2、制劑的制備

將上述制備的依普利酮固體分散體與如下制藥輔料按比例混合，制備片劑和膠囊：

制備工藝：

1)將依普利酮－聚乙二醇4000－泊洛沙姆407固體分散體、乳糖、微晶纖維素、聚乙烯醇、羧甲基淀粉鈉和十二烷基硫酸鈉過100目篩；

2)稱取處方量的依普利酮－聚乙二醇4000－泊洛沙姆407固體分散體，按等量遞增法依次加入處方量的乳糖、微晶纖維素、聚乙烯醇、羧甲基淀粉鈉、十二烷基硫酸鈉和硬脂酸，混合均勻；

3)壓制成片或填充膠囊；

4)片劑包薄膜衣。

實(shí)施例7：依普利酮－聚乙二醇6000－泊洛沙姆188固體分散體及制劑

1、依普利酮－聚乙二醇6000－泊洛沙姆188固體分散體的制備

依普利酮100g 聚乙二醇6000 100g 泊洛沙姆188 100g 甲醇200g

向熔融的聚乙二醇6000、泊洛沙姆188中加入依普利酮，控溫60～70℃，邊攪拌邊滴加甲醇至固體完全溶解，保溫?cái)嚢?5min，50～60℃減壓蒸除甲醇，固體于－15℃以下固化2h，粉碎，過100目篩，即得依普利酮固體分散體，分散體中依普利酮微晶的粒度范圍為6－19μm。

2、制劑的制備

將上述制備的依普利酮固體分散體與如下制藥輔料按比例混合，制備片劑和膠囊：

制備工藝：

1)將依普利酮－聚乙二醇6000－泊洛沙姆188固體分散體、乳糖、微晶纖維素、聚乙烯醇、羧甲基淀粉鈉和十二烷基硫酸鈉過100目篩；

2)稱取處方量的依普利酮－聚乙二醇6000－泊洛沙姆188固體分散體，按等量遞增法依次加入處方量的乳糖、微晶纖維素、聚乙烯醇、羧甲基淀粉鈉、十二烷基硫酸鈉和硬脂酸，混合均勻；

3)壓制成片或填充膠囊；

4)片劑包薄膜衣。

實(shí)施例8：本發(fā)明依普利酮固體分散體與依普利酮微粉的溶解度比較

依普利酮固體分散體：根據(jù)實(shí)施例1制備依普利酮固體分散體。

依普利酮微粉制備方法：將依普利酮原料采用超微粉碎機(jī)(CF－630B，廣州晨雕機(jī)械設(shè)備有限公司)粉碎5分鐘，粉碎后微分過200目標(biāo)準(zhǔn)篩。粒徑分布D₉₀為68.21μm。

上述依普利酮固體分散體和依普利酮微粉在不同pH值的制劑溶出介質(zhì)中的溶解度比較如下，可以看出本發(fā)明依普利酮固體分散體的溶解度明顯高于依普利酮微粉：

表1溶解度比較

實(shí)施例9：本發(fā)明依普利酮固體分散體的制備方法比較

本發(fā)明的制備方法：根據(jù)實(shí)施例1－7的方法制備依普利酮固體分散體。

熔融分散法的制備方法：按實(shí)施例1－7中載體和依普利酮質(zhì)量比，準(zhǔn)備相應(yīng)載體和依普利酮微粉(制備方法見實(shí)施例8)。按如下熔融分散法制備依普利酮固體分散體：

向熔融的載體中加入依普利酮微粉，控溫60～70℃，攪拌分散30min，趁熱將分散體平鋪于不銹鋼平板盤中，室溫固化后，置－15℃以下冷凍2h，粉碎，過100目篩，即得依普利酮固體分散體。

采用帶標(biāo)尺的顯微鏡(XSP－002，蘇州神鷹光學(xué)有限公司)觀測分散體中微晶粒度分布(放大400－1000倍)，并通過X－射線衍射儀(瑞士X’TRA型)檢測(起始角：3；終止角：50；步長：0.02；掃描速度：8；積分時(shí)間：0.15；靶型：Cu；管流管壓：40kV40mA；狹縫：2/4/0.5/0.2)分散體X－射線衍射特征比較晶型變化。

試驗(yàn)結(jié)果表明(見表2)，通過本發(fā)明制備方法制得的固體分散體中依普利酮X－射線衍射特征未變，而通過熔融分散法制得的分散體粉末X－射線衍射特征顯示雜晶生成(2θ角：7.0±0.2、8.3±0.2、14.3±0.2)。另外，本發(fā)明制備方法制得的依普利酮固體分散體中的微晶粒度分布明顯優(yōu)于熔融分散法制得的分散體：

表2不同方法制得的依普利酮固體分散體比較

實(shí)施例10：本發(fā)明依普利酮固體分散體制劑與市售普通片的比較

本發(fā)明依普利酮固體分散體制劑：根據(jù)實(shí)施例1制備依普利酮的固體制劑。

市售普通片批號(hào)：A005634，規(guī)格25mg，制造商：美國輝瑞公司。

將上述本發(fā)明依普利酮固體分散體制劑與與市售普通片經(jīng)穩(wěn)定性(溫度40℃(2℃、相對(duì)濕度75％(5％)考察6個(gè)月，按如下方法檢測含量、溶出度與有關(guān)物質(zhì)。結(jié)果顯示，本發(fā)明的固體制劑與市售普通片相比，含量、溶出度、穩(wěn)定性、與有關(guān)物質(zhì)均符合藥典標(biāo)準(zhǔn)，與市售普通片穩(wěn)定性基本一致。

(1)含量：精密稱取適量(約相當(dāng)于依普利酮25mg)，置100ml量瓶中，加溶劑[乙腈－水(60∶40)]適量超聲處理使依普利酮溶解，再用溶劑稀釋至刻度，搖勻，濾過，精密量取續(xù)濾液5ml，置100ml量瓶中，加溶劑稀釋至刻度，搖勻，照紫外－可見分光光度法(中國藥典2015年版四部通則0401)，在243nm的波長處測定吸光度。

(2)有關(guān)物質(zhì)：取本品細(xì)粉適量，加流動(dòng)相使依普利酮溶解并稀釋制成每1ml中約含0.5mg的溶液，濾過，取續(xù)濾液作為供試品溶液；精密量取適量，加流動(dòng)相稀釋制成每1ml中含5μg的溶液，作為對(duì)照溶液。照高效液相色譜法(中國藥典2015年版四部通則0512)試驗(yàn)，用十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑；以0.01M磷酸二氫鉀溶液(用磷酸調(diào)節(jié)pH值至3.0)－甲醇－乙腈(55∶35∶10)為流動(dòng)相；檢測波長為243nm。

(3)溶出度：照溶出度測定法(中國藥典2015年版四部通則0931第二法)，以0.1mol/L的鹽酸溶液1000ml為溶出介質(zhì)，轉(zhuǎn)速為每分鐘50轉(zhuǎn)，依法操作，經(jīng)30分鐘時(shí)，取溶液適量，濾過，精密量取續(xù)濾液5ml，置10ml量瓶中，加溶出介質(zhì)稀釋至刻度，搖勻，照紫外－可見分光光度法(中國藥典2015年版四部通則0401)，在245nm的波長處測定吸光度。

表3依普利酮制劑穩(wěn)定性對(duì)比研究結(jié)果

實(shí)施例11：本發(fā)明依普利酮固體分散體制劑與的溶出曲線比較

分別取實(shí)施例1－7中薄膜衣片，照溶出度測定法(中國藥典2015年版四部通則0931第二法)，以0.1mol/L的鹽酸溶液1000ml為溶出介質(zhì)，轉(zhuǎn)速為每分鐘50轉(zhuǎn)，依法操作，分別于5、10、15、30、45分鐘時(shí)，取溶液適量，濾過，精密量取續(xù)濾液5ml，置10ml量瓶中，加溶出介質(zhì)稀釋至刻度，搖勻，照紫外－可見分光光度法(中國藥典2015年版四部通則0401)，在245nm的波長處測定吸光度。

從表3和附圖的溶出數(shù)據(jù)可以看出，本發(fā)明的固體制劑與市售普通片相比，本發(fā)明制得的依普利酮片10min溶出度均大于85％，而市售普通片則需15min；并且，在15min時(shí)，本發(fā)明制得的依普利酮片的溶出度均已接近100％，而市售普通片還不到90％；這些結(jié)果表明本發(fā)明的依普利酮片溶出速率明顯快于市售品。

表4溶出曲線結(jié)果