本發(fā)明涉及藥物制備
技術(shù)領(lǐng)域：
，具體為一種復(fù)方中藥配方顆粒安慰劑的制作工藝。
背景技術(shù)：
：安慰劑(Placebo)是由既無藥效，又無不良反應(yīng)的中性物質(zhì)構(gòu)成，外形與治療藥物相似，多由淀粉、乳糖、葡萄糖、氯化鈉等無藥理作用的惰性物質(zhì)構(gòu)成。隨著循證醫(yī)學(xué)在中醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的發(fā)展以及藥品臨床試驗管理規(guī)范(GoodClinicalPratice,GCP)不斷深入研究并應(yīng)用于中醫(yī)藥臨床科研，中藥的臨床試驗設(shè)計多遵循隨機(jī)、對照、盲法、重復(fù)四大原則，安慰劑對照試驗可以克服研究者和受試者由于諸多因素所導(dǎo)致的偏倚，能夠直接在試驗條件下評估治療藥物和安慰劑之間的差別，有效說明試驗的可信性。目前中藥安慰劑被重視程度越來越高。中藥臨床試驗在貫徹盲法原則的過程中，作為對照的安慰劑要求與被試驗的治療藥物在形、色、氣、味(外觀、顏色、氣味、口味)及包裝、用法與用量。中藥配方顆粒是利用現(xiàn)代的生產(chǎn)技術(shù)，以中藥飲片為原料，按照一定的生產(chǎn)工藝制成的，僅供臨床調(diào)劑的顆粒劑，仍屬于科學(xué)研究階段，由于其發(fā)展是在傳統(tǒng)的湯劑臨床用藥基礎(chǔ)上，因此，其臨床安全有效性需要更多的臨床試驗證實。同時中藥臨床用藥通常由幾味至十幾味藥物組成，為迎合傳統(tǒng)中藥復(fù)方的應(yīng)用，因此需要配伍多味中藥配方顆粒組成復(fù)方的安慰劑，更能符合實際臨床試驗，在不同配伍制劑下能更好的保留中藥自身所特有的觀感、味感和氣味。由于中藥配方顆粒在我國發(fā)展較慢，目前仍屬于試生產(chǎn)階段，為更進(jìn)一步遵從中藥湯劑用藥，使其在研究過程得到的數(shù)據(jù)更具科學(xué)性，根據(jù)臨床需要制作復(fù)方中藥配方顆粒的安慰劑對照，能更好地證實配方顆粒的安全性和有效性，確保用藥安全有效。在我國臨床試驗中，中藥配方顆粒安慰劑的制作報道較少，未見用于復(fù)方中藥配方顆粒安慰劑的報道。所以研發(fā)中藥配方顆粒安慰劑具有重大意義。技術(shù)實現(xiàn)要素：本發(fā)明正是針對以上技術(shù)問題，提供一種復(fù)方中藥配方顆粒安慰劑的制作工藝。該復(fù)方中藥配方顆粒安慰劑針對中醫(yī)臨床多味藥物配伍原則的中藥配方顆粒安慰劑進(jìn)行配制，從顏色上解決單一配方顆粒安慰劑合配后出現(xiàn)與原組方中藥湯劑的顏色差異性，同時在工藝上實現(xiàn)安慰劑中出現(xiàn)多種配方顆粒顏色的視覺效果，使研究者和受試者能夠更直接地在試驗條件下評估治療藥物和安慰劑之間的差別，排除顏色、口味等諸多因素所導(dǎo)致的偏倚，提高試驗的可信性。本發(fā)明的具體技術(shù)方案如下：一種復(fù)方中藥配方顆粒安慰劑的制作工藝，包括以下步驟：(1)原處方配方顆粒的混合按照中醫(yī)處方的各藥物配伍比例，換算出配方顆粒的比例，按一定的處方比例，稱取各品種配方顆粒對應(yīng)的處方用量，然后將各處方顆?；旌希?2)記錄處方混合顆粒相關(guān)參數(shù)觀察混合后的配方顆粒，記錄顆粒的顏色種類和氣味，并用水將混合顆粒進(jìn)行沖泡，記錄藥液的顏色、氣味、口感。(3)輔料的考察步驟一基質(zhì)的選擇：考察了不同的輔料(可溶性淀粉、麥芽糊精)，確定合適復(fù)方配方顆粒劑的輔料類型為麥芽糊精，加入量為90～95％。步驟二著色劑的選擇：根據(jù)記錄的原處方藥液顏色，配伍混合著色劑。若偏棕黃色(色卡顏色范圍為C10153、C20154、C10155)，則選取食用焦糖色素、日落黃著色劑，按25:1～45:1的比例進(jìn)行配伍，加入量為1～4.5％；若偏黃綠色(色卡顏色范圍為C10093、C20094、C10095)，則檸檬黃、牛奶巧克力棕、亮藍(lán)著色劑，按5:4:0.1～5:4:0.4的比例進(jìn)行配伍,加入量為0.1～0.3％；若為黃色(色卡顏色范圍為C10113、C10114、C10115)，則選取日落黃或檸檬黃著色劑，加入量為0.1～0.2％的比例進(jìn)行配伍。色卡范圍基于《建筑顏色的表示方法》國家標(biāo)準(zhǔn)確定。步驟三矯味劑的選擇：根據(jù)記錄的原處方口感，若有甜味，則加入0.1～0.3％的無水葡萄糖/糖精鈉；若有苦味，則加入0.1～0.3％的苦味劑；若口感中有特殊味道(所述的特殊味道包括中藥中甘、酸、咸、苦、辛、澀一種或多種性味的組合)，則加入3～5％的原處方混合顆粒進(jìn)行調(diào)配。步驟四氣味的選擇：根據(jù)記錄的原處方氣味，若無明顯特殊藥味，則添加0～5％原處方顆?；旌衔?矯味劑中添加原處方顆粒，此處不添加)；若有特殊的藥香味，則添加5～10％的原處方顆?；旌衔?若矯味劑中添加原處方顆粒，此處為合計添加總量)。(4)著色劑顆粒的生產(chǎn)按處方混合顆粒相關(guān)參數(shù)，根據(jù)步驟一至四的篩選，按上述比例稱取全部量基質(zhì)麥芽糊精(90～95％)、制備好的著色劑(0.1～4.5％)、矯味劑(0.1～0.3％)，先將混合好的著色劑加少量水混勻(加水混勻才能達(dá)到目標(biāo)顏色)，再將麥芽糊精、矯味劑與稀釋后的著色劑加水混合，經(jīng)過干燥、粉碎、過篩、制粒等生產(chǎn)工序，制備成著色劑顆粒；為提高著色顆粒與原處方混合顆粒一致性，要求對制備的著色顆粒進(jìn)行水分檢查，其水分的含量不得高于6.5％。(5)原處方混合配方顆粒的稱取稱取步驟(1)中混合好的原處方配方顆粒(5％～10％)。(6)復(fù)方配方顆粒安慰劑的制備將步驟(4)和步驟(5)制備的著色劑顆粒和原處方配方顆粒相混勻，并進(jìn)行整粒處理，按處方用量，分小包裝入聚乙烯塑料袋。以上所有的％，如無特殊說明，均表示以最終的安慰劑質(zhì)量計，均表示為其質(zhì)量百分含量。本發(fā)明的積極效果體現(xiàn)在：(一)、可以解決單一安慰劑合配的復(fù)方，在沖泡后顏色發(fā)生相互作用，與原處方顏色差距大，不能滿足臨床上安慰劑顏色的一致性要求的問題。(二)、中醫(yī)處方所組成的中藥配方顆粒為多種顏色的混合物，若單純的將其制備在一起，顏色過于單一，不能在視覺上達(dá)成與原處方組成的配方顆?；旌项伾囊恢滦?，因此工藝生產(chǎn)上需要進(jìn)行調(diào)整。(三)、為實現(xiàn)安慰劑的多種配方顆粒的顏色，在制備工藝上，本申請采用先制備著色顆粒，再按比例混合入配方顆粒的混合物，混合均勻后，能有效地實現(xiàn)復(fù)方安慰劑與原處方多味配方顆粒的顏色高度一致性，同時保證在沖泡過程中，能實現(xiàn)顏色和氣味上與中醫(yī)處方組成的配方顆粒劑的高度相似性。(四)、該復(fù)方中藥配方顆粒安慰劑針對中醫(yī)臨床多味藥物配伍原則的中藥配方顆粒安慰劑進(jìn)行配制，從顏色上解決單一配方顆粒安慰劑合配后出現(xiàn)與原組方中藥湯劑的顏色差異性，同時在工藝上實現(xiàn)安慰劑中出現(xiàn)多種配方顆粒顏色的視覺效果，使研究者和受試者能夠更直接地在試驗條件下評估治療藥物和安慰劑之間的差別，排除顏色、口味等諸多因素所導(dǎo)致的偏倚，提高試驗的可信性。具體實施方式為了使本發(fā)明的目的、技術(shù)方案及優(yōu)點更加清楚明白，下面結(jié)合具體實施方式對本發(fā)明作進(jìn)一步的詳細(xì)描述，但不應(yīng)將此理解為本發(fā)明上述主題的范圍僅限于下述實施例。一種復(fù)方中藥配方顆粒安慰劑的制作工藝，包括以下步驟：(1)原處方配方顆粒的混合按照中醫(yī)處方的各藥物配伍比例，換算出配方顆粒的比例，按一定的處方比例，稱取各品種配方顆粒對應(yīng)的處方用量，然后將各處方顆?；旌希?2)記錄處方混合顆粒相關(guān)參數(shù)觀察混合后的配方顆粒，記錄顆粒的顏色種類和氣味，并用水將混合顆粒進(jìn)行沖泡，記錄藥液的顏色、氣味、口感。(3)輔料的考察步驟一基質(zhì)的選擇：考察了不同的輔料(可溶性淀粉、麥芽糊精)，確定合適復(fù)方配方顆粒劑的輔料類型為麥芽糊精，加入量為90～95％。步驟二著色劑的選擇：根據(jù)記錄的原處方藥液顏色，配伍混合著色劑。若偏棕黃色(色卡顏色范圍為C10153、C20154、C10155)，則選取食用焦糖色素、日落黃著色劑，按25:1～45:1的比例進(jìn)行配伍，加入量為1～4.5％；若偏黃綠色(色卡顏色范圍為C10093、C20094、C10095)，則檸檬黃、牛奶巧克力棕、亮藍(lán)著色劑，按5:4:0.1～5:4:0.4的比例進(jìn)行配伍,加入量為0.1～0.3％；若為黃色(色卡顏色范圍為C10113、C10114、C10115)，則選取日落黃或檸檬黃著色劑，加入量為0.1～0.2％的比例進(jìn)行配伍。色卡范圍基于《建筑顏色的表示方法》國家標(biāo)準(zhǔn)確定。步驟三矯味劑的選擇：根據(jù)記錄的原處方口感，若有甜味，則加入0.1～0.3％的無水葡萄糖/糖精鈉；若有苦味，則加入0.1～0.3％的苦味劑；若口感中有特殊味道(所述的特殊味道包括中藥中甘、酸、咸、苦、辛、澀一種或多種性味的組合)，則加入3～5％的原處方混合顆粒進(jìn)行調(diào)配。步驟四氣味的選擇：根據(jù)記錄的原處方氣味，若無明顯特殊藥味，則添加0～5％原處方顆粒混合物(矯味劑中添加原處方顆粒，此處不添加)；若有特殊的藥香味，則添加5～10％的原處方顆?；旌衔?若矯味劑中添加原處方顆粒，此處為合計添加總量)。(4)著色劑顆粒的生產(chǎn)按處方混合顆粒相關(guān)參數(shù)，根據(jù)步驟一至四的篩選，按上述比例稱取全部量基質(zhì)麥芽糊精(90～95％)、制備好的著色劑(0.1～4.5％)、矯味劑(0.1～0.3％)，先將混合好的著色劑加少量水混勻(加水混勻才能達(dá)到目標(biāo)顏色)，再將麥芽糊精、矯味劑與稀釋后的著色劑加水混合，經(jīng)過干燥、粉碎、過篩、制粒等生產(chǎn)工序，制備成著色劑顆粒；干燥、粉碎、過篩、制粒等生產(chǎn)工序不是本申請的關(guān)鍵點，可參考現(xiàn)有技術(shù)進(jìn)行制備。為提高著色顆粒與原處方混合顆粒一致性，要求對制備的著色顆粒進(jìn)行水分檢查，其水分的含量不得高于6.5％。(5)原處方混合配方顆粒的稱取稱取步驟(1)中混合好的原處方配方顆粒(5％～10％)。(6)復(fù)方配方顆粒安慰劑的制備將步驟(4)和步驟(5)制備的著色劑顆粒和原處方配方顆粒相混勻，并進(jìn)行整粒處理，按處方用量，分小包裝入聚乙烯塑料袋。以上所有的％，如無特殊說明，均表示以最終的安慰劑質(zhì)量計，均表示為其質(zhì)量百分含量。實施例1復(fù)方一安慰劑制備1.1根據(jù)原處方配方顆?；旌吓c參數(shù)記錄原中醫(yī)臨床處方計算出的所含配方顆粒品種及用量：西洋參1.20g，麥冬2.14g，南沙參1.09g，瓜蔞1.50g，浙貝母0.82g，白頭翁0.57g，赤芍1.09g，紫蘇子0.45g，陳皮0.82g。將上述顆粒按質(zhì)量稱取，混合均勻后，顆粒顏色為多種，沖泡后偏棕黃色，有淡淡的苦味。1.2輔料選擇1.2.1考察了不同的輔料(可溶性淀粉、麥芽糊精)，選擇合適復(fù)方配方顆粒劑的輔料類型為麥芽糊精。確定加入量為90.4％.1.2.2著色劑選擇根據(jù)顆粒和沖泡后液體的顏色，綜合使用食用檸檬黃、食用亮藍(lán)、食用焦糖色素、食用日落黃、食用牛奶巧克力棕、食用莧菜紅、食用胭脂紅等一種或多種著色劑，見下表1-1。最終選擇食用焦糖色素：日落黃為4:0.1，其液體顏色與原處方藥液顏色接近，加入量為4.4％表1-1復(fù)方一安慰劑著色劑的選擇1.2.3矯味劑選擇根據(jù)原處方混合顆粒沖泡后的口味參數(shù)，篩選合適比例的苦味，見表1-2。最終確定加入比例為0.2％。表1-2復(fù)方一安慰劑矯味劑的選擇1.2.4氣味的選擇單純靠輔料等無法實現(xiàn)與原處方的氣味相一致，目前在安慰劑制備上主要采用加入一定比例的原處方顆?；旌衔铮诓划a(chǎn)生藥效作用的基礎(chǔ)上，實現(xiàn)與處方配方顆粒的相似性。根據(jù)記錄的氣味參數(shù)，篩選合適的比例配方顆?；旌衔锛尤肓?，見表1-3。最終確定加入原處方配方顆粒混合物比例為5％。表1-3復(fù)方一安慰劑原混合顆粒加入比例選擇綜上所述復(fù)方一的安慰劑比例為：麥芽糊精8.78g，原處方中藥配方顆?；旌衔?.48g，混合著色劑(食用焦糖0.42g，日落黃0.01g)0.43g，苦味劑0.019g。1.3著色劑顆粒生產(chǎn)1.3.1著色劑顆粒制備方法比較考察了2種不同制粒方法對安慰劑制備的顆粒、藥液沖泡顏色和氣味等的影響，見表1-4。最終確定制粒方法為先制備著色劑顆粒，再與一定比例的原處方顆?；旌衔锏然旌?，作為制備工藝。表1-4安慰劑制備工藝的考察按上述比例稱取全部量基質(zhì)麥芽糊精、制備好的著色劑、矯味劑，先將混合好的著色劑加少量水混勻，再將麥芽糊精、矯味劑與稀釋后的著色劑加水混合，經(jīng)過干燥、粉碎、過篩、制粒等生產(chǎn)工序，制備成著色劑顆粒。1.4復(fù)方一安慰劑顆粒生產(chǎn)將制備的著色劑顆粒和確定比例5％的原處方配方顆粒相混勻，并進(jìn)行整粒處理，按處方用量，分小包裝入聚乙烯塑料袋。1.5復(fù)方一安慰劑顆粒人工評價邀請10位從事配方顆粒研究的工作人員，對生產(chǎn)的安慰劑的性狀、相似度等進(jìn)行評價，見表1-5。整體比較，制備的安慰劑與原處方配方顆粒的顏色、氣味相似度符合實際臨床需求，可用于臨床安慰劑使用。表1-5安慰劑顆粒人工評價實施例2復(fù)方二安慰劑制備2.1根據(jù)原處方配方顆?；旌吓c參數(shù)記錄原中醫(yī)臨床處方配方顆粒用量為：紅花0.91g，法半夏0.53g，丹參1.36g，茯苓0.88g，生蒲黃0.48g，凈山楂1.43g，炒萊菔子0.48g。按比例稱取上述顆?；旌虾?，觀察顆粒顏色為多種，沖泡后顏色偏棕黃綠色，氣味明顯。2.2輔料選擇2.2.1考察了不同的輔料(可溶性淀粉、麥芽糊精、乳糖、面粉)，選擇合適復(fù)方配方顆粒劑的輔料類型為麥芽糊精。加入量為90％。2.2.2著色劑選擇根據(jù)顆粒和沖泡后液體的顏色，綜合使用食用檸檬黃、食用亮藍(lán)、食用焦糖色素、食用日落黃、食用牛奶巧克力棕、食用莧菜紅、食用胭脂紅等一種或多種著色劑，考察見表2-1。表2-1復(fù)方安慰劑二著色劑考察著色劑加入比例水溶液性狀描述食用焦糖色素、日落黃0.5:0.05沖泡顏色為棕褐色牛奶巧克力棕、檸檬黃1:1沖泡顏色較原藥液偏黃日落黃、亮藍(lán)、牛奶巧克力棕5:0.3:3沖泡顏色為暗藍(lán)色檸檬黃、牛奶巧克力棕、亮藍(lán)4:1:0.1沖泡顏色過綠檸檬黃、牛奶巧克力棕、亮藍(lán)5:4:0.3沖泡顏色棕黃，略微偏綠綜合比較，著色劑按混合比例牛奶巧克力棕：檸檬黃：亮藍(lán)(4:5:0.3)時，與原藥液沖泡后的顏色的接近，相似度較高。加入量為0.16％。2.2.3矯味劑和氣味的選擇本處方的配方顆粒配伍中，含有山楂等，單純靠矯味劑如阿斯巴甜、苦味劑、蔗糖等不能調(diào)配出與原處方相似的口感，因此只能與氣味選擇一樣，通過加入一定比例的原處方配方顆?；旌衔铮瑢崿F(xiàn)與原處方藥味和氣味上的相似性。表2-2復(fù)方安慰劑二矯味劑等的考察經(jīng)過考察(見表2-2)，綜合考慮，安慰劑不能產(chǎn)生一定的生理活性，未避免次現(xiàn)象，本處方擬用10％的處方配方顆粒的混合物進(jìn)行調(diào)配。綜上所述復(fù)方二安慰劑處方比例為：麥芽糊精5.46g，混合著色劑0.01g(牛奶巧克力棕：檸檬黃：亮藍(lán)＝4:5:0.3)，原處方中藥配方顆?；旌衔?.6g。2.3著色劑顆粒生產(chǎn)2.3.1著色劑顆粒制備方法比較考察了2種不同制粒方法對安慰劑制備的顆粒、藥液沖泡顏色和氣味等的影響，見表2-3。最終確定制粒方法為先制備著色劑顆粒，再與一定比例的原處方顆?；旌衔锏然旌希鳛橹苽涔に?。表2-3安慰劑制備工藝的考察2.4復(fù)方二安慰劑顆粒生產(chǎn)將制備的著色劑顆粒和確定比例10％的原處方配方顆粒相混勻，并進(jìn)行整粒處理，按處方用量，分小包裝入聚乙烯塑料袋。2.5復(fù)方二安慰劑顆粒人工評價邀請10位從事配方顆粒研究的工作人員，對生產(chǎn)的安慰劑的性狀、相似度等進(jìn)行評價。綜合比較，相似度分別為93％、92％，說明制備的安慰劑與原處方配方顆粒的顏色、氣味相似度符合實際臨床需求，可用于臨床安慰劑使用。表2-4安慰劑顆粒人工評價從實施例一和實施例二可知，采用本工藝制備的安慰劑是由基質(zhì)、著色劑、矯味劑和溶劑按配料比選取，經(jīng)混合、干燥、粉碎、過篩、制粒、整粒制成，使其與復(fù)方中藥配方顆粒的顏色、口味等相匹配?；|(zhì)、矯色劑、矯味劑、溶劑的原料配比可根據(jù)每種中藥配方顆粒復(fù)方的不同顏色、氣味、口感等進(jìn)行調(diào)整，并采用人工綜合評分的方法進(jìn)行配比優(yōu)化而確定。由于采用特定的著色劑和矯味劑，通過不同的配比篩選，可以根據(jù)每種復(fù)方配方顆?；旌虾蟮奶匦灾苽湎鄳?yīng)的安慰劑，制作簡單、原料易得、成本低，其外觀、顏色、氣味和對應(yīng)的復(fù)方配方顆粒非常相似，且更符合傳統(tǒng)中醫(yī)藥湯劑復(fù)方使用的原理，可用于中藥配方顆粒復(fù)方臨床試驗研究安慰劑對照的制作。對所公開的實施例的上述說明，使本領(lǐng)域?qū)I(yè)技術(shù)人員能夠?qū)崿F(xiàn)或使用本發(fā)明。對這些實施例的多種修改對本領(lǐng)域的專業(yè)技術(shù)人員來說將是顯而易見的，本文中所定義的一般原理可以在不脫離本發(fā)明的精神或范圍的情況下，在其它實施例中實現(xiàn)。因此，本發(fā)明將不會被限制于本文所示的這些實施例，而是要符合與本文所公開的原理和新穎特點相一致的最寬的范圍。當(dāng)前第1頁1 2 3