本發(fā)明涉及一種中藥制劑，特別涉及一種中藥制劑及在制備治療女性外陰陰道炎癥栓劑中的應(yīng)用。

(二)

背景技術(shù)：

陰道炎是婦科最常見疾病，生育年齡婦女性活動(dòng)較頻繁，且陰道是分娩、宮腔操作的必經(jīng)之道，容易受到損傷及外界病原體的感染；絕經(jīng)后婦女及嬰幼兒雌激素偏低，局部抵抗力下降，也易發(fā)生感染，因此，陰道炎在婦女的各個(gè)年齡段都較易發(fā)生。近年來，隨著感染因素的增加，陰道炎的發(fā)病率呈上升趨勢，有資料顯示，75％的育齡婦女都曾患過陰道炎，并可反復(fù)發(fā)作。目前臨床上常見的陰道炎主要有:①陰道內(nèi)正常菌群失調(diào)導(dǎo)致的細(xì)菌性陰道?。虎诩俳z酵母菌引起的外陰陰道假絲酵母菌?、蹕D女自然絕經(jīng)及卵巢去勢后導(dǎo)致的萎縮性陰道炎④陰道毛滴蟲引起滴蟲性陰道炎⑤非特異性外陰炎等。中藥在治療這類疾病中發(fā)揮了非常顯著的療效，日益為業(yè)界所重視。

陰道栓劑在防治女性生殖道感染主要有以下幾方面優(yōu)勢：①在腔道內(nèi)起局部作用，這是陰道栓的特色和長處所在，能夠?qū)⑺幬镏苯铀瓦_(dá)病處，逐漸釋放藥物，延長藥物的作用時(shí)間，從而發(fā)揮顯著的療效。②使用方便，尤其適用于不能或者不愿口服給藥的患者，提高患者的依從性。③可以避免肝臟的首過效應(yīng)和胃腸道中胃酸對(duì)藥物的破壞作用。④避免某些易溶性藥物在體內(nèi)溶化后，局部濃度過大造成對(duì)胃腸道粘膜的刺激性。

傳統(tǒng)中醫(yī)藥理論對(duì)于運(yùn)用栓劑治療婦科疾病具有悠久的歷史，最早有文字記載的史料可以追溯至秦漢時(shí)期，張仲景所著的《金匱要略》就已收載了“礬石丸”的制法和用法：“礬石3分，杏仁1分，上為末，煉蜜為丸，如棗核大。納臟中，劇則再納之，主治婦人經(jīng)水閉不利、臟堅(jiān)癖不止，中有干血、下白物……”在此中醫(yī)藥理論指導(dǎo)和啟示下，本發(fā)明人結(jié)合臨床用藥經(jīng)驗(yàn)，優(yōu)選黃連、苦參、黃柏、地膚子、稀薟草、蛇床子、蠶砂、地骨皮、千里光、枯礬、冰片、野菊花、川楝子、蒼術(shù)、浮萍、紫草、白頭翁、土荊皮等中藥組方，結(jié)合現(xiàn)代制藥工藝，制備成治療女性外陰陰道炎癥疾病的陰道栓劑，發(fā)揮疏風(fēng)清熱、燥濕止帶、殺蟲止癢的功效。

(三)

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

本發(fā)明目的是提供一種中藥栓劑及其在制備治療女性外陰陰道炎癥藥物中的應(yīng)用，該栓劑除能有效治療女性外陰陰道炎癥外，還能修復(fù)受損的陰道粘膜，維護(hù)陰道內(nèi)菌群的穩(wěn)定。

本發(fā)明采用的技術(shù)方案是：

本發(fā)明提供一種中藥制劑，所述中藥制劑由如下質(zhì)量配比的原料制成：黃連1-20份、苦參1-20份、黃柏1-20份、地膚子10-50份、稀薟草10-50份、蛇床子10-50份、蠶砂1-30份、地骨皮10-40份、千里光10-50份、枯礬1-15份、冰片1-15份、野菊花10-50份、川楝子10-30份、蒼術(shù)1-15份、浮萍1-30份、紫草1-30份、白頭翁1-30份和土荊皮10-45份。

進(jìn)一步，優(yōu)選所述中藥制劑由如下質(zhì)量配比的原料制成：黃連3-15份、苦參5-15份、黃柏3-15份、地膚子20-40份、稀薟草20-40份、蛇床子15-35份、蠶砂5-20份、地骨皮10-30份、千里光20-40份、枯礬3-10份、冰片3-5份、野菊花10-30份、川楝子10-20份、蒼術(shù)1-10份、浮萍15-30份、紫草15-30份、白頭翁15-30份和土荊皮10-25份。

進(jìn)一步，優(yōu)選所述中藥制劑由如下質(zhì)量配比的原料制成：黃連3-20份、苦參5-20份、黃柏5-20份、地膚子20-50份、稀薟草20-50份、蛇床子15-50份、蠶砂10-30份、地骨皮15-40份、千里光20-50份、枯礬5-15份、冰片10-15份、野菊花15-50份、川楝子15-30份、蒼術(shù)15-20份、浮萍15-30份、紫草10-30份、白頭翁15-30份和土荊皮10-45份。

更進(jìn)一步，優(yōu)選所述中藥制劑由如下質(zhì)量配比的原料制成：黃連5份、苦參10份、黃柏5份、地膚子30份、稀薟草30份、蛇床子30份、蠶砂15份、地骨皮30份、千里光30份、枯礬8份、冰片15份、野菊花30份、川楝子10份、蒼術(shù)10份、浮萍15份、紫草10份、白頭翁15份和土荊皮15份。

本發(fā)明所述中藥制劑由所述質(zhì)量配比原料的乙醇提取物制成。

本發(fā)明還提供一種所述中藥制劑的制備方法，所述方法為：按配方量，將各原料混合，加入混合原料重量10倍量pH4-5的體積濃度85％乙醇水溶液回流浸提1小時(shí)，過濾，獲得一次濾液和一次濾渣；一次濾渣加入混合原料重量5倍量pH4-5的體積濃度85％乙醇水溶液體回流浸提1小時(shí)，過濾，獲得二次濾液和二次濾餅；合并一次濾液和二次濾液，減壓濃縮至無液體流出，取濃縮物于50-100℃干燥至恒重，獲得中藥制劑。

此外，本發(fā)明還提供一種所述中藥制劑在制備治療婦科炎癥的陰道栓劑中的應(yīng)用，所述的陰道栓劑是由中藥制劑與基質(zhì)以質(zhì)量比1：5-30制成；所述基質(zhì)包含促滲劑和乳化劑，所述促滲劑為PEG-400(聚乙二醇)和PEG-6000中的一種或兩種，所述乳化劑為S-40(聚氧乙烯單硬脂酸酯)。

進(jìn)一步，優(yōu)選所述的陰道栓劑是由中藥制劑與基質(zhì)以質(zhì)量比1:10混合制成。

進(jìn)一步，所述基質(zhì)由如下質(zhì)量配比的原料組成：1-30份PEG-400、1-20份PEG-6000和1-10份乳化劑S-40。

更進(jìn)一步，所述基質(zhì)由如下質(zhì)量配比的原料組成：6份PEG-400、3份PEG-6000和1份乳化劑S-40。

本發(fā)明所述陰道栓劑的制備方法為：按配方量，將中藥制劑和基質(zhì)分別在40-60℃溫度下熔融，以100-200r/min的攪拌速度攪拌20-40min，將熔融物再升溫至40-80℃注模成型，制成陰道栓劑。

進(jìn)一步，優(yōu)選所述陰道栓劑的制備方法為：按配方量，將中藥制劑和基質(zhì)分別在50℃溫度下熔融，以150r/min的攪拌速度攪拌40min，熔融物再升溫至60℃注模成型，制成陰道栓劑。

本發(fā)明制備的每枚栓劑重1.5-5g，相當(dāng)于含生藥量8g/g，優(yōu)選2.2-3g。最佳配方為：中藥制劑1份、PEG-400：6份、PEG-6000：3份、S-40：1份組成。

本發(fā)明的有益效果主要體現(xiàn)在：本發(fā)明配伍來源于臨床實(shí)踐，配伍合理，經(jīng)藥效學(xué)驗(yàn)證和臨床驗(yàn)證，能有效殺滅白色念珠菌、金黃色葡萄球菌、綠膿假單孢軍、鏈球菌等微生物，能有效治療外陰陰道炎所引起的瘙癢、紅腫、熱痛、帶下增多等臨床癥狀，且用法簡便，易于患者接受。

(四)具體實(shí)施方式

下面結(jié)合具體實(shí)施例對(duì)本發(fā)明進(jìn)行進(jìn)一步描述，但本發(fā)明的保護(hù)范圍并不僅限于此：

本發(fā)明實(shí)施例所用中藥原料均按照《中華人民共和國中國藥典》2015年版進(jìn)行采集制備。

實(shí)施例1：中藥制劑(一)的制備

中藥制劑配方：黃連3份、苦參5份、黃柏5份、地膚子20份、稀薟草20份、蛇床子15份、蠶砂10份、地骨皮15份、千里光20份、枯礬5份、冰片10份、野菊花15份、川楝子15份、蒼術(shù)20份、浮萍20份、紫草15份、白頭翁15份、土荊皮10份。

中藥制劑制備：取黃連3g、苦參5g、黃柏5g、地膚子20g、稀薟草20g、蛇床子15g、蠶砂10g、地骨皮15g、千里光20g、枯礬5g、冰片10g、野菊花15g、川楝子15g、蒼術(shù)20g、浮萍20g、紫草15g、白頭翁15g、土荊皮10g混合，加混合物重量10倍量pH4-5(鹽酸調(diào))的體積濃度85％乙醇水溶液，回流提取1h，過濾，獲得一次濾液和一次濾渣；一次濾渣濾渣再加混合物重量5倍量pH4-5(鹽酸調(diào))的體積濃度85％乙醇水溶液，回流提取1h，獲得二次濾液和二次濾餅；合并一次濾液和二次濾液，減壓濃縮至稠浸膏(即無液體流出)，轉(zhuǎn)移至蒸發(fā)皿內(nèi)，在50-80℃條件下減壓干燥至恒重，獲得中藥制劑26g，相當(dāng)于9.15g生藥量/g。

實(shí)施例2：中藥制劑(二)的制備

中藥制劑配方：黃連5份、苦參10份、黃柏5份、地膚子30份、稀薟草30份、蛇床子30份、蠶砂15份、地骨皮30份、千里光30份、枯礬8份、冰片15份、野菊花30份、川楝子10份、蒼術(shù)10份、浮萍15份、紫草10份、白頭翁15份、土荊皮15份。

中藥制劑制備：取黃連5g、苦參10g、黃柏5g、地膚子30g、稀薟草30g、蛇床子30g、蠶砂15g、地骨皮30g、千里光30g、枯礬8g、冰片15g、野菊花30g、川楝子10g、蒼術(shù)10g、浮萍15g、紫草10g、白頭翁15g、土荊皮15g混合，同實(shí)施例1方法，獲得中藥制劑39g，相當(dāng)于8.03g生藥量/g。

實(shí)施例3：中藥制劑(三)的制備

中藥制劑配方：黃連20份、苦參20份、黃柏20份、地膚子50份、稀薟草50份、蛇床子50份、蠶砂30份、地骨皮40份、千里光50份、枯礬15份、冰片15份、野菊花50份、川楝子30份、蒼術(shù)15份、浮萍30份、紫草30份、白頭翁30份、土荊皮45份。

中藥制劑制備：取黃連20g、苦參20g、黃柏20g、地膚子50g、稀薟草50g、蛇床子50g、蠶砂30g、地骨皮40g、千里光50g、枯礬15g、冰片15g、野菊花50g、川楝子30g、蒼術(shù)15g、浮萍30g、紫草30g、白頭翁30g、土荊皮45g混合，同實(shí)施例1方法，獲得中藥制劑74g，相當(dāng)于8.65g生藥量/g。

實(shí)施例4：陰道栓劑基質(zhì)處方的優(yōu)化

(1)、栓劑基質(zhì)輔料用量的設(shè)置

將實(shí)施例2制備的中藥制劑2g和20g基質(zhì)分別在50℃溫度下熔融，以150r/min的攪拌速度攪拌40min，熔融物再升溫至60℃注模成型，制成陰道栓劑。基質(zhì)由PEG-400、PEG-6000、S-40混合而成，質(zhì)量比見表1。

由于PEG-400、PEG-6000、S-40的用量對(duì)栓劑的成型工藝具有極大影響，因此首先對(duì)三種輔料的配比進(jìn)行優(yōu)化，采用L9(34)正交表進(jìn)行設(shè)計(jì)，各個(gè)因素水平見表1。

表1基質(zhì)處方因素水平表

(2)栓劑基質(zhì)正交實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)

按照L9(34)正交表進(jìn)行實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)，以性狀和硬度Q1、栓劑重量差異Q2和融變時(shí)限Q3(采用中國藥典2015年版四部融變時(shí)限栓劑項(xiàng)下方法)為考察指標(biāo)，并依次以0、1、2進(jìn)行評(píng)分，通過積分對(duì)栓劑的基質(zhì)處方進(jìn)行篩選。結(jié)果見表2。

表2栓劑基質(zhì)優(yōu)化正交實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)

由結(jié)果可知，在試驗(yàn)范圍內(nèi)，S-40的用量對(duì)實(shí)驗(yàn)結(jié)果影響較大，為主要影響因素。

(3)方差分析

通過方差分析結(jié)果表明，在試驗(yàn)范圍內(nèi)，影響因素S-40的用量對(duì)栓劑的成型差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，其優(yōu)選的最佳基質(zhì)處方為A2B2C1為最佳處方比例，結(jié)果見表3。

表3方差分析結(jié)果

實(shí)施例5：陰道栓的制備工藝優(yōu)化

(1)陰道栓劑制備工藝中因數(shù)水平的確定

將實(shí)施例2制備的中藥制劑2g和基質(zhì)20g分別在40、50、60℃溫度下熔融，以100、150、200r/min的攪拌速度攪拌20、30、40min，熔融物再升溫至40、60、80℃注模成型，按表4制成陰道栓劑22g?；|(zhì)由12g PEG-400、6g PEG-6000、2g S-40混合而成。

由于熔融溫度、攪拌時(shí)間、攪拌速度、注模溫度對(duì)栓劑的成形具有重大影響。因此對(duì)其進(jìn)行不同水平的考察。按照L9(34)正交表進(jìn)行設(shè)計(jì)，各個(gè)因素水平如表4。

表4四因素三水平正交表

(2)陰道栓劑制備工藝的正交實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)

按照L9(34)正交表進(jìn)行實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)，以性狀和硬度Q1、栓劑重量差異Q2和融變時(shí)限Q3(采用中國藥典2015年版四部融變時(shí)限栓劑項(xiàng)下方法)為考察指標(biāo)，并依次以0、1、2進(jìn)行評(píng)分，通過積分對(duì)陰道栓劑的制備工藝進(jìn)行篩選。結(jié)果見表5。

表5陰道栓劑制備工藝的正交實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)

由結(jié)果可知，在試驗(yàn)范圍內(nèi)，攪拌時(shí)間對(duì)實(shí)驗(yàn)結(jié)果影響較大，為主要影響因素。

(3)方差分析

通過方差分析結(jié)果表明，在試驗(yàn)范圍內(nèi)，影響因素?cái)嚢钑r(shí)間對(duì)栓劑的成型差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，其優(yōu)選的最佳基質(zhì)處方為A2B3C3D3為最佳制備工藝，即熔融溫度：50℃、攪拌時(shí)間：40min、攪拌速度：150r/min、注模溫度60℃為最佳工藝，結(jié)果見表6。

表6方差分析結(jié)果

實(shí)施例6：陰道栓劑制備工藝的驗(yàn)證

根據(jù)正交試驗(yàn)確定的最佳制備工藝(即實(shí)施例5)，稱取2g實(shí)施例2制備的中藥制劑、12g PEG-400、6g PEG-6000和2g S-40，在50℃下熔融，并保溫至60℃，以150r/min的速度攪拌40min后注模，制備成10顆栓劑，每枚栓劑重2.5g左右。驗(yàn)證(采用中華人民共和國藥典2015年版四部融變時(shí)限栓劑項(xiàng)下方法)實(shí)驗(yàn)制備的栓劑成品合格率良好，工藝穩(wěn)定易行。實(shí)驗(yàn)結(jié)果見表7。

表7制備工藝的驗(yàn)證

實(shí)施例7：中藥制劑體外抑菌實(shí)驗(yàn)

(1)供試品溶液的制備：取實(shí)施例2制備的中藥制劑2.5g，用2mlDMSO溶解，制備成含生藥量800mg/ml的母液。

(2)含藥瓊脂板的制備：使用MH瓊脂，按商品說明書進(jìn)行配制，鏈球菌使用含5％(V/V)綿羊血的MH瓊脂(購自華東醫(yī)藥器化分公司)。按1：9體積比配制藥物瓊脂平板，將不同體積的含生藥量800mg/ml的母液加入已加熱溶解并在45-50℃水浴中平衡的含5％(V/V)綿羊血的MH瓊脂中，充分混勻傾倒滅菌平皿，瓊脂厚度3-4mm(約25ml)，使藥物終濃度分別為80mg/mL、40mg/mL、20mg/mL、10mg/mL、5mg/mL。配制好的含藥瓊脂平板裝入密封塑料袋中，置2～8℃冰箱中備用。

(3)菌株的接種：取銅綠假單胞菌(Pseudomonas aeruginosa(Schroeter)Migula)、大腸埃希菌(Escherichia fergusonii)、化膿性鏈球菌(Streptococcus)、無乳鏈球菌(S.agalactiae)、金黃色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)和白色念珠菌(Monilia albican)，分別制備濃度相當(dāng)于0.5麥?zhǔn)蠘?biāo)準(zhǔn)比濁管的菌懸液，再用無菌注射用水按體積比1：10稀釋，以多點(diǎn)接種器吸取制備好菌液(約1～2μl)接種于步驟(2)含藥瓊脂平板表面，每點(diǎn)菌數(shù)約為104CFU，形成直徑為5～8mm的菌斑。接種好后置35℃孵育16～20h觀察結(jié)果每個(gè)濃度重復(fù)兩塊平板。

(4)結(jié)果評(píng)判：抑菌程度以菌斑的大小判斷，與不加藥物的對(duì)照平板比較，不長菌為完全抑制，參照CLSI M07-A8需氧菌抗菌藥物敏感試驗(yàn)分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)分級(jí)，抑菌強(qiáng)度依次為完全抑制>強(qiáng)抑制>部分抑制>弱抑制。

(5)體外抑菌實(shí)驗(yàn)結(jié)果(表8)：在40mg/mL濃度下，中藥制劑能完全抑制銅綠假單胞菌、大腸埃希菌、化膿性鏈球菌和無乳鏈球菌的生長，對(duì)金黃色葡萄球菌和白色念珠菌具有較強(qiáng)的抑制作用；在80mg/mL濃度下能完全抑制金黃色葡萄球菌和白色念珠菌的生長。

表8中藥制劑對(duì)不同菌株的抑菌試驗(yàn)結(jié)果

以上所述僅為本發(fā)明的最佳實(shí)施例，并不用以限制本發(fā)明，凡在本范明的權(quán)利要求范圍內(nèi)，所做的任何修改、等同替換、改進(jìn)等，均應(yīng)包含在本范明的保護(hù)范圍之內(nèi)。