本發(fā)明屬于醫(yī)藥領(lǐng)域，具體的涉及一種抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物組合物以及其制備方法。
背景技術(shù)：
：依非韋倫(商品名sustival,也稱作efv)、恩曲他濱(商品名emtrival,也稱作ftc)和富馬酸替諾福韋二吡呋酯(又稱富馬酸替諾福韋二吡呋酯富馬酸鹽，也稱作tdf),上述三者均為抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物，可與其他抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物聯(lián)合使用治療病毒感染，特別的用于治療hiv感染和慢性乙型肝炎的治療。其中，恩曲他濱的化學名為：5-氟-1-(2r,5s)-[2-羥甲基-1,3-氧硫環(huán)-5-酰]胞嘧啶。恩曲他濱為易溶性原料，外觀性狀為白色、類白色粉末或結(jié)晶性粉末，無味無臭，易溶于水。替諾福韋的活性成分替諾福韋雙磷酸鹽可通過直接競爭性地與天然脫氧核糖底物相結(jié)合而抑制病毒聚合酶，通過插人dna中終止鏈。替諾福韋幾乎不經(jīng)胃腸道吸收，因此進行酯化、成鹽，成為替諾福韋酯富馬酸鹽。替諾福韋酯具有水溶性，可被迅速吸收并降解成活性物質(zhì)替諾福韋，然后替諾福韋再轉(zhuǎn)變?yōu)榛钚源x產(chǎn)物替諾福韋雙磷酸鹽。替諾福韋具有抑制乙肝病毒復制和穩(wěn)定病情的作用，并且在一定程度能降低轉(zhuǎn)氨酶，能起到保護肝臟的功效，對乙肝的治療有比較好的作用。依非韋倫化學名稱：(s)-6-氯-4-(環(huán)丙基乙炔基)-1.4-氫-4-(三氟甲基)-2h-3,1-氧氮雜萘-2-酮，屬人免疫缺陷病毒–1型(hiv-1)的選擇性非核苷反轉(zhuǎn)錄酶抑制劑(nnrtis)，通過非競爭性結(jié)合并抑制hiv-1逆轉(zhuǎn)錄酶(rt)活性，作用于模版、引物或三磷酸核苷，兼有小部分競爭性的抑制作用，從而阻止病毒轉(zhuǎn)錄和復制。依非韋倫外觀性狀為白色粉末，微溶于水。目前，將上述三種藥物聯(lián)合使用用于治療hiv以及乙肝有少量研究。其中，專利號為cn102281869a專利文件中公開了將這三種藥物制備成片劑，并公開了生產(chǎn)該三聯(lián)藥物依非恩曲替諾的方法，將富馬酸替諾福韋二吡呋酯富馬酸鹽與恩曲他濱、依非韋倫進行濕法制粒，使得藥物彼此之間直接物理接觸。研究發(fā)現(xiàn)，三種藥物直接接觸，在存儲過程中也會導致富馬酸替諾福韋二吡呋酯含量的大幅下降，影響治療效果。專利號為cn101222914a專利文件也公開了該三聯(lián)制劑依非恩曲替諾藥物組合物及其生產(chǎn)方法，并指出用干法制粒制成恩曲他濱和替諾福韋df穩(wěn)定劑，濕法制粒制備依法韋倫顆粒并將兩種顆粒進行壓片，來解決濕法制粒沒能生成化學穩(wěn)定片劑，干法制粒略去表面活性劑生物等效性低等問題。此外，研究發(fā)現(xiàn)，恩曲他濱雖為易溶性原料，但是溶解后粘性較大，容易導致片劑的粘連，采用普通的制備工藝制備的恩曲他濱溶出慢，且在長期放置后出現(xiàn)溶出下降的現(xiàn)象。由于恩曲他濱在遇水后粘性大，容易在藥物表面形成一層薄膜，阻止水分子進入，崩解劑難以迅速發(fā)揮作用，導致片劑崩解緩慢，進而影響藥物溶出。富馬酸替諾福韋二吡呋酯遇水和熱不穩(wěn)定，易降解，制備片劑所使用的輔料如選擇不當以及制備過程的不合理都會影響片劑的穩(wěn)定性和有效成分的釋放。有鑒于此，特提出本發(fā)明。技術(shù)實現(xiàn)要素：：本申請的目的之一在于提供一種抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物依非恩曲替諾藥物組合物，可與其他抗逆轉(zhuǎn)錄酶藥物聯(lián)合使用治療病毒感染，特別的用于治療hiv感染和慢性乙型肝炎的治療。本申請的目的之二在于提供一種抗逆轉(zhuǎn)錄酶藥物依非恩曲替諾藥物組合物的制備方法，使得能夠提高該藥物的穩(wěn)定性和生物利用度，提高藥物溶出度，同時增強片劑的溶出。為了實現(xiàn)本申請的發(fā)明目的，本申請?zhí)岢隽艘韵录夹g(shù)方案：一種抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物組合物，其劑型為片劑，包括依非韋倫30％-40％、恩曲他濱5％-15％、富馬酸替諾福韋二吡呋酯10％-20％，以及穩(wěn)定劑10％-20％、填充劑8％-10％、崩解劑4％-6％、潤滑劑1％-3％。進一步，所述填充劑選自微晶纖維素、預膠化淀粉中的一種或兩種；所述崩解劑選自交聯(lián)羧甲基纖維素鈉；所述潤滑劑選自硬脂酸鎂、微粉硅膠中的一種或兩種；所述穩(wěn)定劑選自β-環(huán)糊精。優(yōu)選的，依非韋倫、恩曲他濱和富馬酸替諾福韋二吡呋酯的重量比為6:2:3。另外，本申請所述環(huán)糊精也可為能夠?qū)崿F(xiàn)本發(fā)明目的的其他類型的環(huán)糊精，如α-環(huán)糊精等。其中，富馬酸替諾福韋二吡呋酯：β-環(huán)糊精的質(zhì)量比為0.5:1-3:1，優(yōu)選質(zhì)量比為1:1。所述抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物依非恩曲替諾藥物組合物的制備方法為：1)富馬酸替諾福韋二吡呋酯-β-環(huán)糊精包合物的制備；2)依非韋倫微丸的制備；3)恩曲他濱微顆粒的制備；4)三聯(lián)制劑藥物的制備。其中富馬酸替諾福韋二吡呋酯-β-環(huán)糊精包合物的制備方法可選擇研磨法，飽和水溶液法，超聲法，噴霧干燥法等；優(yōu)選的，所述富馬酸替諾福韋二吡呋酯-β-環(huán)糊精包合物的制備方法為飽和水溶液法。具體的，所述藥物組合物的制備方法為：1)富馬酸替諾福韋二吡呋酯-β-環(huán)糊精包合物的制備：將β-環(huán)糊精溶解于水中配成飽和溶液，按富馬酸替諾福韋二吡呋酯：β-環(huán)糊精的質(zhì)量比0.5:1-3:1將富馬酸替諾福韋二吡呋酯溶于β-環(huán)糊精飽和溶液中，在攪拌溫度為30-60℃，轉(zhuǎn)速為600-1200r/min下持續(xù)攪拌2-6h，冷卻靜置2h后將濾出物干燥至恒重，即得所需包合物；2)依非韋倫微丸的制備：用水溶解處方量的十二烷基硫酸鈉，攪拌下將處方量的依非韋倫、微晶纖維素和配制的十二烷基硫酸鈉預混合，在預混合物中加入處方量的交聯(lián)羧甲基纖維素鈉，加水制軟材滾圓得到依非韋倫微丸，過50-60目篩待用；3)恩曲他濱微顆粒的制備：取部分交聯(lián)羧甲基纖維素鈉加入流化床中，形成交聯(lián)羧甲基纖維素鈉微顆粒，用恩曲他濱50％的乙醇溶液進行頂噴包衣，即得恩曲他濱載藥微顆粒；4)三聯(lián)制劑藥物的制備：按照主藥質(zhì)量比6:2:3的比例將過篩后的依非韋倫微丸、恩曲他濱微顆粒和富馬酸替諾福韋二吡呋酯-β-環(huán)糊精包合物與輔料混合均勻，投入流化床中，調(diào)節(jié)風速20-25l/min，混合10-15min，制成顆粒，過60目篩，將制成的顆粒加入壓片機中，調(diào)節(jié)壓強7.0mpa，壓制成1000片，包薄膜衣。優(yōu)選的，所述藥物組合物的制備方法步驟1)中攪拌溫度為35℃，轉(zhuǎn)速為1000r/min下持續(xù)攪拌4h。優(yōu)選的，所述藥物組合物的制備方法步驟1)中的風速為20l/min，混合時間為10min，壓強7.0mpa。本發(fā)明的有益效果是：(1)將富馬酸替諾福韋二吡呋酯用-β-環(huán)糊精制備成包合物，提高了富馬酸替諾福韋二吡呋酯的穩(wěn)定性，避免后期在三聯(lián)藥物制備過程中與其他輔料和主藥直接接觸，減少富馬酸替諾福韋二吡呋酯的降解；(2)對富馬酸替諾福韋二吡呋酯-β-環(huán)糊精包合物的制備條件進行控制，以便進一步提高包合物的收率和載藥量；(3)本發(fā)明將崩解劑作為丸芯，外層包覆的恩曲他濱藥物，而非外加崩解劑或是直接將崩解劑與藥物簡單混均制粒，采用此種包覆方式，內(nèi)置的部分崩解劑在部分恩曲他濱溶解之后一旦與水接觸，能夠迅速促進藥物的快速溶出，解決了恩曲他濱因溶解后粘連影響溶出的問題。(4)兩次加入崩解劑和稀釋劑，將依非韋倫的微丸、恩曲他濱微顆粒和富馬酸替諾福韋二吡呋酯包合物采用一步制粒等制備方法，將主藥混合后直接壓片，避免輔料過多加入解決片重大，生物利用度低等缺點。具體實施方式實施例1處方：如表1-2所示表1依非韋倫微丸的配方成分重量依非韋倫600g十二烷基硫酸鈉25g微晶纖維素18g交聯(lián)羧甲基纖維素鈉(內(nèi)加)48g表2三聯(lián)制劑的配方制備方法如下：(1)富馬酸替諾福韋二吡呋酯-β-環(huán)糊精包合物的制備(飽和水溶液法)稱取300gβ-環(huán)糊精于1.8l水中，攪拌使其溶解，配成飽和溶液，按質(zhì)量比1:1稱取富馬酸替諾福韋二吡呋酯300g至β-環(huán)糊精飽和溶液中，攪拌溫度為35℃，在轉(zhuǎn)速1000r/min的轉(zhuǎn)速下持續(xù)攪拌4h，冷卻靜置2h后將濾出物干燥至恒重，所得白色物質(zhì)為所需包合物。(2)依非韋倫微丸的制備120g純水溶解25g十二烷基硫酸鈉，攪拌下將600g依非韋倫、18g微晶纖維素和配制的十二烷基硫酸鈉預混合，在預混合物中加入48g交聯(lián)羧甲基纖維素鈉，加水制軟材滾圓得到依非韋倫含藥丸芯，過50-60目篩待用；(3)恩曲他濱微顆粒的制備先取25g交聯(lián)羧甲基纖維素鈉加入流化床中，形成交聯(lián)羧甲基纖維素鈉微顆粒，用恩曲他濱50％的乙醇溶液進行頂噴包衣，即得恩曲他濱載藥微顆粒；(4)三聯(lián)制劑藥物的制備按照主藥質(zhì)量比6:2:3的比例將過篩后的依非韋倫微丸、恩曲他濱微顆粒和富馬酸替諾福韋二吡呋酯-β-環(huán)糊精包合物與140g微晶纖維素、15g交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、22g硬脂酸鎂混合均勻，投入流化床中，風速設置為20l/min，混合10min，制成顆粒，過60目篩，將制成的顆粒加入壓片機中，調(diào)節(jié)壓強7.0mpa壓制成1000片，包薄膜衣。實施例2處方：如表3-4所示表3依非韋倫微丸的配方表4三聯(lián)制劑的配方成分重量依非韋倫微丸約700g恩曲他濱200g富馬酸替諾福韋二吡呋酯300g預膠化淀粉130g交聯(lián)羧甲基纖維素鈉(內(nèi)外加)40g硬脂酸鎂20g微粉硅膠12gβ-環(huán)糊精300g(1)富馬酸替諾福韋二吡呋酯-β-環(huán)糊精包合物的制備(飽和水溶液法)稱取300gβ-環(huán)糊精于1.8l水中，攪拌使其溶解，配成飽和溶液，按質(zhì)量比1:1稱取富馬酸替諾福韋二吡呋酯300g至β-環(huán)糊精飽和溶液中，攪拌溫度為35℃，在轉(zhuǎn)速1000r/min的轉(zhuǎn)速下持續(xù)攪拌4h，冷卻靜置2h后將濾出物干燥至恒重，所得白色物質(zhì)為所需包合物。(2)依非韋倫微丸的制備120g純水溶解30g十二烷基硫酸鈉，攪拌下將600g依非韋倫、20g預膠化淀粉和配制的十二烷基硫酸鈉預混合，在預混合物中加入40g交聯(lián)羧甲基纖維素鈉，加水制軟材滾圓得到依非韋倫含藥丸芯，過50-60目篩待用；(3)恩曲他濱微顆粒的制備先取25g交聯(lián)羧甲基纖維素鈉加入流化床中，形成交聯(lián)羧甲基纖維素鈉微顆粒，用恩曲他濱50％的乙醇溶液進行頂噴包衣，即得恩曲他濱載藥微顆粒；(4)三聯(lián)制劑藥物的制備按照主藥質(zhì)量比6:2:3的比例將過篩后的依非韋倫微丸、恩曲他濱微顆粒和富馬酸替諾福韋二吡呋酯-β-環(huán)糊精包合物與130g預膠化淀粉、15g交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、20g硬脂酸鎂以及12g微粉硅膠混合均勻，投入流化床中，風速設置為25l/min，混合15min，制成顆粒，過60目篩，將制成的顆粒加入壓片機中，調(diào)節(jié)壓強7.0mpa壓制成1000片，包薄膜衣。實施例3處方：同實施例1制備方法如下：(1)富馬酸替諾福韋二吡呋酯-β-環(huán)糊精包合物的制備(研磨法)稱取富馬酸替諾福韋二吡呋酯300g，按照質(zhì)量比1:1稱取300gβ-環(huán)糊精置于研缽中，加入10l乙醇作潤濕劑，在研磨機中研磨1h，乙醇揮發(fā)除去后備用。(2)依非韋倫微丸的制備120g純水溶解25g十二烷基硫酸鈉，攪拌下將600g依非韋倫、18g微晶纖維素和配制的十二烷基硫酸鈉預混合，在預混合物中加入48g交聯(lián)羧甲基纖維素鈉，加水制軟材滾圓得到依非韋倫含藥丸芯，過50-60目篩待用；(3)恩曲他濱微顆粒的制備先取25g交聯(lián)羧甲基纖維素鈉加入流化床中，形成交聯(lián)羧甲基纖維素鈉微顆粒，用恩曲他濱50％的乙醇溶液進行頂噴包衣，即得恩曲他濱載藥微顆粒；(4)三聯(lián)制劑藥物的制備按照主藥質(zhì)量比6:2:3的比例將過篩后的依非韋倫的含藥微丸、恩曲他濱微顆粒和富馬酸替諾福韋二吡呋酯-β-環(huán)糊精包合物與140g微晶纖維素、15g交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、22g硬脂酸鎂混合均勻，投入流化床中，風速設置為20l/min，混合10min，制成顆粒，過60目篩，將制成的顆粒加入壓片機中，調(diào)節(jié)壓強7.0mpa壓制成1000片，包薄膜衣。實施例4處方：同實施例1制備方法如下：(1)富馬酸替諾福韋二吡呋酯-β-環(huán)糊精包合物的制備(超聲法)稱取300g富馬酸替諾福韋二吡呋酯，按質(zhì)量比1:1稱取300gβ-環(huán)糊精置于燒杯中，加入20l乙醇，置超聲波中超聲30min，減壓蒸干乙醇后備用。(2)依非韋倫微丸的制備120g純水溶解25g十二烷基硫酸鈉，攪拌下將600g依非韋倫、18g微晶纖維素和配制的十二烷基硫酸鈉預混合，在預混合物中加入48g交聯(lián)羧甲基纖維素鈉，加水制軟材滾圓得到依非韋倫含藥丸芯，過50-60目篩待用；(3)恩曲他濱微顆粒的制備先取25g交聯(lián)羧甲基纖維素鈉加入流化床中，形成交聯(lián)羧甲基纖維素鈉微顆粒，用恩曲他濱50％的乙醇溶液進行頂噴包衣，即得恩曲他濱載藥微顆粒；(4)三聯(lián)制劑藥物的制備按照主藥質(zhì)量比6:2:3的比例將過篩后的依非韋倫的含藥微丸、恩曲他濱微顆粒和富馬酸替諾福韋二吡呋酯-β-環(huán)糊精包合物與140g微晶纖維素、15g交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、22g硬脂酸鎂混合均勻，投入流化床中，風速設置為20l/min，混合10min，制成顆粒，過60目篩，將制成的顆粒加入壓片機中，調(diào)節(jié)壓強7.0mpa壓制成1000片，包薄膜衣。實施例5處方：同實施例1制備方法如下：(1)富馬酸替諾福韋二吡呋酯-β-環(huán)糊精包合物的制備(噴霧干燥法)稱取300g富馬酸替諾福韋二吡呋酯，按質(zhì)量比1:1稱取300gβ-環(huán)糊精用水加熱至60℃溶解成飽和溶液并加入富馬酸替諾福韋二吡呋酯，放冷過濾置噴霧干燥器中噴霧干燥。(2)依非韋倫微丸的制備120g純水溶解25g十二烷基硫酸鈉，攪拌下將600g依非韋倫、18g微晶纖維素和配制的十二烷基硫酸鈉預混合，在預混合物中加入48g交聯(lián)羧甲基纖維素鈉，加水制軟材滾圓得到依非韋倫含藥丸芯，過50-60目篩待用；(3)恩曲他濱微顆粒的制備先取25g交聯(lián)羧甲基纖維素鈉加入流化床中，形成交聯(lián)羧甲基纖維素鈉微顆粒，用恩曲他濱50％的乙醇溶液進行頂噴包衣，即得恩曲他濱載藥微顆粒；(4)三聯(lián)制劑藥物的制備按照主藥質(zhì)量比6:2:3的比例將過篩后的依非韋倫微丸、恩曲他濱微顆粒和富馬酸替諾福韋二吡呋酯-β-環(huán)糊精包合物與140g微晶纖維素、15g交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、22g硬脂酸鎂混合均勻，投入流化床中，風速設置為20l/min，混合10min，制成顆粒，過60目篩，將制成的顆粒加入壓片機中，調(diào)節(jié)壓強7.0mpa壓制成1000片，包薄膜衣。比較例1按照專利號cn102281869a專利文件中的生產(chǎn)方法生產(chǎn)的依非恩曲替諾藥物組合物。比較例2按照專利號cn101222914a專利文件中的生產(chǎn)方法生產(chǎn)的依非恩曲替諾藥物組合物。比較例3(1)富馬酸替諾福韋二吡呋酯-β-環(huán)糊精包合物的制備(飽和水溶液法)稱取300gβ-環(huán)糊精于1.8l水中，攪拌使其溶解，配成飽和溶液，按質(zhì)量比1:1稱取富馬酸替諾福韋二吡呋酯300g至β-環(huán)糊精飽和溶液中，攪拌溫度為35℃，在轉(zhuǎn)速1000r/min的轉(zhuǎn)速下持續(xù)攪拌4h冷卻靜置2h后將濾出物干燥至恒重，所得白色物質(zhì)為所需包合物。(2)依非韋倫微丸的制備120g純水溶解25g十二烷基硫酸鈉，攪拌下將600g依非韋倫、18g微晶纖維素和配制的十二烷基硫酸鈉預混合，在預混合物中加入48g交聯(lián)羧甲基纖維素鈉，加水制軟材滾圓得到依非韋倫含藥丸芯，過50-60目篩待用；(3)恩曲他濱微顆粒的制備：取25g交聯(lián)羧甲基纖維素鈉直接與處方量的恩曲他濱混合均勻，制得恩曲他濱顆粒；(4)三聯(lián)制劑藥物的制備按照主藥質(zhì)量比6:2:3的比例將過篩后的依非韋倫微丸、恩曲他濱微顆粒和富馬酸替諾福韋二吡呋酯-β-環(huán)糊精包合物與140g微晶纖維素、15g交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、22g硬脂酸鎂混合均勻，投入流化床中，風速設置為20l/min，混合10min，制成顆粒，過60目篩，將制成的顆粒加入壓片機中，調(diào)節(jié)壓強7.0mpa壓制成1000片，包薄膜衣。比較例4(1)富馬酸替諾福韋二吡呋酯-β-環(huán)糊精包合物的制備(飽和水溶液法)稱取300gβ-環(huán)糊精于1.8l水中，攪拌使其溶解，配成飽和溶液，按質(zhì)量比1:1稱取富馬酸替諾福韋二吡呋酯300g至β-環(huán)糊精飽和溶液中，攪拌溫度為35℃，在轉(zhuǎn)速1000r/min的轉(zhuǎn)速下持續(xù)攪拌4h冷卻靜置2h后將濾出物干燥至恒重，所得白色物質(zhì)為所需包合物。(2)三聯(lián)制劑的制備按照專利號cn102281869a專利文件中的生產(chǎn)方法生產(chǎn)的依非恩曲替諾藥物組合物。比較例5(1)富馬酸替諾福韋二吡呋酯-β-環(huán)糊精包合物的制備(飽和水溶液法)稱取300gβ-環(huán)糊精于1.8l水中，攪拌使其溶解，配成飽和溶液，按質(zhì)量比1:1稱取富馬酸替諾福韋二吡呋酯300g至β-環(huán)糊精飽和溶液中，攪拌溫度為35℃，在轉(zhuǎn)速1000r/min的轉(zhuǎn)速下持續(xù)攪拌4h冷卻靜置2h后將濾出物干燥至恒重，所得白色物質(zhì)為所需包合物。(2)三聯(lián)制劑的制備按照專利號cn101222914a專利文件中的生產(chǎn)方法生產(chǎn)的依非恩曲替諾藥物組合物。實驗例1實施例1-5中步驟(1)環(huán)糊精包合物的研究1.1、制備方法的研究：紫外分光光度法測定包合物的形成情況(1)檢測波長的選擇富馬酸替諾福韋二吡呋酯的中性溶液(140ug/ml甲醇溶液)的紫外光譜中顯示在200-400nm區(qū)間掃描得富馬酸替諾福韋二吡呋酯在260nm處有強紫外吸收峰，而該波長下環(huán)糊精無吸收，故選260nm作為檢測波長。(2)富馬酸替諾福韋二吡呋酯對照品的吸光度測定：稱取富馬酸替諾福韋二吡呋酯樣品0.02g置于20ml的量瓶中，加入5ml的乙醇，并加水至刻度，搖勻。取上述溶液1ml用甲醇稀釋10倍，即得富馬酸替諾福韋二吡呋酯標準液(140ug/ml)，分別稱取0.4,0.8,1.2,1.6,2.0ml標準液于10ml容量瓶中，加無水甲醇至刻度，搖勻。在λmax260處以無水甲醇為空白測定富馬酸替諾福韋二吡呋酯的吸收度，經(jīng)計算得吸光度線性方程c(ug/ml)＝25.1548a+0.1647(r＝0.9999)。(3)包合物的含量測定：精密稱取實施例1-5步驟(1)中所得的包合物0.05g，加0.1mol/l的hcl25ml，60℃恒溫加熱4h，稍冷后用乙醚分3次萃取合并醚液，減壓蒸餾除去乙醚，并按照標準液的配置方法配制包合物的甲醇溶液，并測量λmax260處的吸光度a，代入標準方程計算包合物中富馬酸替諾福韋二吡呋酯的含量。其中，表5中給出了不同方法制備的包合物特性研究，其結(jié)果如下：表5不同包合方法的研究組別方法收率(％)包合率(％)實施例1飽和水溶液法92.72±3.2167.84±2.45實施例2飽和水溶液法90.70±2.9868.24±1.58實施例3研磨法66.31±2.3858.07±1.23實施例4超聲法81.74±5.7861.31±2.84實施例5噴霧干燥法78.54±1.2454.94±2.74結(jié)論：經(jīng)研究證明，使用飽和水溶液法制備的包合物收率和包合率相對于其他方法制備的包合物更高，故采用飽和水溶液法制備富馬酸替諾福韋二吡呋酯-β-環(huán)糊精包合物。1.2飽和水溶液法制備包合物的制備條件研究1.2.1、質(zhì)量比對包合物的影響在固定其他條件不變時，改變富馬酸替諾福韋二吡呋酯與環(huán)糊精的質(zhì)量比，考察對包合物性質(zhì)的影響，本實驗結(jié)果如表6所示。表6富馬酸替諾福韋二吡呋酯與環(huán)糊精不同質(zhì)量比對包合物的影響結(jié)論：當質(zhì)量比為1:1時，包合物的收率和包合率最高，因此在制備包合物時，質(zhì)量比的取值定為1:1。1.2.2攪拌時間對包合物的影響富馬酸替諾福韋二吡呋酯與環(huán)糊精的質(zhì)量比為1:1，固定其他條件不變時，改變制備過程中的攪拌時間，考察對包合物性質(zhì)的影響，本實驗結(jié)果如表7所示。表7攪拌時間對包合物的影響結(jié)論：通過表7可知，當質(zhì)量比為1:1時，攪拌時間為4h條件下包合物的收率和包合率顯著提高，因此在制備包合物時，質(zhì)量比的取值定為1:1，攪拌時間定為4h。1.2.3攪拌溫度對包合物的影響富馬酸替諾福韋二吡呋酯與環(huán)糊精的質(zhì)量比為1:1，攪拌時間為4h時，固定其他條件不變時，改變制備過程中的攪拌溫度，考察對包合物性質(zhì)的影響，本實驗結(jié)果如表8所示。表8攪拌溫度對包合物的影響結(jié)論：富馬酸替諾福韋二吡呋酯與環(huán)糊精的質(zhì)量比為1:1，攪拌時間為4h，攪拌溫度為35℃時，包合物的收率最高。1.2.4攪拌速度對包合物的影響富馬酸替諾福韋二吡呋酯與環(huán)糊精的質(zhì)量比為1:1，攪拌時間為4h，攪拌溫度為35℃時，改變攪拌速度，考察對包合物的影響。其結(jié)果如表9所示。表9攪拌速度對包合物的影響結(jié)論：富馬酸替諾福韋二吡呋酯與環(huán)糊精的質(zhì)量比為1:1，攪拌時間為4h，攪拌溫度為35℃，當攪拌速度為1000r/min時，包合物的收率最高。通過本申請實驗例1.2可以看出，富馬酸替諾福韋二吡呋酯-環(huán)糊精包合物的飽和水溶液方法的制備條件為質(zhì)量比為1:1，攪拌時間為4h，攪拌溫度為35℃，攪拌速度為1000r/min時，能夠得到包合效果最佳的包合物。實驗例2包合物的形成和三聯(lián)制劑的制備方法對藥物組合物終產(chǎn)品的影響2.1穩(wěn)定性研究本申請實施例中采用將富馬酸替諾福韋二吡呋酯制備成環(huán)糊精的包合物，并在三聯(lián)片劑的制備過程中采用將依非韋倫微丸、恩曲他濱微顆粒和富馬酸替諾福韋二吡呋酯包合物共同加入并經(jīng)濕法制粒得到目標產(chǎn)物的方法，對于本申請采用的制備方法，實施例1和比較例1-5中所制備的片劑在室溫條件下放置0-30天后觀察三聯(lián)片劑中富馬酸替諾福韋二吡呋酯的含量，其中富馬酸替諾福韋二吡呋酯的含量采用常規(guī)的高效液相方法測定，其結(jié)果如表10所示：表10穩(wěn)定性實驗的測定結(jié)果結(jié)論：通過表10可以看出未采用富馬酸替諾福韋二吡呋酯包合物制備的三聯(lián)片劑，長時間放置之后降解速率較高；并且采用本發(fā)明三聯(lián)片劑的制備方法，有助于提高藥物的穩(wěn)定性。因此，通過采用本申請所述包合物富馬酸替諾福韋二吡呋酯以及本申請所述三聯(lián)片劑的制備方法，能夠有效提高產(chǎn)品的穩(wěn)定性。2.2溶出度檢查按照溶出度測定法(中國藥典2010版二部附錄xc第二法)，以2％十二烷基基硫酸鈉1000ml為溶出介質(zhì)，轉(zhuǎn)速為每分鐘100轉(zhuǎn)，依法操作，以高效液相法測定每片溶出量，結(jié)果見表11。表11溶出度測定結(jié)論：通過表11可以看出，對比例3采用恩曲他濱與崩解劑直接進行混合制粒，而非采用內(nèi)置崩解劑微粒的方法，由于片劑顆粒不規(guī)則容易吸潮，組合物中的恩曲他濱易吸潮發(fā)生粘連，片劑溶出變慢，影響效果；同時通過對富馬酸替諾福韋二吡呋酯進行包合，可增加最終產(chǎn)品在水中的溶解度，提高溶出度。2.3三聯(lián)制劑的制備工藝對產(chǎn)品成型的影響本申請三聯(lián)片劑的制備工藝將依非韋倫微丸、恩曲他濱微顆粒和富馬酸替諾福韋二吡呋酯包合物混勻，并兩次加入崩解劑交聯(lián)羧甲基纖維素鈉和稀釋劑微晶纖維素，為考察本申請三聯(lián)制劑的制備方法對產(chǎn)品成型的影響，對實施例1和比較例1-5進行了比較，其結(jié)果如表12所示：表12制備工藝對產(chǎn)品成型的影響結(jié)論：采用本申請中三聯(lián)制劑的制備方法對于提高片劑的成型度和溶出度的影響較大，能夠帶來有益的效果。當前第1頁12