本發(fā)明屬于中藥技術(shù)領(lǐng)域，尤其涉及一種防治黃褐斑的藥物組合物及其制備方法。

背景技術(shù)：

黃褐斑的出現(xiàn)多數(shù)與內(nèi)分泌有關(guān)，尤其是和女性的雌激素水平有關(guān)，月經(jīng)不調(diào)、妊娠、服避孕藥或肝功能不好以及慢性腎病都可能出現(xiàn)黃褐斑。此外日曬和精神因素也會(huì)加重本病。孕婦常常在妊娠3個(gè)月以后出現(xiàn)黃褐斑，多數(shù)人在分娩后月經(jīng)恢復(fù)正常時(shí)逐漸消退。如果長期不退，需要進(jìn)行治療。黃褐斑的治療要內(nèi)外結(jié)合，首先要祛除病因，并嚴(yán)格防曬。外用藥最有效的為Kligman配方：5% 氫醌、0.1%維 A酸和0.1%地塞米松。常用的為絲白祛斑霜，氫醌霜。市面上有一些美白祛斑化妝品含有熊果苷、維生素C/E及其衍生物、一些植物黃酮類及多酚類提取物、煙酰胺等美白成分，外用也有一定的效果，可以配合使用。不論是美白化妝品還是藥物，使用時(shí)間至少要在兩個(gè)月以上才能看到效果，需要堅(jiān)持。另外果酸換膚。和維生素C離子導(dǎo)入等治療也有比較好的治療效果。也有一些中藥如加味逍遙散、桃紅四物湯等可能會(huì)有幫助，這些藥物需要長期服用，不能在短期內(nèi)見效。總之黃褐斑的治療比較困難，需要有耐心，慢慢調(diào)理。

紫麻：本品為蕁麻科紫麻屬植物紫麻Oreocnide frutescens(Thunb.)Miq.［Ur-tica frutescens Thunb.］的全株。夏、秋季采收，洗凈，曬干?！拘晕丁扛剩恍詻?。【功能主治】清熱解毒；行氣活血；透疹。主感冒發(fā)熱；跌打損傷；牙痛；麻疹不透；腫瘍?！拘誀睢咳暧忻?，長達(dá)lm。莖上有棱槽。葉皺縮，展平后卵狀長圓形或卵狀披針形，長4-12cm，寬1.7-5cm，先端漸尖，基部楔形，邊緣有鋸齒；葉柄長1-4cm。果實(shí)卵形。氣微，味微甜。收載于中藥大辭典。

藍(lán)錠果：為忍冬科忍冬屬植物藍(lán)錠果Lonicera caerulea L.var .edulis Turcdz. Ex Herd.的果實(shí)。8-9月果實(shí)成熟后采集，曬干?！拘晕丁课犊?；性涼?！竟δ苤髦巍壳鍩峤舛?；散癰消腫。主疔瘡；乳癰；腸癰；丹毒；濕熱痢疾?！舅幚碜饔谩?降壓作用：藍(lán)錠果濃縮果汁每只80ml,十二指腸導(dǎo)管給藥,對血壓正常的麻醉犬的血壓無明顯影響,但對靜脈滴注鹽酸腎上腺素使血壓升高的犬,給藥后26分鐘血壓開始緩慢下降,2小時(shí)平均下降3.58kPa（27mmHg）,而未用藥組動(dòng)物的高血壓幾乎不降低。藍(lán)錠果汁降壓作用的特點(diǎn)是起效快,作用溫和而持久,無不良反應(yīng)?！驹参镄螒B(tài)】藍(lán)錠果 落葉灌木，高1.5m。幼枝被毛，老枝紅棕色，壯枝節(jié)部常有大形盤狀的托葉。葉對生；葉柄極短；葉厚紙質(zhì)，葉片長圓形、卵狀長圓形、卵狀橢圓形、稀卵形，長2-5cm，寬1-3cm，先端尖或稍鈍，基部圓形，葉緣近全緣，具纖毛，兩面疏被生短毛，下面中脈毛較密，有時(shí)幾無毛?？偦üｉL2-10mm；苞片條形，長為萼筒的2-3倍；花冠黃白色，筒狀漏斗形，長1-1.3cm，外被柔毛，基部具淺囊，裂片5；雄蕊5，稍伸出花冠之外；花柱無毛，伸出花冠外。漿果藍(lán)黑色，橢圓形，長約1.5cm，稍被白粉?；ㄆ?-6月，果期8-9月。收載于中藥大辭典。

紫礦子：Butea monosperma(Lam.)Kuntze.的干燥成熟種子。主產(chǎn)于云南、廣西等地。夏季莢果成熟時(shí)采收，打下種子，除凈雜質(zhì)，曬干?！拘晕丁靠?、甘，溫?！竟δ芘c主治】驅(qū)蟲，干黃水，止瘙癢。用于蟲病、黃水病、皮膚瘙癢?！拘誀睢勘酒烦时馄降哪I形、卵形、類三角形，長2～4cm，寬1.5～3cm，厚約2mm，外表面暗紅褐色，有光澤，具脈紋及皺紋，或略平坦，有時(shí)部分殘存棕色膜狀的內(nèi)果皮，無光澤，偶有翼狀膜附于種子外側(cè)。種臍明顯，其內(nèi)側(cè)胚芽部位稍厚，種臍常凹入，位于種子略凹或平截的一邊之中部或略偏，有時(shí)可見長寬各約2mm的種柄。質(zhì)堅(jiān)脆，易折斷；斷面淡黃白色，角質(zhì)狀，油性，種皮薄，可小片剝落，外層灰褐色，內(nèi)層淡黃棕色；子葉扁平，大型，葉狀，淡黃白色，易從兩子葉之間剝開。氣微，略具豆腥味。收載于青海省藏藥炮制規(guī)范（2010年版）。

白果黃素（Bilobetin）：CAS號521-32-4，分子式C₃₁H₂₀O₁₀，分子量552.50?！舅幚碜饔谩坑薪档脱迥懝檀嫉淖饔? 能使磷脂和膽固醇的比例趨于正常, 用于治療心絞痛?！居猛尽拷笛澳懝檀??！境煞謥碓础裤y杏科植物銀杏 Ginkgo biloba L. 葉，羅漢松科植物長羅漢松 Podocarpus elongatus L'Herit.葉。

假金絲桃雙蒽醌（Pseudohypericin）：CAS號55954-61-5，分子式C₃₀H₁₆O₉，分子量520.44。【藥理作用】抗菌?！境煞謥碓础拷鸾z桃科植物Hypericum triquetrifolium全草。

高麗槐素[(-)-Maackiain]：CAS號2035-15-6，分子式C₁₆H₁₂O₅，分子量284.27?！舅幚碜饔谩靠咕！境煞謥碓础慷箍聘啕惢?，朝鮮槐心材，廣豆根，嶺南槐樹，垂生雞血藤，無刺柯椏樹，日本山豆根等。

3個(gè)原料藥的化學(xué)結(jié)構(gòu)：

假金絲桃雙蒽醌（Pseudohypericin）

白果黃素（Bilobetin） 高麗槐素[(-)-Maackiain]。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

本發(fā)明的目的是克服背景技術(shù)的不足，提供一種有效防治黃褐斑的藥物組合物及其制備方法。

本發(fā)明是采用如下技術(shù)方案實(shí)現(xiàn)的：

制成該防治黃褐斑的藥物組合物的原料藥的組成和重量份為：

紫麻530-540重量份 藍(lán)錠果525-530重量份 紫礦子510-520重量份 白果黃素15-20重量份 假金絲桃雙蒽醌10-13重量份 高麗槐素6-9重量份。

優(yōu)選的用于防治黃褐斑的藥物組合物，是由如下重量份的原料藥組成：

紫麻535重量份 藍(lán)錠果528重量份 紫礦子515重量份 白果黃素18重量份 假金絲桃雙蒽醌12重量份 高麗槐素8重量份。

一種防治黃褐斑的藥物組合物，其特征在于藥物組合物可以采用制劑學(xué)的常規(guī)方法制備成片劑或膠囊劑或滴丸。

一種防治黃褐斑的藥物組合物，其特征在于藥物組合物與化學(xué)藥或中藥組成的防治黃褐斑藥物。

一種防治黃褐斑的藥物組合物的制備方法，其特征在于按如下步驟制備：

原料藥的組成和重量份為：紫麻530-540重量份 藍(lán)錠果525-530重量份 紫礦子510-520重量份 白果黃素15-20重量份 假金絲桃雙蒽醌10-13重量份 高麗槐素6-9重量份；

制備方法：

（1）按原料藥配比取藍(lán)錠果、紫礦子、紫麻、白果黃素、假金絲桃雙蒽醌、高麗槐素，混勻，用重量百分比濃度16%乙醇作為溶劑，在26.5℃溫浸提取，提取次數(shù)為22次，每次提取時(shí)間為13小時(shí)，每次溶劑用量為原料藥總重量的45倍，濾過，得藥渣A和提取液A，提取液A回收乙醇，濃縮至相對密度1.04，濾過，藥液通過DM133 大孔吸附樹脂柱，先用水洗脫，再用重量百分比濃度34%乙醇溶液洗脫DM133 大孔吸附樹脂柱，收集重量百分比濃度34%乙醇洗脫液，回收乙醇，濃縮干燥，即得提取物A；

（2）取步驟（1）藥渣A，用重量百分比濃度47%乙醇作為溶劑，加熱回流提取13次，每次提取時(shí)間為0.3小時(shí)，每次溶劑用量為藥渣A重量的35倍，濾過，得藥渣B和提取液B，提取液B回收乙醇，濃縮至相對密度1.14，濾過，藥液通過XDA-7大孔吸附樹脂柱，先用水洗脫，再用重量百分比濃度83%乙醇溶液洗脫XDA-7大孔吸附樹脂柱，收集重量百分比濃度83%乙醇洗脫液，回收乙醇，濃縮干燥，即得提取物B；

（3）將提取物A和提取物B混勻，即得藥物組合物。

優(yōu)選的一種防治黃褐斑的藥物組合物的制備方法，其特征在于按如下步驟制備：

原料藥的組成和重量份為：紫麻535重量份 藍(lán)錠果528重量份 紫礦子515重量份 白果黃素18重量份 假金絲桃雙蒽醌12重量份 高麗槐素8重量份；

制備方法：

（1）按原料藥配比取藍(lán)錠果、紫礦子、紫麻、白果黃素、假金絲桃雙蒽醌、高麗槐素，混勻，用重量百分比濃度16%乙醇作為溶劑，在26.5℃溫浸提取，提取次數(shù)為22次，每次提取時(shí)間為13小時(shí)，每次溶劑用量為原料藥總重量的45倍，濾過，得藥渣A和提取液A，提取液A回收乙醇，濃縮至相對密度1.04，濾過，藥液通過DM133 大孔吸附樹脂柱，先用水洗脫，再用重量百分比濃度34%乙醇溶液洗脫DM133 大孔吸附樹脂柱，收集重量百分比濃度34%乙醇洗脫液，回收乙醇，濃縮干燥，即得提取物A；

（2）取步驟（1）藥渣A，用重量百分比濃度47%乙醇作為溶劑，加熱回流提取13次，每次提取時(shí)間為0.3小時(shí)，每次溶劑用量為藥渣A重量的35倍，濾過，得藥渣B和提取液B，提取液B回收乙醇，濃縮至相對密度1.14，濾過，藥液通過XDA-7大孔吸附樹脂柱，先用水洗脫，再用重量百分比濃度83%乙醇溶液洗脫XDA-7大孔吸附樹脂柱，收集重量百分比濃度83%乙醇洗脫液，回收乙醇，濃縮干燥，即得提取物B；

（3）將提取物A和提取物B混勻，即得藥物組合物。

一種防治黃褐斑的藥物組合物的制備方法，其特征在于藥物組合物可以采用制劑學(xué)的常規(guī)方法制備成片劑或膠囊劑或滴丸。

一種防治黃褐斑的藥物組合物的制備方法，其特征在于藥物組合物與化學(xué)藥或中藥組成防治黃褐斑藥物。

藥物組合物防治黃褐斑作用顯著。

具體實(shí)施方式

實(shí)施例1：防治黃褐斑的藥物組合物及其制備方法

防治黃褐斑的藥物組合物的原料藥的組成和重量份為：紫麻535g 藍(lán)錠果528g 紫礦子515g 白果黃素18g 假金絲桃雙蒽醌12g 高麗槐素8g；

制備方法：

（1）按原料藥配比取藍(lán)錠果、紫礦子、紫麻、白果黃素、假金絲桃雙蒽醌、高麗槐素，混勻，用重量百分比濃度16%乙醇作為溶劑，在26.5℃溫浸提取，提取次數(shù)為22次，每次提取時(shí)間為13小時(shí)，每次溶劑用量為原料藥總重量的45倍，濾過，得藥渣A和提取液A，提取液A回收乙醇，濃縮至相對密度1.04，濾過，藥液通過DM133 大孔吸附樹脂柱，先用水洗脫，再用重量百分比濃度34%乙醇溶液洗脫DM133 大孔吸附樹脂柱，收集重量百分比濃度34%乙醇洗脫液，回收乙醇，濃縮干燥，即得提取物A；

（2）取步驟（1）藥渣A，用重量百分比濃度47%乙醇作為溶劑，加熱回流提取13次，每次提取時(shí)間為0.3小時(shí)，每次溶劑用量為藥渣A重量的35倍，濾過，得藥渣B和提取液B，提取液B回收乙醇，濃縮至相對密度1.14，濾過，藥液通過XDA-7大孔吸附樹脂柱，先用水洗脫，再用重量百分比濃度83%乙醇溶液洗脫XDA-7大孔吸附樹脂柱，收集重量百分比濃度83%乙醇洗脫液，回收乙醇，濃縮干燥，即得提取物B；

（3）將提取物A和提取物B混勻，即得藥物組合物。

實(shí)施例2：防治黃褐斑的藥物組合物及其制備方法

防治黃褐斑的藥物組合物的原料藥的組成和重量份為：紫麻530g 藍(lán)錠果530g 紫礦子510g 白果黃素20g 假金絲桃雙蒽醌10g 高麗槐素9g；

制備方法：

（1）按原料藥配比取藍(lán)錠果、紫礦子、紫麻、白果黃素、假金絲桃雙蒽醌、高麗槐素，混勻，用重量百分比濃度16%乙醇作為溶劑，在26.5℃溫浸提取，提取次數(shù)為22次，每次提取時(shí)間為13小時(shí)，每次溶劑用量為原料藥總重量的45倍，濾過，得藥渣A和提取液A，提取液A回收乙醇，濃縮至相對密度1.04，濾過，藥液通過DM133 大孔吸附樹脂柱，先用水洗脫，再用重量百分比濃度34%乙醇溶液洗脫DM133 大孔吸附樹脂柱，收集重量百分比濃度34%乙醇洗脫液，回收乙醇，濃縮干燥，即得提取物A；

（2）取步驟（1）藥渣A，用重量百分比濃度47%乙醇作為溶劑，加熱回流提取13次，每次提取時(shí)間為0.3小時(shí)，每次溶劑用量為藥渣A重量的35倍，濾過，得藥渣B和提取液B，提取液B回收乙醇，濃縮至相對密度1.14，濾過，藥液通過XDA-7大孔吸附樹脂柱，先用水洗脫，再用重量百分比濃度83%乙醇溶液洗脫XDA-7大孔吸附樹脂柱，收集重量百分比濃度83%乙醇洗脫液，回收乙醇，濃縮干燥，即得提取物B；

（3）將提取物A和提取物B混勻，即得藥物組合物。

實(shí)施例3：防治黃褐斑的藥物組合物及其制備方法

防治黃褐斑的藥物組合物的原料藥的組成和重量份為：紫麻540g 藍(lán)錠果525g 紫礦子520g 白果黃素15g 假金絲桃雙蒽醌13g 高麗槐素6g；

制備方法：

（1）按原料藥配比取藍(lán)錠果、紫礦子、紫麻、白果黃素、假金絲桃雙蒽醌、高麗槐素，混勻，用重量百分比濃度16%乙醇作為溶劑，在26.5℃溫浸提取，提取次數(shù)為22次，每次提取時(shí)間為13小時(shí)，每次溶劑用量為原料藥總重量的45倍，濾過，得藥渣A和提取液A，提取液A回收乙醇，濃縮至相對密度1.04，濾過，藥液通過DM133 大孔吸附樹脂柱，先用水洗脫，再用重量百分比濃度34%乙醇溶液洗脫DM133 大孔吸附樹脂柱，收集重量百分比濃度34%乙醇洗脫液，回收乙醇，濃縮干燥，即得提取物A；

（2）取步驟（1）藥渣A，用重量百分比濃度47%乙醇作為溶劑，加熱回流提取13次，每次提取時(shí)間為0.3小時(shí)，每次溶劑用量為藥渣A重量的35倍，濾過，得藥渣B和提取液B，提取液B回收乙醇，濃縮至相對密度1.14，濾過，藥液通過XDA-7大孔吸附樹脂柱，先用水洗脫，再用重量百分比濃度83%乙醇溶液洗脫XDA-7大孔吸附樹脂柱，收集重量百分比濃度83%乙醇洗脫液，回收乙醇，濃縮干燥，即得提取物B；

（3）將提取物A和提取物B混勻，即得藥物組合物。

實(shí)施例4：片劑的制備

取實(shí)施例1藥物組合物500g，加入淀粉300g，混勻，制粒，干燥，加微晶纖維素200g，硬脂酸鎂25g，混勻，壓制成6000片， 即得藥物組合物片劑。

實(shí)施例5：膠囊的制備

取實(shí)施例2藥物組合物300g，加入淀粉150g，混勻，制粒，干燥，整粒，加入適量硬脂酸鎂，混勻，裝膠囊1000粒，即得藥物組合物膠囊。

實(shí)施例6：滴丸的制備

稱取聚乙二醇 6000 200g水浴(80℃)加熱煮熔，加入實(shí)施例3藥物組合物10g，充分?jǐn)嚢杈鶆?，以液體石蠟為冷卻劑，置玻璃管（4*80cm）中，冷卻溫度為4℃，滴口內(nèi)外徑為7.0/2.0(mm/mm)，滴口距液面為2.4cm，滴速以每分49滴為最佳條件，用棉布吸干滴丸表面的冷凝劑，即得藥物組合物滴丸。

實(shí)驗(yàn)例1：防治黃褐斑的試驗(yàn)研究

1.臨床資料

28例均為本市醫(yī)院門診女性患者，年齡18～44歲，平均(33.57±4.08)歲； 病程最長17年、最短4個(gè)月、平均(4.65±2.56)年，肝郁濕滯型14例、肝腎陰虧型8例、脾腎陽虛型6例。

診斷標(biāo)準(zhǔn):參照中國中西醫(yī)結(jié)合學(xué)會(huì)皮膚性病專業(yè)委員會(huì)色素病組制定的《黃褐斑的臨床診斷和療效標(biāo)準(zhǔn)(2003年修訂稿)》。辨證標(biāo)準(zhǔn):①肝郁濕滯型:面部黃褐斑色淡，多呈地圖樣，不均勻，伴月經(jīng)失調(diào)，經(jīng)前斑色加深，乳房脹痛，煩躁易怒，神疲乏力，脘腹脹悶，舌苔薄白稍膩，脈弦滑。②肝腎陰虧型:面部深褐或黑褐斑片狀如蝴蝶、邊界尚清，腰膝酸軟，五心煩熱，失眠多夢，月經(jīng)先期，舌紅苔薄白少津，脈沉細(xì)。③脾腎陽虛型:白色白光白，黃褐色淡，斑色隱隱，邊界不清，畏寒肢冷，久泄久痢，面浮肢腫，舌淡胖嫩，脈沉遲無力。

納入標(biāo)準(zhǔn):①面部淡褐色或深褐色，界限清楚的斑片，通常對稱性分布，無炎癥表現(xiàn)及鱗屑。②無明顯自覺癥狀。③女性多發(fā)于青春后期。④病發(fā)可有季節(jié)性，常見夏重冬輕。⑤順利完成整個(gè)治療過程及隨訪。⑥簽訂知情同意書。

排除標(biāo)準(zhǔn):①不符合納入診斷標(biāo)準(zhǔn)；②各科疾病引起的色素沉著。

2.治療方法

外治:中藥面膜粉采用藥物組合物（實(shí)施例1藥物組合物 批號20120812），過100目篩，藥粉10g 加蜂蜜或蛋清40mL調(diào)合成糊狀，凈面后敷藥糊，30～40min后清除，每隔3天1次，每10次為一療程。

內(nèi)調(diào):口服藥物組合物（實(shí)施例1藥物組合物 批號20120812），每日3次，每次服2g，每服20天為一療程。

1個(gè)療程后統(tǒng)計(jì)結(jié)果。

3.療效標(biāo)準(zhǔn)

參照中國中西醫(yī)結(jié)合學(xué)會(huì)皮膚性病專業(yè)委員會(huì)色素病組制定《黃褐斑的臨床診斷和療斷標(biāo)準(zhǔn)(2003年修訂稿) 》?；局斡?肉眼視色斑面積消退90%以上，顏色基本消失，評分法計(jì)算后下降指數(shù)大于等于0.8。顯效:肉眼視色斑面符號消退60%以上，顏色明顯變淡，評分法計(jì)算治療后下降指數(shù)大于等于0.5。好轉(zhuǎn):肉眼視色斑面積消退30%，顏色變淡，評分法計(jì)算治療后下降指數(shù)大于等于0.3。

無效:肉眼視色斑面積消退30%以下，顏色變不明顯，評分法計(jì)算治療后下降指數(shù)小于等于0。評分方法和標(biāo)準(zhǔn):皮膚面積評分，0分為無皮損，1分為皮損面積小于2cm²，2分為皮損面損2～4cm²，3分為皮損面積大于4cm²。

皮損顏色評分: 0分為正常，1分為淡褐色，2分為褐色，3分為深褐色。

總積分=面積積分+顏色評分。下降指數(shù)=(治療前總面積總積分－治療后總積分) /治療前總積分。

4.治療結(jié)果

基本治愈19例，顯效5例，有效3例，無效1例，總有效率96.43%。