本發(fā)明屬于中藥
技術(shù)領(lǐng)域：
，尤其涉及一種治療晚期結(jié)腸癌的藥物組合物及其制備方法。
背景技術(shù)：
：據(jù)哈醫(yī)大二院副院長、結(jié)直腸腫瘤中心主任王錫山教授介紹，結(jié)直腸癌是世界上第三大惡性腫瘤，近幾年，我國結(jié)直腸癌的發(fā)病率呈明顯上升趨勢。據(jù)統(tǒng)計，2002年，我國結(jié)腸癌的發(fā)病率僅為7%，預計到2015年，這個數(shù)字將變成13%，發(fā)病率翻了近一番。與西方人相比，我國直腸癌比結(jié)腸癌發(fā)病率高，約1.5∶1；青年人(<30歲)患者比例較高，約占15%。晚期結(jié)腸癌更是世界醫(yī)學的又一個難題，目前尚未發(fā)現(xiàn)有效的治療藥物。蜜蠟：【來源】為蜜蜂科昆蟲中華蜜蜂等工蜂分泌的蠟質(zhì)，經(jīng)精制而成。春、秋二季，將取去蜂蜜后的蜂巢，入水鍋中加熱熔化，除去上層泡沫雜質(zhì)，趁熱過濾，放冷，蜂蠟即凝結(jié)成塊，浮于水面，取出，即為黃蠟。黃蠟再經(jīng)熬煉、脫色等加工過程，即成白蠟?！拘誀睢竣冱S蠟（《姚僧坦集驗方》），又名：黃占（《種福堂公選良方》）。多為不規(guī)則的塊狀，大小不一，全體呈黃色或黃棕色，不透明或微透明。表面光滑，觸之有油膩感。體輕，能浮于水面，冷時質(zhì)軟脆，碎斷面顆粒性，用手搓捏，能軟化。有蜂蜜樣香氣，味演，嚼之細膩而粘。不溶于水，可溶干醚及氯仿中。以色黃、純凈、質(zhì)較軟而有油膩感、顯蜂蜜樣香氣者為佳。②白蠟（《別錄》），又名：蜂白蠟。為白色塊狀。質(zhì)較純。氣味較微弱，其它均與黃蠟同。全國大部地區(qū)均有生產(chǎn)?！净瘜W成分】蜂蠟（蜜蠟）主要成分可分為4大類，即酯類、游離酸類、游離醇類和烴類。此外還含微量的揮發(fā)油及色素。在酯類中有軟脂酸蜂花酯（約占80％，是蜂蠟主要成分），蠟酸蜂花酯落花生油酸蜂花酯；在游離酸類中有蠟酸（約占15％），廿四酸，褐煤酸，蜂花酸，葉虱酸，落花生油酸，新蠟酸即廿五酸；在游離醇類中有正廿八醇，蜂花醇；在烴類中有廿五烷，廿七烷，廿九烷，卅一烷及不飽和的蜂花烯。以上所舉，是一概略，例如所含脂酸可能包括從C24至C34的偶數(shù)碳的正脂酸，醇類可能包括從C24至C34的偶數(shù)碳的伯醇。黃、白兩種蜂蠟的成分，基本相同。蜂蠟據(jù)稱尚含一種芳香性有色吻質(zhì)，名為蟲蠟素?！拘晕丁扛实?。①《本經(jīng)》："味甘，微溫。"②《藥性論》："味甘，平，無毒。"③《本經(jīng)逢原》："淡，平，無毒。"【歸經(jīng)】入脾、胃、大腸經(jīng)。①《本草匯言》："入手、足陽明經(jīng)。"②《本草求真》："入肝、脾。"③《本草再新》："入肺、腎二經(jīng)。"【功能主治】解毒，生肌，定痛。治急心痛，下痢膿血，久瀉不止，胎動下血，瘡癰內(nèi)攻，久潰不斂，水火燙傷。①《本經(jīng)》："主下痢膿血，補中，續(xù)絕傷，金瘡，益氣。"②《別錄》："療久泄辯后重見白膿，補絕傷，利小兒。"③《本草通玄》："貼瘡生肌止痛。"【摘錄】《中藥大辭典》。嗩吶花：【來源】紫葳科角蒿屬植物毛子草Incarvilleaarguta（Royle）Royle[Amphicomearguta（Royle）Lindl.]，以根狀莖或全草入藥。秋季采收，洗凈切片，曬干。【性味】苦、涼?！竟δ苤髦巍快铒L除濕，消炎止痛，活血散瘀。用于風濕骨痛，月經(jīng)不調(diào)；外用治瘡癤，癰腫，骨折?！菊洝俊度珖胁菟巺R編》。莠狗尾草：【來源】禾本科莠狗尾草Setariageniculata（Lam.）Beauv.，以全草入藥。【性味】淡，涼?！竟δ苤髦巍壳逖舛?。主治急性結(jié)膜炎，陽黃，癰疔。【摘錄】《全國中草藥匯編》。苘實：【來源】為錦葵科植物苘麻的種子。秋季果實成熟時采收。割取地上部分，曬干后，打下種子，篩去果皮及雜質(zhì)，貯藏于干燥處?！拘誀睢扛稍锓N子呈三角形或卵狀扁腎形，一端較尖，長徑3.5～6毫米，短徑2.5～4.5毫米，厚1.1～2毫米。表面暗褐色或灰褐色，有不明顯的稀疏短毛。腎形凹陷處有線形的種臍，淡棕色。種皮堅硬，剝落后可見胚根圓柱形，下端漸尖，子葉心形，兩片重疊，然后再折曲。氣微味淡。以籽粒飽滿、無雜質(zhì)者為佳?！净瘜W成分】含油15～17％，其中58％為亞油酸?！拘晕丁俊短票静荨罚?味苦，平，無毒。"【功能主治】治赤白痢疾，眼翳，癰腫，瘰疬。①《唐本草》："主赤白冷熱痢，散服飲之；吞一枚，破癰腫。"②《綱目》："主眼翳瘀肉，起倒睫拳毛。"【摘錄】《中藥大辭典》。大豆皂甙A1（SoyasaponinA1）：分子式:C59H96O29，分子量:1269.39,CAS登錄號:78693-94-4。密度：1.562g/cm3（計算值）。雪膽皂甙H1（HemslosideH1）：分子式:C59H94O28，分子量:1251.37,CAS登錄號:102146-27-0。密度：1.538g/cm3（計算值）。技術(shù)實現(xiàn)要素：本發(fā)明的目的是克服
背景技術(shù)：
的不足，提供一種有效治療晚期結(jié)腸癌的藥物組合物及其制備方法。本發(fā)明是采用如下技術(shù)方案實現(xiàn)的：制成該治療晚期結(jié)腸癌的藥物組合物的原料藥的組成和重量份為：蜜蠟850—950g、嗩吶花3850—3950g、莠狗尾草4250—4350g、苘實3150—3250g、大豆皂甙A166—76g、雪膽皂甙H182—92g。優(yōu)選的用于治療晚期結(jié)腸癌的藥物組合物，是由如下重量份的原料藥組成：蜜蠟900g、嗩吶花3900g、莠狗尾草4300g、苘實3200g、大豆皂甙A171g、雪膽皂甙H187g。一種治療晚期結(jié)腸癌的藥物組合物，其特征在于藥物組合物可以采用制劑學的常規(guī)方法制備成片劑或膠囊劑或滴丸。一種治療晚期結(jié)腸癌的藥物組合物，其特征在于藥物組合物與化學藥或中藥組成的治療晚期結(jié)腸癌藥物。一種治療晚期結(jié)腸癌的藥物組合物的制備方法，其特征在于按如下步驟制備：原料藥的組成和重量份為：蜜蠟850—950g、嗩吶花3850—3950g、莠狗尾草4250—4350g、苘實3150—3250g、大豆皂甙A166—76g、雪膽皂甙H182—92g；制備方法：（1）按原料藥配比取蜜蠟、嗩吶花、莠狗尾草、苘實、大豆皂甙A1、雪膽皂甙H1，混勻，用重量百分比濃度30%乙醇作為溶劑，在34.5℃溫浸提取，提取次數(shù)為9次，每次提取時間為27小時，每次溶劑用量為原料藥總重量的48倍，濾過，得藥渣A和提取液A，提取液A回收乙醇，濃縮至相對密度1.14，濾過，藥液通過LSA-40大孔吸附樹脂柱，先用水洗脫，再用重量百分比濃度56%乙醇溶液洗脫LSA-40大孔吸附樹脂柱，收集重量百分比濃度56%乙醇洗脫液，回收乙醇，濃縮干燥，即得提取物A；（2）取步驟（1）藥渣A，用重量百分比濃度56%乙醇作為溶劑，加熱回流提取13次，每次提取時間為1.8小時，每次溶劑用量為藥渣A重量的14倍，濾過，得藥渣B和提取液B，提取液B回收乙醇，濃縮至相對密度1.14，濾過，藥液通過DM11大孔吸附樹脂柱，先用水洗脫，再用重量百分比濃度64%乙醇溶液洗脫DM11大孔吸附樹脂柱，收集重量百分比濃度64%乙醇洗脫液，回收乙醇，濃縮干燥，即得提取物B；（3）將提取物A和提取物B混勻，即得藥物組合物。優(yōu)選的一種治療晚期結(jié)腸癌的藥物組合物的制備方法，其特征在于按如下步驟制備：原料藥的組成和重量份為：蜜蠟900g、嗩吶花3900g、莠狗尾草4300g、苘實3200g、大豆皂甙A171g、雪膽皂甙H187g；制備方法：（1）按原料藥配比取蜜蠟、嗩吶花、莠狗尾草、苘實、大豆皂甙A1、雪膽皂甙H1，混勻，用重量百分比濃度30%乙醇作為溶劑，在34.5℃溫浸提取，提取次數(shù)為9次，每次提取時間為27小時，每次溶劑用量為原料藥總重量的48倍，濾過，得藥渣A和提取液A，提取液A回收乙醇，濃縮至相對密度1.14，濾過，藥液通過LSA-40大孔吸附樹脂柱，先用水洗脫，再用重量百分比濃度56%乙醇溶液洗脫LSA-40大孔吸附樹脂柱，收集重量百分比濃度56%乙醇洗脫液，回收乙醇，濃縮干燥，即得提取物A；（2）取步驟（1）藥渣A，用重量百分比濃度56%乙醇作為溶劑，加熱回流提取13次，每次提取時間為1.8小時，每次溶劑用量為藥渣A重量的14倍，濾過，得藥渣B和提取液B，提取液B回收乙醇，濃縮至相對密度1.14，濾過，藥液通過DM11大孔吸附樹脂柱，先用水洗脫，再用重量百分比濃度64%乙醇溶液洗脫DM11大孔吸附樹脂柱，收集重量百分比濃度64%乙醇洗脫液，回收乙醇，濃縮干燥，即得提取物B；（3）將提取物A和提取物B混勻，即得藥物組合物。一種治療晚期結(jié)腸癌的藥物組合物的制備方法，其特征在于藥物組合物可以采用制劑學的常規(guī)方法制備成片劑或膠囊劑或滴丸。一種治療晚期結(jié)腸癌的藥物組合物的制備方法，其特征在于藥物組合物與化學藥或中藥組成治療晚期結(jié)腸癌藥物。具體實施方式實施例1：治療晚期結(jié)腸癌的藥物組合物及其制備方法治療晚期結(jié)腸癌的藥物組合物的原料藥的組成和重量份為：蜜蠟900g、嗩吶花3900g、莠狗尾草4300g、苘實3200g、大豆皂甙A171g、雪膽皂甙H187g；制備方法：（1）按原料藥配比取蜜蠟、嗩吶花、莠狗尾草、苘實、大豆皂甙A1、雪膽皂甙H1，混勻，用重量百分比濃度30%乙醇作為溶劑，在34.5℃溫浸提取，提取次數(shù)為9次，每次提取時間為27小時，每次溶劑用量為原料藥總重量的48倍，濾過，得藥渣A和提取液A，提取液A回收乙醇，濃縮至相對密度1.14，濾過，藥液通過LSA-40大孔吸附樹脂柱，先用水洗脫，再用重量百分比濃度56%乙醇溶液洗脫LSA-40大孔吸附樹脂柱，收集重量百分比濃度56%乙醇洗脫液，回收乙醇，濃縮干燥，即得提取物A；（2）取步驟（1）藥渣A，用重量百分比濃度56%乙醇作為溶劑，加熱回流提取13次，每次提取時間為1.8小時，每次溶劑用量為藥渣A重量的14倍，濾過，得藥渣B和提取液B，提取液B回收乙醇，濃縮至相對密度1.14，濾過，藥液通過DM11大孔吸附樹脂柱，先用水洗脫，再用重量百分比濃度64%乙醇溶液洗脫DM11大孔吸附樹脂柱，收集重量百分比濃度64%乙醇洗脫液，回收乙醇，濃縮干燥，即得提取物B；（3）將提取物A和提取物B混勻，即得藥物組合物。實施例2：治療晚期結(jié)腸癌的藥物組合物及其制備方法治療晚期結(jié)腸癌的藥物組合物的原料藥的組成和重量份為：蜜蠟850g、嗩吶花3950g、莠狗尾草4250g、苘實3250g、大豆皂甙A166g、雪膽皂甙H192g；制備方法：（1）按原料藥配比取蜜蠟、嗩吶花、莠狗尾草、苘實、大豆皂甙A1、雪膽皂甙H1，混勻，用重量百分比濃度30%乙醇作為溶劑，在34.5℃溫浸提取，提取次數(shù)為9次，每次提取時間為27小時，每次溶劑用量為原料藥總重量的48倍，濾過，得藥渣A和提取液A，提取液A回收乙醇，濃縮至相對密度1.14，濾過，藥液通過LSA-40大孔吸附樹脂柱，先用水洗脫，再用重量百分比濃度56%乙醇溶液洗脫LSA-40大孔吸附樹脂柱，收集重量百分比濃度56%乙醇洗脫液，回收乙醇，濃縮干燥，即得提取物A；（2）取步驟（1）藥渣A，用重量百分比濃度56%乙醇作為溶劑，加熱回流提取13次，每次提取時間為1.8小時，每次溶劑用量為藥渣A重量的14倍，濾過，得藥渣B和提取液B，提取液B回收乙醇，濃縮至相對密度1.14，濾過，藥液通過DM11大孔吸附樹脂柱，先用水洗脫，再用重量百分比濃度64%乙醇溶液洗脫DM11大孔吸附樹脂柱，收集重量百分比濃度64%乙醇洗脫液，回收乙醇，濃縮干燥，即得提取物B；（3）將提取物A和提取物B混勻，即得藥物組合物。實施例3：治療晚期結(jié)腸癌的藥物組合物及其制備方法治療晚期結(jié)腸癌的藥物組合物的原料藥的組成和重量份為：蜜蠟950g、嗩吶花3850g、莠狗尾草4250g、苘實3150g、大豆皂甙A176g、雪膽皂甙H182g；制備方法：（1）按原料藥配比取蜜蠟、嗩吶花、莠狗尾草、苘實、大豆皂甙A1、雪膽皂甙H1，混勻，用重量百分比濃度30%乙醇作為溶劑，在34.5℃溫浸提取，提取次數(shù)為9次，每次提取時間為27小時，每次溶劑用量為原料藥總重量的48倍，濾過，得藥渣A和提取液A，提取液A回收乙醇，濃縮至相對密度1.14，濾過，藥液通過LSA-40大孔吸附樹脂柱，先用水洗脫，再用重量百分比濃度56%乙醇溶液洗脫LSA-40大孔吸附樹脂柱，收集重量百分比濃度56%乙醇洗脫液，回收乙醇，濃縮干燥，即得提取物A；（2）取步驟（1）藥渣A，用重量百分比濃度56%乙醇作為溶劑，加熱回流提取13次，每次提取時間為1.8小時，每次溶劑用量為藥渣A重量的14倍，濾過，得藥渣B和提取液B，提取液B回收乙醇，濃縮至相對密度1.14，濾過，藥液通過DM11大孔吸附樹脂柱，先用水洗脫，再用重量百分比濃度64%乙醇溶液洗脫DM11大孔吸附樹脂柱，收集重量百分比濃度64%乙醇洗脫液，回收乙醇，濃縮干燥，即得提取物B；（3）將提取物A和提取物B混勻，即得藥物組合物。實施例4：片劑的制備取實施例1藥物組合物303g，加入淀粉107g，混勻，制粒，干燥，加微晶纖維素30g，硬脂酸鎂8g，混勻，壓制成1000片，即得藥物組合物片劑。實施例5：膠囊的制備取實施例2藥物組合物305g，加入淀粉83g，混勻，制粒，干燥，整粒，加入適量硬脂酸鎂，混勻，裝膠囊1000粒，即得藥物組合物膠囊。實施例6：滴丸的制備稱取聚乙二醇6000193g水浴(80℃)加熱煮熔，加入實施例3藥物組合物14g，充分攪拌均勻，以液體石蠟為冷卻劑，置玻璃管（4*80cm）中，冷卻溫度為5℃，滴口內(nèi)外徑為7.0/2.0(mm/mm)，滴口距液面為2.5cm，滴速以每分58滴為最佳條件，用棉布吸干滴丸表面的冷凝劑，即得藥物組合物滴丸。實施例7：治療晚期結(jié)腸癌的藥物組合物治療晚期結(jié)腸癌的藥物組合物的原料藥的組成和重量份為：嗩吶花4550g、莠狗尾草4050g、苘實2150g、雪膽皂甙H195g。實施例8：治療晚期結(jié)腸癌的藥物組合物治療晚期結(jié)腸癌的藥物組合物的原料藥的組成和重量份為：吶花4500g、莠狗尾草4100g、苘實2100g、雪膽皂甙H1100g。實施例9：治療晚期結(jié)腸癌的藥物組合物治療晚期結(jié)腸癌的藥物組合物的原料藥的組成和重量份為：吶花4600g、莠狗尾草4000g、苘實2200g、雪膽皂甙H190g實驗例1：治療晚期結(jié)腸癌的試驗研究一、一般資料選取2015年6月—2015年10月濟南中醫(yī)腫瘤醫(yī)院80例晚期結(jié)腸癌患者，均經(jīng)影像學和病理學檢查確診并同時存在可測量病灶，隨機分為兩組。①對照組：40例，其中男性20例，女性20例，年齡41～70歲，平均年齡（55.4±7.2）歲，病程1～3年，平均病程（2±0.5年）。②治療組40例，其中男性20例，女性20例，年齡41～70歲，平均年齡（55.8±6.2）歲，病程1～3年，平均病程（1.5±0.8）年。兩組患者一般資料經(jīng)統(tǒng)計學處理，差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05），具有可比性。二、入選及排除標準入選標準：①有明確的組織病理學診斷依據(jù)；②有明顯的影像學檢查病灶；③預計生存期3個月以上，不能或不宜進行手術(shù)切除者；④心、肝、腎功能正常無肝肺等其他臟器轉(zhuǎn)移性腫瘤者；⑤本次治療前1個月內(nèi)未接受過其他抗腫瘤相關(guān)治療；⑥具有良好的依從性。排除標準：①同時存在其他惡性腫瘤患者；②同時存在其他系統(tǒng)嚴重疾病的患者；③有心、肝、腎功能異常及造血系統(tǒng)疾病的患者；④妊娠、哺乳期婦女。三、治療方法1.對照組采用mFOLFOX6方案，即：靜脈滴注奧沙利鉑注射液85mg/m2（揚子江藥業(yè)集團有限公司，國藥準字：H20094158）2h，；亞葉酸鈣400mg/m2（廣東嶺南制藥有限公司，國藥準字：H20057261）；氟尿嘧啶400mg/m2（天津金耀藥業(yè)有限公司，國藥準字：H12020959）；氟尿嘧啶2400mg/m2（天津金耀藥業(yè)有限公司，國藥準字：2020959）持續(xù)靜脈滴注時間為46h。2.治療組在對照組治療方案基礎(chǔ)上，同時加用藥物組合物（實施例1藥物組合物批號20141219），每次1.5g，每日2次服用。所有治療均以2周為一個周期，持續(xù)6個周期后評估療效。四、床療效判定標準1.總療效標準采用世界衛(wèi)生組織（WHO）關(guān)于實體瘤療效評價標準判定：完全緩解（CR），患者臨床癥狀和體征消失，癌灶完全消失；部分緩解（PR），臨床癥狀和體征消失，癌灶兩徑乘積減少50%以上；穩(wěn)定（SD），癌灶兩徑乘積減少<50%或增大≤25%；進展（PD），癌灶兩徑乘積減少<25%或增大＞25%。有效=完全緩解+部分緩解。2.生活質(zhì)量改善情況采用Karnofsky評分：提高：評分增加≥10分；穩(wěn)定：評分增加或降低＜10分；下降：評分減少≥10分。有效=提高+穩(wěn)定。五、統(tǒng)計學處理所有實驗數(shù)據(jù)應(yīng)用統(tǒng)計軟件SPSS13.0進行統(tǒng)計處理。以P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。結(jié)果一、臨床療效結(jié)果與對照組相比，治療組臨床療效明顯增高，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05），見表1。表1兩組抗腫瘤療效結(jié)果比較[n（%）]組別nCRPRSDPD總有效對照組402（5）12（30）15（37.5）11（27.5）14（35）治療組408（20）20（50）6（15）6（15）28（70）注：與對照組比較，P＝0.045。二、生活質(zhì)量改善情況與對照組相比，治療組患者生活質(zhì)量明顯得到改善，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。實驗例2：典型病例呂XX，男，51，結(jié)腸癌晚期患者，主要癥狀：半年前突然的肚子痛得要命，稍微一震動就痛起來，就到醫(yī)院檢查，驗出是結(jié)腸癌晚期，肝還有積水等病癥，于2015年9月12日開始口服該藥物組合物（實施例1藥物組合物批號20141219），每次1.5g，每日2次服用。連服7個周期后接受檢查，效果很明顯;讓呂某及其家人非常滿意，后繼續(xù)服用該藥物，2015年12月底復查，B超顯示腫塊體積減少大半，肝積水沒有。李XX，女，42歲?；颊哂?015年10月17日經(jīng)醫(yī)院檢查確診為結(jié)腸癌晚期。由于家庭困難，沒有手術(shù)，于10月20日開始口服該藥物組合物（實施例1藥物組合物批號20141219），每次1.5g，每日2次服用。連服7個周期后接受檢查，效果很明顯;讓李某及其家人非常滿意，后繼續(xù)服用該藥物，2016年2月復查，B超顯示腫塊體積減少大半。當前第1頁1 2 3