本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，具體地說，涉及一種穩(wěn)定的奧硝唑注射液和s-奧硝唑注射液及其制備方法。

背景技術(shù)：

奧硝唑，化學(xué)名為1-(3-氯-2-羥丙基)-2-甲基-5-硝基咪唑；s-奧硝唑，化學(xué)名為s-(-)-1-(3-氯-2-羥丙基)-2-甲基-5-硝基咪唑，是繼甲硝唑、替硝唑之后的第三代硝基咪唑類廣譜抗厭氧菌及抗抗原蟲藥物，具有療效好、耐受性好、體內(nèi)分布廣等特點(diǎn)，因此，奧硝唑及s-奧硝唑注射液是預(yù)防和治療厭氧菌感染的首選藥。

奧硝唑及s-奧硝唑的水溶性較差，目前通常采用酸性助溶劑，制備成的奧硝唑注射液為偏酸性溶液，ph值一般在2.5～3.5之間，在高ph溶液中溶解度及穩(wěn)定性差(彭紹賢等，“奧硝唑注射液的配伍變化分析”，《中國(guó)現(xiàn)代醫(yī)藥雜志》，2012年1月第14卷第1期，p73-74)。然而，ph過低的注射液對(duì)人體存在刺激作用，在靜脈滴注過程中易使患者產(chǎn)生疼痛感，長(zhǎng)期使用易得脈管炎。

為了解決上述問題，現(xiàn)有技術(shù)分別從奧硝唑注射液的溶劑和/或ph值提供了下列的解決方案：

中國(guó)發(fā)明專利申請(qǐng)cn200410092247.7(公開日2006.05.10)公開了一種由奧硝唑、丙二醇和注射用水制備的奧硝唑注射液，并且考察了溶液ph值和注射用溶媒溫度等對(duì)于奧硝唑溶解度的影響。在考察溶液ph值對(duì)奧硝唑氯化鈉注射液穩(wěn)定性影響時(shí)，ph值為3.0-4.5時(shí)滅菌前后都穩(wěn)定，5.5-6.5時(shí)滅菌前后都不穩(wěn)定。

中國(guó)發(fā)明專利申請(qǐng)cn200910272612.5(公開日2010.04.28)公開了一種由奧硝唑、edta和注射用水制成的奧硝唑注射液，該注射液的ph值為3.0-3.1之間且穩(wěn)定。

中國(guó)發(fā)明專利申請(qǐng)cn201010238441.7(公開日2012.02.01)公開了一種采用冰醋酸調(diào)節(jié)ph值的奧硝唑注射液，在配制藥液時(shí)控制溫度為25℃-35℃，ph值范圍為2.5-4.0。

中國(guó)發(fā)明專利申請(qǐng)cn201210028463.x(公開日2013.08.14)公開了一種含蘋果酸的奧硝唑注射液，并且考察了鹽酸、檸檬酸、乳酸、甲磺酸、酒石酸、磷酸等對(duì)于奧硝唑注射液的影響。

中國(guó)發(fā)明專利申請(qǐng)cn201210021254.2(公開日2012.07.11)公開了一種配伍穩(wěn)定的奧硝唑注射液，由奧硝唑、乙醇和丙二醇制備而成，與0.9％氯化鈉、5.0％葡萄糖配伍后的ph值為4.5-5.7。

中國(guó)發(fā)明專利申請(qǐng)cn201210218206.2(公開日2014.01.15)公開了一種由奧硝唑、聚乙二醇400和注射用水制備而成的奧硝唑注射液，ph值為2.5-4.5。

中國(guó)發(fā)明專利申請(qǐng)cn201310000708.2(公開日2013.04.03)公開了一種由奧硝唑、乙醇和注射用水制成的奧硝唑注射液，并且考察了該注射液ph值為4-7(實(shí)施例1-7為6.5-6.6)的穩(wěn)定性。

中國(guó)發(fā)明專利申請(qǐng)cn201310028025.8(公開日2013.04.17)公開了一種奧硝唑注射液，是由奧硝唑、丙二醇和注射用水制成，其中丙二醇的用量為注射液體積的60-70％，溶液的ph值為3.0-4.0。

中國(guó)發(fā)明專利申請(qǐng)cn201310458669.0(公開日2015.04.15)公開了一種含丙二醇和亞油酸的奧硝唑注射液，其與氯化鈉溶液或葡萄糖溶液配伍時(shí)ph值較高，為4.5-5.7。

中國(guó)發(fā)明專利申請(qǐng)cn201410261673.2(公開日2014.11.05)公開了一種奧硝唑注射液，是由奧硝唑與丙二醇和至少部分注射用水的混合物，或者丙二醇、乙醇和至少部分注射用水的混合物，混合均勻，用乙酸調(diào)整ph值為3-6；該奧硝唑注射液一方面提高了奧硝唑注射液在較低的溫度條件下(-10℃至20℃)下的儲(chǔ)藏穩(wěn)定性，并且注射后刺激性較小。

但是，實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)上述處方在含水溶劑且ph值小于5.5的條件下，在121℃，30分鐘過滅殺菌條件下，注射液的有關(guān)物質(zhì)大幅度上升，含量下降明顯，不符合處方及工藝開發(fā)評(píng)價(jià)的要求。上述技術(shù)方案都是從穩(wěn)定性、或配伍性的一個(gè)或兩個(gè)方面出發(fā)，尚無全面地解決過滅殺菌條件下產(chǎn)品的穩(wěn)定性、配伍性以及安全性的問題。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

本發(fā)明人研發(fā)了一種穩(wěn)定的奧硝唑及s-奧硝唑注射液及其制備方法，該注射液產(chǎn)品穩(wěn)定性好、與其他產(chǎn)品配伍性良好、而且刺激性小，成功地解決了現(xiàn)有技術(shù)中存在的問題。

本發(fā)明的目的是提供一種穩(wěn)定的奧硝唑注射液。

本發(fā)明的目的是提供一種穩(wěn)定的s-奧硝唑注射液。

本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供一種上述注射液的制備方法。

具體地說，本發(fā)明提供了一種穩(wěn)定的奧硝唑及s-奧硝唑注射液，是由奧硝唑(或)s-奧硝唑、1，2-丙二醇、乙醇、和(或)乙酸-乙酸鈉水溶液組成。

在本發(fā)明的一種實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了一種穩(wěn)定的奧硝唑和s-奧硝唑注射液，以1g奧硝唑(或)s-奧硝唑計(jì)，是由1g的奧硝唑(或)s-奧硝唑、2-4g的1，2-丙二醇、1-3g的乙醇以及的乙酸-乙酸鈉水溶液組成，其中，乙酸-乙酸鈉水溶液的用量是使該奧硝唑(或)s-奧硝唑注射液的ph值為5.4-6.5。

在本發(fā)明的一種實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了一種穩(wěn)定的奧硝唑和s-奧硝唑注射液，以1g奧硝唑(或)s-奧硝唑計(jì)，是由1g的奧硝唑(或)s-奧硝唑、2.2-3.8g的1，2-丙二醇、1.2-2.9g的乙醇以及乙酸-乙酸鈉水溶液組成，其中，乙酸-乙酸鈉水溶液的用量是使該奧硝唑注射液的ph值為5.4-6.5。

在本發(fā)明的一種實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了一種穩(wěn)定的奧硝唑和s-奧硝唑注射液，以1g奧硝唑(或)s-奧硝唑計(jì)，是由1g的奧硝唑(或)s-奧硝唑、2.5-3.5g的1，2-丙二醇、1.5-2.5g的乙醇以及乙酸-乙酸鈉水溶液組成，其中，乙酸-乙酸鈉水溶液的用量是使該奧硝唑注射液的ph值為5.4-6.5。

在本發(fā)明的一種實(shí)施方案中，本發(fā)明提供的奧硝唑和s-奧硝唑注射液，其中，乙酸-乙酸鈉水溶液的用量是使該奧硝唑(或)s-奧硝唑溶液的ph值為5.4-6.5，更優(yōu)選地，為5.4-6.0，特別優(yōu)選地，為5.5-5.8。

在本發(fā)明的一種實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了一種穩(wěn)定的奧硝唑和s-奧硝唑注射液，以1g奧硝唑(或)s-奧硝唑計(jì)，是由1g的奧硝唑(或)s-奧硝唑、2-4g的1，2-丙二醇、1-3g的乙醇以及ph3.6-6.0的乙酸-乙酸鈉水溶液組成，其中，乙酸-乙酸鈉水溶液的用量是使該奧硝唑注射液的ph值為5.4-6.5。

在本發(fā)明的一種實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了一種穩(wěn)定的奧硝唑和s-奧硝唑注射液，以1g奧硝唑(或)s-奧硝唑計(jì)，是由1g的奧硝唑(或)s-奧硝唑、2.2-3.8g的1，2-丙二醇、1.2-2.9g的乙醇以及ph3.6-5.0乙酸-乙酸鈉水溶液組成，其中，乙酸-乙酸鈉水溶液的用量是使該奧硝唑注射液的ph值為5.4-6.0。在本發(fā)明的一種實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了一種穩(wěn)定的奧硝唑和s-奧硝唑注射液，以1g奧硝唑(或)s-奧硝唑計(jì)，是由1g的奧硝唑(或)s-奧硝唑、2.5-3.5g的1，2-丙二醇、1.5-2.5g的乙醇以及ph3.8-4.5乙酸-乙酸鈉水溶液組成，其中，乙酸-乙酸鈉水溶液的用量是使該奧硝唑(或)s-奧硝唑注射液的ph值為5.5-5.8。

另一方面，本發(fā)明提供了上述奧硝唑和s-奧硝唑注射液的制備方法，包括如下步驟：

(1)將1，2-丙二醇和乙醇放置于容器中充分混勻；

(2)加入奧硝唑(或)s-奧硝唑，25～45℃條件下攪拌使溶解；

(3)加入乙酸-乙酸鈉水溶液，調(diào)節(jié)ph值；

(4)加入藥用炭，35～45℃下保溫?cái)嚢?5～30分鐘，過濾脫炭；

(5)將步驟(3)的濾液通過0.45μm微孔濾膜精濾，得中間體溶液；

(6)中間體溶液測(cè)定，合格后灌裝至安瓿中，充入氮?dú)?，封口，檢漏；

(7)121℃熱壓滅菌15～30分鐘，放冷，燈檢，包裝即得。

可以針對(duì)上述標(biāo)記的內(nèi)容或其他進(jìn)行替換，擴(kuò)大為更寬的范圍，來補(bǔ)充和完善制備方法。

與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明的奧硝唑和s-奧硝唑注射液，在滅菌前后有關(guān)物質(zhì)和含量都可以保持穩(wěn)定(無論是雜質(zhì)的數(shù)目還是數(shù)量都較少，而且滅菌前后基本上沒有變化)，不僅與0.9％氯化鈉注射液配伍穩(wěn)定，而且與葡萄糖注射液配伍良好。本發(fā)明奧硝唑和s-奧硝唑注射液與美洛西林、阿洛西林、呋布西林、氨曲南等在不耐受酸性溶液(ph＜5)的β內(nèi)酰胺類藥物的配伍穩(wěn)定性良好，成功地克服了現(xiàn)有技術(shù)中存在的配伍禁忌。

具體實(shí)施方式

下面通過具體的實(shí)施例來進(jìn)一步描述本發(fā)明的實(shí)施方案，本領(lǐng)域的技術(shù)人員應(yīng)當(dāng)理解，下面的實(shí)例不構(gòu)成對(duì)本發(fā)明保護(hù)范圍的限定；在本發(fā)明的教導(dǎo)下，根據(jù)現(xiàn)有技術(shù)進(jìn)行等同的替換仍屬于本發(fā)明的保護(hù)范圍。

實(shí)施例1

制備方法：

(1)將1，2-丙二醇和乙醇放置于容器中充分混勻；

(2)加入奧硝唑(或)s-奧硝唑，40～45℃加熱攪拌使溶解；

(3)加入乙酸-乙酸鈉緩沖溶液，調(diào)節(jié)ph值為5.6；

(3)加入藥用炭(約0.1重量％)，40℃保溫?cái)嚢?0分鐘，過濾脫炭；

(4)將步驟(3)的濾液通過0.45μm微孔濾膜精濾，得中間體溶液；

(5)中間體溶液測(cè)定，合格后灌裝至安瓿中，充入氮?dú)猓饪?，檢漏；

(6)121℃熱壓滅菌30分鐘，放冷，燈檢，包裝即得。

實(shí)施例2

制備方法：

(1)將1，2-丙二醇和乙醇放置于容器中充分混勻；

(2)加入奧硝唑(或)s-奧硝唑，35～40℃加熱攪拌使溶解；

(3)加入乙酸-乙酸鈉水溶液，調(diào)節(jié)ph值為5.8；

(3)加入藥用炭(約0.1重量％)，40℃保溫?cái)嚢?5分鐘，過濾脫炭；

(4)將步驟(3)的濾液通過0.45μm微孔濾膜精濾，得中間體溶液；

(5)中間體溶液測(cè)定，合格后灌裝至安瓿中，充入氮?dú)猓饪?，檢漏；

(6)121℃熱壓滅菌15分鐘，放冷，燈檢，包裝即得。

實(shí)施例3

制備方法：

(1)將1，2-丙二醇和乙醇放置于容器中充分混勻；

(2)加入奧硝唑(或)s-奧硝唑，40～45℃加熱攪拌使溶解；

(3)乙酸-乙酸鈉水溶液，調(diào)節(jié)ph值；

(3)加入藥用炭(約0.1重量％)，45℃保溫?cái)嚢?5分鐘，過濾脫炭；

(4)將步驟(3)的濾液通過0.45μm微孔濾膜精濾，得中間體溶液；

(5)中間體溶液測(cè)定，合格后灌裝至安瓿中，充入氮?dú)猓饪?，檢漏；

(6)121℃熱壓滅菌30分鐘，放冷，燈檢，包裝即得。

實(shí)施例4

制備方法：

(1)將1，2-丙二醇和乙醇放置于容器中充分混勻；

(2)加入奧硝唑(或)s-奧硝唑，40～45℃加熱攪拌使溶解；

(3)加入乙酸-乙酸鈉水溶液，調(diào)節(jié)ph值為5.8；

(3)加入藥用炭(約0.1重量％)，40℃保溫?cái)嚢?0分鐘，過濾脫炭；

(4)將步驟(3)的濾液通過0.45μm微孔濾膜精濾，得中間體溶液；

(5)中間體溶液測(cè)定，合格后灌裝至安瓿中，充入氮?dú)?，封口，檢漏；

(6)121℃熱壓滅菌30分鐘，放冷，燈檢，包裝即得。

實(shí)施例5

制備方法：

(1)將1，2-丙二醇和乙醇放置于容器中充分混勻；

(2)加入奧硝唑(或)s-奧硝唑，40～45℃加熱攪拌使溶解；

(3)加入乙酸-乙酸鈉水溶液，調(diào)節(jié)ph值為5.5；

(3)加入藥用炭(約0.1重量％)，35℃保溫?cái)嚢?0分鐘，過濾脫炭；

(4)將步驟(3)的濾液通過0.45μm微孔濾膜精濾，得中間體溶液；

(5)中間體溶液測(cè)定，合格后灌裝至安瓿中，充入氮?dú)?，封口，檢漏；

(6)121℃熱壓滅菌15分鐘，放冷，燈檢，包裝即得。。

對(duì)照例1

采用cn201410262380.6實(shí)施例7，制備得到奧硝唑和s-奧硝唑注射液。

對(duì)照例2

采用cn201410261673.2實(shí)施例6，制備得到奧硝唑和s-奧硝唑注射液。

試驗(yàn)例1穩(wěn)定性

測(cè)定本發(fā)明實(shí)施例及對(duì)照例1-2和上市產(chǎn)品的有關(guān)物質(zhì)

有關(guān)物質(zhì)檢測(cè)方法：取本品適量，加流動(dòng)相制成每1ml中約含奧硝唑100μg的溶液作為供試品溶液；精密量取1ml，置100ml量瓶中，用流動(dòng)相稀釋至刻度，搖勻，作為對(duì)照溶液。照含量測(cè)定項(xiàng)下的色譜條件與系統(tǒng)適用性試驗(yàn)，取對(duì)照溶液20μl注入液相色譜儀，調(diào)節(jié)檢測(cè)靈敏度，使主成分色譜峰的峰高約為滿量程的20％；再精密量取上述兩種溶液各20μl，分別注入液相色譜儀，記錄色譜圖至主成分峰保留時(shí)間的2.5倍。

由上表可知，本發(fā)明制備的奧硝唑(或)s-奧硝唑注射液穩(wěn)定性良好，滅菌后有關(guān)物質(zhì)個(gè)數(shù)與含量明顯低于對(duì)比例，且與原研制劑相當(dāng)；此外，本發(fā)明采用緩沖鹽調(diào)節(jié)ph，滅菌后產(chǎn)品的ph值基本沒有明顯改變，該ph值范圍在臨床使用上患者的順應(yīng)性好，大大降低了臨床注射時(shí)對(duì)血管的刺激性。

試驗(yàn)例2配伍性

檢測(cè)本發(fā)明實(shí)施例及對(duì)照例1-2和上市產(chǎn)品與氯化鈉注射液、葡萄糖注射液的配伍性。

有關(guān)物質(zhì)檢測(cè)方法：取本品適量，加流動(dòng)相制成每1ml中約含奧硝唑(或)s-奧硝唑100μg的溶液作為供試品溶液；精密量取1ml，置100ml量瓶中，用流動(dòng)相稀釋至刻度，搖勻，作為對(duì)照溶液。照含量測(cè)定項(xiàng)下的色譜條件與系統(tǒng)適用性試驗(yàn)，取對(duì)照溶液20μl注入液相色譜儀，調(diào)節(jié)檢測(cè)靈敏度，使主成分色譜峰的峰高約為滿量程的20％；再精密量取上述兩種溶液各20μl，分別注入液相色譜儀，記錄色譜圖至主成分峰保留時(shí)間的2.5倍。

含量測(cè)定方法：照高效液相色譜法(中國(guó)藥典2010年版二部附錄vd)測(cè)定。

色譜條件與系統(tǒng)適用性試驗(yàn)：用十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑，以甲醇-水(20∶80)為流動(dòng)相，檢測(cè)波長(zhǎng)為318nm。取2-甲基-5-硝基咪唑?qū)φ掌愤m量，加流動(dòng)相溶解并稀釋制成每1ml中含0.2μg的溶液，另取供試品溶液加熱回流1小時(shí)，放冷，取上述兩種溶液1∶1混合作為混合溶液，取20μl注入液相色譜儀，記錄色譜圖。2-甲基-5-硝基咪唑、熱降解產(chǎn)物1、熱降解產(chǎn)物2與奧硝唑峰各峰之間的分離度應(yīng)符合要求。

測(cè)定法：精密量取本品適量，加流動(dòng)相定量稀釋成每1ml中約含奧硝唑(或)s-奧硝唑50μg的溶液，精密量取20μl注入液相色譜儀，記錄色譜圖；另取奧硝唑(或)s-奧硝唑?qū)φ掌愤m量，精密稱定，加流動(dòng)相溶解并定量稀釋成每1ml中約含50μg的溶液，同法測(cè)定。按外標(biāo)法以峰面積計(jì)算。

0.9％氯化鈉溶液配伍試驗(yàn)結(jié)果(8h)

5％葡萄糖注射液配伍試驗(yàn)結(jié)果(8h)

由配伍穩(wěn)定性試驗(yàn)結(jié)果可知，本發(fā)明的奧硝唑(或)s-奧硝唑注射液與0.9％氯化鈉、5％葡萄糖注射液的配伍后，放置8小時(shí)，溶液為無色澄清溶液，有關(guān)物質(zhì)與含量均無明顯變化；本發(fā)明與0.9％氯化鈉、5％葡萄糖注射液的配伍穩(wěn)定性良好，且明顯優(yōu)于對(duì)比例。

試驗(yàn)例3配伍性

檢測(cè)本發(fā)明實(shí)施例及對(duì)照例1-2和上市產(chǎn)品與美洛西林、阿洛西林、呋布西林和氨曲南的配伍性。

實(shí)施例以及對(duì)照例和上市品與β內(nèi)酰胺類藥物的配伍變化比較