本發(fā)明涉及一種抗菌并且促進(jìn)傷口愈合的雙功能海藻酸鹽醫(yī)用材料緩釋劑，具體涉及設(shè)計富含ca和zn離子的多孔載體并且利用海藻酸鹽的生物相容性和促凝膠性來制備具備緩釋功能和促愈合功能的材料。

技術(shù)背景

近年來隨著各國老齡化問題的日趨嚴(yán)重，糖尿病、肥胖等發(fā)病率的持續(xù)增長，老年群體多發(fā)的褥瘡、難愈性潰瘍等慢性傷口護(hù)理需求日益增加，開發(fā)具有緩釋作用的促進(jìn)傷口愈合同時具有抑菌作用的緩釋凝膠對減少了換藥次數(shù)，降低對傷口帶來的刺激，減輕患者的疼痛都具有十分重要的意義。

鈣離子是機(jī)體各項生理活動不可缺少的離子。它對于維持細(xì)胞膜兩側(cè)的生物電位，維持正常的神經(jīng)傳導(dǎo)功能。維持正常的肌肉伸縮與舒張功能以及神經(jīng)-肌肉傳導(dǎo)功能，還有一些激素的作用機(jī)制均通過鈣離子表現(xiàn)出來。它的主要生理功能均是基于以上的基本細(xì)胞功能，主要有以下幾點：1.鈣離子是凝血因子，參與凝血過程。2.參與肌肉(包括骨骼肌、平滑肌)收縮過程；3.參與神經(jīng)遞質(zhì)合成與釋放、激素合成與分泌；當(dāng)病菌、細(xì)菌、毒物等外來入侵者侵入人體時，是鈣離子首先發(fā)出預(yù)警信號；隨后鈣離子又發(fā)出入侵者有何特性的信號，免疫系統(tǒng)隨之組織相應(yīng)的免疫細(xì)胞，捕獲和吞噬敵人。

一旦鈣缺乏，就會發(fā)生免疫系統(tǒng)功能下降、紊亂，引發(fā)疾病。如：自身免疫性疾病紅斑狼瘡、風(fēng)濕??；皮膚?。浩ぱ住畀彽?。

最近的研究表明，鋅離子具有加速和增強(qiáng)創(chuàng)傷組織再生的能力。人體缺鋅后創(chuàng)傷上皮及愈合的組織中膠原含量減少，可溶性膠原含量增多，創(chuàng)傷不易愈合；補(bǔ)充鋅離子后，人體的上皮組織中膠原的合成量明顯增多，含膠原的組織破壞減少，創(chuàng)傷處的肉芽組織形成良好，創(chuàng)傷愈合加速。而且，生物實驗證明，鋅離子也具有一定的抑菌作用。

然而研究表明，鋅離子在人體的代謝時間為10小時，一般的補(bǔ)鋅產(chǎn)品很難實現(xiàn)鋅離子的緩釋。這就制約了鋅離子在外傷愈合治療中的應(yīng)用。同時，傷口的出血和滲液也會導(dǎo)致身體中鈣離子的快速流失。因此，鋅離子和鈣離子的補(bǔ)充對創(chuàng)傷傷口的快速愈合具有很重要的生理意義。

目前并沒有一種長效的鋅離子和鈣離子復(fù)合緩釋凝膠，基于此，本發(fā)明了一種鈣鋅離子復(fù)合的復(fù)合抑菌海藻酸鹽長效緩釋凝膠，實驗證明此凝膠具有長達(dá)72小時的離子緩釋能力，并能夠維持均一恒定的離子濃度。

技術(shù)實現(xiàn)要素：

本發(fā)明創(chuàng)新性的提供一種新型的具有同時緩釋鈣離子和鋅離子功能的抗菌材料的制備方法。首先制備富含比例可調(diào)節(jié)的鈣離子和鋅離子兩種離子的高比表面積的生物相容性多孔固體作為緩釋離子的載體，然后與具有生物相容性的海藻酸鹽制備成凝膠。富含兩種離子的多孔固體能夠在凝膠中均勻的分散，使得離子在凝膠中濃度均一，同時生物相容性多孔固體能夠緩慢的向凝膠中釋放鈣離子和鋅離子，達(dá)到持久抗菌、促進(jìn)傷口愈合的功能。本發(fā)明制備的凝膠在與創(chuàng)面的接觸面的鈣鋅離子的濃度基本維持恒定，其原理是通過“鈣鋅離子多孔載體-一價離子型的海藻酸鹽-高價陽離子金屬鹽”三者之間動態(tài)平衡的協(xié)同作用結(jié)果。

本發(fā)明所述的鈣鋅離子復(fù)合抗菌緩釋材料具體制備方法包括以下步驟：

步驟一：制備高比表面積的具有離子交換功能的生物相容性的沸石分子篩，形成鈣離子和鋅離子的多孔載體。

步驟二：通過與可溶解的鈣離子和鋅離子混合溶液進(jìn)行離子交換，形成富含鈣離子和鋅離子的載體。

步驟三：取海藻酸鈉加水?dāng)嚢柚苽涑少|(zhì)量濃度0.01％到60％的海藻酸鈉溶液，然后加入富含鈣鋅離子的多孔載體，繼續(xù)攪拌使分散均勻。

步驟四：加入質(zhì)量比為0.002％至10％的具有成凝膠特性的二價離子如鈣、鎂等溶液，或是加入成膠劑，攪拌8小時，靜置過夜成凝膠。

上述步驟一中所述的具有離子交換能力的多孔載體包括沸石分子篩、等具有離子交換能力的生物相容性多孔無機(jī)固體。

步驟二中所述的離子交換方法用的溶液為鋅離子和鈣離子的混合水溶液。其中鋅離子和鈣離子的摩爾比為0.01至100，所用的離子交換溫度為室溫到100度。

上述步驟三中所述的海藻酸鈉為食品級海藻酸鹽。制備的海藻酸鹽的濃度為0.11％～73％不等，加入的鈣鋅離子復(fù)合多孔載體的量為0.01％～10％不等。

上述步驟四中加入的具有成凝膠特性的二價陽離子是mn2+，fe2+，fe3+，al3+，co2+，cu2+等的乙酸鹽、硝酸鹽或是氯化鹽等。

附圖說明

圖1為鈣鋅離子復(fù)合海藻酸鹽凝膠離子緩釋圖

圖2為富含鈣鋅離子多孔載體海藻酸鹽凝膠鈣鋅離子的釋放效果圖

具體實施方式

下面用實施例對本發(fā)明做進(jìn)一步的闡述：

實施例1：

富含鈣離子的多孔a型沸石的制備：

取一定量的naa型分子篩。將洗至中性的naa型分子篩烘干備用。

配置摩爾比為1∶1的質(zhì)量濃度為80％的硝酸鈣和硝酸鋅溶液500毫升，稱取50g烘干的naa沸石，攪拌交換3小時，抽濾，烘干。重復(fù)上述步驟三次以上，制得富含鈣鋅離子的復(fù)合naa性多孔載體。鈣和鋅離子在載體中是以離子形式存在的，其中ca離子和zn離子的含量占總質(zhì)量為60％。ca離子和zn離子在載體中的摩爾比1.5∶1.

海藻酸鹽凝膠的配制：

將海藻酸鈉用蒸餾水配制成10％濃度的溶液500毫升，并置于60℃恒溫水浴中，使其完全溶解。稱取富含ca-zn離子的復(fù)合naa載體50mg，加入到上述濃度的海藻酸鈉溶液中，繼續(xù)攪拌2小時。配置濃度為20％的乳酸鈣溶液。將各濃度的乳酸鈣溶液分別倒入上述濃度的含鈣載體的海藻酸鈉溶液中，讓其在室溫條件下凝膠成形。

最終制備的凝膠鈣離子的含量為5％，鋅離子含量為3.5％。

離子緩釋測量：稱取一定量的凝膠裝入透析袋(截留分子量為2000)中，然后將透析袋放入去離子水中，測定不同時間水中離子的量來判定凝膠的緩釋能力。

鈣離子和鋅離子用電感耦合等離子精確定量。

如圖1所示，從圖中可以明顯看出，加入我們制備的富含ca-zn離子的naa載體的海藻酸鹽鈣離子的釋放時間能夠持續(xù)72小時以上，zn離子的緩釋時間更是達(dá)到了120小時。釋放比例超過了80％。

實例1的抗菌實驗表(平皿直徑90mm，加樣孔直徑2mm，藥敏紙片直徑5mm)

實施例2：

按實施例1方法富含鈣鋅離子的海藻酸鹽緩釋凝膠。所制備的含鈣載體分子篩為ca離子交換的naa型沸石。凝膠制備所用的離子為硫酸鎂。載體的海藻酸鹽鈣離子的釋放時間能夠持續(xù)80小時以上，鈣離子釋放比例超過了85％，zn離子的緩釋時間更是達(dá)到了140小時。釋放比例超過了80％。

實例2的抗菌實驗表(平皿直徑90mm，加樣孔直徑2mm，藥敏紙片直徑5mm)

實施例3：

按實施例3方法富含鈣鋅離子的海藻酸鹽緩釋凝膠。所制備的含鈣載體分子篩為ca離子交換的nay型沸石。凝膠制備所用的離子為硫酸鎂。載體的海藻酸鹽鈣離子的釋放時間能夠持續(xù)70小時以上，鈣離子釋放比例超過了75％，zn離子的緩釋時間更是達(dá)到了130小時。釋放比例超過了75％。

實例3的抗菌實驗表(平皿直徑90mm，加樣孔直徑2mm，藥敏紙片直徑5mm)

實施例4：

按實施例1方法富含鈣離子的海藻酸鹽凝膠。所制備的含鈣載體分子篩為ca離子交換的nax型沸石。凝膠制備所用的離子為硫酸錳。載體的海藻酸鹽鈣離子的釋放時間能夠持續(xù)70小時以上，鈣離子釋放比例超過了80％，zn離子的緩釋時間更是達(dá)到了145小時。釋放比例超過了75％。

實例4的抗菌實驗表(平皿直徑90mm，加樣孔直徑2mm，藥敏紙片直徑5mm)

實施例5：

按實施例1方法富含鈣離子的海藻酸鹽凝膠。所制備的含鈣載體分子篩為ca離子交換的nax型沸石。凝膠制備所用的離子為硫酸鋅。載體的海藻酸鹽鈣離子的釋放時間能夠持續(xù)70小時以上，鈣離子釋放比例超過了80％，zn離子的緩釋時間更是達(dá)到了145小時。釋放比例超過了75％。

實施例6：

按實施例1方法富含鈣離子的海藻酸鹽凝膠。所制備的含鈣載體分子篩為ca離子交換的naa型沸石。凝膠制備所用的離子為乙酸鋁。載體的海藻酸鹽鈣離子的釋放時間能夠持續(xù)70小時以上，鈣離子釋放比例超過了80％，zn離子的緩釋時間更是達(dá)到了145小時。釋放比例超過了75％。

實施例7：

按實施例1方法富含鈣離子的海藻酸鹽凝膠。所制備的含鈣載體分子篩為ca離子交換的naa型沸石。凝膠制備所用的離子為乙酸錳。載體的海藻酸鹽鈣離子的釋放時間能夠持續(xù)70小時以上，鈣離子釋放比例超過了80％，zn離子的緩釋時間更是達(dá)到了145小時。釋放比例超過了75％。

實施例8：

按實施例1方法富含鈣離子的海藻酸鹽凝膠。所制備的含鈣載體分子篩為ca離子交換的naa型沸石。凝膠制備所用的離子為硫酸鋁。載體的海藻酸鹽鈣離子的釋放時間能夠持續(xù)70小時以上，鈣離子釋放比例超過了80％，zn離子的緩釋時間更是達(dá)到了145小時。釋放比例超過了75％。