本發(fā)明涉及一種藥用組合物，具體地說，是由青陽參總苷為活性成分制成的藥用組合物及其在制備用于預(yù)防和治療慢性應(yīng)激障礙和創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙藥物的應(yīng)用，屬于中藥技術(shù)領(lǐng)域。

背景技術(shù)：

應(yīng)激由加拿大心理學(xué)家Hans Selye于20世紀(jì)30年代提出，是機(jī)體在內(nèi)穩(wěn)態(tài)受到威脅時,為了保持內(nèi)部平衡產(chǎn)生的一系列適應(yīng)性反應(yīng)。應(yīng)激反應(yīng)指個體因?yàn)閼?yīng)激源所致的各種生物、心理、社會、行為方面的變化，常稱為應(yīng)激的心身反應(yīng)。這些心理應(yīng)激源包括：嚴(yán)重的生活事件、重大災(zāi)難；人際關(guān)系長期緊張、工作壓力大等生活、工作方面的應(yīng)激；生存環(huán)境改變的應(yīng)激等。這些強(qiáng)烈或持久的應(yīng)激因素，對大多數(shù)人來說，都可引起應(yīng)激反應(yīng)，如焦慮、恐懼、抑郁、憤怒等。根據(jù)其對機(jī)體影響的性質(zhì)及程度，分為生理性應(yīng)激和病理性應(yīng)激。適度的應(yīng)激反應(yīng)能動員機(jī)體非特異適應(yīng)系統(tǒng),提高對疾病的抵抗力,而嚴(yán)重或持久的應(yīng)激則對健康不利，應(yīng)激反應(yīng)超出一定強(qiáng)度和/或持續(xù)時間超過一定限度，構(gòu)成應(yīng)激障礙。

超過24h的持續(xù)或反復(fù)應(yīng)激稱為慢性應(yīng)激,該狀態(tài)起因于持久的應(yīng)激源,主要伴有神經(jīng)、內(nèi)分泌、免疫和行為等變化。慢性應(yīng)激則能嚴(yán)重影響著人類的身心健康,如損傷中樞神經(jīng)系統(tǒng)、神經(jīng)內(nèi)分泌、免疫系統(tǒng)等的機(jī)能，慢性應(yīng)激是多種臨床綜合癥，包括焦慮癥、抑郁癥等情感性障礙，以及糖尿病、心血管疾病和腫瘤等重大疾病的誘發(fā)因素。

創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙(posttraumatic stress disorder，PTSD)，又稱延遲性心因反應(yīng)，是指由于異乎尋常的威脅性或?yàn)?zāi)難性心理創(chuàng)傷，導(dǎo)致延遲出現(xiàn)和長期持續(xù)的精神障礙，是一種強(qiáng)應(yīng)激作用下導(dǎo)致的延遲出現(xiàn)和長期持續(xù)的精神障礙。近年來，隨著突發(fā)災(zāi)難性事件增多，以及恐怖主義的自殺性爆炸等不斷發(fā)生，PTSD成為關(guān)注的重點(diǎn)。PTSD表現(xiàn)有明顯的生理和心理癥狀，它的復(fù)雜性表現(xiàn)在常與相關(guān)的精神失調(diào)合并發(fā)展，如抑郁、藥物濫用、記憶和認(rèn)知問題，以及其他的生理和精神健康問題。PTSD可以共病精神疾患，如焦慮、抑郁、睡眠障礙、物質(zhì)依賴(酒精、藥物)；也可以共病心身疾?。焊哐獕骸⒅夤芟?、消化性潰瘍、肥胖、腫瘤及其他心身疾病。

研究表明，降低高喚醒的早期癥狀可能會減輕回避和情緒麻木以及再體驗(yàn)等癥狀。創(chuàng)傷應(yīng)激引起的高喚醒是一個復(fù)雜的生理狀態(tài)，患者的病理性行為與應(yīng)激引起的患者腦內(nèi)興奮性和抑制性氨基酸的不平衡和單胺類神經(jīng)遞質(zhì)的過度耗竭有關(guān)，Leah R.等發(fā)現(xiàn)，慢性應(yīng)激可以使大腦海馬中谷氨酸含量明顯升高，γ-氨基丁酸含量降到普通人的一半。因此不同腦區(qū)氨基 酸的變化亦有所不同，最終的行為表現(xiàn)是多個腦區(qū)氨基酸變化共同作用的結(jié)果，長期慢性應(yīng)激易導(dǎo)致抑郁癥，產(chǎn)生抑郁樣行為，使得活動性減弱、恐懼抑制減弱等。可見，在神經(jīng)生化變化方面，PTSD與慢性應(yīng)激誘導(dǎo)產(chǎn)生的抑郁等情感性障礙具有相似性。因而，對于PTSD的治療，除了采用危機(jī)干預(yù)的原則和技術(shù)，幫助患者提高心理應(yīng)對技能，表達(dá)和宣泄相關(guān)的情感外，藥物治療也是PTSD的重要手段。而目前臨床上還沒有特異的針對PTSD的特效藥物，而是主要使用一些抗焦慮、抗抑郁、抗驚厥和抗癲癇等藥物治療PTSD，在改善癥狀、治療共病疾患、減輕干擾心理治療和/或日常功能的相關(guān)癥狀方面達(dá)到治療效果。

青陽參(Cynanchum otophyllum Schneid)為蘿藦科鵝絨藤植物，分布于我國西南部，是西南地區(qū)的重要的民族藥之一，民間用其根作滋補(bǔ)強(qiáng)壯藥，治療小兒驚風(fēng)癥和風(fēng)濕關(guān)節(jié)痛。木全章等公開了青陽參的抗癲癇【木全章、沈月毛、周茜蘭，治療癲癇的藥物，中國專利，專利號：CN 1060676N；木全章、沈月毛、周茜蘭、郝小江，青陽參甙丙至庚五個化合物及其制備方法，中國專利，專利號：CN 1064048C】、抗美尼爾病【木全章、沈月毛、周茜蘭、郝小江，青陽參苷甲、苷乙在制藥中的應(yīng)用，CN1064235；抗美尼爾氏病青陽參用途和制備方法CN1052905】、抗肝炎【木全章、沈月毛、周茜蘭、郝小江，抗肝炎藥青陽參用途和制備方法CN114987A】等用途；楊慶雄等公開了青陽參抗抑郁用途【楊慶雄、金和鍇、楊崇仁，一種C₂₁甾體配糖體在制藥中的應(yīng)用，ZL200410079555.6】。而青陽參在慢性應(yīng)激障礙和PTSD治療和預(yù)防方面的應(yīng)用，未見有報(bào)道。

本發(fā)明旨在提供青陽參總苷在預(yù)防和治療慢性應(yīng)激障礙和創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙方面的用途。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

本發(fā)明的目的是提供青陽參(Cynanchum otophyllum Schneid)在制藥領(lǐng)域中的新用途，即以青陽參總苷部分為有效成分制備用于預(yù)防和治療慢性應(yīng)激障礙和創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙的藥物。

本發(fā)明的目的通過下述技術(shù)方案予以實(shí)現(xiàn)。

采用蘿摩科鵝絨藤屬植物青陽參(Cynanchum otophyllum Schneid)根莖為原料，經(jīng)粉碎成小于10目的顆粒，用70％～100％醇或酮溶劑提取2～3次，溶劑的每次加量以沒過原料面為宜，合并提取液并在50℃～80℃下加熱濃縮回收溶劑，至無明顯的溶劑氣味；濃縮液用水稀釋，濃縮液與水的重量比為1：3～5,用石油醚或汽油萃取2～3次，水層再用氯仿或乙酸乙酯或甲酸乙酯萃取2～3次，合并所述的溶劑部分，回收溶劑，得到淺黃色粉末，即為青陽參總苷，得率為1％～5％。

技術(shù)方案

通過下面給出的具體的實(shí)施例和藥理試驗(yàn)例可以進(jìn)一步清楚地了解本發(fā)明。但它們不是對本發(fā)明內(nèi)容的限定。

實(shí)施例1

取野生青陽參塊根10kg，粉碎，80％乙醇提取三次，合并提取液，濃縮回收溶劑。濃縮液用水稀釋，石油醚萃取三次，水層再用氯仿萃取三次，合并氯仿部分?；厥章确?，得淺黃色粉末230克，得率為2.3％。所得淺黃色粉末為青陽參總苷，以告達(dá)廷苷元(caudatin)為對照品，參照藥品標(biāo)準(zhǔn)(WS₃-B-2343-97)方法，測得總苷含量為62.5％。

Lieberman-Burchard和Keller-Killiani反應(yīng)均呈陽性，表示總苷為含2-去氧糖的甾體化合物。

實(shí)施例2

取栽培青陽參塊根10kg，粉碎，75％乙醇提取三次，合并提取液，濃縮回收溶劑。濃縮液用水稀釋，石油醚萃取三次，水層再用氯仿萃取三次，合并氯仿部分?；厥章确拢脺\黃色粉末310克，得率為3.1％。所得淺黃色粉末為青陽參總苷，以告達(dá)廷苷元(caudatin)為對照品，參照藥品標(biāo)準(zhǔn)(WS₃-B-2343-97)方法，測得總苷含量為65.5％。

實(shí)施例3

將青陽參總苷100g、淀粉60g、糊精5g混和均勻，加入10％淀粉漿制軟材，用14目尼龍篩網(wǎng)制粒，60～70℃通風(fēng)干燥，16目篩整粒，加入硬脂酸鎂1.5g、羧甲基淀粉鈉5g混勻，壓制成1000片，包衣，即得所需的片劑，每片含青陽參總苷100mg。

實(shí)施例4

取青陽參總苷100g，加入淀粉50g、硬脂酸鎂2g混勻，直接用全自動膠囊填充機(jī)填充成1000粒，拋光，即得所需的膠囊。每粒青陽參總苷100mg。

藥理試驗(yàn)例1

——大鼠慢性社會挫敗應(yīng)激試驗(yàn)

1實(shí)驗(yàn)方法

1.1實(shí)驗(yàn)動物

成年雄性SD大鼠(購自北京維通利華實(shí)驗(yàn)動物公司)60只，初始體重250-280g，單籠飼 養(yǎng)。成年雄性Long-Evans大鼠30只。所有動物自由飲水進(jìn)食。光周期8:00-20:00，溫度20-24℃，相對濕度40-70％，實(shí)驗(yàn)均在光周期進(jìn)行。實(shí)驗(yàn)開始前至少適應(yīng)性飼養(yǎng)7天。根據(jù)糖水偏愛基值測試結(jié)束的結(jié)果，對動物進(jìn)行平衡分組，分為6組，每組10只。分別為：不應(yīng)激對照組(control)、應(yīng)激口服生理鹽水組(stress)、青陽參5mg/kg組(QYS-5mg/kg)、青陽參15mg/kg組(QYS-15mg/kg)、青陽參45mg/kg組(QYS-45mg/kg)和氟西汀組(Flu)。

1.2實(shí)驗(yàn)藥品

青陽參總苷，鹽酸氟西汀(常州四藥制藥有限公司)分析純蔗糖(北京化工廠)。

1.3實(shí)驗(yàn)程序

實(shí)驗(yàn)分為三個階段，即糖水偏愛基線測試階段、慢性社會挫敗應(yīng)激及給藥階段和應(yīng)激停止后糖水偏愛后測及其他行為測試。

糖水基線測試階段：新進(jìn)動物在動物飼養(yǎng)間適應(yīng)7天，第1-3天每只動物每天撫摸3min，使動物熟悉實(shí)驗(yàn)人員，適應(yīng)實(shí)驗(yàn)人員對動物捉拿的操作。隨后分別適應(yīng)單瓶糖水、掛雙瓶(一瓶清水一瓶糖水)適應(yīng)，在第8天測試糖水基線值(糖水偏愛＝糖水消耗量/(糖水消耗量+清水消耗量)×水消耗量)。

慢性社會挫敗應(yīng)激(chronic social defeat)：將SD大鼠放入到Long-Evans大鼠的飼養(yǎng)盒中，Long-Evans大鼠作為居住者會主動攻擊SD大鼠，每次打斗一個小時，前半個小時讓其任意打斗，半個小時后在飼養(yǎng)盒中間放置一個鐵絲網(wǎng)制成的隔板，使兩只動物無法直接接觸，但仍能看見彼此、聽見彼此的聲音、聞見彼此的氣味。若動物打斗過于激烈，為避免對動物的軀體造成傷害，可提前結(jié)束打斗，用鐵絲網(wǎng)將兩只動物隔開。此后隔天按照上述方法進(jìn)行應(yīng)激，共應(yīng)激10天。

應(yīng)激反應(yīng)測試：在應(yīng)激第4、8、10天測試糖水偏愛。應(yīng)激結(jié)束后用陌生情境曠場箱測試動物的新穎尋求，記錄僵直行為時間、不動時間和運(yùn)動距離等行為，隨后用驚跳反射箱測試動物的驚跳反射和前脈沖抑制。

1.4給藥時間及給藥方式：動物從打斗第5天開始進(jìn)行隔天灌胃給藥1次，氟西汀每天灌胃給藥1次。

1.5統(tǒng)計(jì)分析：研究采用SPSS 19.0進(jìn)行數(shù)據(jù)處理，以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(**p<0.01,*p<0.05)。

2實(shí)驗(yàn)結(jié)果

2.1青陽參總苷對慢性社會挫敗應(yīng)激糖水偏愛的作用

如圖1所示，糖水偏愛隨應(yīng)激時間的延長，糖水偏愛的值出現(xiàn)顯著變化。在應(yīng)激8天后， 與應(yīng)激組對比，青陽參總苷能夠逆轉(zhuǎn)糖水偏愛，并呈一定的劑量依賴關(guān)系，說明青陽參總苷可以顯著恢復(fù)社會挫敗應(yīng)激導(dǎo)致的快感缺失癥狀。

2.2青陽參總苷對慢性社會挫敗應(yīng)激曠場相關(guān)行為的作用

如圖2所示，青陽參總苷對慢性社會挫敗應(yīng)激活動性的研究發(fā)現(xiàn)，不同劑量青陽參總苷具有一定增加大鼠僵直時間和不動時間，減少活動距離，說明對焦慮樣行為具有一定抑制作用，并增加大鼠探究活動。

2.3青陽參總苷對慢性社會挫敗應(yīng)激誘發(fā)驚跳反射的影響

如圖3所示，慢性社會挫敗應(yīng)激對與對照組相比，對三個聲音誘發(fā)的驚反射無顯著性差異，但青陽參總苷中劑量組(15mg/kg)有弱刺激(95dB)驚反射有顯著抑制趨勢，但對105dB和115dB誘發(fā)驚反射抑制不顯著，高劑量組(45mg/kg)對105dB誘發(fā)驚反射有一定的抑制作用趨勢；對115dB誘發(fā)驚跳反射效應(yīng)不顯著。說明青陽參總苷具有一定的弱刺激驚反射抑制作用。

2.4青陽參總苷對慢性社會挫敗應(yīng)激前脈沖抑制的影響

如圖4所示，青陽參總苷中劑量15mg/kg組能夠顯著增強(qiáng)71dB PPI和77dB PPI，45mg/kg也有增強(qiáng)71dB PPI的趨勢，但對77dB PPI無顯著作用。說明青陽參總苷具有一定的增強(qiáng)前脈沖抑制的作用。

藥理試驗(yàn)例2

——大鼠慢性不可預(yù)知溫和應(yīng)激試驗(yàn)

1實(shí)驗(yàn)方法

1.1實(shí)驗(yàn)動物

成年雄性SD大鼠72只，初始體重250-280g，單籠飼養(yǎng)(購自北京維通利華實(shí)驗(yàn)動物公司)。所有動物自由飲水進(jìn)食。光周期8:00-20:00，溫度20-24℃，相對濕度40-70％，實(shí)驗(yàn)均在光周期進(jìn)行。實(shí)驗(yàn)開始前至少適應(yīng)性飼養(yǎng)7天，適應(yīng)期第3天開始觸摸大鼠直至適應(yīng)期結(jié)束，同時在適應(yīng)期的第5、6、7天進(jìn)行糖水訓(xùn)練。在第8天進(jìn)行糖水偏愛第一次測試，根據(jù)糖水偏愛第一次的實(shí)驗(yàn)結(jié)果對動物進(jìn)行平衡分組，分為對照組(control)、應(yīng)激組(stress)、氟西汀組(flu)、青陽參總苷低劑量組(QYS-5mg/kg)、青陽參總苷中劑量組(QYS-15mg/kg)和青陽參總苷高劑量組(QYS-45mg/kg)共六組，每組12只動物。Control組與其他組動物分開兩個動物房飼養(yǎng)。

1.2實(shí)驗(yàn)藥品

同藥理試驗(yàn)例1

1.3實(shí)驗(yàn)程序

實(shí)驗(yàn)分為三個階段，即糖水偏愛基線測試階段、慢性應(yīng)激及給藥階段和應(yīng)激停止后糖水偏愛后測及其他行為測試。

糖水基線測試階段：同藥理試驗(yàn)例1

慢性不可預(yù)知溫和應(yīng)激：糖水偏愛基線值測試后，根據(jù)測試結(jié)果進(jìn)行平衡分組，分為應(yīng)激組和對照組。應(yīng)激組分為青陽參總苷組和鹽水處理組。慢性溫和應(yīng)激方式共包括：徹夜光照、高溫應(yīng)激、低溫應(yīng)激、頻閃燈應(yīng)激和傾斜鼠籠和濕籠子等。動物每天遭受1-2種應(yīng)激，每天的應(yīng)激方式都不相同，應(yīng)激方式隨機(jī)。應(yīng)激期內(nèi)以7天為一個周期，一個周期結(jié)束后測試糖水偏愛，共應(yīng)激28天。

應(yīng)激反應(yīng)測試：應(yīng)激開始后全體動物每隔7天進(jìn)行一次糖水測試，觀察動物隨著應(yīng)激時間的延長糖水偏愛的變化。應(yīng)激結(jié)束后進(jìn)行曠場實(shí)驗(yàn)。

1.4給藥方式和給藥時間：從應(yīng)激開始后的第14天開始口服灌胃隔天給藥1次，一直持續(xù)到應(yīng)激結(jié)束，氟西汀口服灌胃每天給藥1次(10mg/kg)。青陽參總苷采用低中高三個劑量(5mg/kg，15mg/kg，45mg/kg)。

1.5統(tǒng)計(jì)分析：研究采用SPSS 19.0進(jìn)行數(shù)據(jù)處理，以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(**p<0.01,*p<0.05)。

2實(shí)驗(yàn)結(jié)果

2.1青陽參總苷對慢性溫和應(yīng)激糖水偏愛的影響

如圖5所示，剛開始應(yīng)激前四周，應(yīng)激組及不同給藥組對糖水偏愛程度都稍高于對照組，但四周過后，應(yīng)激影響顯著，糖水偏愛顯著下降，對照組實(shí)驗(yàn)環(huán)境后，糖水偏愛增加。與對照組相比，應(yīng)激組的影響最大，不同劑量的青陽參總苷組合陽性對照組都能顯著不同程度的恢復(fù)大鼠的糖水偏愛。應(yīng)激第三周，青陽參總苷高劑量組開始有恢復(fù)糖水偏愛的趨勢，第四周，青陽參總苷高劑量組已經(jīng)可以顯著恢復(fù)慢性溫和應(yīng)激動物的糖水偏愛，慢性應(yīng)激過后第五周，青陽參總苷中低劑量組均可以顯著恢復(fù)慢性溫和應(yīng)激動物的糖水偏愛。

2.2青陽參總苷對慢性溫和應(yīng)激大鼠曠場行為的影響

如圖6所示，青陽參總苷有增強(qiáng)慢性溫和應(yīng)激動物的僵直時間的趨勢，且隨著劑量的升高，僵直行為時間也有逐漸增加的趨勢。青陽參總苷能增加曠場實(shí)驗(yàn)中慢性應(yīng)激動物的不動時間，與青陽參總苷呈現(xiàn)劑量效應(yīng)。青陽參總苷能夠顯著降低慢性應(yīng)激動物的活動性，呈一定的劑量依賴關(guān)系，青陽參總苷可以縮短穿越曠場中央?yún)^(qū)域的時間。

藥理試驗(yàn)例3

——大鼠足底電擊誘發(fā)驚反射高喚醒模型試驗(yàn)

1實(shí)驗(yàn)方法：

1.1實(shí)驗(yàn)動物：雄性SD大鼠60只，初始體重為250g～280g(購自北京維通利華實(shí)驗(yàn)動物技術(shù)公司)，單籠飼養(yǎng)，自由飲水、取食。適應(yīng)期每天撫摸捉拿動物，使其適應(yīng)實(shí)驗(yàn)主試人員操作，排除非實(shí)驗(yàn)特異性的應(yīng)激因素對實(shí)驗(yàn)的干擾。動物接受應(yīng)激處理后，分為4組：生理鹽水組、青陽參總苷(QYS)低、中和高劑量組，每組15只。

1.2實(shí)驗(yàn)裝置：驚反射測試箱(購自美國San Diego Instruments，Inc)和恐懼條件反射箱(購自美國MED公司)

1.3實(shí)驗(yàn)程序

短程強(qiáng)電擊應(yīng)激程序：將動物放入恐懼條件反射箱(購自美國MED公司)適應(yīng)3分鐘后，給予動物足底電擊強(qiáng)應(yīng)激，應(yīng)激采用1.5mA電流強(qiáng)度，電流持續(xù)時間5秒，共進(jìn)行5次電擊，每次電擊間隔60-180s。最后一次電擊結(jié)束后60s取出大鼠，將大鼠送回飼養(yǎng)籠。用5％酒精清潔電擊箱。

驚反射測試程序：驚反射測試箱(購自美國San Diego Instruments，Inc)，將測試動物放入由圓形有機(jī)玻璃制成的束縛盒中適應(yīng)5分鐘，測試不同聲音強(qiáng)度(95dB、105dB和115dB)誘發(fā)的驚嚇反射。

應(yīng)激后2周的基礎(chǔ)驚反射測試：在動物接受應(yīng)激前測試驚反射基值，共30個trials，適應(yīng)5min后，95dB、105dB、115dB各10個trials，隨機(jī)播放，記錄每個trial下驚反射的幅值，取各個分貝下誘發(fā)驚反射10個trials的平均值作為該聲音誘發(fā)的驚跳反射值。在應(yīng)激后14天按照相同程序進(jìn)行測試。

恐懼增強(qiáng)高喚醒測試(fear-potentiated startle,FPS)：全部動物進(jìn)行FPS測試。FPS測試分為前測、訓(xùn)練和后測三個階段。FPS前測目的是比較在伴隨光線和不伴隨光線的條件下動物對不同強(qiáng)度聲音的驚反射是否有差異，并為接下來的以光線作為條件信號的FPS訓(xùn)練提供基線值，F(xiàn)PS后測目的是測量動物在恐懼條件化訓(xùn)練后，在恐懼情境和條件恐懼信號條件下驚反射的變化。

適應(yīng)期后，進(jìn)行一次驚反射基值測試。其后將所有動物進(jìn)行足底電擊，以應(yīng)激當(dāng)天為Day0。給藥周期過后，停藥后24小時進(jìn)行基礎(chǔ)驚反射測試，其后進(jìn)行FPS驚反射測試。

1.4給藥方式和給藥時間：實(shí)驗(yàn)采用灌胃隔天一次給藥方式。從應(yīng)激第一天開始給藥，持續(xù)14天。青陽參總苷采用低中高三個劑量(5mg/kg，15mg/kg，45mg/kg)。

1.5統(tǒng)計(jì)分析：研究采用SPSS 19.0進(jìn)行數(shù)據(jù)處理，以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(**p<0.01,*p<0.05)。

2.實(shí)驗(yàn)結(jié)果

2.1青陽參對應(yīng)激后無環(huán)境線索誘發(fā)的基礎(chǔ)驚反射變化的影響

動物經(jīng)受創(chuàng)傷應(yīng)激后會產(chǎn)生高喚醒狀態(tài)，實(shí)驗(yàn)采用不同強(qiáng)度的白噪音刺激(95dB、105dB和115dB)誘發(fā)的驚嚇反射來測量動物的喚醒程度。方差分析結(jié)果表明，與應(yīng)激前比較，應(yīng)激后的動物在115dB的白噪音條件下誘發(fā)的驚反射顯著升高。95dB和105dB的白噪音誘發(fā)的驚反射在應(yīng)激前后沒有顯著差異。說明短時強(qiáng)電擊應(yīng)激使動物產(chǎn)生高喚醒癥狀。創(chuàng)傷經(jīng)歷后動物接受不同劑量的青陽參藥物處理后，青陽參總苷對各組動物驚反射的作用沒有顯著差異，如圖7。

2.2青陽參總苷對應(yīng)激后恐懼情境誘發(fā)驚反射的作用

創(chuàng)傷應(yīng)激處理后，各組動物接受14天的不同劑量的青陽參總苷處理，接著在驚反射測試箱內(nèi)進(jìn)行恐懼條件化學(xué)習(xí)，然后在恐懼情境(驚反射箱，不呈現(xiàn)條件線索)中檢測不同強(qiáng)度的白噪音(95，105，115dB)誘發(fā)的驚反射強(qiáng)度的變化。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，在恐懼情境中能顯著增加105dB和115dB聲音刺激下動物的驚反射強(qiáng)度，而不同劑量青陽參總苷對各組動物在恐懼情境誘發(fā)的驚反射強(qiáng)度增加的作用存在顯著的差異。其中，中、高劑量的青陽參總苷組能顯著抑制恐懼情境下105dB誘發(fā)驚反射的增強(qiáng)，高劑量的青陽參總苷組能顯著抑制恐懼情境下115dB聲音誘發(fā)的驚反射增強(qiáng)，如圖8。

2.3青陽參總苷對恐懼條件信號誘發(fā)驚反射的作用

如圖9所示，在FPS訓(xùn)練開始之前的基線水平測試，光刺激條件下和無光刺激條件下動物的驚反射水平無顯著影響，說明作為條件信號的光刺激在條件化訓(xùn)練前對驚反射無干擾作用。在FPS訓(xùn)練結(jié)束后，比較動物在恐懼相關(guān)的條件信號和沒有條件信號的情況下不同聲音強(qiáng)度的白噪音誘發(fā)的驚反射的變化，結(jié)果顯示，恐懼條件線索能顯著增加動物的驚反射強(qiáng)度，而不同劑量的青陽參總苷組都能抑制動物在不同強(qiáng)度白噪音誘發(fā)的驚反射增強(qiáng)，并且呈現(xiàn)明顯的劑量依賴性。特別是對105dB聲音刺激條件下恐懼線索誘發(fā)的驚反射增強(qiáng)，高劑量青陽參總苷組的抑制效果特別明顯。

高喚醒是PTSD的核心癥狀，并且能推進(jìn)其他癥狀的發(fā)展變化。高喚醒主要表現(xiàn)為憤怒、睡眠障礙、煩躁不安、高警戒狀態(tài)和驚嚇反應(yīng)的增加等。穩(wěn)定性較好的驚反射作為高喚醒的測量工具已經(jīng)廣泛應(yīng)用。本實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，動物經(jīng)過FPS學(xué)習(xí)后，恐懼應(yīng)激情境和應(yīng)激條件 信號刺激能夠使動物的驚反射顯著增強(qiáng)。青陽參總苷能顯著抑制恐懼情境和恐懼線索誘發(fā)的驚反射增強(qiáng)，也提示青陽參總苷可以用于PTSD的治療與預(yù)防。

附圖說明：

圖1青陽參總苷對社會挫敗慢性應(yīng)激糖水偏愛的影響；

圖2青陽參總苷對社會挫敗慢性應(yīng)激陌生情境曠場的影響；

圖3青陽參總苷對慢性社會挫敗應(yīng)激大鼠驚跳反射的作用；

圖4青陽參總苷對慢性社會挫敗應(yīng)激大鼠前脈沖抑制的作用；

圖5青陽參總苷對慢性溫和應(yīng)激動物糖水偏愛的影響；

圖6青陽參對慢性溫和應(yīng)激動物焦慮樣行為的影響；

圖7青陽參總苷對無環(huán)境線索誘發(fā)基礎(chǔ)驚反射的影響；

圖8青陽參總苷對恐懼情境誘發(fā)的驚反射增強(qiáng)的抑制的作用；

圖9青陽參總苷對恐懼線索誘發(fā)驚反射增強(qiáng)的抑制作用。