本申請(qǐng)要求2014年12月18日提交的美國(guó)臨時(shí)專(zhuān)利申請(qǐng)第62/093,891號(hào)的優(yōu)先權(quán)；其內(nèi)容以引用的方式并入本文中。本發(fā)明提供在哺乳動(dòng)物中用btk抑制劑治療起泡疾病，尤其尋常天皰瘡(pemphigusvulgaris)或葉狀天皰瘡(pemphigusfoliaceous)的方法；btk抑制劑作為用于可用皮質(zhì)類(lèi)固醇治療的疾病(如自身免疫性或發(fā)炎性疾病和尤其其中皮質(zhì)類(lèi)固醇用作一線(xiàn)或二線(xiàn)療法的疾病)的皮質(zhì)類(lèi)固醇療法的替換性療法的用途；以及包括其的藥物制劑。
背景技術(shù)：
：尋常天皰瘡(pv)是人類(lèi)中皮膚和粘膜的組織特異性自身免疫性起泡疾病(斯庫(kù)利(scully)c，卡拉科姆(challacombe)s.j.尋常天皰瘡：致病機(jī)理、口腔表現(xiàn)和控制(pemphigusvulgaris：updateonetiopathogenesis，oralmanifestations，andmanagement).《口腔生物學(xué)與醫(yī)學(xué)評(píng)論性綜述(critrevoralbiolmed)》2002；13：397-408)，并且與相當(dāng)大的發(fā)病和死亡風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)聯(lián)。pv患者展現(xiàn)嚴(yán)重粘膜糜爛和表皮起泡，其容易破裂，導(dǎo)致糜爛和痂皮。疾病的特征在于免疫球蛋白g(igg)的沉積和剛好在表皮的基細(xì)胞層上方形成水泡。pv與針對(duì)粘附分子橋粒芯蛋白3(dsg3)和橋粒芯蛋白1(dsgl)的自身抗體相關(guān)聯(lián)并且被認(rèn)為由其驅(qū)動(dòng)，所述橋粒芯蛋白是屬于鈣粘素家族的跨膜蛋白。dsg3和dsg1起連接分層鱗狀上皮中細(xì)胞的作用。針對(duì)dsg3和dsg1以及pv患者血清的抗體已經(jīng)與橋粒功能和角質(zhì)細(xì)胞粘附性的破壞相關(guān)聯(lián)(宇賀神(ugajin)t，矢原(yahara)h，·森山(moriyama)y等人具有與輕度母體疾病相關(guān)聯(lián)新生兒尋常天皰瘡的兩個(gè)同胞(twosiblingswithneonatalpemphigusvulgarisassociatedwithmildmaternaldisease).《英國(guó)皮膚病學(xué)雜志(brjdermatol)》2007；157(1)：192-4)?？筪sg3效價(jià)與疾病活動(dòng)性有關(guān)，并且對(duì)dsg3上某些抗原決定基的反應(yīng)性與臨床表型或嚴(yán)重性有關(guān)(坎波-沃格利(campo-voegeli)a.具有來(lái)自患有口腔尋常天皰瘡的母體的大量粘膜皮膚病變的新生兒尋常天皰瘡(neonatalpemphigusvulgariswithextensivemucocutaneouslesionsfromamotherwithoralpemphigusvulgaris).《英國(guó)皮膚病學(xué)雜志》2002；147：801-5)。目前，用于pv的主體治療包含單獨(dú)或與免疫抑制藥物組合的高劑量口服或非經(jīng)腸皮質(zhì)類(lèi)固醇，所述免疫抑制藥物如環(huán)磷酰胺(cyclophosphamide)、霉酚酸嗎啉乙酯(mycophenolatemofetil)、氨甲喋呤(methotrexate)、氨苯砜(dapsone)、柳氮磺胺吡啶(sulfasalazine)或硫唑嘌呤(azathioprine)(默雷爾(murrell)df，自身免疫性起泡疾病：第ii部分-診斷和控制(autoimmuneblisteringdiseases：partii-diagnosisandmanagement).《皮膚病學(xué)臨床(dermatolclinics)》第29卷，第4期，2011年10月，里貝羅(ribeiro)am，阿爾瓦勒(alvarez)rr，弗里德曼(friedman)h等人巴西利亞大學(xué)醫(yī)院-巴西的巴西天皰瘡(地方性葉狀天皰瘡)概況：流行病與臨床考慮因素(theprofileoffogoselvagem(endemicpemphigusfoliaceus)attheuniversityhospitalofbrasilia-brazil：epidemiologicalandclinicalconsiderations).《國(guó)際皮膚病學(xué)雜志(intjdermatol)》2005年4月；44(4)：293-8)。這些療法的優(yōu)化較困難，并且患者經(jīng)歷皮質(zhì)類(lèi)固醇明顯副作用，如重量增加伴隨類(lèi)庫(kù)欣氏癥(cushingoid)特征、高血壓、葡萄糖和鈣代謝紊亂、肌病、情緒障礙以及敗血癥，并且所述皮質(zhì)類(lèi)固醇明顯副作用在第一年造成大致5％的相對(duì)高死亡率(默雷爾d.f，自身免疫性起泡疾病第i部分(autoimmuneblisteringdiseaseparti)，《皮膚病學(xué)臨床問(wèn)題(anissueofdermatologicclinics)》，第1版，isbn9781455710331)。由于與使用皮質(zhì)類(lèi)固醇相關(guān)聯(lián)的嚴(yán)重副作用，故已經(jīng)探索用于治療pv的皮質(zhì)類(lèi)固醇替代性療法，并且其中的一些包含(i)當(dāng)常規(guī)免疫抑制療法無(wú)效時(shí)，使用高劑量靜脈內(nèi)免疫球蛋白(ivig)投藥和(ii)使用抗cd20抗體利妥昔單抗(rituximab)，其批準(zhǔn)用于治療b細(xì)胞惡性病并且增加為用于治療自身免疫性疾病(埃斯梅利(esmaili)n，查姆斯-達(dá)瓦奇(chams-davatchi)c，瓦里卡尼(valikhani)m等人伊朗尋常天皰瘡：140個(gè)病例的臨床研究(pemphigusvulgarisiniran：aclinicalstudyof140cases).《國(guó)際皮膚病學(xué)雜志》2007；46：1166-70；馬霍尼(mahoney)m，王(wang)z，羅森博格(rothenberger)k等人葉狀和尋常天皰瘡中臨床與顯微病變定位的解釋(explanationsfortheclinicalandmicroscopiclocalizationoflesionsinpemphigusfoliaceusandvulgaris).《臨床研究雜志(jclininvest)》1999；103：461-8)。上文療法的缺點(diǎn)是，ivig療法昂貴并且具有不良作用，如頭痛、背痛、潮紅、發(fā)熱、惡心和嘔吐、全身性過(guò)敏反應(yīng)、無(wú)菌性腦膜炎、腎衰竭以及高血壓(參見(jiàn)產(chǎn)品標(biāo)簽)，并且利妥昔單抗的臨床響應(yīng)顯著延遲(在第8-12周實(shí)現(xiàn)最大效應(yīng)，參見(jiàn)倫達(dá)登(lundardon)和佩恩(payne)as《意大利皮膚病與性病雜志(gitaldermatolvenereol)》2012；147(3)：269-276)，因而需要持續(xù)數(shù)月的皮質(zhì)類(lèi)固醇療法，并且此外，如由抗角質(zhì)細(xì)胞所測(cè)量的響應(yīng)持久性在無(wú)復(fù)發(fā)到多次復(fù)發(fā)之間范圍內(nèi)變化。另外，用利妥昔單抗治療的患者遭受?chē)?yán)重副作用，如肺炎(參見(jiàn)莫里森(morrison)l.h.用單株抗cd20抗體(利妥昔單抗)治療難治性尋常天皰瘡(therapyofrefractorypemphigusvulgariswithmonoclonalanti-cd20antibody(rituximab))《美國(guó)皮膚病學(xué)會(huì)雜志(jamacaddermatol)》2004；51：817-819和迪普伊(dupuy)a等人用利妥昔單抗(抗cd20單株抗體)治療難治性尋常天皰瘡(treatmentofrefractorypemphigusvulgariswithrituximab(anti-cd20monoclonalantibody))《皮膚病學(xué)文獻(xiàn)(archdermatol)》.2004；140：91-96)、嗜中性白細(xì)胞減少癥(參見(jiàn)里奧斯-費(fèi)爾南德斯(rios-fernandez)r.等人在患有自身免疫性疾病的患者中進(jìn)行利妥昔單抗治療后的遲發(fā)作嗜中性白血球減少癥(late-onsetneutropeniafollowingrituximabtreatmentinpatientswithautoimmunedisease)《英國(guó)皮膚病學(xué)雜志(brj.detmatol)>.2007；157：1271-1273和古赫(goh)m.s等人尋常天皰瘡輔助治療中的利妥昔單抗：在五名患者中的前瞻性非盲預(yù)備試驗(yàn)(rituximabintheadjuvanttreatmentofpemphigusvulgaris：aprospectiveopen-labelpilotstudyinfivepatients).《英國(guó)皮膚病學(xué)雜志》.2007；156：990-996)、dvt和肺栓塞(西瑪諾維奇(shimanovich)i.等人用蛋白a免疫吸附、利妥昔單抗和靜脈內(nèi)免疫球蛋白治療嚴(yán)重天皰瘡(treatmentofseverepemphiguswithproteinaimmunoadsorption.rituximabandintravenousimmunoglobulins)《英國(guó)皮膚病學(xué)雜志》2008；158：382-388)，包含因敗血性休克而死亡(托納德里(tournadre)a等人在用利妥昔單抗的患者成功治療中的多發(fā)性肌炎和尋常天皰瘡(polymyositisandpemphigusvulgarisinapatientsuccessfultreatmentwithrituximab)《關(guān)節(jié)、骨骼、脊柱(jtbonespine)》2008；75：728-729)。因此，需要可以有效治療pv和相關(guān)疾病而不造成嚴(yán)重副作用或至少與治療天皰瘡的標(biāo)準(zhǔn)護(hù)理(standardofcare)相比減少?lài)?yán)重副作用的新療法。技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：在最近由申請(qǐng)人進(jìn)行的研究中，在所述研究中向罹患葉狀天皰瘡(pf)的犬投與(r，e)-2-(3-(4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基-苯基)-1h-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-羰基)-4，4-二甲基戊-2-烯腈(一種布魯頓酪氨酸激酶(btk)抑制劑)作為單一藥劑，出乎意料地發(fā)現(xiàn)抑制btk對(duì)于治療pf是有效并安全的。另外，出乎意料地發(fā)現(xiàn)，使用(r，e)-2-(3-(4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基苯基)-1h-吡唑并[3，4-d]-嘧啶-1-基)哌啶-1-羰基)-4，4-二甲基戊-2-烯腈的臨床響應(yīng)表現(xiàn)與使用全身性皮質(zhì)類(lèi)固醇療法所觀察到的同樣快速并且效果類(lèi)似。另外，在犬類(lèi)中沒(méi)有觀察到熟知的類(lèi)似皮質(zhì)類(lèi)固醇的不良作用，如多尿癥、煩渴癥、多食癥或重量增加。本發(fā)明提供在哺乳動(dòng)物中用btk抑制劑治療起泡疾病，尤其尋常天皰瘡(pv)或葉狀天皰瘡(pf)的方法；btk抑制劑作為用于可用皮質(zhì)類(lèi)固醇治療的疾病(如自身免疫性或發(fā)炎性疾病和尤其其中皮質(zhì)類(lèi)固醇用作一線(xiàn)或二線(xiàn)療法的疾病)的皮質(zhì)類(lèi)固醇療法的替換性療法的用途，在所述替換性療法中期望快速臨床響應(yīng)。另外，公開(kāi)用btk抑制劑治療自身免疫性或和/或發(fā)炎性疾病的方法，所述治療在疾病過(guò)程的特定時(shí)期(如急性期和/或在急性暴發(fā)的發(fā)作與持續(xù)時(shí))進(jìn)行并且持續(xù)有限量的時(shí)間以便使短期緩解達(dá)到最大，使疾病的長(zhǎng)期進(jìn)展減到最少并且使長(zhǎng)期毒理學(xué)和其它不良作用減到最少。附圖說(shuō)明無(wú)具體實(shí)施方式因此，在第一方面中，提供一種在有需要的哺乳動(dòng)物中治療自身免疫性起泡疾病的方法，所述方法包括向所述需要所述治療的哺乳動(dòng)物投與治療有效量的btk抑制劑。在第二方面中，提供一種在有需要的哺乳動(dòng)物中治療急性發(fā)炎性和/或自身免疫性疾病(其中皮質(zhì)類(lèi)固醇療法用作一線(xiàn)或二線(xiàn)療法)的方法，所述方法包括向所述需要所述治療的哺乳動(dòng)物投與治療有效量的btk抑制劑代替所述皮質(zhì)類(lèi)固醇療法或與所述皮質(zhì)類(lèi)固醇療法組合；和任選地與非皮質(zhì)類(lèi)固醇免疫抑制劑和/或消炎劑組合投與所述btk抑制劑。在第三方面中，提供一種在有需要的哺乳動(dòng)物中治療發(fā)炎性和/或自身免疫性疾病(其中皮質(zhì)類(lèi)固醇療法用作一線(xiàn)或二線(xiàn)維持療法)的方法，所述方法包括向所述需要所述治療的哺乳動(dòng)物投與治療有效量的btk抑制劑代替所述皮質(zhì)類(lèi)固醇療法或與所述皮質(zhì)類(lèi)固醇療法組合；和任選地與非皮質(zhì)類(lèi)固醇免疫抑制劑和/或消炎劑組合投與所述btk抑制劑。在第四方面中，提供一種在有需要的哺乳動(dòng)物中消除或減少在發(fā)炎性和/或自身免疫性疾病(其中皮質(zhì)類(lèi)固醇療法用作一線(xiàn)或二線(xiàn))長(zhǎng)期維持療法中所用皮質(zhì)類(lèi)固醇的治療劑量的方法，所述方法包括向所述需要所述治療的哺乳動(dòng)物投與治療有效量的btk抑制劑代替所述皮質(zhì)類(lèi)固醇長(zhǎng)期維持療法或與所述皮質(zhì)類(lèi)固醇長(zhǎng)期維持療法組合；和任選地與非皮質(zhì)類(lèi)固醇藥劑、免疫抑制劑和/或消炎劑組合投與所述btk抑制劑。在第五方面中，提供一種在有需要的哺乳動(dòng)物中治療自身免疫性和/或發(fā)炎性疾病的急性暴發(fā)的方法，所述方法包括向所述需要所述治療的哺乳動(dòng)物投與治療有效量的btk抑制劑持續(xù)足以治療所述自身免疫性疾病的急性暴發(fā)的治療時(shí)段。在第五方面的一個(gè)實(shí)施例中，使用btk抑制劑代替皮質(zhì)類(lèi)固醇療法，其中皮質(zhì)類(lèi)固醇療法通常用作治療暴發(fā)的一線(xiàn)或二線(xiàn)療法。在第二和第五方面的第一實(shí)施例中，自身免疫性和/或發(fā)炎性疾病選自表(i)：表(i)在第一、第二、第三、第四和第五方面的第二實(shí)施例中，自身免疫性和/或發(fā)炎性疾病選自下表(ii)：表(ii)在第一、第二、第三、第四和第五方面的第三實(shí)施例中，疾病是尋常天皰瘡(pg)或葉狀天皰瘡(pf)。在第一、第二、第三、第四和第五方面的第四實(shí)施例以及其中所含的第一和第二實(shí)施例中，以單藥療法形式投與btk抑制劑。在第一、第二、第三、第四和第五方面的第五實(shí)施例以及其中所含的第一、第二和第三實(shí)施例中，在急性pg或急性pf中投與btk抑制劑代替皮質(zhì)類(lèi)固醇或與皮質(zhì)類(lèi)固醇組合，并且任選地與選自以下的免疫抑制劑組合：干擾素α、干擾素γ、環(huán)磷酰胺、他克莫司(tacrolimus)、霉酚酸嗎啉乙酯、氨甲喋呤、氨苯砜、柳氮磺胺吡啶、硫唑嘌呤、抗cd20劑(如利妥昔單抗、奧法木單抗(ofatumumab)、奧必珠單抗(obinutuzumab)或維妥珠單抗(veltuzumab)，或其生物仿制藥)、抗tnfα劑(如依那西普(entanercept)、英利昔單抗(infliximab)、戈里盧單抗(golilumab)、阿達(dá)木單抗(adalimumab)或聚乙二醇化賽妥珠單抗(certolizumabpegol)，或其生物仿制藥)、針對(duì)配位體或其受體的抗il6劑(如托西利單抗(tocilizumab)、沙瑞盧單抗(sarilumab)、奧諾奇單抗(olokizumab)、埃斯里盧單抗(elsililumab)或思圖昔單抗(siltuximab))、針對(duì)配位體或其受體的抗il17劑(如塞庫(kù)金單抗(secukinumab)、優(yōu)特克單抗(ustekinumab)、布羅達(dá)單抗(brodalumab)或伊科奇單抗(ixekizumab))、針對(duì)配位體或其受體的抗il1劑(如用利納西普(rilonacept)、康納單抗(canakinumab)或阿那白滯素(anakinra))、針對(duì)配位體或其受體的抗il2劑(如巴利昔單抗(basiliximab)或達(dá)利珠單抗(daclizumab))、抗cd2劑(如阿法西普(alefacept))、抗cd3劑(如莫羅單抗(muromonab)-cd3)、抗cd80/86劑(如阿巴西普(abatacept)或貝拉西普(belatacept))、抗神經(jīng)鞘胺醇-1-磷酸酯受體劑(如芬戈莫德(fingolimod))、抗c5劑(如艾庫(kù)組單抗(eculizumab))、抗整合素α4劑(如那他珠單抗(natalizumab))、抗α4β7劑(如維多珠單抗(vedolizumab))、抗mtor劑(如西羅莫司(sirolimus)或依維莫司(everolimus))、抗鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶劑(如他克莫司)、或抗baff/blys劑(如貝利單抗、vay736或布里莫德(blisibimod))、來(lái)氟米特(1eflunomide)和特立氟胺(teriflunomide)。優(yōu)選的是，利妥昔單抗、奧法木單抗、奧必珠單抗或維妥珠單抗，或其生物仿制藥。在第一、第二、第三、第四和第五方面的第六實(shí)施例以及其中所含的第一、第二和第三實(shí)施例中，在急性尋常天皰瘡或急性葉狀天皰瘡中投與btk抑制劑代替皮質(zhì)類(lèi)固醇，并且任選地與選自以下的免疫抑制劑組合：干擾素α、干擾素γ、環(huán)磷酰胺、他克莫司、霉酚酸嗎啉乙酯、氨甲喋呤、氨苯砜、柳氮磺胺吡啶、硫唑嘌呤、抗cd20劑(如利妥昔單抗、奧法木單抗、奧必珠單抗或維妥珠單抗，或其生物仿制藥)、抗tnfα劑(如依那西普、英利昔單抗、戈里盧單抗、阿達(dá)木單抗或聚乙二醇化賽妥珠單抗，或其生物仿制藥)、針對(duì)配位體或其受體的抗il6劑(如托西利單抗、沙瑞盧單抗、奧諾奇單抗、埃斯里盧單抗或思圖昔單抗)、針對(duì)配位體或其受體的抗il17劑(如塞庫(kù)金單抗、優(yōu)特克單抗、布羅達(dá)單抗或伊科奇單抗)、針對(duì)配位體或其受體的抗il1劑(如用利納西普、康納單抗或阿那白滯素)、針對(duì)配位體或其受體的抗il2劑(如巴利昔單抗或達(dá)利珠單抗)、抗cd2劑(如阿法西普)、抗cd3劑(如莫羅單抗-cd3)、抗cd80/86劑(如阿巴西普或貝拉西普)、抗神經(jīng)鞘胺醇-1-磷酸酯受體劑(如芬戈莫德)、抗c5劑(如艾庫(kù)組單抗)、抗整合素α4劑(如那他珠單抗)、抗α4β7劑(如維多珠單抗)、抗mtor劑(如西羅莫司或依維莫司)、抗鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶劑(如他克莫司)、或抗baff/blys劑(如貝利單抗、vay736或布里莫德)、來(lái)氟米特和特立氟胺。優(yōu)選的是，利妥昔單抗、奧法木單抗、奧必珠單抗或維妥珠單抗，或其生物仿制藥在上文任一方面的又另一個(gè)實(shí)施例中，將btk抑制劑局部注射到患者中以治療較小身體區(qū)域的病狀?？梢允褂镁植孔⑸涞牟畹膶?shí)例包含滑囊炎癥(髖、膝、肘或肩的滑囊炎)、肌腱炎癥(肌腱炎，如網(wǎng)球肘)和關(guān)節(jié)炎癥(關(guān)節(jié)炎)。膝骨關(guān)節(jié)炎、髖滑囊炎、足部疼痛病狀(如足底筋膜炎)和肩袖肌腱炎可以通過(guò)局部注射btk抑制劑來(lái)治療。在第六方面中，提供一種在哺乳動(dòng)物中治療自身免疫性疾病和/或發(fā)炎性疾病的方法，所述方法包括向有需要的哺乳動(dòng)物投與治療有效量的btk抑制劑與具有緩慢臨床作用表現(xiàn)的免疫抑制劑組合。在一個(gè)實(shí)施例中，免疫抑制劑是選自以下的生物制劑：干擾素α、干擾素γ、抗cd20劑(如利妥昔單抗、奧法木單抗、奧必珠單抗或維妥珠單抗，或其生物仿制藥)、抗tnfα劑(如依那西普、英利昔單抗、戈里盧單抗、阿達(dá)木單抗或聚乙二醇化賽妥珠單抗，或其生物仿制藥)、針對(duì)配位體或其受體的抗il6劑(如托西利單抗、沙瑞盧單抗、奧諾奇單抗、埃斯里盧單抗或思圖昔單抗)、針對(duì)配位體或其受體的抗il17劑(如塞庫(kù)金單抗、優(yōu)特克單抗、布羅達(dá)單抗或伊科奇單抗)、針對(duì)配位體或其受體的抗il1劑(如用利納西普、康納單抗或阿那白滯素)、針對(duì)配位體或其受體的抗il2劑(如巴利昔單抗或達(dá)利珠單抗)、抗cd2劑(如阿法西普)、抗cd3劑(如莫羅單抗-cd3)、抗cd80/86劑(如阿巴西普或貝拉西普)、抗c5劑(如艾庫(kù)組單抗)、抗整合素α4劑(如那他珠單抗)、抗α4β7劑(如維多珠單抗)以及抗baff/blys劑(如貝利單抗、vay736或布里莫德)。優(yōu)選的是，利妥昔單抗、奧法木單抗、奧必珠單抗或維妥珠單抗，或其生物仿制藥上文方法的代表性?xún)?yōu)點(diǎn)包含在不持續(xù)長(zhǎng)期時(shí)段進(jìn)行免疫抑制(其可能引起嚴(yán)重副作用)的情況下使患者不具有疾病活動(dòng)性。另外，急性暴發(fā)和急性期持續(xù)的時(shí)間越長(zhǎng)，疾病過(guò)程將進(jìn)展并且引起嚴(yán)重并發(fā)癥的可能性越大。因此，即使不繼續(xù)投與或維持活性劑，急性期和急性暴發(fā)的迅速緩解仍將對(duì)疾病進(jìn)程具有有益作用。在第一、第二、第三、第四、第五或第六方面的另一個(gè)實(shí)施例和其中所含的實(shí)施例中，btk抑制劑是式(i)化合物：其中：虛線(xiàn)是任選的鍵；z1、z2和z3是-n-或-ch-，其限制條件為z1、z2和z3中的一個(gè)或兩個(gè)同時(shí)是-n-；l是o、nr、nrco、conr或nr′conr，其中每一r和r′獨(dú)立地是氫或烷基；ar是芳基、雜芳基、環(huán)烷基或雜環(huán)基；r2是氫、烷基、羥基、烷氧基、氰基、鹵基或鹵烷基；r3和r4獨(dú)立地是氫、烷基、環(huán)丙基、羥基、烷氧基、氰基、鹵基、鹵烷基或鹵烷氧基；r5、r6和r7獨(dú)立地是氫、烷基、羥基、烷氧基、鹵基、鹵烷基、鹵烷氧基、羧基、烷氧基羰基、氰基、-conh2、氨基、烷基氨基或二烷基氨基；z是-亞烷基co-、-亞烷基oco-、-亞烷基so2-、(其中z′是鍵或亞烷基，并且環(huán)a是任選地被一個(gè)或兩個(gè)獨(dú)立地選自烷基、羥基和氟的取代基取代的雜環(huán)氨基)、-(亞烷基)nraco-或-(亞烷基)-nraso2-(其中每一ra是氫、烷基或環(huán)烷基)；rb是氫、氰基、硝基、鹵基、鹵烷基、鹵烷氧基、烷基硫基或烷基磺酰基；rc是氫、烷基、鹵烷氧基、被取代的烷基、環(huán)烷基、亞環(huán)烷基nrdre(其中rd和re獨(dú)立地是氫、烷基或環(huán)烷基)，或含有一個(gè)或兩個(gè)選自n、o或s的雜原子并且任選地被一個(gè)或兩個(gè)獨(dú)立地選自羥基、烷基或氟的取代基取代的3員至6員飽和單環(huán)雜環(huán)基；和/或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽；其中術(shù)語(yǔ)如下文所定義?！巴榛币馕吨哂幸恢亮鶄€(gè)碳原子的直鏈飽和單價(jià)烴基或具有三至六個(gè)碳原子的分支鏈飽和單價(jià)烴基，例如甲基、乙基、丙基、2-丙基、丁基(包含所有異構(gòu)形式)、戊基(包含所有異構(gòu)形式)和類(lèi)似物。除非另有說(shuō)明，否則“亞烷基”意味著具有一至六個(gè)碳原子的直鏈飽和二價(jià)烴基或具有三至六個(gè)碳源子的分支鏈飽和二價(jià)烴基，例如亞甲基、亞乙基、亞丙基、1-甲基亞丙基、2-甲基亞丙基、亞丁基、亞戊基和類(lèi)似物?！巴榛蚧币馕吨?sr基團(tuán)，其中r是如上文所定義的烷基，所述烷基硫基例如甲基硫基、乙基硫基和類(lèi)似物?！巴榛酋；币馕吨?so2r基團(tuán)，其中r是如上文所定義的烷基，所述烷基磺酰基例如甲基磺?；⒁一酋；皖?lèi)似物?！鞍被币馕吨?nh2?！巴榛被币馕吨?nhr基團(tuán)，其中r是如上文所定義的烷基，所述烷基氨基例如甲基氨基、乙基氨基、丙基氨基或2-丙基氨基和類(lèi)似物。“烷氧基”意味著-or基團(tuán)，其中r市如上文所定義的烷基，所述烷氧基例如甲氧基、乙氧基、丙氧基或2-丙氧基、正丁氧基、異丁氧基或叔丁氧基和類(lèi)似物?！巴檠趸榛币馕吨蝗缟衔乃x的烷氧基或一個(gè)或兩個(gè)烷氧基取代的具有一至六個(gè)碳原子的直鏈單價(jià)烴基或具有三至六個(gè)碳原子的分支鏈單價(jià)烴基，所述烷氧基烷基例如2-甲氧基乙基；1-甲氧基丙基、2-甲氧基丙基或3-甲氧基丙基；2-乙氧基乙基；和類(lèi)似物?！巴檠趸驶币馕吨?c(o)or基團(tuán)，其中r是如上文所定義的烷基，所述烷氧基羰基例如甲氧基羰基、乙氧基羰基和類(lèi)似物?！胺蓟币馕吨哂?至10個(gè)環(huán)原子的單價(jià)單環(huán)或雙環(huán)芳香族烴基團(tuán)，例如苯基或萘基?！碍h(huán)烷基”意味著具有三至十個(gè)碳原子的環(huán)狀飽和單價(jià)烴基，其中一個(gè)或兩個(gè)碳原子可由氧代基替換，所述環(huán)烷基例如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基或環(huán)己基和類(lèi)似物?！皝啳h(huán)烷基”意味著具有三至十個(gè)碳原子的環(huán)狀飽和二價(jià)烴基，其中一個(gè)或兩個(gè)碳原子可由氧代基替換，所述環(huán)烷基例如亞環(huán)丙基、亞環(huán)丁基、亞環(huán)戊基或亞環(huán)己基和類(lèi)似物?！棒然币馕吨?cooh?！岸榛被币馕吨?nrr′基團(tuán)，其中r和r′獨(dú)立地是如上文所定義的烷基?！胞u基”意味著氟、氯、溴或碘。在一個(gè)實(shí)施例中，鹵基是氟或氯?！胞u烷基”意味著被鹵素原子或一至五個(gè)鹵素原子(在一個(gè)實(shí)施例中，氟或氯)取代的如上文所定義的烷基，包含被不同鹵素取代的那些烷基，所述鹵烷基例如-ch2cl、-cf3、-chf2、-ch2cf3、-cf2cf3、-cf(ch3)2和類(lèi)似物。當(dāng)烷基僅被氟取代時(shí)，其在本申請(qǐng)中被稱(chēng)為氟烷基?！胞u烷氧基”意味著-or基團(tuán)，其中r是如上文所定義的鹵烷基，所述鹵烷氧基例如-ocf3、-ochf2和類(lèi)似物。當(dāng)r是其中烷基僅被氟取代的鹵烷基時(shí)，其在本申請(qǐng)中被稱(chēng)為氟烷氧基。“羥基烷基”意味著被一個(gè)或兩個(gè)羥基取代的如上文所定義的烷基，其限制條件為如果存在兩個(gè)羥基，則其不都在同一碳原子上。代表性實(shí)例包含(但不限于)羥基甲基、2-羥基乙基、2-羥基丙基、3-羥基丙基、1-(羥基甲基)-2-甲基丙基、2-羥基丁基、3-羥基丁基、4-羥基丁基、2，3-二羥基丙基、1-(羥基甲基)-2-羥基乙基、2，3-二羥基丁基、3，4-二羥基丁基和2-(羥基甲基)-3-羥基丙基。在一個(gè)實(shí)施例中，2-羥基乙基、2，3-二羥基丙基和1-(羥基甲基)-2-羥基乙基?！半s環(huán)基”意味著具有4到8個(gè)環(huán)原子的飽和或不飽和單價(jià)單環(huán)基團(tuán)，其中一個(gè)或兩個(gè)環(huán)原子為選自n、o或s(o)n的雜原子，其中n是0到2的整數(shù)，其余環(huán)原子是c。雜環(huán)基環(huán)任選地稠合于(一個(gè))如本文所定義的芳基或雜芳基環(huán)，其限制條件為所述芳基和雜芳基環(huán)是單環(huán)。稠合于單環(huán)芳基或雜芳基環(huán)的雜環(huán)基環(huán)在本申請(qǐng)中也被稱(chēng)為“雙環(huán)雜環(huán)基”環(huán)，盡管雙環(huán)的一部分是芳香族。另外，雜環(huán)基環(huán)中的一個(gè)或兩個(gè)環(huán)碳原子可以任選地被-co-基團(tuán)替換。更具體來(lái)說(shuō)，術(shù)語(yǔ)雜環(huán)基包含(但不限于)n-吡咯烷基、n-哌啶基、n-高哌啶基、2-氧代基吡咯烷基、2-氧代基哌啶基、n-嗎啉基、n-哌嗪基、四氫吡喃基、n-硫代嗎啉基和類(lèi)似物。當(dāng)所述雜環(huán)基環(huán)不飽和時(shí)，其可以含有一個(gè)或兩個(gè)環(huán)雙鍵，其限制條件為所述環(huán)并非芳香族。當(dāng)所述雜環(huán)基含有氮原子時(shí)，其在本文中也被稱(chēng)為雜環(huán)氨基并且是雜環(huán)基的子集。當(dāng)雜環(huán)基是飽和環(huán)并且不稠合于如上文所陳述的芳基或雜芳基環(huán)時(shí)，其在本文中也被稱(chēng)為飽和單環(huán)雜環(huán)基?！半s環(huán)氨基”意味著具有4至8個(gè)環(huán)原子的飽和或不飽和單價(jià)單環(huán)基團(tuán)，其中一個(gè)或兩個(gè)環(huán)原子為選自n、o或s(o)n的雜原子，其中n是0至2的整數(shù)，其余環(huán)原子是c，其限制條件為環(huán)原子是n。另外，雜環(huán)氨基環(huán)中的一個(gè)或兩個(gè)環(huán)碳原子可以任選地被-co-基團(tuán)替換。當(dāng)所述雜環(huán)氨基環(huán)不飽和時(shí)，其可以含有一個(gè)或兩個(gè)環(huán)雙鍵，其限制條件為所述環(huán)并非芳香族。“雜芳基”意味著具有5至10個(gè)環(huán)原子的單價(jià)單環(huán)或雙環(huán)芳香基，其中一個(gè)或多個(gè)、或一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)環(huán)原子是選自n、o或s的雜原子，其余環(huán)原子是碳。代表性實(shí)例包含(但不限于)吡咯基、噻吩基、噻唑基、咪唑基、呋喃基、吲哚基、異吲哚基、噁唑基、異噁唑基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、喹啉基、異喹啉基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、三唑基、四唑基和類(lèi)似物?！把醮被颉棒驶币馕吨鴆＝(o)基團(tuán)?！氨蝗〈耐榛币馕吨灰粋€(gè)、兩個(gè)或三個(gè)獨(dú)立地選自以下的取代基取代的如本文所定義的烷基：羥基、烷氧基、羧基、氰基、羧基、烷氧基羰基、烷基硫基、烷基磺?；Ⅺu基、-conrr′或-nrr′(其中每一r是氫、烷基、環(huán)烷基、羥基烷基或烷氧基烷基，并且每一r′是氫、烷基或環(huán)烷基)；任選地被一個(gè)或兩個(gè)獨(dú)立地選自以下的基團(tuán)取代的雜環(huán)基(在一個(gè)實(shí)施例中，如本文所定義的雜環(huán)氨基)：烷基、羥基、烷氧基、烷基硫基、烷基磺?；Ⅺu基或-conrr′(其中r和r′如上文所定義)，其中x1、x2和x3中的一個(gè)或兩個(gè)是氮并且其余是碳，并且所述環(huán)任選地被一個(gè)或兩個(gè)獨(dú)立地選自烷基、鹵烷基或鹵基的取代基取代?！叭芜x的”或“任選地”意味著隨后描述的事件或情況可以發(fā)生但不必發(fā)生，并且所述描述包含所述事件或情況發(fā)生的例子和所述事件或情況不發(fā)生的例子。舉例來(lái)說(shuō)，“任選地被烷基取代的雜環(huán)基”意味著烷基可以存在但不必存在，并且所述描述包含雜環(huán)基被烷基取代的情況和雜環(huán)基未被烷基取代的情況。在一個(gè)實(shí)施例中，式(i)化合物是：2-(3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1h-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-羰基)-3-環(huán)丙基丙烯腈；2-(2-((4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1h-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)甲基)吡咯烷-1-羰基)-3-環(huán)丙基丙烯腈；2-(4-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1h-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-羰基)-3-環(huán)丙基丙烯腈；2-(3-(4-氨基-3-(4-(3，4-二氯苯氧基)-3-甲氧基苯基)-1h-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-羰基)-3-環(huán)丙基丙烯腈；2-(2-((4-氨基-3-(4-(3，4-二氯苯氧基(3-甲氧基苯基)-1h-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)甲基)吡咯烷-1-羰基)-3-環(huán)丙基丙烯腈；2-(4-(4-氨基-3-(4-(3，4-二氯苯氧基)-3-甲氧基苯基)-1h-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-羰基)-3-環(huán)丙基丙烯腈；2-(3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1h-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-羰基)-4，4-二甲基戊-2-烯腈；2-(4-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1h-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-羰基)-4，4-二甲基戊-2-烯腈；2-(4-(4-氨基-3-(4-(3，4-二氯苯氧基)-3-甲氧基苯基)-1h-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-羰基)-4，4-二甲基戊-2-烯腈；2-(2-((4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1h-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)甲基)吡咯烷-1-羰基)-4，4-二甲基戊-2-烯腈；n-((1s，4s)-4-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1h-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)環(huán)己基)-2-氰基-3-環(huán)丙基丙烯酰胺；2-(2-((4-氨基-3-(4-(3，4-二氯苯氧基)-3-甲氧基苯基)-1h-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)甲基)吡咯烷-1-羰基)-4，4-二甲基戊-2-烯腈；n-((1r，4r)-4-(4-氨基-3-(4-(3，4-二氯苯氧基)-3-甲氧基苯基)-1h-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)環(huán)己基)-2-氰基-3-環(huán)丙基丙烯酰胺；n-((1s，4s)-4-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1h-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)環(huán)己基)-2-氰基-4，4-二甲基戊-2-烯酰胺；(r)-2-(3-(4-氨基-3-(4-(3-氟苯氧基)苯基)-1h-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-羰基)-3-環(huán)丙基丙烯腈；(s)-2-(3-(4-氨基-3-(4-(3-氟苯氧基)苯基)-1h-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-羰基)-3-環(huán)丙基丙烯腈；n-((1r，4r)-4-(4-氨基-3-(4-(3，4-二氯苯氧基)-3-甲氧基苯基)-1h-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)環(huán)己基)-2-氰基-4，4-二甲基戊-2-烯酰胺；(r)-2-(3-(4-氨基-3-(4-(3，5-二氟苯氧基)苯基)-1h-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-羰基)-3-環(huán)丙基丙烯腈；(s)-2-(3-(4-氨基-3-(4-(3，5-二氟苯氧基)苯基)-1h-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-羰基)-3-環(huán)丙基丙烯腈；(r)-2-(3-(4-氨基-3-(2-氟-4-(苯氧基)苯基)-1h-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-羰基)-3-環(huán)丙基丙烯腈；(s)-2-(3-(4-氨基-3-(2-氟-4-(苯氧基)苯基)-1h-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-羰基)-3-環(huán)丙基丙烯腈；2-(3-(4-氨基-3-(4-(3，4-二氯苯氧基)-3-甲氧基苯基)-1h-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-羰基)-4，4-二甲基戊-2-烯腈；n-((1s，4s)-4-(4-氨基-3-(4-(3，4-二氯苯氧基)-3-甲氧基苯基)-1h-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)環(huán)己基)-2-氰基-3-環(huán)丙基丙烯酰胺；n-((1s，4s)-4-(4-氨基-3-(4-(3，4-二氯苯氧基)-3-甲氧基苯基)-1h-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)環(huán)己基)-2-氰基-4，4-二甲基戊-2-烯酰胺；(r)-2-(2-((4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1h-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)甲基)吡咯烷-1-羰基)-3-環(huán)丙基丙烯腈；(r)-2-(2-((4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1h-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)甲基)吡咯烷-1-羰基)-4，4-二甲基戊-2-烯腈；(s)-2-(2-((4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1h-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)甲基)吡咯烷-1-羰基)-4，4-二甲基戊-2-烯腈；(r)-2-(2-((4-氨基-3-(4-(3-氟苯氧基)苯基)-1h-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)甲基)吡咯烷-1-羰基)-3-環(huán)丙基丙烯腈；(s)-2-(2-((4-氨基-3-(4-(3-氟苯氧基)苯基)-1h-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)甲基)吡咯烷-1-羰基)-3-環(huán)丙基丙烯腈；(r)-2-(2-((4-氨基-3-(4-(3，5-二氟苯氧基)苯基)-1h-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)甲基)吡咯烷-1-羰基)-3-環(huán)丙基丙烯腈；(s)-2-(2-((4-氨基-3-(4-(3，5-二氟苯氧基)苯基)-1h-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)甲基)吡咯烷-1-羰基)-3-環(huán)丙基丙烯腈；(r)-2-(2-((4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基苯基)-1h-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)甲基)吡咯烷-1-羰基)-3-環(huán)丙基丙烯腈；(s)-2-(2-((4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基苯基)-1h-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)甲基)吡咯烷-1-羰基)-3-環(huán)丙基丙烯腈；2-(3-((4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1h-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)甲基)吡咯烷-1-羰基)-4，4-二甲基戊-2-烯腈；(r)-2-(3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1h-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-羰基)-4，4-二甲基戊-2-烯腈；(s)-2-(3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1h-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-羰基)-4，4-二甲基戊-2-烯腈；(r)-2-(3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1h-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-羰基)-3-環(huán)丙基丙烯腈；(r)-2-(2-((4-氨基-3-(4-(2，3-二氟苯氧基)苯基)-1h-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)甲基)吡咯烷-1-羰基)-3-環(huán)丙基丙烯腈；(s)-2-(2-((4-氨基-3-(4-(2，3-二氟苯氧基)苯基)-1h-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)甲基)吡咯烷-1-羰基)-3-環(huán)丙基丙烯腈；(r)-2-(2-((4-氨基-3-(4-(2，6-二氟苯氧基)苯基)-1h-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)甲基)吡咯烷-1-羰基)-3-環(huán)丙基丙烯腈；(s)-2-(2-((4-氨基-3-(4-(2，6-二氟苯氧基)苯基)-1h-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)甲基)吡咯烷-1-羰基)-3-環(huán)丙基丙烯腈；(r)-2-(3-(4-氨基-3-(4-(2-氟苯氧基)苯基)-1h-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-羰基)-3-環(huán)丙基丙烯腈；(s)-2-(3-(4-氨基-3-(4-(2-氟苯氧基)苯基)-1h-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-羰基)-3-環(huán)丙基丙烯腈；n-(2-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1h-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)乙基)-2-氰基-3-環(huán)丙基丙烯酰胺；(r)-2-(3-(4-氨基-3-(4-(2，3-二氟苯氧基)苯基)-1h-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-羰基)-3-環(huán)丙基丙烯腈；(s)-2-(3-(4-氨基-3-(4-(2，3-二氟苯氧基)苯基)-1h-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-羰基)-3-環(huán)丙基丙烯腈；(r)-2-(3-(4-氨基-3-(4-(2，6-二氟苯氧基)苯基)-1h-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-羰基)-3-環(huán)丙基丙烯腈；(s)-2-(3-(4-氨基-3-(4-(2，6-二氟苯氧基)苯基)-1h-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-羰基)-3-環(huán)丙基丙烯腈；(r)-2-(3-(4-氨基-3-(4-(2，5-二氟苯氧基)苯基)-1h-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-羰基)-3-環(huán)丙基丙烯腈；(s)-2-(3-(4-氨基-3-(4-(2，5-二氟苯氧基)苯基)-1h-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-羰基)-3-環(huán)丙基丙烯腈；(r)-2-(2-((4-氨基-3-(4-(2-氟苯氧基)苯基)-1h-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)甲基)吡咯烷-1-羰基)-3-環(huán)丙基丙烯腈；(s)-2-(2-((4-氨基-3-(4-(2-氟苯氧基)苯基)-1h-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)甲基)吡咯烷-1-羰基)-3-環(huán)丙基丙烯腈；(r)-2-(2-((4-氨基-3-(4-(2，5-二氟苯氧基)苯基)-1h-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)甲基)吡咯烷-1-羰基)-3-環(huán)丙基丙烯腈；(s)-2-(2-((4-氨基-3-(4-(2，5-二氟苯氧基)苯基)-1h-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)甲基)吡咯烷-1-羰基)-3-環(huán)丙基丙烯腈；(r)-2-(2-((4-氨基-3-(2-氟-4-(3-氟苯氧基)苯基)-1h-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)甲基)吡咯烷-1-羰基)-3-環(huán)丙基丙烯腈；(s)-2-(2-((4-氨基-3-(2-氟-4-(3-氟苯氧基)苯基)-1h-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)甲基)吡咯烷-1-羰基)-3-環(huán)丙基丙烯腈；(r)-2-(2-((4-氨基-3-(2-氟-4-(3，5-二氟苯氧基)苯基)-1h-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)甲基)吡咯烷-1-羰基)-3-環(huán)丙基丙烯腈；(s)-2-(2-((4-氨基-3-(2-氟-4-(3，5-二氟苯氧基)苯基)-1h-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)甲基)吡咯烷-1-羰基)-3-環(huán)丙基丙烯腈；(r)-2-(2-((4-氨基-3-(3-氟-4-(苯氧基)苯基)-1h-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)甲基)吡咯烷-1-羰基)-3-環(huán)丙基丙烯腈；(s)-2-(2-((4-氨基-3-(3-氟-4-(苯氧基)苯基)-1h-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)甲基)吡咯烷-1-羰基)-3-環(huán)丙基丙烯腈；(r)-2-(2-((4-氨基-3-(2-氟-4-(2，3-二氟苯氧基)苯基)-1h-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)甲基)吡咯烷-1-羰基)-3-環(huán)丙基丙烯腈；(s)-2-(2-((4-氨基-3-(2-氟-4-(2，3-二氟苯氧基)苯基)-1h-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)甲基)吡咯烷-1-羰基)-3-環(huán)丙基丙烯腈；(r)-2-(2-((4-氨基-3-(2-氟-4-(2，6-二氟苯氧基)苯基)-1h-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)甲基)吡咯烷-1-羰基)-3-環(huán)丙基丙烯腈；(s)-2-(2-((4-氨基-3-(2-氟-4-(2，6-二氟苯氧基)苯基)-1h-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)甲基)吡咯烷-1-羰基)-3-環(huán)丙基丙烯腈；n-(2-(4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基苯基)-1h-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)乙基)-2-氰基-3-環(huán)丙基丙烯酰胺；n-(2-(4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基苯基)-1h-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)-2-甲基丙基)-2-氰基-3-環(huán)丙基丙烯酰胺；n-(1-(4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基苯基)-1h-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)-2-甲基丙-2-基)-2-氰基-3-環(huán)丙基丙烯酰胺；n-(2-(4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基苯基)-1h-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)乙基)-1-氰基-2-環(huán)丙基乙烯磺酰胺；n-(2-(4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基苯基)-1h-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)乙基)-1-氰基-2-環(huán)丙基-n-甲基乙烯磺酰胺；2-氰基-3-環(huán)丙基丙烯酸2-(4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基苯基)-1h-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)乙酯；2-氰基-3-環(huán)丙基丙烯酸1-(4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基苯基)-1h-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)-2-甲基丙-2-酯；2-((2-(4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基苯基)-1h-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)乙基)磺?；?-3-環(huán)丙基丙烯腈；2-(5-((4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基苯基)-1h-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)甲基)噁唑-2-基)-3-環(huán)丙基丙烯腈；(r)-2-(3-(4-氨基-5-(4-苯氧基苯基)-7h-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)哌啶-1-羰基)-3-環(huán)丙基丙烯腈；(s)-2-(3-(4-氨基-5-(4-苯氧基苯基)-7h-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)哌啶-1-羰基)-3-環(huán)丙基丙烯腈；(r)-2-(3-(4-氨基-5-(4-(3，5-二氟苯氧基)苯基)-7h-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)哌啶-1-羰基)-3-環(huán)丙基丙烯腈；(s)-2-(3-(4-氨基-5-(4-(3，5-二氟苯氧基)苯基)-7h-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)哌啶-1-羰基)-3-環(huán)丙基丙烯腈；(r)-2-(3-(4-氨基-5-(2-氟-4-苯氧基苯基)-7h-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)哌啶-1-羰基)-3-環(huán)丙基丙烯腈；(s)-2-(3-(4-氨基-5-(2-氟-4-苯氧基苯基)-7h-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)哌啶-1-羰基)-3-環(huán)丙基丙烯腈；(r)-2-(2-((4-氨基-5-(4-苯氧基苯基)-7h-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)甲基)吡咯烷-1-羰基)-3-環(huán)丙基丙烯腈；(s)-2-(2-((4-氨基-5-(4-苯氧基苯基)-7h-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)甲基)吡咯烷-1-羰基)-3-環(huán)丙基丙烯腈；(r)-2-(2-((4-氨基-5-(4-(3，5-二氟苯氧基)苯基)-7h-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)甲基)吡咯烷-1-羰基)-3-環(huán)丙基丙烯腈；(s)-2-(2-((4-氨基-5-(4-(3，5-二氟苯氧基)苯基)-7h-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)甲基)吡咯烷-1-羰基)-3-環(huán)丙基丙烯腈；(r)-2-(2-((4-氨基-5-(2-氟-4-苯氧基苯基)-7h-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)甲基)吡咯烷-1-羰基)-3-環(huán)丙基丙烯腈；(s)-2-(2-((4-氨基-5-(2-氟-4-苯氧基苯基)-7h-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)甲基)吡咯烷-1-羰基)-3-環(huán)丙基丙烯腈；(r)-2-(3-(4-氨基-6-甲基-5-(4-苯氧基苯基)-7h-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)哌啶-1-羰基)-3-環(huán)丙基丙烯腈；(s)-2-(3-(4-氨基-6-甲基-5-(4-苯氧基苯基)-7h-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)哌啶-1-羰基)-3-環(huán)丙基丙烯腈；(r)-2-(3-(4-氨基-5-(4-(3，5-二氟苯氧基)苯基)-6-甲基-7h-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)哌啶-1-羰基)-3-環(huán)丙基丙烯腈；(s)-2-(3-(4-氨基-5-(4-(3，5-二氟苯氧基)苯基)-6-甲基-7h-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)哌啶-1-羰基)-3-環(huán)丙基丙烯腈；2-((3r)-3-(4-氨基-5-(2-氟-4-苯氧基苯基)-6-甲基-7h-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)哌啶-1-羰基)-3-環(huán)丙基丙烯腈；2-((3s)-3-(4-氨基-5-(2-氟-4-苯氧基苯基)-6-甲基-7h-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)哌啶-1-羰基)-3-環(huán)丙基丙烯腈；(r)-(2-(2-((4-氨基-6-甲基-5-(4-苯氧基苯基)-7h-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)甲基)吡咯烷-1-羰基)-3-環(huán)丙基丙烯腈；(s)-(2-(2-((4-氨基-6-甲基-5-(4-苯氧基苯基)-7h-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)甲基)吡咯烷-1-羰基)-3-環(huán)丙基丙烯腈；(r)-2-(2-((4-氨基-5-(4-(3，5-二氟苯氧基)苯基)-6-甲基-7h-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)甲基)吡咯烷-1-羰基)-3-環(huán)丙基丙烯腈；(s)-2-(2-((4-氨基-5-(4-(3，5-二氟苯氧基)苯基)-6-甲基-7h-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)甲基)吡咯烷-1-羰基)-3-環(huán)丙基丙烯腈；(r)-2-(2-((4-氨基-5-(2-氟-4-苯氧基苯基)-6-甲基-7h-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)甲基)吡咯烷-1-羰基)-3-環(huán)丙基丙烯腈；(s)-2-(2-((4-氨基-5-(2-氟-4-苯氧基苯基)-6-甲基-7h-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)甲基)吡咯烷-1-羰基)-3-環(huán)丙基丙烯腈；2-(3-((4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1h-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)甲基)吡咯烷-1-羰基)-3-環(huán)丙基丙烯腈；n-(3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1h-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)-2，2-二甲基丙基)-2-氰基-3-環(huán)丙基丙烯酰胺；2-(4-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1h-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)吡啶-2-基)-3-環(huán)丙基丙烯腈；(r)-2-(2-((4-氨基-3-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-1h-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)甲基)吡咯烷-1-羰基)-3-環(huán)丙基丙烯腈；(s)-2-(2-((4-氨基-3-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-1h-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)甲基)吡咯烷-1-羰基)-3-環(huán)丙基丙烯腈；(r)-2-(2-((4-氨基-3-(2-氯-4-苯氧基苯基)-1h-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)甲基)吡咯烷-1-羰基)-3-環(huán)丙基丙烯腈；(s)-2-(2-((4-氨基-3-(2-氯-4-苯氧基苯基)-1h-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)甲基)吡咯烷-1-羰基)-3-環(huán)丙基丙烯腈；(r)-2-(2-((4-氨基-3-(4-(2，5-二氟苯氧基)苯基)-1h-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)甲基)吡咯烷-1-羰基)-4-甲基戊-2-烯腈；(s)-2-(2-((4-氨基-3-(4-(2，5-二氟苯氧基)苯基)-1h-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)甲基)吡咯烷-1-羰基)-4-甲基戊-2-烯腈；(r)-4-氨基-2-(2-((4-氨基-3-(2-氟-4-(3-氟苯氧基)苯基)-1h-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)甲基)吡咯烷-1-羰基)-4-甲基戊-2-烯腈；(s)-4-氨基-2-(2-((4-氨基-3-(2-氟-4-(3-氟苯氧基)苯基)-1h-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)甲基)吡咯烷-1-羰基)-4-甲基戊-2-烯腈；(r)-2-(2-((4-氨基-3-(2-氟-4-(3-氟苯氧基)苯基)-1h-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)甲基)吡咯烷-1-羰基)-4-甲基戊-2-烯腈；(s)-2-(2-((4-氨基-3-(2-氟-4-(3-氟苯氧基)苯基)-1h-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)甲基)吡咯烷-1-羰基)-4-甲基戊-2-烯腈；(r)-2-(2-((4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基苯基)-1h-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)甲基)吡咯烷-1-羰基)-4，4-二甲基戊-2-烯腈；(s)-2-(2-((4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基苯基)-1h-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)甲基)吡咯烷-1-羰基)-4，4-二甲基戊-2-烯腈；(r)-2-(2-((4-氨基-3-(4-(2，6-二氟苯氧基)苯基)-1h-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)甲基)吡咯烷-1-羰基)-4-甲基戊-2-烯腈；(s)-2-(2-((4-氨基-3-(4-(2，6-二氟苯氧基)苯基)-1h-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)甲基)吡咯烷-1-羰基)-4-甲基戊-2-烯腈；(r)-2-(2-((4-氨基-3-(4-(2，3-二氟苯氧基)苯基)-1h-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)甲基)吡咯烷-1-羰基)-4-甲基戊-2-烯腈；(s)-2-(2-((4-氨基-3-(4-(2，3-二氟苯氧基)苯基)-1h-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)甲基)吡咯烷-1-羰基)-4-甲基戊-2-烯腈；(r)-2-(2-((4-氨基-6-甲基-5-(4-苯氧基苯基)-7h-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)甲基)吡咯烷-1-羰基)-4-(二甲基氨基)-4-甲基戊-2-烯腈；(s)-2-(2-((4-氨基-6-甲基-5-(4-苯氧基苯基)-7h-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)甲基)吡咯烷-1-羰基)-4-(二甲基氨基)-4-甲基戊-2-烯腈；(r)-2-(2-((4-氨基-3-(4-(2，6-二氟苯氧基)-2-氟苯基)-1h-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)甲基)吡咯烷-1-羰基)-4-甲基戊-2-烯腈；(s)-2-(2-((4-氨基-3-(4-(2，6-二氟苯氧基)-2-氟苯基)-1h-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)甲基)吡咯烷-1-羰基)-4-甲基戊-2-烯腈；(r)-2-(2-((4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基苯基)-1h-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)甲基)-4，4-二氟吡咯烷-1-羰基)-3-環(huán)丙基丙烯腈；(s)-2-(2-((4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基苯基)-1h-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)甲基)-4，4-二氟吡咯烷-1-羰基)-3-環(huán)丙基丙烯腈；(r)-2-(2-((4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基苯基)-1h-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)甲基)-4，4-二氟吡咯烷-1-羰基)-4-甲基戊-2-烯腈；(s)-2-(2-((4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基苯基)-1h-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)甲基)-4，4-二氟吡咯烷-1-羰基)-4-甲基戊-2-烯腈；(r)-2-(2-((4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基苯基)-1h-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)甲基)吡咯烷-1-羰基)-4-甲基戊-2-烯腈；(s)-2-(2-((4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基苯基)-1h-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)甲基)吡咯烷-1-羰基)-4-甲基戊-2-烯腈；(s)-4-氨基-2-(2-((4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基苯基)-1h-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)甲基)吡咯烷-1-羰基)-4-甲基戊-2-烯腈；(r)-4-氨基-2-(2-((4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基苯基)-1h-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)甲基)吡咯烷-1-羰基)-4-甲基戊-2-烯腈；(s)-2-(2-((4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基苯基)-1h-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)甲基)吡咯烷-1-羰基)-4-甲基-4-(甲基氨基)戊-2-烯腈；(r)-2-(2-((4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基苯基)-1h-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)甲基)吡咯烷-1-羰基)-4-甲基-4-(甲基氨基)戊-2-烯腈；(s)-2-(2-((4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基苯基)-1h-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)甲基)吡咯烷-1-羰基)-4-(二甲基氨基)-4-甲基戊-2-烯腈；(r)-2-(2-((4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基苯基)-1h-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)甲基)吡咯烷-1-羰基)-4-(二甲基氨基)-4-甲基戊-2-烯腈；(s)-2-(2-((4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基苯基)-1h-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)甲基)吡咯烷-1-羰基)-4-(乙基氨基)-4-甲基戊-2-烯腈；(r)-2-(2-((4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基苯基)-1h-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)甲基)吡咯烷-1-羰基)-4-(乙基氨基)-4-甲基戊-2-烯腈；(s)-2-(2-((4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基苯基)-1h-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)甲基)吡咯烷-1-羰基)-4-(異丙基氨基)-4-甲基戊-2-烯腈；(r)-2-(2-((4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基苯基)-1h-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)甲基)吡咯烷-1-羰基)-4-(異丙基氨基)-4-甲基戊-2-烯腈；(s)-2-(2-((4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基苯基)-1h-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)甲基)吡咯烷-1-羰基)-4-(環(huán)丙基氨基)-4-甲基戊-2-烯腈；(r)-2-(2-((4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基苯基)-1h-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)甲基)吡咯烷-1-羰基)-4-(環(huán)丙基氨基)-4-甲基戊-2-烯腈；(s)-2-(2-((4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基苯基)-1h-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)甲基)吡咯烷-1-羰基)-4-((2-甲氧基乙基)氨基)-4-甲基戊-2-烯腈；(r)-2-(2-((4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基苯基)-1h-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)甲基)吡咯烷-1-羰基)-4-((2-甲氧基乙基)氨基)-4-甲基戊-2-烯腈；(s)-2-(2-((4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基苯基)-1h-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)甲基)吡咯烷-1-羰基)-4-乙氧基-4-甲基戊-2-烯腈；(r)-2-(2-((4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基苯基)-1h-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)甲基)吡咯烷-1-羰基)-4-乙氧基-4-甲基戊-2-烯腈；(s)-2-(2-((4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基苯基)-1h-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)甲基)吡咯烷-1-羰基)-3-(1-氨基環(huán)丙基)丙烯腈；(r)-2-(2-((4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基苯基)-1h-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)甲基)吡咯烷-1-羰基)-3-(1-氨基環(huán)丙基)丙烯腈；(s)-2-(2-((4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基苯基)-1h-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)甲基)吡咯烷-1-羰基)-3-(1-(甲基氨基)環(huán)丙基)丙烯腈；(r)-2-(2-((4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基苯基)-1h-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)甲基)吡咯烷-1-羰基)-3-(1-(甲基氨基)環(huán)丙基)丙烯腈；(s)-2-(2-((4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基苯基)-1h-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)甲基)吡咯烷-1-羰基)-3-(1-(乙基氨基)環(huán)丙基)丙烯腈；(r)-2-(2-((4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基苯基)-1h-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)甲基)吡咯烷-1-羰基)-3-(1-(乙基氨基)環(huán)丙基)丙烯腈；(s)-2-(2-((4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基苯基)-1h-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)甲基)吡咯烷-1-羰基)-3-(1-(異丙基氨基)環(huán)丙基)丙烯腈；(r)-2-(2-((4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基苯基)-1h-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)甲基)吡咯烷-1-羰基)-3-(1-(異丙基氨基)環(huán)丙基)丙烯腈；2-((s)-2-((4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基苯基)-1h-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)甲基)吡咯烷-1-羰基)-3-(吡咯烷-2-基)丙烯腈；2-((r)-2-((4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基苯基)-1h-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)甲基)吡咯烷-1-羰基)-3-(吡咯烷-2-基)丙烯腈；(s)-2-(2-((4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基苯基)-1h-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)甲基)吡咯烷-1-羰基)-4-甲基-4-(n-嗎啉基)戊-2-烯腈；(r)-2-(2-((4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基苯基)-1h-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)甲基)吡咯烷-1-羰基)-4-甲基-4-(n-嗎啉基)戊-2-烯腈；(s)-2-(2-((4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基苯基)-1h-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)甲基)吡咯烷-1-羰基)-3-(1-((二甲基氨基)甲基)環(huán)戊基)丙烯腈；(r)-2-(2-((4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基苯基)-1h-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)甲基)吡咯烷-1-羰基)-3-(1-((二甲基氨基)甲基)環(huán)戊基)丙烯腈；(s)-2-(2-((4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基苯基)-1h-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)甲基)吡咯烷-1-羰基)-3-(1-甲基哌啶-4-基)丙烯腈；(r)-2-(2-((4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基苯基)-1h-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)甲基)吡咯烷-1-羰基)-3-(1-甲基哌啶-4-基)丙烯腈；(s)-2-(2-((4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基苯基)-1h-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)甲基)吡咯烷-1-羰基)-3-(四氫-2h-吡喃-4-基)丙烯腈；(r)-2-(2-((4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基苯基)-1h-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)甲基)吡咯烷-1-羰基)-3-(四氫-2h-吡喃-4-基)丙烯腈；(s)-2-(2-((4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基苯基)-1h-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)甲基)吡咯烷-1-羰基)-3-(哌啶-4-基)丙烯腈；(r)-2-(2-((4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基苯基)-1h-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)甲基)吡咯烷-1-羰基)-3-(哌啶-4-基)丙烯腈；2-((s)-2-((4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基苯基)-1h-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)甲基)吡咯烷-1-羰基)-3-(哌啶-3-基)丙烯腈；2-((r)-2-((4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基苯基)-1h-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)甲基)吡咯烷-1-羰基)-3-(哌啶-3-基)丙烯腈；(s)-2-(2-((4-氨基-3-(4-(2，3-二氟苯氧基)-2-氟苯基)-1h-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)甲基)吡咯烷-1-羰基)-4-甲基戊-2-烯腈；(r)-2-(2-((4-氨基-3-(4-(2，3-二氟苯氧基)-2-氟苯基)-1h-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)甲基)吡咯烷-1-羰基)-4-甲基戊-2-烯腈；(s)-2-(2-((4-氨基-3-(4-(2，3-二氟苯氧基)-2-氟苯基)-1h-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)甲基)吡咯烷-1-羰基)-4，4-二甲基戊-2-烯腈；(r)-2-(2-((4-氨基-3-(4-(2，3-二氟苯氧基)-2-氟苯基)-1h-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)甲基)吡咯烷-1-羰基)-4，4-二甲基戊-2-烯腈；(s)-4-氨基-2-(2-((4-氨基-3-(4-(2，3-二氟苯氧基)-2-氟苯基)-1h-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)甲基)吡咯烷-1-羰基)-4-甲基戊-2-烯腈；(r)-4-氨基-2-(2-((4-氨基-3-(4-(2，3-二氟苯氧基)-2-氟苯基)-1h-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)甲基)吡咯烷-1-羰基)-4-甲基戊-2-烯腈；(s)-2-(2-((4-氨基-3-(4-(2，3-二氟苯氧基)-2-氟苯基)-1h-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)甲基)吡咯烷-1-羰基)-4-甲基-4-(甲基氨基)戊-2-烯腈；(r)-2-(2-((4-氨基-3-(4-(2，3-二氟苯氧基)-2-氟苯基)-1h-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)甲基)吡咯烷-1-羰基)-4-甲基-4-(甲基氨基)戊-2-烯腈；(s)-2-(2-((4-氨基-3-(4-(2，3-二氟苯氧基)-2-氟苯基)-1h-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)甲基)吡咯烷-1-羰基)-4-(二甲基氨基)-4-甲基戊-2-烯腈；(r)-2-(2-((4-氨基-3-(4-(2，3-二氟苯氧基)-2-氟苯基)-1h-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)甲基)吡咯烷-1-羰基)-4-(二甲基氨基)-4-甲基戊-2-烯腈；(s)-2-(2-((4-氨基-3-(4-(2，3-二氟苯氧基)-2-氟苯基)-1h-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)甲基)吡咯烷-1-羰基)-4-(乙基氨基)-4-甲基戊-2-烯腈；(r)-2-(2-((4-氨基-3-(4-(2，3-二氟苯氧基)-2-氟苯基)-1h-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)甲基)吡咯烷-1-羰基)-4-(乙基氨基)-4-甲基戊-2-烯腈；(s)-2-(2-((4-氨基-3-(4-(2，3-二氟苯氧基)-2-氟苯基)-1h-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)甲基)吡咯烷-1-羰基)-4-(異丙基氨基)-4-甲基戊-2-烯腈；(r)-2-(2-((4-氨基-3-(4-(2，3-二氟苯氧基)-2-氟苯基)-1h-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)甲基)吡咯烷-1-羰基)-4-(異丙基氨基)-4-甲基戊-2-烯腈；(s)-2-(2-((4-氨基-3-(4-(2，3-二氟苯氧基)-2-氟苯基)-1h-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)甲基)吡咯烷-1-羰基)-4-(環(huán)丙基氨基)-4-甲基戊-2-烯腈；(r)-2-(2-((4-氨基-3-(4-(2，3-二氟苯氧基)-2-氟苯基)-1h-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)甲基)吡咯烷-1-羰基)-4-(環(huán)丙基氨基)-4-甲基戊-2-烯腈；(s)-2-(2-((4-氨基-3-(4-(2，3-二氟苯氧基)-2-氟苯基)-1h-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)甲基)吡咯烷-1-羰基)-4-((2-甲氧基乙基)氨基)-4-甲基戊-2-烯腈；(r)-2-(2-((4-氨基-3-(4-(2，3-二氟苯氧基)-2-氟苯基)-1h-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)甲基)吡咯烷-1-羰基)-4-((2-甲氧基乙基)氨基)-4-甲基戊-2-烯腈；(s)-2-(2-((4-氨基-3-(4-(2，3-二氟苯氧基)-2-氟苯基)-1h-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)甲基)吡咯烷-1-羰基)-4-乙氧基-4-甲基戊-2-烯腈；(r)-2-(2-((4-氨基-3-(4-(2，3-二氟苯氧基)-2-氟苯基)-1h-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)甲基)吡咯烷-1-羰基)-4-乙氧基-4-甲基戊-2-烯腈；(s)-2-(2-((4-氨基-3-(4-(2，3-二氟苯氧基)-2-氟苯基)-1h-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)甲基)吡咯烷-1-羰基)-3-(1-氨基環(huán)丙基)丙烯腈；(r)-2-(2-((4-氨基-3-(4-(2，3-二氟苯氧基)-2-氟苯基)-1h-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)甲基)吡咯烷-1-羰基)-3-(1-氨基環(huán)丙基)丙烯腈；(s)-2-(2-((4-氨基-3-(4-(2，3-二氟苯氧基)-2-氟苯基)-1h-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)甲基)吡咯烷-1-羰基)-3-(1-(甲基氨基)環(huán)丙基)-丙烯腈；(r)-2-(2-((4-氨基-3-(4-(2，3-二氟苯氧基)-2-氟苯基)-1h-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)甲基)吡咯烷-1-羰基)-3-(1-(甲基氨基)環(huán)丙基)-丙烯腈；(s)-2-(2-((4-氨基-3-(4-(2，3-二氟苯氧基)-2-氟苯基)-1h-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)甲基)吡咯烷-1-羰基)-3-(1-(乙基氨基)環(huán)丙基)丙烯腈；(r)-2-(2-((4-氨基-3-(4-(2，3-二氟苯氧基)-2-氟苯基)-1h-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)甲基)吡咯烷-1-羰基)-3-(1-(乙基氨基)環(huán)丙基)丙烯腈；(s)-2-(2-((4-氨基-3-(4-(2，3-二氟苯氧基)-2-氟苯基)-1h-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)甲基)吡咯烷-1-羰基)-3-(1-(異丙基氨基)環(huán)丙基)-丙烯腈；(r)-2-(2-((4-氨基-3-(4-(2，3-二氟苯氧基)-2-氟苯基)-1h-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)甲基)吡咯烷-1-羰基)-3-(1-(異丙基氨基)環(huán)丙基)-丙烯腈；2-((s)-2-((4-氨基-3-(4-(2，3-二氟苯氧基)-2-氟苯基)-1h-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)甲基)吡咯烷-1-羰基)-3-(吡咯烷-2-基)丙烯腈；2-((r)-2-((4-氨基-3-(4-(2，3-二氟苯氧基)-2-氟苯基)-1h-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)甲基)吡咯烷-1-羰基)-3-(吡咯烷-2-基)丙烯腈；(s)-2-(2-((4-氨基-3-(4-(2，3-二氟苯氧基)-2-氟苯基)-1h-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)甲基)吡咯烷-1-羰基)-4-甲基-4-(n-嗎啉基)戊-2-烯腈；(r)-2-(2-((4-氨基-3-(4-(2，3-二氟苯氧基)-2-氟苯基)-1h-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)甲基)吡咯烷-1-羰基)-4-甲基-4-(n-嗎啉基)戊-2-烯腈；(s)-2-(2-((4-氨基-3-(4-(2，3-二氟苯氧基)-2-氟苯基)-1h-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)甲基)吡咯烷-1-羰基)-3-(1-((二乙基氨基)甲基)環(huán)戊基)-丙烯腈；(r)-2-(2-((4-氨基-3-(4-(2，3-二氟苯氧基)-2-氟苯基)-1h-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)甲基)吡咯烷-1-羰基)-3-(1-((二乙基氨基)甲基)環(huán)戊基)-丙烯腈；(s)-2-(2-((4-氨基-3-(4-(2，3-二氟苯氧基)-2-氟苯基)-1h-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)甲基)吡咯烷-1-羰基)-3-(1-((二甲基氨基)甲基)-環(huán)戊基)丙烯腈；(r)-2-(2-((4-氨基-3-(4-(2，3-二氟苯氧基)-2-氟苯基)-1h-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)甲基)吡咯烷-1-羰基)-3-(1-((二甲基氨基)-甲基)-環(huán)戊基)丙烯腈；(s)-2-(2-((4-氨基-3-(4-(2，3-二氟苯氧基)-2-氟苯基)-1h-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)甲基)吡咯烷-1-羰基)-3-(1-甲基哌啶-4-基)丙烯腈；(r)-2-(2-((4-氨基-3-(4-(2，3-二氟苯氧基)-2-氟苯基)-1h-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)甲基)吡咯烷-1-羰基)-3-(1-甲基哌啶-4-基)丙烯腈；(s)-2-(2-((4-氨基-3-(4-(2，3-二氟苯氧基)-2-氟苯基)-1h-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)甲基)吡咯烷-1-羰基)-3-(四氫-2h-吡喃-4-基)丙烯腈；(r)-2-(2-((4-氨基-3-(4-(2，3-二氟苯氧基)-2-氟苯基)-1h-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)甲基)吡咯烷-1-羰基)-3-(四氫-2h-吡喃-4-基)丙烯腈；(s)-2-(2-((4-氨基-3-(4-(2，3-二氟苯氧基)-2-氟苯基)-1h-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)甲基)吡咯烷-1-羰基)-3-(哌啶-4-基)丙烯腈；(r)-2-(2-((4-氨基-3-(4-(2，3-二氟苯氧基)-2-氟苯基)-1h-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)甲基)吡咯烷-1-羰基)-3-(哌啶-4-基)丙烯腈；2-((s)-2-((4-氨基-3-(4-(2，3-二氟苯氧基)-2-氟苯基)-1h-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)甲基)吡咯烷-1-羰基)-3-(哌啶-3-基)丙烯腈；2-((r)-2-((4-氨基-3-(4-(2，3-二氟苯氧基)-2-氟苯基)-1h-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)甲基)吡咯烷-1-羰基)-3-(哌啶-3-基)丙烯腈；(r)-2-(3-(4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基苯基)-1h-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-羰基)-4-甲基戊-2-烯腈；(s)-2-(3-(4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基苯基)-1h-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-羰基)-4-甲基戊-2-烯腈；(r)-2-(3-(4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基苯基)-1h-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-羰基)-4，4-二甲基戊-2-烯腈；(s)-2-(3-(4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基苯基)-1h-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-羰基)-4，4-二甲基戊-2-烯腈；(r)-4-氨基-2-(3-(4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基苯基)-1h-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-羰基)-4-甲基戊-2-烯腈；(s)-4-氨基-2-(3-(4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基苯基)-1h-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-羰基)-4-甲基戊-2-烯腈；(r)-2-(3-(4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基苯基)-1h-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-羰基)-4-甲基-4-(甲基氨基)戊-2-烯腈；(s)-2-(3-(4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基苯基)-1h-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-羰基)-4-甲基-4-(甲基氨基)戊-2-烯腈；(r)-2-(3-(4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基苯基)--1h-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-羰基)-4-(二甲基氨基)-4-甲基戊-2-烯腈；(s)-2-(3-(4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基苯基)--1h-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-羰基)-4-(二甲基氨基)-4-甲基戊-2-烯腈；(r)-2-(3-(4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基苯基)-1h-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-羰基)-4-(乙基氨基)-4-甲基戊-2-烯腈；(s)-2-(3-(4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基苯基)-1h-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-羰基)-4-(乙基氨基)-4-甲基戊-2-烯腈；(r)-2-(3-(4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基苯基)-1h-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-羰基)-4-(異丙基氨基)-4-甲基戊-2-烯腈；(s)-2-(3-(4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基苯基)-1h-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-羰基)-4-(異丙基氨基)-4-甲基戊-2-烯腈；(r)-2-(3-(4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基苯基)-1h-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-羰基)-4-(環(huán)丙基氨基)-4-甲基戊-2-烯腈；(s)-2-(3-(4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基苯基)-1h-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-羰基)-4-(環(huán)丙基氨基)-4-甲基戊-2-烯腈；(r)-2-(3-(4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基苯基)-1h-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-羰基)-4-((2-甲氧基乙基)氨基)-4-甲基戊-2-烯腈；(s)-2-(3-(4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基苯基)-1h-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-羰基)-4-((2-甲氧基乙基)氨基)-4-甲基戊-2-烯腈；(r)-2-(3-(4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基苯基)-1h-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-羰基)-4-乙氧基-4-甲基戊-2-烯腈；(s)-2-(3-(4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基苯基)-1h-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-羰基)-4-乙氧基-4-甲基戊-2-烯腈；(r)-2-(3-(4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基苯基)-1h-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-羰基)-3-(1-氨基環(huán)丙基)丙烯腈；(s)-2-(3-(4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基苯基)-1h-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-羰基)-3-(1-氨基環(huán)丙基)丙烯腈；(r)-2-(3-(4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基苯基)-1h-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-羰基)-3-(1-(甲基氨基)環(huán)丙基)丙烯腈；(s)-2-(3-(4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基苯基)-1h-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-羰基)-3-(1-(甲基氨基)環(huán)丙基)丙烯腈；(r)-2-(3-(4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基苯基)-1h-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-羰基)-3-(1-(乙基氨基)環(huán)丙基)丙烯腈；(s)-2-(3-(4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基苯基)-1h-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-羰基)-3-(1-(乙基氨基)環(huán)丙基)丙烯腈；(r)-2-(3-(4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基苯基)-1h-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-羰基)-3-(1-(異丙基氨基)環(huán)丙基)丙烯腈；(s)-2-(3-(4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基苯基)-1h-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-羰基)-3-(1-(異丙基氨基)環(huán)丙基)丙烯腈；2-((r)-3-(4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基苯基)-1h-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-羰基)-3-(吡咯烷-2-基)丙烯腈；2-((s)-3-(4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基苯基)-1h-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-羰基)-3-(吡咯烷-2-基)丙烯腈；(s)-2-(3-(4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基苯基)-1h-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-羰基)-4-甲基-4-(n-嗎啉基)戊-2-烯腈；(r)-2-(3-(4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基苯基)-1h-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-羰基)-4-甲基-4-(n-嗎啉基)戊-2-烯腈；(r)-2-(3-(4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基苯基)-1h-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-羰基)-3-(1-((二乙基氨基)甲基)-環(huán)戊基)丙烯腈；(s)-2-(3-(4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基苯基)-1h-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-羰基)-3-(1-((二乙基氨基)甲基)-環(huán)戊基)丙烯腈；(r)-2-(3-(4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基苯基)-1h-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-羰基)-3-(1-((二甲基氨基)甲基)環(huán)戊基)-丙烯腈；(s)-2-(3-(4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基苯基)-1h-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-羰基)-3-(1-((二甲基氨基)甲基)環(huán)戊基)-丙烯腈；(r)-2-(3-(4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基苯基)-1h-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-羰基)-3-(1-甲基哌啶-4-基)丙烯腈；(s)-2-(3-(4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基苯基)-1h-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-羰基)-3-(1-甲基哌啶-4-基)丙烯腈；(r)-2-(3-(4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基苯基)-1h-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-羰基)-3-(四氫-2h-吡喃-4-基)丙烯腈；(s)-2-(3-(4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基苯基)-1h-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-羰基)-3-(四氫-2h-吡喃-4-基)丙烯腈；(r)-2-(3-(4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基苯基)-1h-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-羰基)-3-(哌啶-4-基)丙烯腈；(s)-2-(3-(4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基苯基)-1h-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-羰基)-3-(哌啶-4-基)丙烯腈；2-((r)-3-(4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基苯基)-1h-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-羰基)-3-(哌啶-3-基)丙烯腈；2-((s)-3-(4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基苯基)-1h-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-羰基)-3-(哌啶-3-基)丙烯腈；(r)-2-(3-(4-氨基-3-(4-(2，3-二氟苯氧基)-2-氟苯基)-1h-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-羰基)-3-環(huán)丙基丙烯腈；(s)-2-(3-(4-氨基-3-(4-(2，3-二氟苯氧基)-2-氟苯基)-1h-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-羰基)-3-環(huán)丙基丙烯腈；(r)-2-(3-(4-氨基-3-(4-(2，3-二氟苯氧基)-2-氟苯基)-1h-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-羰基)-4-甲基戊-2-烯腈；(s)-2-(3-(4-氨基-3-(4-(2，3-二氟苯氧基)-2-氟苯基)-1h-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-羰基)-4-甲基戊-2-烯腈；(r)-2-(3-(4-氨基-3-(4-(2，3-二氟苯氧基)-2-氟苯基)-1h-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-羰基)-4，4-二甲基戊-2-烯腈；(s)-2-(3-(4-氨基-3-(4-(2，3-二氟苯氧基)-2-氟苯基)-1h-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-羰基)-4，4-二甲基戊-2-烯腈；(r)-4-氨基-2-(3-(4-氨基-3-(4-(2，3-二氟苯氧基)-2-氟苯基)-1h-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-羰基)-4-甲基戊-2-烯腈；(s)-4-氨基-2-(3-(4-氨基-3-(4-(2，3-二氟苯氧基)-2-氟苯基)-1h-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-羰基)-4-甲基戊-2-烯腈；(r)-2-(3-(4-氨基-3-(4-(2，3-二氟苯氧基)-2-氟苯基)-1h-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-羰基)-4-甲基-4-(甲基氨基)戊-2-烯腈；(s)-2-(3-(4-氨基-3-(4-(2，3-二氟苯氧基)-2-氟苯基)-1h-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-羰基)-4-甲基-4-(甲基氨基)戊-2-烯腈；(r)-2-(3-(4-氨基-3-(4-(2，3-二氟苯氧基)-2-氟苯基)-1h-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-羰基)-4-(二甲基氨基)-4-甲基戊-2-烯腈；(s)-2-(3-(4-氨基-3-(4-(2，3-二氟苯氧基)-2-氟苯基)-1h-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-羰基)-4-(二甲基氨基)-4-甲基戊-2-烯腈；(r)-2-(3-(4-氨基-3-(4-(2，3-二氟苯氧基)-2-氟苯基)-1h-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-羰基)-4-(乙基氨基)-4-甲基戊-2-烯腈；(s)-2-(3-(4-氨基-3-(4-(2，3-二氟苯氧基)-2-氟苯基)-1h-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-羰基)-4-(乙基氨基)-4-甲基戊-2-烯腈；(r)-2-(3-(4-氨基-3-(4-(2，3-二氟苯氧基)-2-氟苯基)-1h-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-羰基)-4-(異丙基氨基)-4-甲基戊-2-烯腈；(s)-2-(3-(4-氨基-3-(4-(2，3-二氟苯氧基)-2-氟苯基)-1h-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-羰基)-4-(異丙基氨基)-4-甲基戊-2-烯腈；(r)-2-(3-(4-氨基-3-(4-(2，3-二氟苯氧基)-2-氟苯基)-1h-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-羰基)-4-(環(huán)丙基氨基)-4-甲基戊-2-烯腈；(s)-2-(3-(4-氨基-3-(4-(2，3-二氟苯氧基)-2-氟苯基)-1h-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-羰基)-4-(環(huán)丙基氨基)-4-甲基戊-2-烯腈；(r)-2-(3-(4-氨基-3-(4-(2，3-二氟苯氧基)-2-氟苯基)-1h-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-羰基)-4-((2-甲氧基乙基)氨基)-4-甲基戊-2-烯腈；(s)-2-(3-(4-氨基-3-(4-(2，3-二氟苯氧基)-2-氟苯基)-1h-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-羰基)-4-((2-甲氧基乙基)氨基)-4-甲基戊-2-烯腈；(r)-2-(3-(4-氨基-3-(4-(2，3-二氟苯氧基)-2-氟苯基)-1h-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-羰基)-4-乙氧基-4-甲基戊-2-烯腈；(s)-2-(3-(4-氨基-3-(4-(2，3-二氟苯氧基)-2-氟苯基)-1h-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-羰基)-4-乙氧基-4-甲基戊-2-烯腈；(r)-2-(3-(4-氨基-3-(4-(2，3-二氟苯氧基)-2-氟苯基)-1h-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-羰基)-3-(1-氨基環(huán)丙基)-丙烯腈；(s)-2-(3-(4-氨基-3-(4-(2，3-二氟苯氧基)-2-氟苯基)-1h-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-羰基)-3-(1-氨基環(huán)丙基)-丙烯腈；(r)-2-(3-(4-氨基-3-(4-(2，3-二氟苯氧基)-2-氟苯基)-1h-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-羰基)-3-(1-(甲基氨基)環(huán)丙基)-丙烯腈；(s)-2-(3-(4-氨基-3-(4-(2，3-二氟苯氧基)-2-氟苯基)-1h-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-羰基)-3-(1-(甲基氨基)環(huán)丙基)-丙烯腈；(r)-2-(3-(4-氨基-3-(4-(2，3-二氟苯氧基)-2-氟苯基)-1h-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-羰基)-3-(1-(乙基氨基)環(huán)丙基)-丙烯腈；(s)-2-(3-(4-氨基-3-(4-(2，3-二氟苯氧基)-2-氟苯基)-1h-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-羰基)-3-(1-(乙基氨基)環(huán)丙基)-丙烯腈；(r)-2-(3-(4-氨基-3-(4-(2，3-二氟苯氧基)-2-氟苯基)-1h-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-羰基)-3-(1-(異丙基氨基)-環(huán)丙基)丙烯腈；(s)-2-(3-(4-氨基-3-(4-(2，3-二氟苯氧基)-2-氟苯基)-1h-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-羰基)-3-(1-(異丙基氨基)-環(huán)丙基)丙烯腈；2-((r)-3-(4-氨基-3-(4-(2，3-二氟苯氧基)-2-氟苯基)-1h-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-羰基)-3-(吡咯烷-2-基)丙烯腈；2-((s)-3-(4-氨基-3-(4-(2，3-二氟苯氧基)-2-氟苯基)-1h-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-羰基)-3-(吡咯烷-2-基)丙烯腈；(r)-2-(3-(4-氨基-3-(4-(2，3-二氟苯氧基)-2-氟苯基)-1h-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-羰基)-4-甲基-4-(n-嗎啉基)戊-2-烯腈；(s)-2-(3-(4-氨基-3-(4-(2，3-二氟苯氧基)-2-氟苯基)-1h-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-羰基)-4-甲基-4-(n-嗎啉基)戊-2-烯腈；(r)-2-(3-(4-氨基-3-(4-(2，3-二氟苯氧基)-2-氟苯基)-1h-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-羰基)-3-(1-((二乙基氨基)甲基)-環(huán)戊基)-丙烯腈；(s)-2-(3-(4-氨基-3-(4-(2，3-二氟苯氧基)-2-氟苯基)-1h-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-羰基)-3-(1-((二乙基氨基)甲基)-環(huán)戊基)-丙烯腈；(r)-2-(3-(4-氨基-3-(4-(2，3-二氟苯氧基)-2-氟苯基)-1h-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-羰基)-3-(1-((二甲基氨基)-甲基)環(huán)戊基)-丙烯腈；(s)-2-(3-(4-氨基-3-(4-(2，3-二氟苯氧基)-2-氟苯基)-1h-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-羰基)-3-(1-((二甲基氨基)-甲基)環(huán)戊基)-丙烯腈；(r)-2-(3-(4-氨基-3-(4-(2，3-二氟苯氧基)-2-氟苯基)-1h-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-羰基)-3-(1-甲基哌啶-4-基)丙烯腈；(s)-2-(3-(4-氨基-3-(4-(2，3-二氟苯氧基)-2-氟苯基)-1h-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-羰基)-3-(1-甲基哌啶-4-基)丙烯腈；(r)-2-(3-(4-氨基-3-(4-(2，3-二氟苯氧基)-2-氟苯基)-1h-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-羰基)-3-(四氫-2h-吡喃-4-基)丙烯腈；(s)-2-(3-(4-氨基-3-(4-(2，3-二氟苯氧基)-2-氟苯基)-1h-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-羰基)-3-(四氫-2h-吡喃-4-基)丙烯腈；(r)-2-(3-(4-氨基-3-(4-(2，3-二氟苯氧基)-2-氟苯基)-1h-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-羰基)-3-(哌啶-4-基)丙烯腈；(s)-2-(3-(4-氨基-3-(4-(2，3-二氟苯氧基)-2-氟苯基)-1h-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-羰基)-3-(哌啶-4-基)丙烯腈；2-((r)-3-(4-氨基-3-(4-(2，3-二氟苯氧基)-2-氟苯基)-1h-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-羰基)-3-(哌啶-3-基)丙烯腈；2-((s)-3-(4-氨基-3-(4-(2，3-二氟苯氧基)-2-氟苯基)-1h-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-羰基)-3-(哌啶-3-基)丙烯腈；(r)-2-(2-((4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基苯基)-1h-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)甲基)吡咯烷-1-羰基)-4-甲基-4-(哌啶-1-基)戊-2-烯腈；(s)-2-(2-((4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基苯基)-1h-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)甲基)吡咯烷-1-羰基)-4-甲基-4-(哌啶-1-基)戊-2-烯腈；(r)-2-(2-((4-氨基-5-(2-氟-4-苯氧基苯基)-7h-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)甲基)吡咯烷-1-羰基)-4-(二甲基氨基)-4-甲基戊-2-烯腈；(s)-2-(2-((4-氨基-5-(2-氟-4-苯氧基苯基)-7h-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)甲基)吡咯烷-1-羰基)-4-(二甲基氨基)-4-甲基戊-2-烯腈；(r)-2-(2-((4-氨基-5-(4-(2，3-二氟苯氧基)苯基)-7h-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)甲基)吡咯烷-1-羰基)-3-環(huán)丙基丙烯腈；(s)-2-(2-((4-氨基-5-(4-(2，3-二氟苯氧基)苯基)-7h-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)甲基)吡咯烷-1-羰基)-3-環(huán)丙基丙烯腈；(r)-2-(2-((4-氨基-5-(4-(2，3-二氟苯氧基)苯基)-7h-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)甲基)吡咯烷-1-羰基)-4-甲基戊-2-烯腈；(s)-2-(2-((4-氨基-5-(4-(2，3-二氟苯氧基)苯基)-7h-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)甲基)吡咯烷-1-羰基)-4-甲基戊-2-烯腈；(r)-2-(2-((4-氨基-5-(4-(2，3-二氟苯氧基)苯基)-7h-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)甲基)吡咯烷-1-羰基)-4，4-二甲基戊-2-烯腈；(s)-2-(2-((4-氨基-5-(4-(2，3-二氟苯氧基)苯基)-7h-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)甲基)吡咯烷-1-羰基)-4，4-二甲基戊-2-烯腈；(r)-2-(2-((4-氨基-5-(4-(2，3-二氟苯氧基)苯基)-7h-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)甲基)吡咯烷-1-羰基)-4-(二甲基氨基)-4-甲基戊-2-烯腈；(s)-2-(2-((4-氨基-5-(4-(2，3-二氟苯氧基)苯基)-7h-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)甲基)吡咯烷-1-羰基)-4-(二甲基氨基)-4-甲基戊-2-烯腈；(r)-2-(2-((4-氨基-5-(4-苯氧基苯基)-7h-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)甲基)-吡咯烷-1-羰基)-4-(二甲基氨基)-4-甲基戊-2-烯腈；(s)-2-(2-((4-氨基-5-(4-苯氧基苯基)-7h-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)甲基)-吡咯烷-1-羰基)-4-(二甲基氨基)-4-甲基戊-2-烯腈；(r)-2-(2-((4-氨基-5-(4-苯氧基苯基)-7h-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)甲基)-吡咯烷-1-羰基)-4-甲基戊-2-烯腈；(s)-2-(2-((4-氨基-5-(4-苯氧基苯基)-7h-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)甲基)-吡咯烷-1-羰基)-4-甲基戊-2-烯腈；(r)-4-氨基-2-(2-((4-氨基-5-(2-氟-4-苯氧基苯基)-7h-吡咯并[2，3-d]-嘧啶-7-基)甲基)吡咯烷-1-羰基)-4-甲基戊-2-烯腈；(s)-4-氨基-2-(2-((4-氨基-5-(2-氟-4-苯氧基苯基)-7h-吡咯并[2，3-d]-嘧啶-7-基)甲基)吡咯烷-1-羰基)-4-甲基戊-2-烯腈；(r)-2-(2-((4-氨基-5-(4-苯氧基苯基)-7h-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)-甲基)吡咯烷-1-羰基)-4-(二甲基氨基)-4-甲基戊-2-烯腈；(s)-2-(2-((4-氨基-5-(4-苯氧基苯基)-7h-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)-甲基)吡咯烷-1-羰基)-4-(二甲基氨基)-4-甲基戊-2-烯腈；(r)-2-(2-((4-氨基-5-(4-苯氧基苯基)-7h-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)-甲基)吡咯烷-1-羰基)-4-甲基-4-(n-嗎啉基)戊-2-烯腈(s)-2-(2-((4-氨基-5-(4-苯氧基苯基)-7h-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)-甲基)吡咯烷-1-羰基)-4-甲基-4-(n-嗎啉基)戊-2-烯腈；(r)-2-(2-((4-氨基-5-(4-苯氧基苯基)-7h-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)-甲基)吡咯烷-1-羰基)-4-(二乙基氨基)-4-甲基戊-2-烯腈；(s)-2-(2-((4-氨基-5-(4-苯氧基苯基)-7h-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)-甲基)吡咯烷-1-羰基)-4-(二乙基氨基)-4-甲基戊-2-烯腈；(r)-2-(2-((4-氨基-5-(4-苯氧基苯基)-7h-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)-甲基)吡咯烷-1-羰基)-4-乙氧基-4-甲基戊-2-烯腈；(s)-2-(2-((4-氨基-5-(4-苯氧基苯基)-7h-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)-甲基)吡咯烷-1-羰基)-4-乙氧基-4-甲基戊-2-烯腈；(r)-n-(1-(4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基苯基)-1h-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)-丙-2-基)-2-氰基-4，4-二甲基戊-2-烯酰胺；(s)-n-(1-(4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基苯基)-1h-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)丙-2-基)-2-氰基-4，4-二甲基戊-2-烯酰胺；(r)-n-(1-(4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基苯基)-1h-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)丙-2-基)-2-氰基-4-甲基戊-2-烯酰胺；(s)-n-(1-(4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基苯基)-1h-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)丙-2-基)-2-氰基-4-甲基戊-2-烯酰胺；(r)-n-(1-(4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基苯基)-1h-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)丙-2-基)-2-氰基-4-乙氧基-4-甲基戊-2-烯酰胺；(s)-n-(1-(4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基苯基)-1h-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)丙-2-基)-2-氰基-4-乙氧基-4-甲基戊-2-烯酰胺；(r)-n-(1-(4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基苯基)-1h-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)丙-2-基)-2-氰基-4-(二甲基氨基)-4-甲基戊-2-烯酰胺；(s)-n-(1-(4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基苯基)-1h-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)丙-2-基)-2-氰基-4-(二甲基氨基)-4-甲基戊-2-烯酰胺；2-((r)-2-((4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基苯基)-1h-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)甲基)吡咯烷-1-羰基)-3-((s)-吡咯烷-2-基)丙烯腈；2-((r)-2-((4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基苯基)-1h-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)甲基)吡咯烷-1-羰基)-3-((r)-吡咯烷-2-基)丙烯腈；(r)-4-氨基-n-(1-(4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基苯基)-1h-吡唑并[3，4-d]-嘧啶-1-基)丙-2-基)-2-氰基-4-甲基戊-2-烯酰胺；(s)-4-氨基-n-(1-(4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基苯基)-1h-吡唑并[3，4-d]-嘧啶-1-基)丙-2-基)-2-氰基-4-甲基戊-2-烯酰胺；n-(2-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1h-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)乙基)-2-氰基-3-環(huán)丙基-n-甲基丙烯酰胺；(r)-2-(2-((4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基苯基)-1h-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)甲基)吡咯烷-1-羰基)-4-甲基-4-(哌啶-1-基)戊-2-烯腈；(s)-2-(2-((4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基苯基)-1h-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)甲基)吡咯烷-1-羰基)-4-甲基-4-(哌啶-1-基)戊-2-烯腈；(s)-n-(1-(4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基苯基)-1h-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)丙-2-基)-2-氰基-4，4-二甲基戊-2-烯酰胺；(s)-n-(1-(4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基苯基)-1h-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)丙-2-基)-2-氰基-4-甲基戊-2-烯酰胺；(s)-n-(1-(4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基苯基)-1h-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)丙-2-基)-2-氰基-4-(二甲基氨基)-4-甲基戊-2-烯酰胺；(s)-n-(1-(4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基苯基)-1h-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)丙-2-基)-2-氰基-4-乙氧基-4-甲基戊-2-烯酰胺；(s)-4-氨基-n-(1-(4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基苯基)-1h-吡唑并[3，4-d]-嘧啶-1-基)丙-2-基)-2-氰基-4-甲基戊-2-烯酰胺；(s)-n-(1-(4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基苯基)-1h-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)丙-2-基)-2-氰基-3-環(huán)丙基丙烯酰胺；2-[(2s)-2-[[4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基苯基)吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]-甲基]吡咯烷-1-羰基]-4-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)戊-2-烯腈；2-[(2r)-2-[[4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基苯基)吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]-甲基]吡咯烷-1-羰基]-4-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)戊-2-烯腈；2-[(2s)-2-[[4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基-苯基)吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]甲基]吡咯烷-1-羰基]-4-甲基-4-哌嗪-1-基-戊-2-烯腈；2-[(2r)-2-[[4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基-苯基)吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]甲基]吡咯烷-1-羰基]-4-甲基-4-哌嗪-1-基-戊-2-烯腈；2-[(2s)-2-[[4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基-苯基)吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]甲基]吡咯烷-1-羰基]-4-甲基-4-[甲基(氧雜環(huán)丁-3-基)氨基]戊-2-烯腈；2-[(2r)-2-[[4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基-苯基)吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]甲基]吡咯烷-1-羰基]-4-甲基-4-[甲基(氧雜環(huán)丁-3-基)氨基]戊-2-烯腈；2-[(2s)-2-[[4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基-苯基)吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]甲基]吡咯烷-1-羰基]-4-甲基-4-(氧雜環(huán)丁-3-基氨基)戊-2-烯腈；2-[(2r)-2-[[4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基-苯基)吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]甲基]吡咯烷-1-羰基]-4-甲基-4-(氧雜環(huán)丁-3-基氨基)戊-2-烯腈；2-[(3r)-3-[4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基-苯基)吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-羰基]-4-甲基-4-[甲基(氧雜環(huán)丁-3-基)氨基]戊-2-烯腈；2-[(3s)-3-[4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基-苯基)吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-羰基]-4-甲基-4-[甲基(氧雜環(huán)丁-3-基)氨基]戊-2-烯腈；2-[[(3r)-3-[4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基苯基)-1h-吡唑并[3，4-d]-嘧啶-1-基]-哌啶-1-基]羰基]-4-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)戊-2-烯腈；2-[[(3s)-3-[4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基苯基)-1h-吡唑并[3，4-d]-嘧啶-1-基]-哌啶-1-基]羰基]-4-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)戊-2-烯腈；2-((r)-3-(4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基苯基)-1h-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-羰基)-4-甲基-4-(哌嗪-1-基)戊-2-烯腈；2-((s)-3-(4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基苯基)-1h-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-羰基)-4-甲基-4-(哌嗪-1-基)戊-2-烯腈；(s)-2-(2-((4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基苯基)-1h-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)甲基)吡咯烷-1-羰基)-4-(乙基(氧雜環(huán)丁-3-基)氨基)-4-甲基戊-2-烯腈；(r)-2-(2-((4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基苯基)-1h-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)甲基)吡咯烷-1-羰基)-4-(乙基(氧雜環(huán)丁-3-基)氨基)-4-甲基戊-2-烯腈；(s)-2-(3-(4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基苯基)-1h-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-羰基)-4-甲基-4-(乙基(氧雜環(huán)丁-3-基)氨基)戊-2-烯腈；(r)-2-(3-(4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基苯基)-1h-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-羰基)-4-甲基-4-(乙基(氧雜環(huán)丁-3-基)氨基)戊-2-烯腈；(s)-2-(3-(4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基苯基)-1h-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-羰基)-4-甲基-4-(2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚-6-基)戊-2-烯腈；(r)-2-(3-(4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基苯基)-1h-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-羰基)-4-甲基-4-(2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚-6-基)戊-2-烯腈；(s)-2-(2-((4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基苯基)-1h-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)甲基)吡咯烷-1-羰基)-4-甲基-4-(2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚-6-基)戊-2-烯腈；(r)-2-(2-((4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基苯基)-1h-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)甲基)吡咯烷-1-羰基)-4-甲基-4-(2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚-6-基)戊-2-烯腈；2-[(2s)-2-[[4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基苯基)吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]-甲基]吡咯烷-1-羰基]-4-甲基-4-(4-乙基哌嗪-1-基)戊-2-烯腈；2-[(2r)-2-[[4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基苯基)吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]-甲基]吡咯烷-1-羰基]-4-甲基-4-(4-乙基哌嗪-1-基)戊-2-烯腈；2-[[(3r)-3-[4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基苯基)-1h-吡唑并[3，4-d]-嘧啶-1-基]-哌啶-1-基]羰基]-4-甲基-4-(4-乙基哌嗪-1-基)戊-2-烯腈；2-[[(3s)-3-[4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基苯基)-1h-吡唑并[3，4-d]-嘧啶-1-基]-哌啶-1-基]羰基]-4-甲基-4-(4-乙基哌嗪-1-基)戊-2-烯腈；(s)-2-(3-(4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基苯基)-1h-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-羰基)-4-甲基-4-(氧雜環(huán)丁-3-基)氨基戊-2-烯腈；(r)-2-(3-(4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基苯基)-1h-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-羰基)-4-甲基-4-(氧雜環(huán)丁-3-基)氨基戊-2-烯腈；(r)-2-(2-((4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基苯基)-1h-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)甲基)吡咯烷-1-羰基)-4-(環(huán)丙基(氧雜環(huán)丁-3-基)氨基)-4-甲基戊-2-烯腈；(s)-2-(2-((4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基苯基)-1h-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)甲基)吡咯烷-1-羰基)-4-(環(huán)丙基(氧雜環(huán)丁-3-基)氨基)-4-甲基戊-2-烯腈；(r)-2-(3-(4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基苯基)-1h-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-羰基)-4-(環(huán)丙基(氧雜環(huán)丁-3-基)氨基)-4-甲基戊-2-烯腈；(s)-2-(3-(4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基苯基)-1h-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-羰基)-4-(環(huán)丙基(氧雜環(huán)丁-3-基)氨基)-4-甲基戊-2-烯腈；(r)-2-(3-(4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基苯基)-1h-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-羰基)-4-(4-異丙基哌嗪-1-基)-4-甲基戊-2-烯腈；(s)-2-(3-(4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基苯基)-1h-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-羰基)-4-(4-異丙基哌嗪-1-基)-4-甲基戊-2-烯腈；(r)-2-(3-(4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基苯基)-1h-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-羰基)-4-(4-(叔丁基)哌嗪-1-基)-4-甲基戊-2-烯腈；(s)-2-(3-(4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基苯基)-1h-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-羰基)-4-(4-(叔丁基)哌嗪-1-基)-4-甲基戊-2-烯腈；(r)-2-(3-(4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基苯基)-1h-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-羰基)-4-(4-(2-甲氧基乙基)哌嗪-1-基)-4-甲基戊-2-烯腈；(s)-2-(3-(4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基苯基)-1h-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-羰基)-4-(4-(2-甲氧基乙基)哌嗪-1-基)-4-甲基戊-2-烯腈；2-((r)-3-(4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基苯基)-1h-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-羰基)-4-((r)-六氫吡嗪并[2，1-c][1，4]噁嗪-8(1h)-基)-4-甲基戊-2-烯腈；2-((s)-3-(4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基苯基)-1h-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-羰基)-4-((r)-六氫吡嗪并[2，1-c][1，4]噁嗪-8(1h)-基)-4-甲基戊-2-烯腈；2-((r)-3-(4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基苯基)-1h-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-羰基)-4-((s)-六氫吡嗪并[2，1-c][1，4]噁嗪-8(1h)-基)-4-甲基戊-2-烯腈；2-((s)-3-(4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基苯基)-1h-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-羰基)-4-((s)-六氫吡嗪并[2，1-c][1，4]噁嗪-8(1h)-基)-4-甲基戊-2-烯腈；(r)-2-(3-(4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基苯基)-1h-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-羰基)-4-甲基-4-(4-(2，2，2-三氟乙基)哌嗪-1-基)戊-2-烯腈；(s)-2-(3-(4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基苯基)-1h-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-羰基)-4-甲基-4-(4-(2，2，2-三氟乙基)哌嗪-1-基)戊-2-烯腈；2-((r)-3-(4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基苯基)-1h-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-羰基)-4-甲基-4-((3s，5r)-3，4，5-三甲基哌嗪-1-基)戊-2-烯腈；2-((s)-3-(4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基苯基)-1h-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-羰基)-4-甲基-4-((3s，5r)-3，4，5-三甲基哌嗪-1-基)戊-2-烯腈；2-((r)-3-(4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基苯基)-1h-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-羰基)-4-((3s，5r)-3，5-二甲基哌嗪-1-基)-4-甲基戊-2-烯腈；2-((s)-3-(4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基苯基)-1h-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-羰基)-4-((3s，5r)-3，5-二甲基哌嗪-1-基)-4-甲基戊-2-烯腈；2-((r)-3-(4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基苯基)-1h-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-羰基)-4-((2r，5s)-2，5-二甲基哌嗪-1-基)-4-甲基戊-2-烯腈；2-((s)-3-(4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基苯基)-1h-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-羰基)-4-((2r，5s)-2，5-二甲基哌嗪-1-基)-4-甲基戊-2-烯腈；2-((r)-3-(4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基苯基)-1h-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-羰基)-4-甲基-4-((2r，5s)-2，4，5-三甲基哌嗪-1-基)戊-2-烯腈；2-((s)-3-(4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基苯基)-1h-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-羰基)-4-甲基-4-((2r，5s)-2，4，5-三甲基哌嗪-1-基)戊-2-烯腈；2-((r)-3-(4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基苯基)-1h-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-羰基)-4-((2s，5r)-2，5-二甲基哌嗪-1-基)-4-甲基戊-2-烯腈；2-((s)-3-(4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基苯基)-1h-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-羰基)-4-((2s，5r)-2，5-二甲基哌嗪-1-基)-4-甲基戊-2-烯腈；2-((r)-3-(4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基苯基)-1h-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-羰基)-4-甲基-4-((2s，5r)-2，4，5-三甲基哌嗪-1-基)戊-2-烯腈；2-((s)-3-(4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基苯基)-1h-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-羰基)-4-甲基-4-((2s，5r)-2，4，5-三甲基哌嗪-1-基)戊-2-烯腈；(r)-2-(3-(4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基苯基)-1h-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-羰基)-4-(5，6-二氫咪唑并[1，2-a]吡嗪-7(8h)-基)-4-甲基戊-2-烯腈；(s)-2-(3-(4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基苯基)-1h-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-羰基)-4-(5，6-二氫咪唑并[1，2-a]吡嗪-7(8h)-基)-4-甲基戊-2-烯腈；(r)-2-(3-(4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基苯基)-1h-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-羰基)-4-甲基-4-(4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)戊-2-烯腈；(s)-2-(3-(4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基苯基)-1h-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-羰基)-4-甲基-4-(4-(甲基磺?；?哌嗪-1-基)戊-2-烯腈；(r)-2-(3-(4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基苯基)-1h-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-羰基)-4-甲基-4-(4-甲基-3-氧代基哌嗪-1-基)戊-2-烯腈；(s)-2-(3-(4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基苯基)-1h-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-羰基)-4-甲基-4-(4-甲基-3-氧代基哌嗪-1-基)戊-2-烯腈；(r)-4-(4-乙酰基哌嗪-1-基)-2-(3-(4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基苯基)-1h-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-羰基)-4-甲基戊-2-烯腈；(s)-4-(4-乙?；哙?1-基)-2-(3-(4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基苯基)-1h-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-羰基)-4-甲基戊-2-烯腈；(r)-4-(5-(3-(4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基苯基)-1h-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)-4-氰基-2-甲基-5-氧代基戊-3-烯-2-基)哌嗪-1-甲酸甲酯；(s)-4-(5-(3-(4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基苯基)-1h-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)-4-氰基-2-甲基-5-氧代基戊-3-烯-2-基)哌嗪-1-甲酸甲酯；(r)-2-(3-(4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基苯基)-1h-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-羰基)-4，4-二甲基-5-(n-嗎啉基)戊-2-烯腈；(s)-2-(3-(4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基苯基)-1h-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-羰基)-4，4-二甲基-5-(n-嗎啉基)戊-2-烯腈；或其r和s異構(gòu)體的混合物；或上文任一化合物的個(gè)別e或z異構(gòu)體；和/或上文任一化合物的醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽。在第一、第二、第三、第四、第五或第六方面的另一個(gè)實(shí)施例和其中所含的實(shí)施例中，btk抑制劑是在pct申請(qǐng)公開(kāi)第wo2009/158571號(hào)的第4-6頁(yè)上所公開(kāi)的式(ia)或(ib)化合物以及在第57-94頁(yè)上所公開(kāi)的具體化合物，與btk抑制劑相關(guān)的那些頁(yè)的公開(kāi)內(nèi)容以全文引入的方式并入本文中。用于式(ia)和(ib)的化合物中的術(shù)語(yǔ)范圍公開(kāi)于wo2009/158571的第4-6頁(yè)上，如第6-14頁(yè)上所定義，與定義相關(guān)的那些頁(yè)的公開(kāi)內(nèi)容以全文引入的方式并入本文中。在一個(gè)實(shí)施例中，化合物是n-(3-((5-氟-2-((4-(2-甲氧基乙氧基)苯基)氨基)-嘧啶-4-基)氨基)苯基)丙烯酰胺和/或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽。在第一、第二、第三、第四、第五或第六方面的另一個(gè)實(shí)施例和其中所含的實(shí)施例中，btk抑制劑是在pct申請(qǐng)公開(kāi)第wo2013/173518號(hào)的第1和2頁(yè)上第[0005]段中所公開(kāi)的式(i)化合物和在第3頁(yè)上第[0008]段中所公開(kāi)的具體化合物，與btk抑制劑相關(guān)的那些頁(yè)的公開(kāi)內(nèi)容以全文引入的方式并入本文中。用于式(i)中的術(shù)語(yǔ)范圍公開(kāi)于wo2013/173518的第1和2頁(yè)上，如第4-7頁(yè)上第[0013]-[0031]段中所定義，并且與術(shù)語(yǔ)范圍相關(guān)的那些頁(yè)的公開(kāi)內(nèi)容以全文引入的方式并入本文中。在第一、第二、第三、第四、第五或第六方面的另一個(gè)實(shí)施例和其中所含的實(shí)施例中，btk抑制劑是在pct申請(qǐng)公開(kāi)第wo2013/102059號(hào)的第2和3頁(yè)上第[0007]段中所公開(kāi)的式(i)化合物、第5和6頁(yè)上所公開(kāi)第[0014]段中的式(ia)化合物、第7-9頁(yè)上所公開(kāi)第[0021]段中的式(ib)化合物、第12-13頁(yè)上第[0043]段中的式(ii)化合物、第65-66頁(yè)上第[00250]段中的式(iii)化合物和第75-76頁(yè)上第[00272]段中所公開(kāi)的式(iv)化合物以及在第80-85頁(yè)和第165-175頁(yè)上所公開(kāi)的具體化合物，與btk抑制劑相關(guān)的那些頁(yè)的公開(kāi)內(nèi)容以全文引入的方式并入本文中。用于定義式(i)、(ia)、(ii)、(iii)和(iv)化合物的術(shù)語(yǔ)范圍如在wo2013/102059的第26-35頁(yè)上第[00104]-[00163]、[00167]、[00177]段中所定義，并且與范圍相關(guān)的那些頁(yè)的公開(kāi)內(nèi)容以全文引入的方式并入本文中。在第一、第二、第三、第四、第五或第六方面的另一個(gè)實(shí)施例和其中所含的實(shí)施例中，btk抑制劑是在pct申請(qǐng)公開(kāi)第wo2014/078578號(hào)的第2和3頁(yè)上第[0007]段中所公開(kāi)的式(i)化合物、第46-48頁(yè)上第[00207]段中所公開(kāi)的式(ia)化合物、第51-53頁(yè)上第[00218]段中所公開(kāi)的式(ib)化合物、第4-5頁(yè)上第[0009]段中的式(iii)化合物、第57和58頁(yè)上第[00229]段中的式(ii)化合物和第63-65頁(yè)上第[00249]段中所公開(kāi)的式(iv)化合物以及在第66-75頁(yè)上所公開(kāi)的具體化合物，與btk抑制劑相關(guān)的那些頁(yè)的公開(kāi)內(nèi)容以全文引入的方式并入本文中。用于定義式(i)、(ia)、(ii)、(iii)和(iv)化合物的術(shù)語(yǔ)范圍如在wo2014/078578的第18-28頁(yè)上第[0066]-[00133]、[00137]、[00147]段中所定義，并且與范圍相關(guān)的那些頁(yè)的公開(kāi)內(nèi)容以全文引入的方式并入本文中。在第一、第二、第三、第四、第五或第六方面的另一個(gè)實(shí)施例和其中所含的實(shí)施例中，btk抑制劑是在pct申請(qǐng)公開(kāi)第wo2013/116382號(hào)的第2和3頁(yè)上第[0007]段中所公開(kāi)的式(i)化合物、第6和7頁(yè)上第[0014]段中所公開(kāi)的式(ii)化合物、第8-10頁(yè)上第[0019]段中的式(iii)化合物、第50-52頁(yè)上第[00219]段中所公開(kāi)的式(ia)化合物、第54-56頁(yè)上第[00228]段中所公開(kāi)的式(ib)化合物、第58-60頁(yè)第[00237]段中的式(ii)化合物、第63-65頁(yè)上第[00247]段中所公開(kāi)的式(iia)化合物、第67-69頁(yè)上第[00255]段中所公開(kāi)的式(iib)化合物、第71-73頁(yè)第[00263]段中的式(iii)化合物、第77-79頁(yè)上第[00277]段中所公開(kāi)的式(iiia)化合物、第82-83頁(yè)上第[00286]段中所公開(kāi)的式(iiib)化合物、第86-87頁(yè)上第[00295]段中所公開(kāi)的式(iiic)化合物以及在第91-102頁(yè)上所公開(kāi)的具體化合物，與btk抑制劑相關(guān)的那些頁(yè)的公開(kāi)內(nèi)容以全文引入的方式并入本文中。用于定義式(i)、(ia)、(ib)、(ii)、(iia)、(iib)、(iii)、(iiia)、(iiib)和(iiic)化合物的術(shù)語(yǔ)范圍如在wo2013/116382的第25-36頁(yè)上第[0088]-[00155]、[00164]段中所定義，并且與范圍相關(guān)的那些頁(yè)的公開(kāi)內(nèi)容以全文引入的方式并入本文中。在第一、第二、第三、第四、第五或第六方面的另一個(gè)實(shí)施例和其中所含的實(shí)施例中，btk抑制劑是在pct申請(qǐng)公開(kāi)第wo2008/039218號(hào)的第25和26頁(yè)上第[00185]段中所公開(kāi)的式(a)化合物、第26和27頁(yè)上第[00186]段中所公開(kāi)的式(b)化合物、第27-28頁(yè)上第[00189]段中的式(c)化合物、第28-29頁(yè)上第[00196]段中所公開(kāi)的式(d)化合物以及在第30-31頁(yè)上所公開(kāi)的具體化合物，與btk抑制劑相關(guān)的那些頁(yè)的公開(kāi)內(nèi)容以全文引入的方式并入本文中。式(a)、(b)、(c)和(d)化合物中的術(shù)語(yǔ)范圍如在wo2008/039218的第11-17頁(yè)上第[0061]-[00119]、[00123]、[00133]段中所定義，并且與范圍相關(guān)的那些頁(yè)的公開(kāi)內(nèi)容以全文引入的方式并入本文中。在一個(gè)實(shí)施例中，化合物是btk抑制劑依魯替尼(ibrutinib)。在第一、第二和第三方面的另一個(gè)實(shí)施例和其中所含的實(shí)施例中，btk抑制劑是在pct申請(qǐng)公開(kāi)第wo2014/130693號(hào)的第2和3頁(yè)上第[0007]段中所公開(kāi)的式(i)化合物、第4-7頁(yè)第[0013]段中的式(ii)化合物、第[00216]段中的式(ia)化合物、第[00227]段中的式(ib)化合物、第[00237]段中的式(ic)化合物、第[00247]段中的式(id)化合物、第[00271]段中的式(iia)化合物、第[00283]段中的式(iii)化合物、第[00293]段中的式(iiia)化合物、第[00304]段中的式(iv)化合物、第[00315]段中的式(iva)化合物以及具體化合物第6、13、17、23、29、35、43、48、54和60號(hào)，與btk抑制劑相關(guān)的那些頁(yè)的公開(kāi)內(nèi)容以全文引入的方式并入本文中。式(i)化合物中的術(shù)語(yǔ)范圍在wo2014/130693的第22-32頁(yè)上第[0079]-[00146]、[00160]段中定義，并且與范圍相關(guān)的那些頁(yè)的公開(kāi)內(nèi)容以全文引入的方式并入本文中。在第一、第二、第三、第四、第五或第六方面的另一個(gè)實(shí)施例和其中所含的實(shí)施例中，btk抑制劑是在pct申請(qǐng)公開(kāi)第wo2013/067277號(hào)的第22-24頁(yè)上第21-11行中所公開(kāi)的式(i)化合物和在第28-34頁(yè)表1中所公開(kāi)的具體化合物，與btk抑制劑相關(guān)的那些頁(yè)的公開(kāi)內(nèi)容以全文引入的方式并入本文中。用于定義式(i)化合物的術(shù)語(yǔ)范圍如在wo2013/067277的第6-11頁(yè)上第25到28行中所定義，并且與范圍相關(guān)的那些頁(yè)的公開(kāi)內(nèi)容以全文引入的方式并入本文中。在第一、第二、第三、第四、第五或第六方面的另一個(gè)實(shí)施例和其中所含的實(shí)施例中，btk抑制劑是在pct申請(qǐng)公開(kāi)第wo2013/067274號(hào)的第24-26頁(yè)上第1到15行中所公開(kāi)的式(i)化合物和在第34-78頁(yè)表1中所公開(kāi)的具體化合物，與btk抑制劑相關(guān)的那些頁(yè)的公開(kāi)內(nèi)容以全文引入的方式并入本文中。用于定義式(i)化合物的術(shù)語(yǔ)范圍如在wo2013/067274的第8-13頁(yè)上第1到5行中所定義，并且與范圍相關(guān)的那些頁(yè)的公開(kāi)內(nèi)容以全文引入的方式并入本文中。在第一、第二、第三、第四、第五或第六方面的另一個(gè)實(shí)施例和其中所含的實(shí)施例中，btk抑制劑是在pct申請(qǐng)公開(kāi)第wo2011/140488號(hào)的第19-20頁(yè)上第1到5行中所公開(kāi)的式(i)化合物和在第32-94頁(yè)表1中所公開(kāi)的具體化合物，與btk抑制劑相關(guān)的那些頁(yè)的公開(kāi)內(nèi)容以全文引入的方式并入本文中。用于定義式(i)化合物的術(shù)語(yǔ)范圍如在wo2011/140488的第4-8頁(yè)上第30到25行中所定義，并且與范圍相關(guān)的那些頁(yè)的公開(kāi)內(nèi)容以全文引入的方式并入本文中。在第一、第二、第三、第四、第五或第六方面的另一個(gè)實(shí)施例和其中所含的實(shí)施例中，btk抑制劑是在美國(guó)申請(qǐng)公開(kāi)第us2013/0217880號(hào)的第3頁(yè)上第[0022]段中所公開(kāi)的式(i)化合物和在第34-78頁(yè)表1中所公開(kāi)的具體化合物，以及其中所公開(kāi)的具體化合物，與btk抑制劑相關(guān)的那些頁(yè)的公開(kāi)內(nèi)容以全文引入的方式并入本文中。用于定義式(i)化合物的術(shù)語(yǔ)范圍如在us2013/0217880的第4-5頁(yè)上所定義，并且與范圍相關(guān)的那些頁(yè)的公開(kāi)內(nèi)容以全文引入的方式并入本文中。在一個(gè)實(shí)施例中，化合物是6-氨基-9-[(3r)-1-(2-丁酰基)-3-吡咯烷基]-7-(4-苯基苯基)-7，9-二氫-8h-嘌呤-8-酮和/或其鹽。在第一、第二、第三、第四、第五或第六方面的另一個(gè)實(shí)施例和其中所含的實(shí)施例中，btk抑制劑是在pct申請(qǐng)公開(kāi)第wo2013/010380號(hào)的第4-14頁(yè)上第1到11行中所公開(kāi)的式(i)化合物和在第33-77頁(yè)表1中所公開(kāi)的具體化合物，以及其中所公開(kāi)的具體化合物，與btk抑制劑相關(guān)的那些頁(yè)的公開(kāi)內(nèi)容以全文引入的方式并入本文中。用于定義式(i)化合物的術(shù)語(yǔ)范圍如在wo2013/010380的第14-23頁(yè)上第13到4行中所定義，并且與范圍相關(guān)的那些頁(yè)的公開(kāi)內(nèi)容以全文引入的方式并入本文中。在第一、第二、第三、第四、第五或第六方面的另一個(gè)實(shí)施例和其中所含的實(shí)施例中，btk抑制劑是在pct申請(qǐng)公開(kāi)第wo2013/010868號(hào)的第3-4頁(yè)上第4-28行中所公開(kāi)的式(i)化合物和在第10-16頁(yè)表1中所公開(kāi)的具體化合物，以及其中所公開(kāi)的具體化合物，與btk抑制劑相關(guān)的那些頁(yè)的公開(kāi)內(nèi)容以全文引入的方式并入本文中。用于定義式(i)化合物的術(shù)語(yǔ)范圍如在wo2013/010868的第4-6頁(yè)上第30-37行中所定義，并且與范圍相關(guān)的那些頁(yè)的公開(kāi)內(nèi)容以全文引入的方式并入本文中。在第一、第二、第三、第四、第五或第六方面的另一個(gè)實(shí)施例和其中所含的實(shí)施例中，btk抑制劑是在pct申請(qǐng)公開(kāi)第wo2013/010869號(hào)的第3-4頁(yè)上第5到31行中所公開(kāi)的式(i)化合物和在第43-47頁(yè)表1中所公開(kāi)的具體化合物，以及其中所公開(kāi)的具體化合物，與btk抑制劑相關(guān)的那些頁(yè)的公開(kāi)內(nèi)容以全文引入的方式并入本文中。用于定義式(i)化合物的術(shù)語(yǔ)范圍如在wo2013/010869的第4-7頁(yè)上第34到37行中所定義，并且與范圍相關(guān)的那些頁(yè)的公開(kāi)內(nèi)容以全文引入的方式并入本文中。在第一、第二、第三、第四、第五或第六方面的另一個(gè)實(shí)施例和其中所含的實(shí)施例中，btk抑制劑是在wo2014/025976、wo2014/151620和wo2014/152114中所公開(kāi)的那些btk抑制劑，其中與btk抑制劑相關(guān)的公開(kāi)內(nèi)容以全文引入的方式并入本文中。在第一、第二、第三、第四、第五或第六方面的另一個(gè)實(shí)施例和其中所含的實(shí)施例中，btk抑制劑是(r，e)-2-(3-(4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基苯基)-1h-吡唑并[3，4-d]-嘧啶-1-基)哌啶-1-羰基)-4，4-二甲基戊-2-烯腈或其(e)或(z)異構(gòu)體、依魯替尼(藥物環(huán)公司(pharmacyclics)/強(qiáng)生公司(johnsonandjohnson))、avl263和293(阿維拉治療劑公司(avilatherapeutics)，塞爾基因公司(celgenecorporation))、gdc-0834(基因泰克公司(genentech))、gdc0853(基因泰克公司)、bms-488516和509744(百時(shí)美施貴寶公司(bristolmyerssquibb))、cgi-1746(吉利德科學(xué)公司(gileadsciences))、cta-056(基因泰克公司)、hy-11066(也是ctk417891)、ono-4059(小野制藥有限公司(onopharmaceuticalco.ltd))、ono-wg37(小野制藥有限公司)、pls-123(北京大學(xué)(pekinguniv.))、rn486(羅氏公司(hoffmannlasroche))、hm71224(韓美藥品有限公司(hanmipharmceuticalco.ltd.))或acp-196(阿瑟塔制藥公司(acertapharmabv))。在第一、第二、第三、第四、第五或第六方面的另一個(gè)實(shí)施例和其中所含的實(shí)施例中，btk抑制劑是abt-105或abbv-105(艾伯維公司(abbvie))、ac0025(acea生物科學(xué)公司(aceabiosciences))、bgb3111(百濟(jì)神州公司(beigene))、cc-292(塞爾基因公司(celgene))、ebi-1266(永恒生物科技公司(eternitybioscience))、msc-2364447(默克生物制藥公司(merckbiopharma))、pf-06250112和pf-303(輝瑞公司(pfizer))、rg7625和rg7880(羅氏公司)、sns-062(桑尼斯公司(sunesis))、tp-4207(托萊洛藥物公司(toleropharmaceuticals))或x-022(x化學(xué)公司(x-chem))。在第一、第二、第三、第四、第五或第六方面的另一個(gè)實(shí)施例和其中所含的實(shí)施例中，btk抑制劑是(r)-1-(3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1h-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮，(r)-4-(8-氨基-3-(1-(丁-2-炔?；?吡咯烷-2-基)咪唑并[1，5-a]吡嗪-1-基)-n-(吡啶-2-基)苯甲酰胺，(s)-7-(1-丙烯酰基哌啶-4-基)-2-(4-苯氧基苯基)-4，5，6，7-四氫吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺，(s)-7-(1-(丁-2-炔?；?哌啶-4-基)-2-(4-苯氧基苯基)-4，5，6，7-四氫吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺，n-(3-((2-((2-甲氧基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)氨基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基)氧基)苯基)丙烯酰胺，1-(3-((2-((4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)氨基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-8-基)氧基)苯基)丙-2-烯-1-酮，(r)-6-氨基-9-(1-(丁-2-炔酰基)吡咯烷-3-基)-7-(4-苯氧基苯基)-7h-嘌呤-8(9h)-酮，n-(2-((6-((5-(5-氟-2-(羥基甲基)-3-(4-氧代基-6，7，8，9-四氫苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]噠嗪-3(4h)-基)苯基)-1-甲基-2-氧代基-1，2-二氫吡啶-3-基)氨基)吡啶-2-基)氨基)乙基)丙烯酰胺，n-(3-((5-氟-2-((4-(2-甲氧基乙氧基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)丙烯酰胺，(s)-5-氨基-1-(1-氰基哌啶-3-基)-3-(4-(2，4-二氟苯氧基)苯基)-1h-吡唑-4-甲酰胺，6-(1-丙烯?；哙?4-基)-2-(4-苯氧基苯基)煙堿酰胺，或(r)-1-(1-丙烯酰基哌啶-3-基)-4-氨基-n-(5-氯苯并[d]噁唑-2-基)-1h-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-甲酰胺。在第一、第二、第三、第四、第五或第六方面的另一個(gè)實(shí)施例和其中所含的實(shí)施例中，btk抑制劑選自：除非另外說(shuō)明，否則本文所用的其它術(shù)語(yǔ)具有以下含義：如本文所用的“急性”意味著疾病具有快速發(fā)作和/或短進(jìn)程?；衔锏摹搬t(yī)藥學(xué)上可接受的鹽”意味著在醫(yī)藥學(xué)上可接受并且具有母體化合物所要藥理學(xué)活性的鹽。此類(lèi)鹽包含：用無(wú)機(jī)酸形成的酸加成鹽，所述無(wú)機(jī)酸如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸和類(lèi)似物；或用有機(jī)酸形成的酸加成鹽，所述有機(jī)酸如甲酸、乙酸、丙酸、己酸、環(huán)戊烷丙酸、乙醇酸、丙酮酸、乳酸、丙二酸、琥珀酸、蘋(píng)果酸、馬來(lái)酸、富馬酸、酒石酸、檸檬酸、苯甲酸、3-(4-羥基苯甲?；?苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、1，2-乙二磺酸、2-羥基乙磺酸、苯磺酸、4-氯苯磺酸、2-萘磺酸、4-甲苯磺酸、樟腦磺酸、葡庚糖酸、4，4′-亞甲基雙-(3-羥基-2-烯-1-甲酸)、3-苯基丙酸、三甲基乙酸、叔丁基乙酸、月桂基硫酸、葡糖酸、谷氨酸、羥基萘甲酸、水楊酸、硬脂酸、粘康酸和類(lèi)似物；或當(dāng)母體化合物中存在的酸性質(zhì)子被金屬離子(如堿金屬離子、堿土金屬離子或鋁離子)替換，或與有機(jī)堿(如乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、氨丁三醇、n-甲基葡糖胺和類(lèi)似物)配位時(shí)形成的鹽。應(yīng)理解，醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽是無(wú)毒的。關(guān)于合適的醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽的額外信息可以免于《雷明頓氏藥物科學(xué)(remington′spharmaceuticalsciences)》，第17版，賓夕法尼亞州伊斯頓的馬克出版公司(mackpublishingcompany，easton，pa)，1985，其中與合適的醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽相關(guān)的部分以引用的方式并入本文中。還參見(jiàn)貝爾奇(berge)等人，藥物鹽(pharmaceuticalsalts)，《醫(yī)藥科學(xué)雜志(journalofpharmaceuticalsciences)》1，第66卷，第1期，1997年1月。治療決定常常遵循正式或非正式算法指導(dǎo)原則。治療選項(xiàng)可以常常定級(jí)或按優(yōu)先級(jí)區(qū)分為各線(xiàn)療法：一線(xiàn)療法、二線(xiàn)療法、三線(xiàn)療法等。一線(xiàn)療法是將嘗試的第一療法。其相對(duì)于其它選項(xiàng)的優(yōu)先級(jí)通常(1)基于其功效、安全性和耐受性的最佳可用組合的臨床試驗(yàn)證據(jù)正式推薦，或(2)基于醫(yī)生的臨床經(jīng)驗(yàn)選擇。如果一線(xiàn)療法未能解決問(wèn)題或產(chǎn)生不可耐受的副作用，則可以用額外(二線(xiàn))療法取代或添加到治療方案中，后接三線(xiàn)療法等。因此，如本文所用的“一線(xiàn)”療法意味著通常當(dāng)某人診斷為患有特定疾病或病狀時(shí)給予并且可以歸類(lèi)為標(biāo)準(zhǔn)護(hù)理的療法。如本文所用的“維持療法”意味著在向患有疾病額患者投與的初始療程之后投與的療法、治療方案或療程。維持療法可以用于停止、減緩或甚至逆轉(zhuǎn)疾病進(jìn)程以維持通過(guò)初始治療實(shí)現(xiàn)的健康狀況改善和/或增強(qiáng)通過(guò)初始療法實(shí)現(xiàn)的益處。如本文所用的“暴發(fā)”意味著慢性疾病的惡化。當(dāng)已經(jīng)存在一定時(shí)間的疾病的癥狀突然惡化時(shí)，發(fā)生暴發(fā)，有時(shí)被稱(chēng)為驟發(fā)(flare-up)。舉例來(lái)說(shuō)，在許多關(guān)節(jié)炎病狀中，關(guān)節(jié)可能暴發(fā)伴隨僵硬、疼痛和腫脹惡化。本發(fā)明的化合物可以具有立體異構(gòu)中心，即不對(duì)稱(chēng)中心，也被稱(chēng)為手性中心。含有經(jīng)不對(duì)稱(chēng)取代的原子的本發(fā)明化合物可以光學(xué)活性形式或外消旋形式分離。制備光學(xué)活性形式的方法是本領(lǐng)域中熟知的，如通過(guò)材料的拆分。除非具體指出特定立體化學(xué)或異構(gòu)形式，否則所有手性、非對(duì)映異構(gòu)、外消旋形式都在本發(fā)明的范圍內(nèi)。本發(fā)明化合物可以互變異構(gòu)體和/或幾何異構(gòu)體形式存在。作為單獨(dú)形式和其混合物的所有可能的互變異構(gòu)體以及順式和反式異構(gòu)體在本發(fā)明的范圍內(nèi)。另外，如本文所用，盡管僅闡述了少數(shù)實(shí)例，但術(shù)語(yǔ)烷基包含所述烷基的所有可能異構(gòu)形式。此外，盡管僅闡述了少數(shù)實(shí)例，但當(dāng)如雜芳基、雜環(huán)基的環(huán)基團(tuán)被取代時(shí)，其包含所有的位置異構(gòu)體。此外，式(i)化合物(或本文所描述的其任一實(shí)施例)的所有多晶形式和水合物都在本發(fā)明和在此所附權(quán)利要求書(shū)的范圍內(nèi)。本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員應(yīng)理解，當(dāng)化合物被標(biāo)示為(r)時(shí)，其可以含有相對(duì)應(yīng)的(s)立體異構(gòu)體作為雜質(zhì)，即，以小于約1重量％含有(s)立體異構(gòu)體，且反之亦然。因此，當(dāng)本文中的化合物被標(biāo)示為(r)和(s)立體異構(gòu)體的混合物時(shí)，其意味著所述混合物中(r)或(s)對(duì)映異構(gòu)體的量大于約1重量％。類(lèi)似分析是用于化合物被標(biāo)示為(e)異構(gòu)體、(z)異構(gòu)體或(e)和(z)異構(gòu)體的混合物的情況。并且在本文中，在術(shù)語(yǔ)′約′與數(shù)值一起使用的情況下，所述數(shù)值可以變化±10％。因此，“約1”標(biāo)示0.9到1.1的范圍。“醫(yī)藥學(xué)上可接受的載體或賦形劑”意味著適用于制備一般安全、無(wú)毒并在生物學(xué)上或其它方面都合乎需要的藥物組合物的載體或賦形劑，并且包含獸用以及人類(lèi)藥用可接受的載體或賦形劑。并且除非上下文另外明確規(guī)定，否則在說(shuō)明書(shū)中(包含以引入的方式并入本文中的文獻(xiàn))和在權(quán)利要求書(shū)中，術(shù)語(yǔ)“一個(gè)/一種”具有其慣用含義“一個(gè)或多個(gè)/一種或多種”。因此，如說(shuō)明書(shū)和權(quán)利要求書(shū)中所使用的“醫(yī)藥學(xué)上可接受的載體/賦形劑”意味著一種或多種醫(yī)藥學(xué)上可接受的載體/賦形劑。疾病的“治療(treating/treat/treatment)”包含：(1)抑制疾病，即，阻止或減緩疾病或其臨床癥狀的發(fā)展；或(2)緩解疾病，即，使得疾病或其臨床癥狀消退?！爸委熡行Я俊币馕吨?dāng)向哺乳動(dòng)物(如人類(lèi))投與以用于治療疾病時(shí)，足以實(shí)現(xiàn)所述疾病的此類(lèi)治療的本發(fā)明化合物的量?！爸委熡行Я俊睂⑷Q于化合物、疾病和其嚴(yán)重性以及待治療的哺乳動(dòng)物的年齡、體重等而變化。如本文所用的“哺乳動(dòng)物”意味著動(dòng)物，如犬、貓和人類(lèi)，優(yōu)選地人類(lèi)。制劑和投藥通常，將通過(guò)用作類(lèi)似用途的藥劑的任一可接受投與模式(如經(jīng)口)以治療有效量投與本發(fā)明化合物。本發(fā)明化合物的治療有效量可以介于約0.01毫克/千克患者體重/天至約500毫克/千克患者體重/天的范圍內(nèi)，所述量可以單次劑量或多次劑量投與。合適的劑量水平可以是約0.1毫克/千克/天至約250毫克/千克/天，如約0.5毫克/千克/天至約100毫克/千克/天。合適的劑量水平也可以是約0.01毫克/千克/天至約250毫克/千克/天，如約0.05毫克/千克/天至約100毫克/千克/天，并且進(jìn)一步如約0.1毫克/千克/天至約50毫克/千克/天。在此范圍內(nèi)，劑量可以是約0.05毫克/千克/天至約0.5毫克/千克/天，如約0.5毫克/千克/天至約5毫克/千克/天，并且進(jìn)一步如約5毫克/千克/天至約50毫克/千克/天。對(duì)于口服投藥，組合物可以含有約1毫克至約1000毫克活性成分，確切地說(shuō)含有約1毫克、5毫克、10毫克、15毫克、20毫克、25毫克、50毫克、75毫克、100毫克、150毫克、200毫克、250毫克、300毫克、400毫克、500毫克、600毫克、750毫克、800毫克、900毫克和1000毫克活性成分的藥片形式提供。本發(fā)明化合物(即活性成分)待投與的實(shí)際量將取決于許多因素，如待治療疾病的嚴(yán)重性、患者的年齡和相對(duì)健康狀況、所利用化合物的效力、投藥途徑和形式以及其它因素。通常，本發(fā)明化合物將以藥物組合物形式通過(guò)任一以下途徑投與：口服投藥、全身投藥(例如，經(jīng)皮投藥、鼻內(nèi)投藥或通過(guò)栓劑)或非經(jīng)腸投藥(例如，肌肉內(nèi)投藥、靜脈內(nèi)投藥或皮下投藥)。優(yōu)選的投藥方式是使用方便的每日給藥方案的口服，其可根據(jù)病痛程度加以調(diào)整。組合物可以采用藥片、藥丸、膠囊、半固體、粉末、緩釋制劑、溶液、懸浮液、酏劑、氣霧劑或任何其它適當(dāng)組合物的形式。制劑的選擇取決于各種因素，例如藥物投與模式(例如，對(duì)于口服投藥，呈藥片、藥丸或膠囊形式的制劑，包含包覆腸溶包衣或延遲釋放的藥片、藥丸或膠囊是優(yōu)選的)和原料藥的生物利用度。近來(lái)，基于可以通過(guò)增加表面積(即，減小粒徑)來(lái)提高生物利用度的原理，已經(jīng)尤其針對(duì)展示不佳生物利用度的藥物研發(fā)藥物制劑。舉例來(lái)說(shuō)，美國(guó)專(zhuān)利第4,107,288號(hào)描述具有10nm至1,000nm大小范圍的粒子的藥物制劑，其中活性材料負(fù)載于大分子的交聯(lián)基質(zhì)上。美國(guó)專(zhuān)利第5,145,684號(hào)描述藥物制劑的生產(chǎn)，其中原料藥在表面改性劑的存在下粉碎成納米粒子(平均粒徑為400nm)并且接著分散于液體介質(zhì)中以得到呈現(xiàn)極高生物利用度的藥物制劑。那兩個(gè)專(zhuān)利的公開(kāi)內(nèi)容關(guān)于與藥物制劑相關(guān)的那些部分通過(guò)引用并入。組合物通常包括本發(fā)明化合物與醫(yī)藥學(xué)上可接受的賦形劑組合。醫(yī)藥學(xué)上可接受的賦形劑無(wú)毒性，輔助投藥，并且不會(huì)不利地影響本發(fā)明化合物的治療效益。此類(lèi)賦形劑可以是本領(lǐng)域的技術(shù)人員通?？色@得的任何固體、液體、半固體或在氣霧劑組合物的情況下，氣態(tài)賦形劑。固體藥物賦形劑包含淀粉、纖維素、滑石、葡萄糖、乳糖、蔗糖、明膠、麥芽、米、面粉、白堊、硅膠、硬脂酸鎂、硬脂酸鈉、單硬脂酸甘油酯、氯化鈉、脫水脫脂乳和類(lèi)似物。液體和半固體賦形劑可以選自甘油、丙二醇、水、乙醇以及不同油，包含源自石油、動(dòng)物、植物或合成來(lái)源者，例如花生油、大豆油、礦物油、芝麻油等。優(yōu)選的液體載體(尤其對(duì)于可注射溶液來(lái)說(shuō))包含水、鹽水、右旋糖水溶液以及二醇。壓縮氣體可以用于將本發(fā)明的化合物分散為氣霧劑形式。適用于此目的的惰性氣體是氮?dú)狻⒍趸嫉取Ｆ渌线m的藥物賦形劑和其制劑描述于《雷明頓氏藥物科學(xué)》，e.w.馬丁(martin)編(馬克出版公司，第20版，2000)，其關(guān)于與藥物賦形劑和其制劑相關(guān)的部分以引用的方式并入本文中。制劑中的化合物水平可以在由本領(lǐng)域技術(shù)人員采用的全范圍內(nèi)變化。通常，基于總制劑，以重量百分比(wt.％)計(jì)，制劑將含有約0.01-99.99wt.％的本發(fā)明化合物，其余為合適的藥物賦形劑。舉例來(lái)說(shuō)，化合物以約1-80wt.％的水平存在。關(guān)于數(shù)值范圍0.01-99.99，“約”標(biāo)示小于0.01％。關(guān)于數(shù)值范圍1到80，“約”關(guān)于1標(biāo)示0.05并且關(guān)于80標(biāo)示10，因此覆蓋0.05到90wt.％的范圍。本發(fā)明的化合物可以與一種或多種其它藥物組合用于治療本發(fā)明化合物或其它藥物可能對(duì)其具有效用的疾病或病狀。此類(lèi)其它藥物可以通過(guò)一定途徑和以因此常用的量同時(shí)(如固定劑量組合)或與本發(fā)明化合物依序投與。當(dāng)本發(fā)明的化合物與一種或多種其它藥物同時(shí)使用時(shí)，呈含有此類(lèi)其它藥物和本發(fā)明化合物的單位劑型形式的藥物組合物(即固定劑量化合物)是優(yōu)選的。然而，組合療法還可以包含其中本發(fā)明化合物和一種或多種其它藥物以不同的重疊時(shí)間表或甚至不重疊時(shí)間表投與的療法。還預(yù)期的是將出現(xiàn)以下情形，當(dāng)與一種或多種活性成分組合使用時(shí)，本發(fā)明的化合物和其它活性成分可以比各自單獨(dú)使用時(shí)更少的劑量使用。犬葉狀天皰瘡研究向在鼻子和腳爪上首先特征性呈現(xiàn)葉狀天皰瘡的30kg杜賓犬投與每日500mg口服劑量的btk抑制劑(r，e)-2-(3-(4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基苯基)-1h-吡唑并[3，4-d]-嘧啶-1-基)哌啶-1-羰基)-4，4-二甲基戊-2-烯腈代替高劑量皮質(zhì)類(lèi)固醇(通常1-2mg/kg)的常用天皰瘡治療。如通過(guò)在首次給藥之后24小時(shí)時(shí)取得的血液所確認(rèn)，此劑量引起在每次給藥之后24小時(shí)時(shí)的btk占有水平為大致70％。犬臨床上響應(yīng)于三天內(nèi)以單藥療法形式提供的藥物，并且所有者注意到進(jìn)食和步行改善。在一周跟蹤訪(fǎng)問(wèn)中，所有者和觀察獸醫(yī)都報(bào)告一般健康狀況改善和天皰瘡病變愈合開(kāi)始。觀察獸醫(yī)評(píng)論，改善“正如使用皮質(zhì)類(lèi)固醇一樣”，并且推薦不需要開(kāi)始皮質(zhì)類(lèi)固醇療法。在犬類(lèi)中沒(méi)有注意到熟知的類(lèi)似皮質(zhì)類(lèi)固醇的不良作用，如多尿癥、煩渴癥、多食癥或重量增加。在兩周治療之后，犬的一般健康狀況極佳，并且皮膚病變繼續(xù)改善。到四周為止，皮膚病變已經(jīng)完全愈合(參見(jiàn)圖1和2)。此實(shí)驗(yàn)的出乎意料的結(jié)論是，恰當(dāng)劑量的btk抑制劑作為用于犬中葉狀天皰瘡的急性治療是有效并安全的，從而替換對(duì)皮質(zhì)類(lèi)固醇療法的需要。如表3中所示，犬pf和人類(lèi)pv共用許多類(lèi)似特征，其使得由觀察犬疾病來(lái)對(duì)人類(lèi)疾病治療作用進(jìn)行的通用化變得可信。表3犬葉狀天皰瘡(pf)與人類(lèi)尋常天皰瘡(pv)的比較天然存在的自身免疫性起泡疾病犬pf人類(lèi)pv針對(duì)表皮蛋白質(zhì)的自身抗原√√從不自發(fā)消退√√治療主體高劑量皮質(zhì)類(lèi)固醇√√對(duì)皮質(zhì)類(lèi)固醇的早期疾病響應(yīng)為1-2周√√用皮質(zhì)類(lèi)固醇完全疾病控制需要4-12周√√在無(wú)維持治療的情況下復(fù)發(fā)√√第一年高死亡率，部分地推測(cè)歸因于高劑量皮質(zhì)類(lèi)固醇√√另外，(r，e)-2-(3-(4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基苯基)-1h-吡唑并[3，4-d]-嘧啶-1-基)哌啶-1-羰基)-4，4-二甲基戊-2-烯腈快速控制犬pf的能力表明，恰當(dāng)劑量的btk抑制劑可以不僅在人類(lèi)pv中而且在其中急性使用皮質(zhì)類(lèi)固醇的其它疾病中替換皮質(zhì)類(lèi)固醇。當(dāng)前第1頁(yè)12