發(fā)明人：yumnashabaik、jimjiao和chetanpujara

相關(guān)申請(qǐng)的交叉引用

本申請(qǐng)要求2015年3月5日提交的美國臨時(shí)申請(qǐng)?zhí)?2/128,798的權(quán)益，所述臨時(shí)申請(qǐng)以引用的方式整體并入本文。

發(fā)明領(lǐng)域

本文提供能夠經(jīng)歷自乳化的新型眼科組合物。當(dāng)與水性介質(zhì)(包括但不限于淚膜的水性介質(zhì))接觸時(shí)，這些組合物自發(fā)地自乳化。關(guān)于液滴尺寸，所得到的乳液處于次微米至納米范圍內(nèi)。

發(fā)明背景

估計(jì)通過局部眼科施用而遞送的藥物的生物利用度為施加劑量的約5％。這個(gè)目標(biāo)部位處的生理?xiàng)l件對(duì)于藥物遞送提出多個(gè)挑戰(zhàn)，其包括穿過角膜的滲透性差，以及由于眼淚排出而引起的停留時(shí)間短。這些和其他因素限制眼組織暴露于藥物，并且導(dǎo)致觀察到的生物利用度極低。

用于眼部治療的制劑在例如美國專利公開號(hào)2006/0182771a1中有所描述。用于施用脂溶性活性成分的眼科組合物在wo2011/154985a1中有所描述。添加粘度增強(qiáng)劑或使用具有熱、ph或離子敏感的膠凝特性的聚合物已經(jīng)被用來增加眼部停留時(shí)間。粘度增強(qiáng)劑的使用受限于粘度不應(yīng)干擾易從滴瓶施加的事實(shí)，并且出于生物相容性原因可排除聚合物的添加。

自乳化藥物遞送體系(sedds)是油、表面活性劑(含或不含助表面活性劑)和共溶劑的各向同性混合物，當(dāng)在溫和攪拌下暴露于水性介質(zhì)時(shí)其自發(fā)地乳化。sedds最常被研究來通過口服施用而改善水溶性差的藥物的生物利用度。共溶劑的添加對(duì)于自乳化體系的形成是重要的，因?yàn)楣踩軇╋@著降低界面張力。在這樣做時(shí)，共溶劑產(chǎn)生具有足夠柔韌性的流體界面膜，以承受在寬泛的組成范圍上形成微乳液所需的不同曲率。

預(yù)濃縮油、表面活性劑和共溶劑的組成決定在水相中分散后所得乳液的性質(zhì)。由smedds(自微乳化藥物遞送體系)產(chǎn)生的微乳液是熱力學(xué)穩(wěn)定的，而常規(guī)的乳液是動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定的。根據(jù)脂質(zhì)制劑分類體系(lfcs)，smedds的特征在于水溶性組分的含量較高。這些體系可實(shí)現(xiàn)尺寸較小的液滴分散體和光學(xué)凈度，所述光學(xué)凈度是用于改善當(dāng)前現(xiàn)有眼科乳液制劑的期望特征。snedds(自納米乳化藥物遞送體系)及其所得的納米乳液共享smedds和微乳液的許多有利特征，但僅限于動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定的分散體。

提供以下參考文獻(xiàn)作為背景：

·phasetransitionwater-in-oilmicroemulsionsasoculardrugdeliverysystems：invitroandinvivoevaluation，internationaljournalofpharmaceutics，328(2007)65-71

·oilinwatermicroemulsionsforoculardelivery：evaluationofocularirritationandprecornealretention，journalofcontrolledrelease，111(2006)145-152

·formulationofself-emulsifyingdrugdeliverysystems，advanceddrugdeliveryreviews，25(1)，第47-58頁

·newperspectivesonlipidandsurfactantbaseddrugdeliverysystemsfororaldeliveryofpoorlysolubledrugs，journalofpharmacyandpharmacology，62(11)，第1622-1636頁

·potentialsandchallengesinself-nanoemulsifyingdrugdeliverysystems，2012，expertopinionondrugdelivery，9(10)，第1305-1317頁

·roleofexcipientsinsuccessfuldevelopmentofself-emulsifying/microemulsifyingdrugdeliverysystem(sedds/smedds)，drugdevelopmentandindustrialpharmacy，39(1)，第1-19頁

·self-emulsifyingdrugdeliverysystems(sedds)：formulationdevelopment，characterization，andapplications，criticalreviewsintherapeuticdrugcarriersystems，26(5)，第427-521頁

·spontaneousemulsification：mechanisms，physicochemicalaspects，modeling，andapplicationsjournalofdispersionscienceandtechnology，23(1-3)，第219-268頁

存在尚未滿足的改善眼部藥物遞送的需求。一些已經(jīng)描述用于眼科應(yīng)用的自乳化組合物，但是這些是其中已經(jīng)存在水包油型乳液的水性組合物，而不是期望的可用于例如水敏感性藥物的眼部藥物遞送的非水性sedds。參見美國專利公開號(hào)2004/0185068。

非水性sedds制劑中的眼部藥物遞送先前尚未公開，并且具有提供若干優(yōu)點(diǎn)的潛力。表面活性劑/助表面活性劑組合通?？蓪?duì)藥物滲透到眼組織中具有增強(qiáng)作用。來自sedds制劑的改善的生物利用度也可由相變體系引起，在所述相變體系中含水量的變化可增加粘度，從而導(dǎo)致眼部停留時(shí)間延長。生物利用度也可由于藥物以溶解狀態(tài)遞送并且因?yàn)檠劢M織對(duì)納米尺寸顆粒的潛在直接攝取而有所改善。sedds制劑的其他優(yōu)點(diǎn)包括對(duì)熱或水解降解敏感的活性藥物成分(api)的穩(wěn)定性增強(qiáng)，因?yàn)檫@些體系是非水性的并且不需要在制備期間在高溫下加工。

雖然在本領(lǐng)域中已知自乳化體系作為配制和遞送水溶性差的藥物的方法，但是為了在淚液中實(shí)現(xiàn)快速和自發(fā)的乳化，使用以滴眼劑形式的自乳化預(yù)濃縮物(即非水性制劑)是新型應(yīng)用。當(dāng)前，尚無已知的市售局部眼科藥物被配制為snedds或smedds預(yù)濃縮物。

發(fā)明概述

描述能夠自乳化的非水性制劑及其使用和制備方法。所鑒定的制劑意圖用作眼科藥物遞送媒介物，其能夠在模擬淚液的水性介質(zhì)中自乳化。在一些實(shí)施方案中，自乳化藥物遞送體系(sedds)制劑的油組分由單一長鏈或中鏈甘油三酯或者中鏈甘油單酯/甘油二酯構(gòu)成。在其他實(shí)施方案中，油組分是多于一種油的共混物，其由與長鏈甘油三酯或中鏈甘油三酯共混的甘油單酯/甘油二酯組成。

在一些實(shí)施方案中，油組分可以是天然油(諸如蓖麻油)或合成油(諸如355或mcm)。油組分也可以是這些油的組合。

在一些實(shí)施方案中，表面活性劑可以是elp、rh-40或聚山梨醇酯80。

在一些實(shí)施方案中，共溶劑可以是peg400、peg300或丙二醇。

在一些實(shí)施方案中，sedds制劑可與用來治療眼科病癥的治療藥物組合使用，并且可局部遞送至眼睛。

本文所提供的組合物易于制備，具有簡單和直接遵循的很少的制造步驟。

附圖簡述

圖1示出用于制造本文所提供的sedds的示例性方法。

圖2示出偽三元相圖，其示出由蓖麻油、elp和peg300組成的體系的納米乳液/微乳液區(qū)域。

圖3示出偽三元相圖，其示出由蓖麻油、mcm、rh-40和丙二醇組成的體系的納米乳液/微乳液區(qū)域。

圖4示出偽三元相圖，其示出由355、ps80和peg400組成的體系的納米乳液/微乳液區(qū)域。

圖5示出偽三元相圖，其示出由mcm、rh-40和丙二醇組成的體系的納米乳液/微乳液區(qū)域。

圖6示出偽三元相圖，其示出由mcm、elp和丙二醇組成的體系的納米乳液/微乳液區(qū)域。

圖7示出偽三元相圖，其示出由mcm、ps80和peg400組成的體系的納米乳液/微乳液區(qū)域。

圖8示出偽三元相圖，其示出由蓖麻油、mcm、elp和peg400組成的體系的納米乳液/微乳液區(qū)域。

圖9繪制粘度作為由蓖麻油、mcm、elp和peg400組成的體系的水性稀釋的函數(shù)。

圖10示出偽三元相圖，其示出由355、mcm、elp和peg400組成的體系的納米乳液/微乳液區(qū)域。

圖11繪制粘度作為由355、mcm、elp和peg400組成的體系的水性稀釋的函數(shù)。

圖12a-f示出制劑f1至f11與模擬淚液(stf)的稀釋相容性。

圖13a-d示出載藥制劑f12和f13的稀釋度。

發(fā)明詳述

已經(jīng)鑒定包含油、表面活性劑和共溶劑的各向同性混合物的新型非水性眼科組合物。這些組合物自乳化，并且不需要高剪切均質(zhì)化或其他形式的高能機(jī)械攪拌來形成水包油型分散體。所得到的水包油型乳液含有納米尺寸液滴，并且呈現(xiàn)光學(xué)澄清或透明。

當(dāng)作為非水性預(yù)濃縮sedds制劑直接施加至眼睛時(shí)，所鑒定的組合物另外能夠在淚膜的水性介質(zhì)中原位自乳化。此外，可通過幾個(gè)簡單的步驟容易地制備所鑒定的制劑。將所有組分即油、表面活性劑和共溶劑以適當(dāng)量添加到一起并混合直到均勻組合。然后可添加親脂性、水溶性差的藥物并攪拌直到完全溶解。

所鑒定的組合物非常適合用作將治療藥物局部遞送至眼睛表面以用于治療各種適應(yīng)癥的賦形劑。對(duì)所有制劑與模擬淚液的相容性進(jìn)行確認(rèn)，以確保淚液的組成不會(huì)對(duì)sedds制劑自發(fā)分散的能力產(chǎn)生負(fù)面影響。本文所使用的模擬淚液由氯化鈉、氯化鈣、磷酸氫二鈉、溶菌酶、白蛋白、粘蛋白和純凈水構(gòu)成，其中ph調(diào)節(jié)至約7.2。

如本文所提供，“非水性”眼科組合物或制劑是基本上未有意添加水作為組合物的組分或成分的組合物或制劑。在一些實(shí)施方案中，“非水性”眼科組合物或制劑是含有不超過1重量％水的組合物或制劑。在一些實(shí)施方案中，本文所提供的非水性眼科組合物含有少于0.5重量％、少于0.25重量％、少于0.1重量％、少于0.05重量％或少于0.01重量％的水。應(yīng)理解，“少于”一定百分比的水是指從零至指定的量，在由本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的儀器檢測的水的可接受范圍內(nèi)。

如本文所提供，“水溶性差的藥物”是指在水中溶解度低的藥理活性劑。在本文所提供的組合物中，施用途徑是局部施加或滴注至眼睛。因此，如本文所提供，“水溶性差的藥物”是指溶解度差得足以使得藥物的局部眼科遞送不切實(shí)際。以往，關(guān)于口服藥物的溶解度，由美國藥典(usp34，5.30)提供的標(biāo)準(zhǔn)已經(jīng)指導(dǎo)從業(yè)人員。還已經(jīng)開發(fā)出生物醫(yī)藥分類體系(“bcs”)，以基于溶解度、滲透性和與生物利用度相關(guān)的其他參數(shù)對(duì)藥物進(jìn)行分類。參見gordonl.amidon等人，aapsjournal，2009，11(4)：740-746。當(dāng)適用于局部眼科應(yīng)用時(shí)，bcs體系可用來對(duì)可用于本文所提供的局部眼科組合物中的“水溶性差的藥物”進(jìn)行分類。溶解因子適用于如本文所述的模擬淚液，并且滲透性因子可適于眼睛表面處的特定條件。

一般來說，“水溶性差的藥物”是指在可接受的ph范圍(ph為約4.5-8.0)內(nèi)通過簡單的局部眼科溶液無法實(shí)現(xiàn)其治療劑量的施用以及需要應(yīng)用溶解手段(諸如膠束體系、共溶劑、絡(luò)合、乳液或其他方法)來溶解藥物的任何藥物。

在一些實(shí)施方案中，水溶性差的藥物選自由以下組成的組：抗生素、抗病毒劑、抗真菌劑、4-孕甾烯-11β-17-21-三醇-3，20-二酮衍生物、麻醉劑、抗炎劑(包括甾體抗炎劑和非甾體抗炎劑)、抗過敏劑、免疫抑制劑和降壓劑。合適的藥物的實(shí)例包括但不限于：環(huán)孢菌素、潑尼松龍、氯替潑諾、地塞米松、睪酮、倍氯米松(declomethasone)、利美索龍、氟米龍、倍他洛爾、左倍他洛爾、頭孢菌素、兩性霉素、氟康唑、四環(huán)素、溴莫尼定、布林佐胺、奈帕芬胺、貝西沙星、游霉素、新霉素和左卡巴斯汀(livocabastine)。

在一些實(shí)施方案中，水溶性差的藥物是式i的4-孕甾烯-11β-17-21-三醇-3，20-二酮衍生物或其對(duì)映體、非對(duì)映體、水合物、溶劑合物、互變異構(gòu)體或藥學(xué)上可接受的鹽：

其中：

r¹是任選取代的c7-c11烷基、任選取代的c2-c8烯基、任選取代的c2-c8炔基、任選取代的c4或c6-8環(huán)烷基、任選取代的芳基、取代的芐基、任選取代的雜環(huán)、任選取代的c3-c10環(huán)烯基、任選取代的c5-c10環(huán)二烯、任選取代的(c3-c6)烷基、氨基、磺酰胺基、酰胺基，苯基除外。

這些4-孕甾烯-11β-17-21-三醇-3，20-二酮衍生物在美國專利公開號(hào)2013/0123223(以序列號(hào)13/673,623提交)中有所描述，所述美國專利的整體在此以引用的方式并入。下文提供式i范圍內(nèi)的附加實(shí)例。

在一些實(shí)施方案中，水溶性差的藥物是上述式i的化合物，其中r¹是

在一些實(shí)施方案中，水溶性差的藥物是式i的化合物，其中r¹是取代的芳基。

在一些實(shí)施方案中，水溶性差的藥物是式i的化合物，其中r¹是

在一些實(shí)施方案中，式i的化合物是：

在一些實(shí)施方案中，式i的化合物是：

在一些實(shí)施方案中，式i的化合物是：

在一些實(shí)施方案中，水溶性差的藥物化合物是以下4-孕甾烯-11β-17-21-三醇-3，20-二酮衍生物中的一種，所述衍生物在美國專利公開號(hào)2013/0123226(以序列號(hào)13/673,074提交)中有所描述，所述美國專利的整體在此以引用的方式并入：

(8s，9s，10r，11s，13s，14s，17r)-17-乙醇?；?11-羥基-10，13-二甲基-3-氧代-2，3，6，7，8，9，10，11，12，13，14，15，16，17-十四氫-1h-環(huán)戊并[a]菲-17-基苯乙酸酯；

(8s，9s，10r，11s，13s，14s，17r)-17-乙醇?；?11-羥基-10，13-二甲基-3-氧代-2，3，6，7，8，9，10，11，12，13，14，15，16，17-十四氫-1h-環(huán)戊并[a]菲-17-基丁酸酯；

(8s，9s，10r，11s，13s，14s，17r)-17-乙醇酰基-11-羥基-10，13-二甲基-3-氧代-2，3，6，7，8，9，10，11，12，13，14，15，16，17-十四氫-1h-環(huán)戊并[a]菲-17-基丙酸酯；

(8s，9s，10r，11s，13s，14s，17r)-17-乙醇酰基-11-羥基-10，13-二甲基-3-氧代-2，3，6，7，8，9，10，11，12，13，14，15，16，17-十四氫-1h-環(huán)戊并[a]菲-17-基辛酸酯；

(8s，9s，10r，11s，13s，14s，17r)-17-乙醇?；?11-羥基-10，13-二甲基-3-氧代-2，3，6，7，8，9，10，11，12，13，14，15，16，17-十四氫-1h-環(huán)戊并[a]菲-17-基己酸酯；

(8r，9r，10s，11r，13r，14r，17s)-17-乙醇?；?11-羥基-10，13-二甲基-3-氧代-2，3，6，7，8，9，10，11，12，13，14，15，16，17-十四氫-1h-環(huán)戊并[a]菲-17-基苯甲酸酯；

(8s，9s，10r，11s，13s，14s，17r)-17-乙醇酰基-11-羥基-10，13-二甲基-3-氧代-2，3，6，7，8，9，10，11，12，13，14，15，16，17-十四氫-1h-環(huán)戊并[a]菲-17-基庚酸酯；

(8s，9s，10r，11s，13s，14s，17r)-17-乙醇?；?11-羥基-10，13-二甲基-3-氧代-2，3，6，7，8，9，10，11，12，13，14，15，16，17-十四氫-1h-環(huán)戊并[a]菲-17-基2-甲基丙酸酯；以及

(8r，9r，10s，11r，13r，14r，17s)-17-乙醇?；?11-羥基-10，13-二甲基-3-氧代-2，3，6，7，8，9，10，11，12，13，14，15，16，17-十四氫-1h-環(huán)戊并[a]菲-17-基rel-環(huán)戊烷羧酸酯。

常規(guī)乳液是具有相對(duì)較大的液滴尺寸的熱力學(xué)不穩(wěn)定體系，并且其通常表現(xiàn)出乳狀外觀。當(dāng)乳液是僅由表面活性劑穩(wěn)定的水或油的分散體時(shí)，乳液液滴隨時(shí)間趨于聚結(jié)，這可導(dǎo)致相分離。

相比之下，本文所提供的sedds制劑形成“納米尺寸乳液”，其中此類乳液包括由表面活性劑和任選的助表面活性劑穩(wěn)定的親水相和疏水相(例如，油和水)的分散體，這種分散體的特征在于含有納米尺寸液滴。如本文所提供，“納米尺寸”液滴的平均液滴尺寸可小于約1000nm，例如約5至800nm、約10至600nm、約10至約500nm、約20至約200nm、約10至約200nm以及其中所涵蓋的較小范圍。由于納米尺寸液滴，納米尺寸乳液通常將是光學(xué)透明的。

如本文所提供，納米尺寸乳液可形成微乳液或納米乳液?！拔⑷橐骸笔峭ㄟ^使用表面活性劑和助表面活性劑穩(wěn)定以降低界面張力的水或油的分散體，并且通常特征在于液滴尺寸小(通常液滴直徑小于200nm)、熱力學(xué)穩(wěn)定和外觀透明。“納米乳液”是指具有納米范圍內(nèi)的液滴尺寸(通常直徑小于200nm)和透明外觀的乳液，但由于油和水界面處的界面張力高，所述乳液熱力學(xué)不穩(wěn)定。有時(shí)可通過向現(xiàn)有乳液添加剪切力來產(chǎn)生納米乳液。

使用sedds制劑呈現(xiàn)出下文所概括的多個(gè)優(yōu)點(diǎn)：

1.通過使用sedds遞送溶解狀態(tài)下的親脂性和水溶性差的藥物，避免與固-液相轉(zhuǎn)變和緩慢溶解過程相關(guān)的能量輸入。這可改善藥物的生物利用度。

2.在用淚液稀釋時(shí)，可發(fā)生原位相轉(zhuǎn)變而成為高粘度液體結(jié)晶體系。這可增加制劑在角膜上的停留時(shí)間并且改善藥物生物利用度。

3.由于納米尺寸顆粒被組織直接攝入的潛力，在分散時(shí)形成納米尺寸液滴可進(jìn)一步改善藥物生物利用度。

4.用于制備sedds中的某些表面活性劑/助表面活性劑組合可對(duì)穿過角膜的藥物滲透具有增強(qiáng)作用。

5.由于液滴尺寸小(例如小于200nm)，自發(fā)的自乳化產(chǎn)生具有澄清外觀的納米尺寸乳液。此類納米尺寸乳液并不引起如用常規(guī)乳液通常所經(jīng)歷的視力模糊，所述視力模糊歸因于后者的較大液滴尺寸和乳白色外觀。這可幫助改善患者的滿意度和依從性。

6.在分散在水相中時(shí)產(chǎn)生微乳液的smedds的情況下，所得的微乳液是熱力學(xué)穩(wěn)定體系，并且不會(huì)隨時(shí)間而破裂。

7.從最終制劑中排除水性組分可保護(hù)不穩(wěn)定的api免于經(jīng)歷水解降解，并且潛在地延長產(chǎn)品的儲(chǔ)存壽命。

8.sedds的制造是具有很少步驟的簡單過程，其可在環(huán)境溫度下進(jìn)行，并且不需要大量的能量輸入。因此，這可在制造期間為熱敏感性api提供增強(qiáng)的穩(wěn)定性。

在本文所提供的sedds組合物中，表面活性劑優(yōu)選地選自但不限于具有hlb＞12的非離子型表面活性劑?！癶lb”是指親水/親脂平衡。hlb(親水-親脂平衡)是關(guān)于穩(wěn)定乳液的能力對(duì)非離子型表面活性劑分等級(jí)的計(jì)算值。hlb的標(biāo)度通常為1-20。具有高h(yuǎn)lb值(例如＞10)的表面活性劑用來穩(wěn)定水包油型乳液，而具有低hlb值(例如＜8)的表面活性劑用來穩(wěn)定油包水型乳液。

具有hlb＞12的非離子型表面活性劑的實(shí)例包括但不限于：聚山梨醇酯80(聚氧乙烯脫水山梨糖醇單油酸酯)、聚山梨醇酯40(聚氧乙烯脫水山梨糖醇單棕櫚酸酯)、聚山梨醇酯20(聚氧乙烯脫水山梨糖醇單月桂酸酯)、elp(純化的聚烴氧基35蓖麻油)、rh-40(聚烴氧基40氫化蓖麻油)、a25(聚烴氧基25硬脂醇醚)、44/14(月桂?；蹮N氧基甘油酯)、50/13(硬脂?；蹮N氧基甘油酯)、(辛酰己酰聚烴氧基-8甘油酯)、capryol^tm90(丙二醇單辛酸酯)、lauroglycol^tm90(丙二醇單月桂酸酯)、97(聚氧乙烯10油醚)及其組合。在一些實(shí)施方案中，表面活性劑選自由以下組成的組：elp、rh-40或聚山梨醇酯80(“ps80”)。

在一些實(shí)施方案中，用于本文所提供的組合物中的共溶劑可選自hp、peg(聚乙二醇)300、peg400、丙二醇及其組合等。在一些實(shí)施方案中，共溶劑選自由以下組成的組：peg400、peg300和丙二醇。

用于本文所提供的sedds組合物中的油可以是天然、合成或半合成起源。油可選自由以下組成的組：單一長鏈甘油三酯、單一中鏈甘油三酯、中鏈甘油單酯和中鏈甘油二酯。在一些實(shí)施方案中，油是與長鏈甘油三酯或中鏈甘油三酯共混的甘油單酯或甘油二酯的共混物。

在一些實(shí)施方案中，本文所提供的sedds組合物由約5％至約60％w/w的油構(gòu)成。在一些實(shí)施方案中，組合物含有約10％至約40％w/w的油。

在一些實(shí)施方案中，油選自由以下組成的組：蓖麻油、棉籽油、大豆油、橄欖油、玉米油、紅花油、芝麻油、辛酸/癸酸甘油酯(諸如742)、三辛酸/三癸酸甘油酯(諸如355)、丙二醇二辛酰癸酸酯(諸如200p)、中鏈甘油單酯和甘油二酯(諸如mcm)、辛酸/癸酸甘油三酯(諸如812和/或labrafac^tmlipophilewl1349)、油酸甘油酯(諸如peceol^tm)、單亞油酸甘油酯(諸如35-1)、三乙酸甘油酯、丙二醇二辛酸酯/二癸酸酯(諸如labrafac^tmpg)或其組合。在一些實(shí)施方案中，本文的組合物中僅提供一種油。在一些實(shí)施方案中，油選自由以下組成的組：蓖麻油、355和mcm。在一些實(shí)施方案中，油是蓖麻油。在一些實(shí)施方案中，油是captex355。在一些實(shí)施方案中，油是355。

在一些實(shí)施方案中，提供油的組合。在一些實(shí)施方案中，油的組合是以下的兩種或更多種：蓖麻油、355和mcm。

在一些實(shí)施方案中，油是按重量計(jì)1∶1的蓖麻油和mcm的混合物。在一些實(shí)施方案中，油是按重量計(jì)2∶1的蓖麻油和mcm的混合物。在一些實(shí)施方案中，油是按重量計(jì)3∶1的蓖麻油和mcm的混合物。

在一些實(shí)施方案中，油是按重量計(jì)1∶1的mcm和355的混合物。在一些實(shí)施方案中，油是按重量計(jì)2∶1的mcm和355的混合物。在一些實(shí)施方案中，油是按重量計(jì)3∶1的mcm和355的混合物。

在一些實(shí)施方案中，組合物包含蓖麻油、elp和peg300。在一些實(shí)施方案中，組合物包含蓖麻油和按重量計(jì)2∶1的elp：peg300。

在一些實(shí)施方案中，組合物包含蓖麻油、mcm、rh-40和丙二醇。在一些實(shí)施方案中，組合物包含按重量計(jì)1∶1的蓖麻油：mcm和按重量計(jì)2∶1的rh-40：丙二醇。

在一些實(shí)施方案中，組合物包含355、ps80和peg400。在一些實(shí)施方案中，組合物包含355和按重量計(jì)3∶1的ps80∶peg400。

在一些實(shí)施方案中，組合物包含mcm、rh-40和丙二醇。在一些實(shí)施方案中，組合物包含mcm和按重量計(jì)2∶1的rh-40∶丙二醇。

在一些實(shí)施方案中，組合物包含mcm、elp和丙二醇。在一些實(shí)施方案中，組合物包含mcm和按重量計(jì)2∶1的elp∶丙二醇。

在一些實(shí)施方案中，組合物包含mcm、ps80和peg400。在一些實(shí)施方案中，組合物包含mcm和按重量計(jì)3∶1的ps80∶peg400。

在一些實(shí)施方案中，組合物包含按重量計(jì)3∶1的蓖麻油和mcm的油混合物以及按重量計(jì)3∶1的elp和peg400的混合物。在一些實(shí)施方案中，組合物還包含4-孕甾烯-11β-17-21-三醇-3，20-二酮衍生物。在一些實(shí)施方案中，組合物還包含醋酸潑尼松龍。

在一些實(shí)施方案中，組合物包含按重量計(jì)2∶1的355和mcm的油混合物以及按重量計(jì)4∶1的elp和peg400的混合物。在一些實(shí)施方案中，組合物還包含4-孕甾烯-11β-17-21-三醇-3，20-二酮衍生物。在一些實(shí)施方案中，組合物還包含醋酸潑尼松龍。

在一個(gè)實(shí)施方案中，組合物包含約10％至約40％w/w蓖麻油，其中組合物還包含elp和peg300。在一個(gè)實(shí)施方案中，組合物包含約10％w/w蓖麻油、約60％w/welp和約10％w/wpeg300。在一些實(shí)施方案中，組合物還包含4-孕甾烯-11β-17-21-三醇-3，20-二酮衍生物。在一些實(shí)施方案中，組合物還包含醋酸潑尼松龍。

在一個(gè)實(shí)施方案中，組合物包含約10％至約40％w/w的蓖麻油知mcm的1∶1混合物，其中組合物還包含elp和peg300。在一個(gè)實(shí)施方案中，組合物包含約10％w/w蓖麻油、約10％w/wmcm、約53％w/welp和約27％w/wpeg300。在一個(gè)實(shí)施方案中，組合物包含約5％w/w蓖麻油、約5％w/wmcm、約60％w/welp和約30％w/wpeg300。在一些實(shí)施方案中，組合物還包含4-孕甾烯-11β-17-21-三醇-3，20-二酮衍生物。在一些實(shí)施方案中，組合物還包含醋酸潑尼松龍。

在一個(gè)實(shí)施方案中，組合物包含約10％至約40％w/w的355，其中組合物還包含ps80和peg400。在一個(gè)實(shí)施方案中，組合物包含約10％w/w355、約67.5％w/wps80和約22.5％w/wpeg400。在一些實(shí)施方案中，組合物還包含4-孕甾烯-11β-17-21-三醇-3，20-二酮衍生物。在一些實(shí)施方案中，組合物還包含醋酸潑尼松龍。

在一個(gè)實(shí)施方案中，組合物包含約10％至約40％w/w的mcm，其中組合物還包含rh-40和丙二醇。在一個(gè)實(shí)施方案中，組合物包含約30％w/wmcm、約47％w/wrh-40和約24％w/w丙二醇。在一個(gè)實(shí)施方案中，組合物包含約20％w/wmcm、約53％w/wrh-40和約27％w/w丙二醇。在一個(gè)實(shí)施方案中，組合物包含約10％w/wmcm、約60％w/wrh-40和約30％w/w丙二醇。在一些實(shí)施方案中，組合物還包含4-孕甾烯-11β-17-21-三醇-3，20-二酮衍生物。在一些實(shí)施方案中，組合物還包含醋酸潑尼松龍。

在一個(gè)實(shí)施方案中，組合物包含約10％至約40％w/w的mcm，其中組合物還包含elp和丙二醇。在一個(gè)實(shí)施方案中，組合物包含約20％w/wmcm、約53％w/welp和約27％w/w丙二醇。在一個(gè)實(shí)施方案中，組合物包含約10％w/wmcm、約60％w/welp和約30％w/w丙二醇。在一些實(shí)施方案中，組合物還包含4-孕甾烯-11β-17-21-三醇-3，20-二酮衍生物。在一些實(shí)施方案中，組合物還包含醋酸潑尼松龍。

在一個(gè)實(shí)施方案中，組合物包含約10％至約40％w/w的mcm，其中組合物還包含ps80和peg400。在一個(gè)實(shí)施方案中，組合物包含約10％w/wmcm、約67.5％w/wps80和約22.5％w/wpeg400。在一些實(shí)施方案中，組合物還包含4-孕甾烯-11β-17-21-三醇-3，20-二酮衍生物。在一些實(shí)施方案中，組合物還包含醋酸潑尼松龍。

在一個(gè)實(shí)施方案中，組合物包含約10％至約40％w/w的蓖麻油知mcm的3∶1混合物，其中組合物還包含elp和peg400。在一個(gè)實(shí)施方案中，組合物包含約15％w/w蓖麻油、約5％w/wmcm、約60％w/welp和約20％w/wpeg400。在一些實(shí)施方案中，組合物還包含4-孕甾烯-11β-17-21-三醇-3，20-二酮衍生物。在一些實(shí)施方案中，組合物還包含醋酸潑尼松龍。

在一個(gè)實(shí)施方案中，組合物包含約10％至約40％w/w的355知mcm的2∶1混合物，其中組合物還包含elp和peg400。在一個(gè)實(shí)施方案中，組合物包含約27％w/w355、約13％w/wmcm、約48％w/welp和約12％w/wpeg400。在一些實(shí)施方案中，組合物還包含4-孕甾烯-11β-17-21-三醇-3，20-二酮衍生物。在一些實(shí)施方案中，組合物還包含醋酸潑尼松龍。

此外，助表面活性劑可任選地與本文所提供的表面活性劑組合使用。在一些實(shí)施方案中，助表面活性劑是非離子型，具有hlb＜10，并且選自由以下組成的組：span83、span80、span60、span40、span20、capryol^tm90和lauroglycol^tm90或其組合。

在一些實(shí)施方案中，并且在不受理論或作用機(jī)制約束的情況下，本文所提供的非水性sedds組合物由于在所述組合物中缺乏水性環(huán)境而并不含有或需要防腐劑。在一些實(shí)施方案中，本文所提供的非水性sedds組合物并不含有抗微生物防腐劑。

在一些實(shí)施方案中，本文提供含有本文所提供的sedds組合物的試劑盒。在一些實(shí)施方案中，試劑盒是適合于眼科施用的多劑量瓶。在一些實(shí)施方案中，試劑盒是適合于眼科施用的單劑量小瓶或容器。此類試劑盒可用于直接施加至需要治療眼睛疾病或病癥的患者的眼睛。

在一些實(shí)施方案中，試劑盒包括兩個(gè)瓶、容器或隔室，所述兩個(gè)瓶、容器或隔室中的一個(gè)含有本文所提供的非水性sedds組合物，并且所述兩個(gè)瓶、容器或隔室中的另一個(gè)包含眼科可接受的水溶液。在將組合的溶液施用至患者的眼睛之前不久，這些兩部分體系可由醫(yī)生或患者組合。

用于制備的方法

本文所提供的自乳化體系可通過以下簡單步驟制備(參見圖1)：

1.稱取適當(dāng)量的表面活性劑(對(duì)于在室溫下為糊狀固體的表面活性劑，需要溫和加熱)；

2.如果需要，添加適當(dāng)量的助表面活性劑并混合組合；

3.添加適當(dāng)量的共溶劑并混合組合；

4.添加所需量的油并混合組合；

5.添加藥物活性成分并混合溶解；

6.使用適當(dāng)?shù)臏缇椒ê彤a(chǎn)品灌裝。

實(shí)施例

實(shí)施例1：

以下實(shí)施例用于其中油組分是來自植物來源的長鏈甘油三酯的sedds制劑。油與表面活性劑/共溶劑之比在1∶9或2∶8下變化。在下文圖2中的相圖中可看到用水稀釋至最終含水量為95％w/w對(duì)乳液外觀的作用。將表面活性劑與共溶劑之比保持恒定在2∶1，使得可孤立增加含油量對(duì)自乳化和產(chǎn)生澄清納米尺寸乳液的能力的作用?；谙鄨D中所指示的有利稀釋選擇具有10％w/w含油量的制劑f1(表2)。隨后對(duì)用模擬淚液稀釋f1進(jìn)行確認(rèn)，并且其示出對(duì)納米尺寸乳液形成沒有影響(圖12)。

表2

實(shí)施例2：

以下實(shí)施例用于其中油組分是以1∶1比率與中鏈甘油單酯/甘油二酯共混的長鏈甘油三酯的sedds制劑。與單獨(dú)使用長鏈甘油三酯相比，在油組分中包含中鏈甘油單酯/甘油二酯意圖改善納米尺寸乳化的區(qū)域。將表面活性劑與共溶劑之比保持恒定在2∶1，并且將油的含量從制劑的10％w/w增加至50％。將制劑稀釋至最終含水量為95％w/w，并且結(jié)果在下文圖3中的相圖中示出。制劑f2和f3被選擇，并且分別含有20％w/w和10％w/w的含油量。組成可參見下文的表3和表4。隨后也對(duì)用模擬淚液稀釋進(jìn)行確認(rèn)，并且其示出對(duì)納米尺寸乳液形成沒有影響(圖12)。

表3

表4

實(shí)施例3：

以下實(shí)施例用于含有中鏈甘油三酯355作為油組分的sedds制劑，所述355由以55∶45比率的辛酸(c8)和癸酸(c10)的混合物組成?；谟盟挠欣♂審南鄨D(圖4)中選擇制劑f4，所述稀釋進(jìn)一步用模擬淚液進(jìn)行確認(rèn)(圖12)。f4的組成可參見表5。

表5

實(shí)施例4：

以下實(shí)施例用于由作為油相的mcm以及分別作為表面活性劑和共溶劑的rh-40和丙二醇構(gòu)成的體系。mcm是中等鏈長的甘油單酯(60％)和甘油二酯(35％)的合成油，其由83％w/w辛酸(c8)和17％w/w癸酸(c10)組成?；谟盟挠欣♂審南鄨D(圖5)中選擇制劑f5、f6、f7和f8，對(duì)于制劑f7和f8，所述稀釋進(jìn)一步用模擬淚液進(jìn)行確認(rèn)(圖12)。這些制劑的組成可參見表6、表7、表8和表9。

表6

表7

表8

表9

實(shí)施例5：

以下實(shí)施例用于由作為油相的mcm以及分別作為表面活性劑和共溶劑的elp和丙二醇構(gòu)成的體系。從偽三元相圖(圖6)中選擇制劑f9和f10，并且稍后也對(duì)用模擬淚液稀釋進(jìn)行確認(rèn)(圖12)。這些制劑的組成列于下文的表10和表11中。

表10

表11

實(shí)施例6：

在這個(gè)實(shí)施例中，使用mcm作為油相，并且分別使用ps80和peg400作為表面活性劑和共溶劑。從以下偽三元相圖(圖7)中選擇制劑f11，其組成列于下文的表12中。同樣，對(duì)這種制劑與使用模擬淚液稀釋的相容性進(jìn)行確認(rèn)(圖12)。

表12

實(shí)施例7：

在這個(gè)實(shí)施例中，使用以3∶1比率的蓖麻油和mcm的共混物作為油相。分別使用elp和peg400作為表面活性劑和共溶劑。制劑f12表現(xiàn)出良好的用水稀釋，并且因此被選擇。組成列于表13中。注意到，這種制劑在水性稀釋期間經(jīng)歷了相當(dāng)大的粘度變化。因此，測量稀釋時(shí)的粘度變化，并且在制劑中的25％含水量下觀察到大約1300cp的最大值(圖9)。

表13

實(shí)施例8：

在這個(gè)實(shí)施例中，使用中等鏈長的兩種合成油355和mcm的2∶1共混物作為油相。分別使用elp和peg400作為表面活性劑和共溶劑。制劑f13表現(xiàn)出良好的用水稀釋，并且組成列于表14中。注意到，這種制劑在水性稀釋期間經(jīng)歷了粘度變化。因此，測量了水性稀釋對(duì)粘度的作用。在制劑中的50％含水量下觀察到大約600cp的最大值(圖11)。

表14

研究了在所選制劑(f1-f13)中摻入親脂性藥物。使用三種模型藥物：醋酸潑尼松龍、潑尼松龍(無水)和4-孕甾烯-11b-17-21-三醇-3，20-二酮衍生物(“皮質(zhì)醇類似物”)。這些化合物是基于其在常規(guī)懸浮液或溶液制劑中水溶性差和易降解而選擇的。下文(表15)是這些化合物在制劑f1-f13中可達(dá)到的最大平衡溶解度。

表15.制劑中的藥物溶解度

對(duì)在制劑中摻入藥物對(duì)用水性介質(zhì)稀釋時(shí)自乳化能力的作用進(jìn)行確認(rèn)。選擇f12和f13，并且用磷酸鹽緩沖鹽水稀釋載藥制劑。稀釋時(shí)納米尺寸乳液的形成不受兩種制劑中藥物的存在的影響(圖13)。

眼部耐受性研究：

使用新西蘭白色雌性兔子對(duì)用于我們的制劑中的各種藥物級(jí)賦形劑的眼部耐受性進(jìn)行體內(nèi)評(píng)估。共有十個(gè)測試組，每組三只兔子，用來測試列于下文的表16中的物質(zhì)。通過將一滴最低濃度的物質(zhì)滴注到第一只兔子的左眼進(jìn)行每組中的給藥。如果不耐受，則停止給藥。如果耐受，將相同濃度的一滴滴注到第二只兔子的左眼，然后對(duì)于第三只兔子同樣如此。如果3只兔子耐受某一濃度，用下一個(gè)較高濃度(如果適用)以相同模式繼續(xù)給藥。

最大耐受劑量以及“不耐受”觀察結(jié)果的原因列于下文的表16中。樣品組成(具體來說，用來稀釋測試物質(zhì)的媒介物)列于下一個(gè)表(表17)中。

表16.在新西蘭白兔中體內(nèi)測試的物質(zhì)的眼部耐受性結(jié)果

表17.測試物質(zhì)的樣品描述

elp濃度≤60％w/w

在測試的三種油中，蓖麻油和355在100％下耐受性良好，而mcm在100％下不耐受。在測試的三種表面活性劑中，elp耐受性最好(耐受至最大測試濃度60％)，而rh-40和ps80均耐受至30％。peg400是在10％下耐受的唯一共溶劑，而peg300和丙二醇在10％下不耐受。在peg300和丙二醇的最低測試濃度(10％)下觀察到中度(+3)不適，并且在100％mcm的情況下觀察到輕度(+2)結(jié)膜腫脹。

除非本文另外指明或與上下文明顯矛盾，否則本文(尤其在以下權(quán)利要求書的上下文中)所使用的術(shù)語“一個(gè)/種”、“所述”以及類似的指代語應(yīng)解讀為涵蓋單數(shù)和復(fù)數(shù)指代語。除非本文另外指明或以其他方式與上下文明顯矛盾，否則可按任何合適的順序來執(zhí)行本文所述的所有方法。本文所提供的任何和所有實(shí)例或示例性語言(例如，“諸如”)的使用僅意圖更好地闡明本發(fā)明，而不會(huì)對(duì)任何權(quán)利要求的范圍構(gòu)成限制。本說明書中的語言不應(yīng)解讀為指示任何未要求保護(hù)的要素是實(shí)踐本發(fā)明所必需的。

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最后，應(yīng)理解，本文所公開的實(shí)施方案是對(duì)權(quán)利要求書的原理進(jìn)行說明?？刹捎玫钠渌薷脑跈?quán)利要求書的范圍之內(nèi)。因此，通過實(shí)例而非限制，可根據(jù)本文的教義使用替代實(shí)施方案。因此，權(quán)利要求書并不限于確切示出和描述的實(shí)施方案。