本申請總體涉及用于治療腸內(nèi)喂養(yǎng)不耐受的制劑、系統(tǒng)和方法。
背景技術(shù)：
：：由胃動力障礙引起的腸內(nèi)喂養(yǎng)不耐受(efi)是進入重癥監(jiān)護室(icu)的患有嚴重疾病的患者的嚴重病癥，限制了供給營養(yǎng)的能力。食物通過鼻胃管或類似裝置(“腸內(nèi)喂養(yǎng)”)提供給許多icu患者。在icu中營養(yǎng)不良(包括蛋白質(zhì)營養(yǎng)不良)與較差的長期結(jié)果(包括死亡率增加)相關(guān)(參見malnutritionandoutcomes,kennethb.christopher,m.d.,internationalsymposiumonintensivecareandemergencymedicine,brussels,belgium,march18-21,2014)。在accept研究中建立了與營養(yǎng)管理相關(guān)的改善結(jié)果的臨床證據(jù)，對462名可評估患者的隨機對照前瞻性試驗顯示，改善的icu營養(yǎng)(通過協(xié)議治療算法實現(xiàn))導致住院時間縮短(p＝0.003)以及死亡率降低(趨勢，p＝0.058)(參見multicentre,cluster-randomizedclinicaltrialofalgorithmsforcritical-careenteralandparenteraltherapy(accept),martinetal.,cmaj,jan.20,2004；170(2))。同樣，在三級轉(zhuǎn)診醫(yī)院的113名icu患者的前瞻性觀察性隊列研究中，蛋白質(zhì)和氨基酸的較高提供與較低的死亡率相關(guān)(allingstrupetal.2012clinicalnutrition31(2012)462e468)。在其中患者通常身體狀況良好的其他環(huán)境中胃動力障礙是成問題的，并且研究了各種促動劑。促動劑中的一種，烏立莫林(ulimorelin)(見圖1)已經(jīng)在人類中廣泛研究，但尚未被批準用于任何人類用途。在糖尿病性胃輕癱患者的2期研究中每天一次30分鐘靜脈內(nèi)(iv)輸注施用烏立莫林的情況下觀察(參見ejskjaeretal.,alimentpharmacolther29,1179–1187)如通過胃動力和藥效學(pd)反應測量的功能活性，并且在每天一次給藥(qd)達7天后，在術(shù)后腸梗阻患者的2期研究中縮短了第一次腸運動(bm)的時間(參見discolonrectum2010；53：126-134))。在該2期的研究中，觀察到烏立莫林均加速了固體和液體食物的胃排空(10例糖尿病性胃輕癱患者)，并加快了經(jīng)歷部分大腸切除術(shù)的患者中胃腸(gi)功能的恢復(168例術(shù)后腸梗阻患者)。糖尿病性胃輕癱患者的另外2期研究顯示gcsi減退食欲和嘔吐評分有改善(見ejskjaeretal.，neurogastroenterolmotil(2010)22，1069-e281)。不幸的是，這些初步結(jié)果未能推廣，因為它們在術(shù)后腸梗阻患者群體當每天一次施用長達7天時的兩項較大的前瞻性隨機、雙盲、受控的關(guān)鍵3期試驗中的不能重現(xiàn)。在這些較大型的試驗中，烏立莫林未能在經(jīng)歷部分腸切除術(shù)的患者中達到胃腸動力的目標臨床終點。在icu中的患有efi的危重病患者通常比在上述烏立莫林3期試驗中研究的患者病更重。鑒于他們嚴重的醫(yī)療狀況和普遍認識到為其提供腸內(nèi)喂養(yǎng)的重要性，盡管目前的藥物不能令人滿意，這些患者通常是為了恢復胃動力和排空而被開藥方。因為沒有經(jīng)食品和藥物管理局(fda)或emea批準的藥物用于該臨床指征，所以目前的藥物選擇有限。通常使用的藥物包括甲氧氯普胺(metoclopramide)和紅霉素(erythromycin)，而在較低程度上，阿維莫潘和甲基納曲酮雖然醫(yī)師可能會使用多達5-7天的過程并可能用這些藥物的額外重復過程來尋求治療，但臨床研究表明，不僅甲氧氯普胺和紅霉素兩者的最大功效受限于解決過度胃殘留量(grv)，而且任何此類功效的持續(xù)時間都是短暫的，通常短于七天，有時甚至短至一至兩天(參見nguyenetal.，critcaremed2007vol.35，no.2)。除了其他安全性問題之外，甲氧氯普胺具有美國fda針對cns毒性的“黑盒子”警告，對于非傳染性目的使用抗生素紅霉素可能會導致細菌對抗生素的抵抗力。這兩種安全問題在意圖治療efi的群體中是不期望的。因此，針對用于那些危重病患者和/或在諸如icu之類的專門護理設(shè)施中的患者中的efi的治療的新療法，仍然存在未滿足且迫切的需求。本發(fā)明滿足了這一需求，并且提供了用于icu和其他背景中efi的安全和有效治療的方法和藥物制劑和單位劑量形式。技術(shù)實現(xiàn)要素：在第一方面，本發(fā)明提供了一種治療efi的方法，所述方法包括向需要治療的患者施用治療有效劑量的烏立莫林。在一個實施方式中，本發(fā)明提供了一種在危重病患者中治療efi的方法，所述方法包括向需要治療的患者施用治療有效劑量的烏立莫林。因此，根據(jù)本發(fā)明，烏立莫林被指示用于治療危重病患者的腸內(nèi)喂養(yǎng)不耐受。在另一個實施方式中，根據(jù)本發(fā)明，烏立莫林被指示用于治療對腸內(nèi)喂養(yǎng)不耐受的危重病患者的胃輕癱和/或延遲胃排空。為了治療icu中的efi，根據(jù)本發(fā)明的靜脈內(nèi)tid施用烏立莫林為這些危重病患者提供重要的治療益處。在解決efi之后，當如本文所述施用時，施用烏立莫林可持續(xù)一段時間，任選地每天兩次(bid)或qd施用，以繼續(xù)通過烏立莫林的合成代謝作用提供治療效果。如本文所述給藥的烏立莫林發(fā)揮許多有益的合成代謝作用，包括提供較多的熱量和/或較多的蛋白質(zhì)；增加生長激素(gh)，包括通過有益的水平升高；以及減少炎癥，包括通過減小交感神經(jīng)張力和/或增大副交感神經(jīng)張力，并且可以持續(xù)給藥以在解決efi后提供繼續(xù)的治療益處。因此，在本發(fā)明的一個實施方式中，烏立莫林為處于被治療醫(yī)師認為不健康的合成代謝狀態(tài)的患者提供治療。在該實施方式中(efi已經(jīng)解決但是烏立莫林施用持續(xù)qd、bid或tid)，烏立莫林為治療患者提供了合成代謝的益處。受益的患者包括但不限于：作為由于缺乏卡路里和/或蛋白質(zhì)，和/或由于由諸如例如但不限于創(chuàng)傷、敗血癥、心肺疾病、腫瘤、肺炎和/或其他嚴重感染、手術(shù)和/或胃腸疾病之類的危重病引起的全身性炎癥，而導致瘦體重(lbm)損失或lbm減少的可能性的結(jié)果而需要合成代謝刺激的患者。患者在當針對efi治療時，并在已經(jīng)解決efi或停止腸內(nèi)喂養(yǎng)后的兩種情況下享受由烏立莫林提供的合成代謝益處。在一個實施方式中，患者處于不健康的合成代謝狀態(tài)。在另一個實施方式中，患者患有惡病質(zhì)或其它類似的病癥。在任何這些實施方式中，根據(jù)本發(fā)明的施用烏立莫林導致的生長激素水平的升高(以及下游介質(zhì)的相應反應)和/或凈交感神經(jīng)張力的減小可以提供對蛋白質(zhì)轉(zhuǎn)換的有益作用或以其他方式導致降低的瘦體重損失。因此，對于患有efi的患者和針對其合成代謝作用接受藥物的患者或兩者，包括危重病患者和從危重疾病中恢復的患者，在增加生存可能性、較短icu停留時間、較低icu停留或完全住院總費用，和/或后續(xù)護理的較短的持續(xù)時間或較低的總費用方面，本發(fā)明提供了重要的治療益處，或這些益處或其他益處的某些組合。另一方面，本發(fā)明提供了用于向icu中的患者提供抗合成代謝益處和/或用于逆轉(zhuǎn)icu患者的靜息能量消耗升高和/或用于向這種icu患者提供心臟保護益處的方法。雖然本發(fā)明不受任何理論或推定的作用機制的約束，但是這些益處被認為是由烏立莫林預防或改善增大的交感神經(jīng)緊張的負面健康影響的能力產(chǎn)生的，正如如今在icu患者中使用β受體阻滯實現(xiàn)的。因此，如本文所述以450μg/kgtid至600μg/kgtid(或更高)范圍內(nèi)的劑量給予烏立莫林可以提供顯著的抗合成代謝益處，反轉(zhuǎn)或至少減少患者的靜息能量消耗的升高，和/或向需要這種治療益處的icu患者或其他患者提供心臟保護益處。根據(jù)本發(fā)明，當以能通過每天三次(tid)給藥獲得的治療有效水平給藥時，烏立莫林是efi患者(包括危重患者)的有效藥物。如本文所用，tid是指每天三次施用。在許多實施方式中，三次施用將以八小時時間表(q8h)施用，即每次施用將在先前施用后約8小時進行。通常，每個劑量將在每次施用80μg/kg至每次施用不超過約1200μg/kg(240至3600μg/kg/天)的范圍內(nèi)。在許多實施方式中，每個劑量將在每次施用150μg/kg至每次施用不超過約300μg/kg(450μg/kg/天至900μg/kg/天)的范圍內(nèi)。然而，許多患者將受益于在每次施用300μg/kg至每次施用不超過約1200μg/kg(900至3600μg/kg/天)的范圍內(nèi)的劑量。例如，相對于在每次施用300μg/kg和更低的范圍內(nèi)的劑量，通過接受高達每次施用不超過約600μg/kg(900至1800μg/kg/天)劑量，一些患者將獲得額外的益處。一些患者將受益于450μg/kg至600μg/kgtid范圍內(nèi)的劑量。然而，如下所述，某些患者可能通過甚至更高的劑量，例如，每次施用600μg/kg(1800μg/kg/天)至每次每次施用不超過約1200μg/kg(3600μg/kg/天)獲得額外的益處。當efi被解決之后繼續(xù)給藥以向患者提供合成代謝或其他營養(yǎng)益處時，給藥可以是qd、bid或tid，其中對于tid施用，每個單獨的劑量通常在相同的范圍內(nèi)(每劑量和總?cè)談┝?。當bid給予時，典型的患者可以接受例如600μg/kg/天或1200μg/kg/天的總?cè)談┝?。當qd給予時，典型的患者可以接受包括300μg/kg或600μg/kg的總?cè)談┝?。在各種實施方式中，根據(jù)本發(fā)明的烏立莫林的日常施用通常進行連續(xù)數(shù)天，通常至少持續(xù)3天、4天或5天或更久，包括至多一周甚至數(shù)周。這些實施方式包括只針對efi治療的患者和針對efi治療和在efi解決之后繼續(xù)治療以獲得持續(xù)的治療效果的患者(而后一類患者平均具有更長的icu停留時間)。根據(jù)患者的臨床方案、其他醫(yī)療問題和icu停留時間，一旦烏立莫林被批準使用，依據(jù)醫(yī)師的判斷和臨床情況，烏立莫林可以開處方或使用少至一至兩天。本領(lǐng)域技術(shù)人員將理解，一旦診斷出efi，醫(yī)師可以在患者進行腸內(nèi)喂養(yǎng)的整個時間進行本文所述的烏立莫林治療。如所討論的，在efi解決之后，當患者仍在icu時，醫(yī)師可以針對藥物的合成代謝作用選擇繼續(xù)治療。其中一個原因(還有其他原因)是因為胃排空障礙的解決可能會在一兩天內(nèi)發(fā)生。替代地，醫(yī)師可以選擇在efi患者的icu停留的整個持續(xù)時間施藥烏立莫林，持續(xù)時間雖然通常是6-9天，但可能少至一天或幾周或幾個月。在各種實施方式中，在選擇依次或者利用脫離藥物的間隔期間(例如1至4天脫離治療)提供這種或相似持續(xù)時間的單次或多次重復進程的情況下，烏立莫林會被施用多達5天或多達7天。作為一個例子，患者可以針對efi用烏立莫林治療一段時間，即5至7天，但是醫(yī)師在觀察到陽性治療益處時可以醫(yī)囑藥物持續(xù)，直到患者離開icu或以其他方式從icu或醫(yī)院出院為止。在一個實施方式中，本發(fā)明提供了一些需要針對efi治療的患者中增強功效并減少不期望的副作用的方法，所述方法通過首先測量α1-酸性糖蛋白(aagp)水平或在治療開始的同時測量或治療開始不久之后測量它們，并根據(jù)患者的aagp水平和本文的公開內(nèi)容，基于確定在所述患者中將達到什么游離濃度的藥物來調(diào)整給定患者的劑量。在這些實施方式中，對于具有非常高的aagp水平的患者，烏立莫林的治療有效劑量可以高于1200μg/kg，包括高達2400μg/kg的劑量。在相關(guān)實施方式中，本發(fā)明提供了按照根據(jù)患者的aagp水平為患者提供劑量推薦的預定值或值的表來確定劑量的方法。在一個實施方式中，醫(yī)師可以針對aagp水平提供具有兩到四個值或值范圍的表，其中每個范圍或值有相應的藥物劑量。重要的是，在本發(fā)明的所有各個方面和實施方式中，盡管藥物動力學的復雜性，例如以治療有效的方式施加藥物所需的可變蛋白結(jié)合相互作用(特別是aagp)，通過優(yōu)化特異性游離(未結(jié)合)烏立莫林的速度和程度實現(xiàn)其cmax(即cmaxfree)獲得最大治療益處的特殊要求，以及通過不完全闡明的途徑(以及因此達到cmaxfree的動力學)可改變aagp的變化條件，大量患者可以通過接受標準劑量而受益，標準劑量例如500μg/kgtid-600μg/kgtid(用于efi)或tid/bid/qd(efi之后用于合成代謝處理)。此外，鑒于本文的公開內(nèi)容，醫(yī)師被提供了指導他們關(guān)于患者可能從較高或較低劑量(或在600μg/kg或其他起始劑量的從頭開始或一些短時間治療之后)獲益較多的途徑。下面更詳細地描述本發(fā)明的這些和其它方面和實施方式。附圖說明圖1顯示了烏立莫林的結(jié)構(gòu)，本文也稱為tzp-101、nk42308或lp101。圖2是圖形呈現(xiàn)的數(shù)據(jù)，其顯示內(nèi)源性胃饑餓素血液水平是脈動的，在每天吃三次之前急劇上升，并且在食用后下降，如實施例1中所討論的。圖3是圖形呈現(xiàn)的數(shù)據(jù)，其顯示烏立莫林結(jié)合至總血漿蛋白，純化的人α1-酸糖蛋白(1000μg/mlaagp)和白蛋白(4％w/vhsa)，如實施例2中所討論的。圖4是圖形呈現(xiàn)的數(shù)據(jù)，其顯示在600μg/kg烏立莫林的30分鐘iv輸注之后在健康受試者中測得的總體和游離血漿濃度如何彼此追隨，如實施例3中所討論的。圖5是圖形呈現(xiàn)的數(shù)據(jù)，其顯示劑量與aagp濃度之間的理論關(guān)系使得能夠預測維持cpfree為20ng/ml所需的劑量，如實施例3中所討論的。圖6a和6b示出了顯示cmaxfree(在觀察到最大cpfree的時間tmax時的cpfree)與通過在第1天和第4天(相應的部分a和b)的健康志愿者(參見實施例5)胃排空測量的功效的圖形數(shù)據(jù)。具體實施方式現(xiàn)在參考圖1，烏立莫林(又名tzp-101、lp101、nk42308；參見通過引用并入本文的美國專利8,334,256中的化合物298)是胃饑餓素激動劑，是根據(jù)本發(fā)明的用于預防和治療efi(包括efi復發(fā))，以及預防和治療危重疾病的合成代謝作用的激素模擬物。腸內(nèi)喂養(yǎng)對于icu環(huán)境中的許多患者至關(guān)重要，而efi是與死亡率增加相關(guān)的病癥，使得如果不能至少提供其他臨床上有意義的患者益處(如icu縮短的時間和/或加速后續(xù)恢復)或其他收益，有效的治療也能夠拯救生命。如本文所用，“icu”是指向危重或嚴重疾病患者提供護理的任何醫(yī)院環(huán)境。例如而非限制，為了本發(fā)明的目的，“燒傷單元”或任何隔離病房(即，移植后)是“icu”。本領(lǐng)域技術(shù)人員在考慮本公開內(nèi)容時將理解，當按照本文所述給藥(iv施用，tid，劑量為約80μg/kg患者體重至1200μg/kg患者體重)時，烏立莫林除了其對胃排空的直接有益作用外，還發(fā)揮了一些包括提供較多的熱量和/或較多的蛋白質(zhì)的有益的合成代謝作用；增大gh，包括通過gh水平的有益尖峰；和/或減少炎癥，包括通過減小交感張力和/或增大副交感張力(綜合平衡本文稱為“凈交感張力”)。雖然患有efi的患者受益于本文所述的烏立莫林給藥的這些操作，但是該相同的患者在他或她的efi已經(jīng)解決之后，仍然可以從如本發(fā)明所述的藥物的繼續(xù)施用獲得額外的持續(xù)治療益處(包括預防efi的復發(fā))。因此，根據(jù)本發(fā)明的給藥烏立莫林的合成代謝作用提供了另外的益處，使得即使在腸內(nèi)喂養(yǎng)停止或不再存在efi之后，如本文所述施用烏立莫林可以為處于合成代謝狀態(tài)的患者提供治療益處。這樣的患者可以包括但不限于食欲不振或食物攝入受損的患者；內(nèi)分泌紊亂，諸如但不限于gh分泌受損；炎癥介導的合成代謝；或合成代謝受損障礙，本領(lǐng)域技術(shù)人員將理解，這些患者包括那些以前未針對efi治療的患者。因此，根據(jù)本發(fā)明給藥的烏立莫林刺激并恢復胃動力和排空，并且還具有抗合成代謝和促新陳代謝(統(tǒng)稱為合成代謝)作用。雖然本發(fā)明不限于推定的作用機制，但是這些益處中的一些通過如生長激素之類的激素介導，而其他益處可以更通常地從提供較多的蛋白質(zhì)或營養(yǎng)物產(chǎn)生，通常從如本發(fā)明所述的烏立莫林施用產(chǎn)生。實際上，這種治療既可以為需要這種治療的患者提供較多的熱量和蛋白質(zhì)，又可以促進所述營養(yǎng)物的有益用途，以促進肌肉、瘦體重和/或體重的增加或損失減小。與未用烏立莫林治療的患者相比，根據(jù)本發(fā)明的烏立莫林的治療可以在患者中提供包括但不限于以下中的一種或多種或全部的有益的結(jié)果：減少過度grv(或等同物)發(fā)作的測量；在提供患者的目標熱量解救方案(包括但不限于蛋白質(zhì)需求)方面取得較大成功；改善有益蛋白質(zhì)轉(zhuǎn)換；增加瘦體重(lbm)；增加無呼吸機天數(shù)；減少在重癥監(jiān)護室停留期間、住院期間的再次插管事件次數(shù)、醫(yī)院獲得性感染和/或近期死亡率(如30天和60天)；改善肌肉力量的各種測量和/或住院期間機能測量和/或出院后機能狀態(tài)的測量，包括患者和其看護者自我報告的測量，如日常生活活動(adl)和生活質(zhì)量(qol)。本領(lǐng)域技術(shù)人員將從前述內(nèi)容以及本文給出的公開和數(shù)據(jù)中認識到，本發(fā)明還提供了用于減緩lbm減少以防止lbm減少以及增加lbm的方法。雖然本發(fā)明的這個方面的益處開始在治療早期就開始，但顯著的效果可能需要一到四周才能出現(xiàn)；一些患者將繼續(xù)治療較長時間，即90天或更長時間。醫(yī)師會明白，較短的治療進程顯示防止或減緩lbm損失，而較長持續(xù)時間的治療應該增加或恢復lbm，包括達到患者的在將他們處于lbm減少風險的損傷或疾病之前的lbm。僅作為許多實例中的一個，這樣的患者包括例如老年患者和伴有預期長期的疾病/損傷后的恢復和康復的患者，即髖部骨折患者。本發(fā)明的方法部分地源于以下發(fā)現(xiàn)：為了在急救護理環(huán)境中治療efi，如果能快速達到最大血漿濃度(cmaxfree)，然后快速下降，那么治療活性胃饑餓素激動劑的促進作用(包括加速正常胃排空和/或恢復其他受損或延遲的胃排空)將特別有效。在正常志愿者(參見實施例5)中根據(jù)本發(fā)明的iv施用胃饑餓素激動劑烏立莫林導致cmaxfree水平在約0.3ng/ml(針對80μg/kg劑量估計的cmaxfree)至約125ng/ml(如在30分鐘輸注結(jié)束時在接受單一的1200μg/kg劑量的受試者中測量的)的范圍內(nèi)，平均有效半存留期(t1/2α)為約1小時。根據(jù)本發(fā)明施用烏立莫林提供治療有效的血液水平和動力學。實現(xiàn)約1ng/ml的cmaxfree應在施用的第一天在大多數(shù)患者中提供有意義的治療益處(在實施例5中報道的研究中，兩個健康志愿者分別在第1天胃排空中顯示25％和40％的改善，cmax為約0.5ng/ml)。在連續(xù)的每日施用后，烏立莫林cmaxfree水平通常相對于在第1天觀察到的那些水平上升。本領(lǐng)域技術(shù)人員將從本文的數(shù)據(jù)中了解到，本發(fā)明為實踐者提供了有效和安全的藥物，這是由于利用導致cmaxfree為0.5至5ng/ml的劑量獲得顯著的治療功效，但是在健康志愿者中耐受導致cmaxfree為125ng/ml(在單次上升劑量(sad)研究中測量的，其中該隊列的平均值為75ng/ml)的劑量。在具有正常aagp水平的患者給藥的第一天，0.5至1ng/ml的cmaxfree應提供胃排空的顯著加速和/或改善。在第4天，通常需要較高的水平，例如3至10ng/ml來實現(xiàn)胃排空的顯著加速和/或改善。該研究的數(shù)據(jù)分析表明30ng/ml-125ng/ml的血液水平與心率的減慢相關(guān)，并且所有心律減少的受試者均無癥狀。cmaxfree低于約30ng/ml也與較輕的心率減慢相關(guān)，但是當看到這種減慢并不被認為是臨床上顯著的，并且pk/pd模型預測在這種cmaxfree下的心率減慢將小于10％。因此，醫(yī)師可以自信地在意圖治療的群體中施用導致cmaxfree在第1天為至少約0.5至1ng/ml，在第4天為3至10ng/ml的劑量，確信將觀察到加速延遲的胃排空的有意義的功效，并根據(jù)需要或期望給藥，使cmaxfree增大達到30ng/ml，并相信在意圖治療的群體中不會出現(xiàn)嚴重的安全問題。盡管包括導致cmaxfree值為約75ng/ml至125ng/ml的那些較高的劑量是可以耐受的，在某些類型的心血管疾病患者或其中心率減慢會是令人擔心的患者中，可能會避免這樣的水平，但是在任何其他在較低的劑量下沒有得到足夠的治療益處的患者中應是安全并有效的。來自實施例5中描述的健康志愿者研究的數(shù)據(jù)，當模擬時，證明接受針對efi的標準450μg/kgtid療法的具有正常aagp水平的患者通常應具有在10-80ng/ml范圍內(nèi)(預測平均值為約25ng/ml)的cmaxfree值。鑒于本公開內(nèi)容，技術(shù)人員將會理解，除了也不能耐受甚至心率輕微減慢的情況的潛在的具有非常低的aagp水平的那些人以外，在整個efi群體中，450μg/kgtid療法應該是安全的，如下所述。此外，再次，除了也不能耐受甚至心率輕微減慢的具有非常低aagp水平的患者以外，在整個efi群體中500μg/kg至600μg/kgtid的標準劑量通常是安全和有效的，并且如果具有非常高的aagp水平的患者可能需要較高的劑量(例如750μg/kgtid或更高)來獲得特別是關(guān)于減小凈交感神經(jīng)張力的最佳療效。在600μg/kg以上的劑量下，顯而易見的是，如果在連續(xù)的每日施用中觀察，任何輕度的心率減慢和以這種減慢為一種癥狀的潛在生理變化(在健康受試者中，直到sad為600μg/kg才表現(xiàn)輕度心率減慢)為icu中的某些患者提供重要的治療益處。這種輕度的心率減慢和以這種減慢為一種癥狀的潛在生理變化，實際上可以為患者提供抗合成代謝的益處。一方面，本發(fā)明提供了一種為icu中的患者提供抗合成代謝益處的方法。在相關(guān)方面，本發(fā)明提供了一種用于逆轉(zhuǎn)這種患者的靜息能量消耗的升高的方法。在另一個相關(guān)方面，本發(fā)明提供了一種為這種患者提供心臟保護益處的方法。本發(fā)明人不希望受理論束縛，本發(fā)明人認為本發(fā)明的這一方面涉及烏立莫林預防或改善增大的交感神經(jīng)緊張的負面健康影響的能力。為了重申，以500μg/kgtid至600μg/kgtid的范圍內(nèi)的劑量如本文所述給藥烏立莫林在治療efi患者中應該是有效的，但對于相對于正常的aagp水平具有低或非常高的aagp水平的患者可能需要劑量調(diào)整。重要的是，對于一些患者，在治療范圍(例如750μg/kg至1200μg/kgtid)的高末端給藥烏立莫林可以為需要抗合成代謝治療的患者提供顯著的抗合成代謝益處，或者受益于他們的靜息能量消耗降低，特別是如果aagp升高的情況。本發(fā)明人指出，公知的觀察是，β-阻斷劑療法，如普萘洛爾(propranolo，一種非選擇性的β-拮抗劑，其也減小交感神經(jīng)張力，并使副交感神經(jīng)緊張與交感神經(jīng)緊張的相對生理平衡偏移-“凈交感神經(jīng)緊張”-有利于副交感神經(jīng)緊張，從而導致輕度心率減慢)與改善的營養(yǎng)狀況有關(guān)。對于本領(lǐng)域技術(shù)人員顯而易見的是，意圖治療的群體中過度的凈交感神經(jīng)緊張可能導致不健康的合成代謝和高代謝。事實上，在燒傷兒童中，例如普萘洛爾治療已被用于減輕高代謝和逆轉(zhuǎn)肌肉蛋白質(zhì)合成代謝，這些患者也應受益于本發(fā)明的療法。此外，在接受短效β-阻斷劑艾司洛爾(esmolol)治療的患有感染性休克的重癥監(jiān)護室患者的開放標簽隨機二期研究中，艾司洛爾組的二十八天死亡率為49.4％比對對照組為80.5％，證實這種治療方法有顯著的前途。根據(jù)本發(fā)明，烏立莫林可以以例如600μg/kg至1200μg/kgtid或更高的劑量，特別是在750μg/kg至1200μg/kgtid范圍內(nèi)的劑量給藥，以實現(xiàn)該益處(在解決efi之后也可以使用qd或bid施用)。雖然本發(fā)明不受作用機制理論的限制，而且目前醫(yī)師在使用它來治療efi方面沒有經(jīng)驗，但是本發(fā)明人認為，在批準和廣泛使用時，可以廣泛應用兩種一般類型的治療方案。對于患有efi以及其中心動過慢可能是問題或顧慮的其他有關(guān)的疾病和/或并發(fā)癥的患者，efi將以不太可能導致心率甚至輕度減慢(如150μg/kg至300μg/kgtid，或特別是如果aagp升高甚至達到600μg/kg)的有效劑量治療，其中可能發(fā)生凈交感神經(jīng)張力的一些減少，但并未心率減慢或者僅心率輕度減慢。當aagp水平低或正常時，這種情況當然這在icu群體中是不常見的，劑量通常以該范圍的較低部分使用。然而，對于其中沒有這種顧慮的患者和/或由如本發(fā)明給藥的烏立莫林提供的輕度心率減慢對于其自身以及作為已經(jīng)實現(xiàn)凈交感神經(jīng)張力減小的信號都是合乎期望的患者，由于上述的原因，醫(yī)師可以給予600μg/kgtid或高達約1200μg/kgtid的更高劑量，例如750μg/kg至1200μg/kgtid。接受750μg/kgtid或更高劑量的患者應該從凈交感神經(jīng)張力的減小中顯著獲益，即從交感神經(jīng)的相對平衡轉(zhuǎn)移到副交感神經(jīng)張力以有利于較高的副交感神經(jīng)張力，包括例如但不限于高度交感神經(jīng)緊張的病癥(如敗血性休克)，但是，aagp水平異常高的患者可能無法實現(xiàn)這種效果(交感神經(jīng)張力的凈減少)。為了根據(jù)本發(fā)明治療efi，希望快速達到目標cmaxfree，為此，使用iv施用。胃饑餓素是通過遷移運動復合體(mmc)和相關(guān)機制在禁食狀態(tài)下釋放以激發(fā)胃腸運動的兩種gi激素(另一種是胃動素)之一。胃饑餓素iv注射加速了人類進餐的胃排空(binn等，2006，peptides，27(7)：1603-1606)。與口服療法相比，本發(fā)明方法的iv施用具有優(yōu)勢，因為在急救護理環(huán)境中胃排空受損時，口服藥物的gi吸收將受到與正在嘗試治療的疾病相同的潛在的動力問題的損害。與皮下治療相比，iv施用避免了皮下途徑的藥代動力學限制。特別地，因為除了其他因素之外，由于例如分流、局部或全身性低血壓或循環(huán)衰竭之類的血液動力學不穩(wěn)定性導致皮下組織的灌注普遍受損，icuefi患者的皮下吸收可能不可靠(fries，2011，wienmedwochenschr161/3-4：68-72)。除了上述缺點之外，考慮到廣泛變化的吸收動力學以及因此意圖治療的群體的血液濃度動力學，口服施用較不理想。iv施用通過藥物療法對胃和上gi肌肉組織產(chǎn)生影響，包括通過mmc，其與如用藥物可以實現(xiàn)的自然人類藥理學中發(fā)生的幾乎是同時的。通過吸入施用可能可以實現(xiàn)類似的藥代動力學，但是即使能使用這些制劑，這對于意圖治療的群體(其中許多人依靠機械通氣)也是不實際的。因此，為了在患有efi的危重病患者中施用烏立莫林以恢復胃排空，本發(fā)明的iv途徑提供了優(yōu)于其他施用途徑的明顯優(yōu)點。根據(jù)本發(fā)明的方法，烏立莫林可以通常以約8小時間隔(q8h)每天三次(tid)30分鐘靜脈內(nèi)(iv)輸注施用。無論危重病患者是否通過推注、連續(xù)滴注或各自組合的方式喂養(yǎng)，這樣的給藥頻率，特別是當用iv施用完成時，最佳模擬了人類每天三次(即與膳食相關(guān)的)胃饑餓素激增的天然狀態(tài)。胃可以容納約1升的食物(參見sherwood,lauralee(1997)).humanphysiology:fromcellstosystems.belmont,ca:wadsworthpub.co)。在icu中的典型腸內(nèi)喂養(yǎng)以80至100ml/小時的最大輸注速率給予，或者經(jīng)8小時給予640至800ml。在通過推注給予喂養(yǎng)的情況下，典型的推注不會超過250ml。因此，q8h或tid給藥方案將提供胃排空事件及其足夠的頻率以確保大多數(shù)患者在劑量之間給予的食物體積不會超過胃的固有能力；更頻繁的給藥將增加患者護理的成本和復雜性，并增加潛在風險，卻沒有預期的額外益處。通常，每個劑量在80μg/kg至1200μg/kg的范圍內(nèi)，各種基本患者組受益于以150μg/kg至300μg/kg和300μg/kg至600μg/kg的劑量施用烏立莫林。一般來說，aagp水平在“正?！狈秶透叩幕颊邔⒔邮?00μg/kg至1200μg/kg范圍內(nèi)的劑量，許多患者接受500μg/kgtid至600μg/kgtid。然而，即使大多數(shù)患者接受標準500μg/kg-600μg/kg范圍的劑量，但在許多患者中，300μg/kgtid的劑量或介于300μg/kgtid和600μg/kgtid之間的劑量將是有效的。例如，大多數(shù)患者如果具有異常高的aagp水平，則他們可以接受600μg/kgtid，或更高。對于低于正常aagp水平的患者，治療醫(yī)師可以選擇以80μg/kg至300μg/kg范圍施用劑量，許多患者接受300μg/kgtid。對于患有實質(zhì)上改變藥物代謝/排泄(清除)的疾病或病癥的患者，醫(yī)師可以反而選擇施用劑量并測量cmaxfree，如上所述，以確保施用的劑量是安全的并達到功效所需的cmaxfree。對于一些患者，烏立莫林將以80μg/kg、150μg/kg、300μg/kg、450μg/kg、500μg/kg、600μg/kg、750μg/kg、900μg/kg或1200μg/kg的30分鐘靜脈內(nèi)(iv)輸注q8h(tid)。對于其他患者，按照基于顯著超過預定“正?！彼降膫€體aagp水平確定，烏立莫林將以高于1200μg/kg的劑量作為30分鐘輸注q8h或tid給藥。輸液時間和做法可能會根據(jù)醫(yī)師實踐而有所不同；這里的指導使得普通技術(shù)人員能夠采用任何常規(guī)的輸注實踐，包括但不限于使用iv袋或使用注射泵。如上所述，其他患者將通過接受bid或qd施用的這些相同劑量(或每日總量)收益，即不需要或不再需要腸內(nèi)喂養(yǎng)或不再耐受腸內(nèi)喂養(yǎng)但仍處于合成代謝或其中治療醫(yī)師認為根據(jù)本發(fā)明的給藥烏立莫林的合成代謝作用將提供治療益處的其他狀態(tài)的患者。根據(jù)本發(fā)明的方法在急救護理環(huán)境中治療efi將是特別有益的，因為當按照本發(fā)明作為促進藥物施用時，烏立莫林對患者具有額外的益處。烏立莫林阻礙這種患者中合成代謝狀態(tài)的發(fā)生，許多這樣的患者可能會遇到這種狀態(tài)。在沒有提供足夠的營養(yǎng)的情況下，這樣的患者每天可以損失多達1千克的瘦體重。即使提供了食物，由于疾病狀況的加劇、和身體進行修復和愈合的伴隨努力、以及也會導致高合成代謝狀態(tài)和/或過度的凈交感神經(jīng)緊張頻繁的炎癥狀態(tài)，在短期和長期內(nèi)，瘦體重損失都可能發(fā)生，并且可能是顯著和削弱的。烏立莫林是既具有抗合成代謝又具有抗炎性質(zhì)的治療劑，其也恢復胃排空，因此在以下方面尤其有效：對于efi的治療，包括在icu環(huán)境中的治療，以及用于無論在icu環(huán)境(efi期間和之后)還是其他環(huán)境下提供合成代謝益處和/或減少過度的凈交感神經(jīng)緊張。因此，在本發(fā)明的一個實施方式中，將烏立莫林施用于超合成代謝狀態(tài)(醫(yī)師認為不健康的合成代謝狀態(tài))中的患者，并且與其它藥物(例如胃動素激動劑和5ht-4激動劑)相比可以提供增強的治療益處，但是這些藥劑可以根據(jù)本發(fā)明與烏立莫林聯(lián)合使用以提供額外的治療益處。通常這些其他藥劑將僅提供促進益處。因此，在本發(fā)明的一個重要實施方式中，施用烏立莫林以治療efi。下面的實施例5描述了健康志愿者中的一項研究，顯示如本文所述施用烏立莫林與在基線測量值上的安慰劑相比基本上改善了液體胃排空(參見下面的討論)。本領(lǐng)域技術(shù)人員將理解，對于具有在基線處的正常胃排空的健康志愿者，“改善”被測量為在基線生理水平之上的胃排空速率(以時間為單位測量)的加速，并且這解釋為意圖治療的群體-患有胃排空受損和/或延遲的胃排空的患者-將胃排空時間恢復到患者的病前狀態(tài)的胃排空時間，或更接近患者的病前狀態(tài)的胃排空時間。在健康志愿者中觀察到的上gi運動性(當依據(jù)本發(fā)明使用時，烏立莫林的促動作用)的顯著加速與以下發(fā)現(xiàn)是一致的：優(yōu)化的cmaxfree動力學和水平的實現(xiàn)各自是使用烏立莫林成功治療efi的關(guān)鍵要求。在本發(fā)明的方法中，人們希望實現(xiàn)至少約0.5ng/ml至1ng/ml但通常不超過約125ng/ml的cmaxfree，這對治療功效至關(guān)重要，而不會在可能由于心率過度減慢而受傷的患者中有嚴重副作用的不適當風險。因此，在一個實施方式中，本發(fā)明提供了在需要這種治療的患者中改善(加速)胃排空的方法，所述方法涉及如本文所述的施用烏立莫林，并且這些方法通常在每次施用后產(chǎn)生cmaxfree在1至30ng/ml的范圍中，取決于在治療過程中何時測量cmaxfree。這些方法適用于治療efi患者和其中烏立莫林的促動作用在本文所述的量以及治療方案下有治療益處的其他適應癥。在本發(fā)明的另一方面，將烏立莫林施用于處于治療醫(yī)師認為有害的合成代謝狀態(tài)(其本身可能由于潛在的炎性病癥引起或加劇)的患者。根據(jù)本發(fā)明，可以使用烏立莫林來改善卡路里的提供，以改善胃動力，促進維持瘦體重或減輕瘦體重的損失，減少導致合成代謝狀態(tài)的潛在炎癥狀態(tài)(例如由嚴重疾病引起的全身性炎癥，嚴重疾病包括例如但不限于創(chuàng)傷、敗血癥、心肺疾病、腫瘤、肺炎和其他嚴重感染、手術(shù)和/或胃腸道疾病)，直接治療合成代謝狀態(tài)，并促進例如可能由于瘦體重的改善維持導致的有益的結(jié)果。與icuefi(和其他)不接受治療或接受不提供這些益處的不同治療的患者相比，接受烏立莫林的患者應通常有較大的icu停留或其他疾病存活的可能性，而對于那些生存的患者，應通常有較大的需要腸內(nèi)喂養(yǎng)和/或急救護理較短時間段的可能性。這樣的患者可以包括但不限于食欲不振或食物攝入受損；內(nèi)分泌紊亂，如但不限于gh分泌受損；炎癥介導的合成代謝；或合成代謝紊亂的患者，本領(lǐng)域技術(shù)人員將理解，這些患者包括那些以前未針對efi治療的患者。雖然不希望受到本發(fā)明的任何理論的束縛，但是這些益處被認為至少部分地由根據(jù)本發(fā)明的方法施用烏立莫林伴隨的gh水平的升高而產(chǎn)生。根據(jù)本發(fā)明的烏立莫林的施用導致gh水平“尖峰”，并且在接受150μg/kgtid的健康志愿者中，在第一天在男性和女性中g(shù)h水平分別猛增至約11μg/l和約19μg/l，并且雖然水平隨著時間的推移而下降(見實施例5)，但是重復給藥后觀察到的峰值仍然是臨床上顯著的。因此，本發(fā)明的方法可以提供治療上有意義的抗合成代謝(合成代謝)作用，而不會產(chǎn)生嚴重副作用的不適當風險。因此，在一個實施方式中，本發(fā)明提供了在需要這種治療的患者中提高gh水平的方法，所述方法包括施用本文所述的烏立莫林，并且這些方法在每次施用至少約2μg/l(男性)和約6μg/l(女性)后產(chǎn)生gh尖峰。在一些實施方式中，患者的gh水平恢復到接近正常水平(男性為0至0.8μg/l，女性為0至8μg/l)。這些方法適用于在需要治療的患者(包括被治療醫(yī)師認為有害的合成代謝狀態(tài)的患者和惡病質(zhì)患者)中提供合成代謝作用。在這些方法中，烏立莫林以本文所述的量和治療方案施用(如果患者還患有efi，則通常為tid；如果不是，則為qd、bid或tid)。在本發(fā)明的這兩個方面的多個實施方式中，本發(fā)明涉及用于本發(fā)明的包裝在玻璃小瓶中的烏立莫林藥物產(chǎn)品濃縮物的用途，其是本發(fā)明的單位劑量形式，如以2mg/ml以約10.5ml/小瓶(通常每瓶10-11毫升之間)填充在緩沖的5％葡萄糖在水中的溶液中以用于注射，并貼有標簽以按照本發(fā)明使用。本發(fā)明提供了適用于iv施用的烏立莫林制劑的許多其它有用的實施方式和含有這些制劑的藥物產(chǎn)品。因此，由本發(fā)明提供的烏立莫林藥物產(chǎn)品濃縮物包括較大體積的單位劑量形式(小瓶)和包裝，其提供例如每瓶體積例如20ml、25ml、50ml和100ml的較高的填充體積，以及相應的填充量或這些量之間的值；本發(fā)明還提供藥物產(chǎn)品，用較高濃度的制劑包裝每小瓶體積約10ml，較高濃度例如3mg/ml、4mg/ml、5mg/ml或6mg/ml；并且提供具有較高濃度(例如3mg/ml、4mg/ml、5mg/ml或6mg/ml)的制劑以及較大體積的包裝和相應較高的填充量(例如每小瓶約20ml、25ml、50ml和100ml，或這些量之間的值)的產(chǎn)品。這些濃度是指用于注射藥物制劑(見下文)和類似的可溶性鹽的tzp-101。根據(jù)本發(fā)明，提供了可以在較濃縮的藥物溶液是合乎期望之時使用的其它烏立莫林鹽的制劑。適用于本發(fā)明這些實施方式的替代的、較高的溶解性，治療有效的烏立莫林鹽包括但不限于琥珀酸鹽和蘋果酸鹽，并且本發(fā)明提供了這些鹽的藥物產(chǎn)品和含有它們的制劑。在一個實施方式中，用于本發(fā)明方法的烏立莫林作為注射用tzp-101提供，標記為lp101。使用該制劑獲得下面實施例5報道的結(jié)果。tzp-101制劑在小瓶中為2mg/ml。雖然它可以被“整潔”地施用，但是在使用之前經(jīng)常(如在實施例5的研究中的情況)稀釋。較濃縮的制劑可用于制備本發(fā)明的其它藥物。用于注射的tzp-101是用10mm乙酸鹽緩沖液緩沖至ph4.5的烏立莫林鹽酸鹽一水合物在注射用水中的無菌無熱原的溶液(相當于2mg/ml的烏立莫林游離堿)，并含有用于張力調(diào)節(jié)的葡萄糖。本發(fā)明的其它藥物產(chǎn)品包裝(presentation)可以用這些或替代的賦形劑制備，如下文進一步討論的。本領(lǐng)域技術(shù)人員將理解，本發(fā)明可以在不脫離本發(fā)明的范圍或精神的情況下使用含有tzp-101或具有類似生物活性的閉合結(jié)構(gòu)類似物(和光學純和混合物)的各種對映異構(gòu)體混合物來實施。適當?shù)倪@種混合物和閉合結(jié)構(gòu)類似物公開在例如但不限于美國專利號7,452,862；7,521,420；8,129,561；8,334,256；和8,440,851；美國專利申請公開號20080194672；和pct公開號2005/012331；2006/009645；和2006/009674，其各自通過引用并入本文。對于用于注射制劑的tzp-101，藥物產(chǎn)品包裝(或在一些情況下“藥物產(chǎn)品中間體”)是填充有10ml(10.5ml)溶液、用橡膠塞和鉗口鋁密封件封閉的透明的小瓶。該產(chǎn)品旨在根據(jù)需要稀釋至所需濃度，并使用注射泵(根據(jù)本領(lǐng)域技術(shù)人員的個人實踐和患者需要，考慮本發(fā)明，可以容易地用其它裝置替代)經(jīng)過30分鐘iv輸注進行給藥。通過30分鐘輸注時間獲得的藥物動力學提供了為efi患者提供治療益處所需動力學所需的cmaxfree。本領(lǐng)域技術(shù)人員將理解，當被引導至30分鐘輸注時間時，醫(yī)療保健提供者給出的藥物的實際遞送時間可以變化，通常不超過+/-5分鐘。合適的輸注濃度可以是例如在0.15mg/ml至1.00mg/ml的范圍內(nèi)。在替代實施方式中，合適的輸注濃度可以在1.00mg/ml-2.00mg/ml的范圍內(nèi)。輸注溫度通常為室溫(輸注袋可以在冷藏或室溫下儲存，并且lp101通常在受控的室溫下儲存)，并且輸注產(chǎn)品的ph通常為約4.5(實施例5使用的輸入物的近似ph)。用于輸注的插管可以是22號或更大(用于成人)。在給定的輸注情況下一旦發(fā)生靜脈炎，其可以通過良好的臨床實踐或通過輸注通過中心線來預防。在本發(fā)明的方法和產(chǎn)品的典型應用中，測量或估計需要治療efi的患者的體重以計算每次施用藥物的實際劑量。對于本文報道的劑量，假設(shè)醫(yī)師將使用總體重。然而，如果患者特別肥胖，一些醫(yī)師可能會使用“理想的體重”劑量給藥，或者可能進行不以體重為指針的其他調(diào)整，例如有時在臨床實踐中對特別是肥胖患者進行的調(diào)整。類似地，如果患者特別瘦弱，一些醫(yī)師可能會使用“理想的體重”。在進一步的實施方式中，一些醫(yī)師在由他們的臨床判斷指導時可以根據(jù)病態(tài)前體重(“常用體重”)給藥，例如通過非限制性實例來解釋例如在心血管狀態(tài)不穩(wěn)定的患者的復蘇期間可能發(fā)生的水量過多對于測得的體重的影響。在這些情況下，病態(tài)前體重通常會低于測得的體重。然而，不是在如本文所討論的其他情況(例如，aagp水平的變化等)下，本文提供的劑量通常是合適的，而不考慮使用哪種重量度量，因為如果由于例如醫(yī)師針對特別肥胖的患者使用理想的體重給藥或例如針對液體過載的患者使用病態(tài)前劑量而觀察到不足的效力，可以增大劑量，并且類似地，例如，在瘦弱患者中使用理想的體重給藥后，如果醫(yī)師懷疑血液水平可能太高，可以向下調(diào)整劑量。一旦確定了劑量，則制備用于施用的制劑。例如，為了在需要治療efi的70kg患者中達到600μg/kg劑量，可以將21ml烏立莫林藥物產(chǎn)品濃縮物(如上所述以2mg/ml)稀釋到100ml的5％葡萄糖水溶液(d5w)中，然后以恒定速率輸注施用30分鐘。同樣，對于300μg/kg，500μg/kg，900μg/kg，1200μg/kg或2400μg/kg劑量水平，10.5ml，17.5ml，31.5ml，42ml或84ml的烏立莫林藥物產(chǎn)品濃縮物通常稀釋到50mld5w中，但可任選地稀釋到至多約100mld5w中，然后以恒定速率輸注30分鐘。本領(lǐng)域技術(shù)人員將理解，選擇50ml或100ml，或者實際上選擇另一體積的總輸液(包括較低體積，例如低至10至15ml，其中一些低體積可針對給予“未經(jīng)稀釋的”劑量)可以由其他因素確定，包括但不限于患者的較一般的流體需求或限制，并且醫(yī)師可以使用適當?shù)呐R床判斷來確定優(yōu)選的總體積。以約每8小時(q8h)間隔重復高達5-7天或更長，直到達到喂養(yǎng)目標或如臨床所指示的。當然，還在這里，在不脫離本發(fā)明的范圍的情況下，個體醫(yī)師(包括在醫(yī)師指導下操作的任何其他醫(yī)療專業(yè)人士)的實踐也可以變化很大。但作為示例性實例，醫(yī)師可以選擇使用不同的體積，例如50ml比對100ml或任何其他量；不使用稀釋劑(即使用“未經(jīng)稀釋的”施用)；或使用不同的稀釋劑如乳酸林格氏液(lactatedringer's)或生理鹽水。一些患者將受益于根據(jù)患者的α1-酸性糖蛋白(aagp；又稱血清類黏蛋白)的水平進行調(diào)整，并且本發(fā)明提供了可用于治療這些患者的方法和產(chǎn)品。在健康受試者中，已經(jīng)報道了約550μg/ml至1400μg/ml范圍的aagp(參見israili和dayton，drugmetabolismreviews，33(2)，161-235(2001)；kremer等人，pharmacol.rev.1988，40，1-47；lentner，c.documentageigyscientifictables，physicalchemistry，blood，somatometricdata，第8版，cibageigycorporation：westcaldwell，nj，1984：vol.3,135-137,140-142；schmeling等人，exp.clin.immunogenet，1986,13：78-83.159；lyngbye和kroll，clin.chem.1971,17,595-500.160；blain等人，br.j.clin.pharmacol.1985,20，500-502.161；和israili等人，[摘要]，fed.proc.1985,44,1124)。然而，aagp是急性期反應物蛋白質(zhì)，并且在患者(包括危重病患者)中可以顯著改變水平。據(jù)報道，陽性急性期反應蛋白在反應期間上調(diào)，并且在血漿中的升高水平在單次炎性刺激后幾小時內(nèi)變得可以測量(參見israili和dayton，同上；gruys等人，jzhejiangunivsci20056b(11)：1045-1056)。據(jù)報道，在單次刺激后，這些蛋白質(zhì)的水平保持升高至少24小時，并且通常在約48小時后開始下降，但是如果導致上調(diào)的醫(yī)學病癥仍然存在，那么aagp水平可能保持升高更長時間，通常直到病癥解決[gruys等人，同上]。據(jù)報道aagp的血漿水平在各種疾病狀態(tài)(急性疾病，感染，各種類型的癌癥，心血管疾病，中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病，腎臟、肝臟和肺部疾病，慢性炎性疾病等)中都增加(參見boucher等人，critcareclin22(2006)255-271；taguchi等人，第6章：molecularaspectsofhumanalpha-1acidglycoprotein-structureandfunction，fromacutephaseproteins，由sabinajanciauskiene編輯，intech，2013；israili和dayton，同上；和gruys等人，同上)。據(jù)報道，aagp水平在肥胖個體和受傷、創(chuàng)傷和嚴重燒傷患者以及骨髓和器官移植受者中均較高(參見israili和dayton，同上；eap等，clin.pharmacol.ther.190；47，338-346；benedek等人，br.j.clin.pharmacol.1984,18,941-946；bloedow等人，j.clin.pharmacol.1986,26,147-151；macfie等人，1992,69,447-450；wilkinson，drugmetab.rev.1983,14,427-465；raynes，1982,36,77-86；booker等人，br.j.anesth.1996,76,365-368；以及br.j.anesth.1996,77,130中的評論)。據(jù)報道，患有急性疾病或慢性病惡病質(zhì)的老年患者具有升高的aagp水平(israili和dayton，同上；lyngbye和kroll，clin.chem.1971,17,495-500；和verbeeck等人，eur.j.clin.pharmacol.1984,27,91-97)。據(jù)報道，手術(shù)后aagp水平升高，術(shù)后3至4天達峰值，然后在2至4周后降至基線值(israili和dayton，同上；hanada等，intjclinpharmacolther2011；49(7)：415-421；br.j.anesth.1996,77,130中的評論；garfinkel等人，ann.intern.med.1987,107,48-50；以及jungbluth等人，j.pharm.sci.1989，78，807-811)。在一些患者中，據(jù)報道急性期反應不完全或不存在。據(jù)報道，在患有胰腺癌、肝硬化、肝炎、甲狀腺功能亢進和營養(yǎng)不良的患者中發(fā)現(xiàn)血漿中aagp低于正常水平(israili和dayton,supra；trautner等人,scand.j.urol.nephrol.1980,14,143–149；pacifici等人,ther.drug.monit.1986,8,259–263；以及o’connor和feely,clin.pharmacokinet.1987,13,345–364)。本發(fā)明人首先了解，為了實現(xiàn)烏立莫林的治療有效的給藥，針對總藥物關(guān)鍵的pk參數(shù)不是cmax，但是游離的、未結(jié)合形式(cmaxfree)的cmax具有明顯的較短的半衰期(有效半衰期，t1/2α，約1小時)。因此，不僅必須給予烏立莫林以便快速實現(xiàn)cmaxfree，而且如上所述，cmaxfree通常應在0.5ng/ml至125ng/ml的范圍內(nèi)。然而，如本文所述，可能有兩種一般類型的患者：主要針對efi治療的患者，以及其醫(yī)師認為凈交感神經(jīng)張力的減少具有治療重要性的針對efi治療的患者。對于前一組，通常接受300μg/kg至600μg/kgtid，對于具有正常aagp水平的患者，預期平均cmaxfree(在穩(wěn)定狀態(tài)下)為約10ng/ml至45ng/ml的范圍(如果aagp水平為2倍正常值，則該劑量范圍內(nèi)的cmaxfree預計在5-25ng/ml范圍內(nèi))。對于后一組，通常接受750μg/kgtid至1200μg/kg，平均cmaxfree通常將高得多，包括一些接受范圍的高端處的劑量的個體患者，其cmaxfree可能超過125ng/ml。患者中aagp水平的升高可通過降低烏立莫林的游離血漿濃度來降低功效。aagp水平的降低可通過增加烏立莫林的游離血漿濃度來減小安全劑量邊界(margin)，并潛在地引起毒性。根據(jù)本發(fā)明，盡管在施用后快速實現(xiàn)cmaxfree是重要的，但是不要超過其毒性風險超過給予這種高劑量的任何潛在益處的水平也是重要的。雖然高達1200μg/kg(單次)的劑量施用給正常健康志愿者，并且安全且耐受性良好，但是在約30ng/ml的cmaxfree開始觀察到劑量相關(guān)的心率減慢，并且當這種減慢沒有達到在其中被觀察的研究中的不良事件的標準時，在sad研究中接受600μg/kg，900μg/kg和1200μg/kg劑量的受試者表現(xiàn)出增加的減慢(參見實施例5)，表明在較高的劑量可能發(fā)生心動過緩。本領(lǐng)域技術(shù)人員將認識到，雖然心動過緩可能是在意圖治療的群體的亞組中保證安全性關(guān)注的臨床上有意義的發(fā)現(xiàn)，但病因?qū)W可能是由于增大的迷走神經(jīng)介導(即副交感神經(jīng))的張力的藥理學，或相反地減小交感神經(jīng)張力。這種心率減慢是可預測的、可觀察的、可治療的和可逆的，無論是藥物戒斷還是通過時間流逝或其他手段(如阿托品)，都不太可能在臨床實踐造成損害。此外，如上所述，在健康志愿者中觀察到的輕度減慢意味著減小的交感神經(jīng)張力可以轉(zhuǎn)化為對于許多icu患者可能是合乎期望的重要的抗合成代謝作用和/或降低靜息能量水平，并且還可以用于改善心臟功能。盡管如此，對一個患者可能有益的劑量可能不是另一個患者的最佳劑量。對于一些患者，在給定日期可能已經(jīng)安全并有效地施用的劑量也可能在不同的日期不能夠安全或有效地施用，考慮到在icu治療過程中患者的aagp水平間發(fā)性升高或降低的潛力，這是烏立莫林特別關(guān)注的?？紤]到患病和受傷患者中變化的aagp水平的已知潛力，測量將接受烏立莫林治療的預期icu(或其他治療意向)群體中aagp的范圍將有助于了解具有高于(或低于)正常范圍的aagp水平的患者的比例和/或亞組，并因此能夠受益于相對于如果患者中aagp水平較低(或較高)那么該患者將接受的劑量aagp調(diào)節(jié)的給藥。本領(lǐng)域技術(shù)人員將理解，雖然已經(jīng)參考在icu中治療efi討論了本發(fā)明的這個方面和這些實施方式，但它們同樣適用于需要治療efi但不在icu中的患者，以及這些即使沒有患有efi但針對其合成代謝作用根據(jù)本發(fā)明的方法接受烏立莫林的患者。本發(fā)明人進行他們自己的研究發(fā)現(xiàn)，他們的研究結(jié)果與文獻報道的aagp水平顯著不同。例如，randox測定法引證了“正?！彼綖?0-120mg/dl，但在使用該測定法(如實施例5所述)測試的健康志愿者群體中，約70％的受試者具有40-60之間的值(范圍為約30至約80mg/dl)，這引起發(fā)明人質(zhì)疑高達120的值是否正常。然而，令人興奮的是，雖然基于aagp的給藥的復雜性對于一些小的患者亞組可能是重要的，但是本文所證實的結(jié)果表明使用在150μg/kg至600mg范圍內(nèi)的標準劑量可以對大量患者提供顯著的治療益處，大多數(shù)患者受益于300μg/kg至600μg/kg范圍內(nèi)的劑量(針對efi的tid或針對efi的合成代謝作用的qd，bid或tid)，其中劑量為500μg/kgtid至600μg/kgtid，包括例如標準600μg/kg劑量tid，其針對efi是優(yōu)選的。本發(fā)明部分地由以下發(fā)現(xiàn)產(chǎn)生：用烏立莫林進行有效胃排空需要藥物的充分最大游離濃度，cmaxfree(至少0.5-1ng/ml；參見實施例5)并且結(jié)合至aagp的該藥物不能與受體靶標相互作用。此外，任何游離藥物(由aagp釋放)被迅速清除。此外，發(fā)明人認識到，鑒于aagp在意圖治療的群體方面的廣泛但差的表征變化性，對用標準給藥在有用數(shù)量的患者中實現(xiàn)cmaxfree將存在進一步的挑戰(zhàn)。本發(fā)明人首次計算出游離藥物(未結(jié)合aagp)的半衰期，并顯示其顯著短于總血清藥物的半衰期；該計算表明，他們的方法所需的tid劑量對于efi患者應該是最佳的，因為如果施用如本文多提供的適當?shù)膭┝浚鼘⒃谌焯峁┳銐虻拇龠M作用。更重要的是，隨著對意圖治療的群體中的aagp水平的變化性及其影響的新認識，以及對意想不到的廣泛范圍的治療有效的和安全的cmaxfree的新認識，本發(fā)明人隨后的成果表明，大多數(shù)efi患者應該可用標準給藥(500μg/kgtid至600μg/kgtid)治療。盡管如此，雖然許多患者可以在不需要對aagp水平進行任何測量的情況下通過根據(jù)本發(fā)明的烏立莫林治療有效治療(例如，q8h-tid-iv施用80-1200μg/kg烏立莫林，例如300μg/kg至600μg/kgtid)，但一些具有改變的aagp水平的患者可受益于基于測得的aagp水平調(diào)節(jié)劑量，以確保藥物對該患者安全和/或有效地施用于該患者。該方法可以導致改善的治療效果并減少不良事件的可能性。aagp(也稱為血清類黏蛋白)的水平由醫(yī)師常規(guī)測量用于其他目的(作為某些疾病如炎性腸病的預后或管理因素；參見kjeldsen等人，scanj.gastroenterol.1997,32,933-941；gupta等人，journalofmedicalmicrobiology(2010),59,400-407)。根據(jù)本發(fā)明，如本文所述，如果在使用烏立莫林治療過程期間測量的話，aagp水平可以在任何時間進行測量，即在首次施用烏立莫林緊接之前，在初次施用同時，或在首次(或任何后續(xù))施用之后(即測試是“在施用期間”或與施用同時)。確定適合根據(jù)本發(fā)明使用的aagp或血清類黏蛋白物質(zhì)的試驗可以在使用諸如elisa或濁度測定法之類的技術(shù)常規(guī)分析臨床樣本的設(shè)施商業(yè)上容易獲得(參見genwaybiotech，人類α-酸性糖蛋白(α-1-酸糖蛋白)elisa定量試劑盒(http://www.genwaybio.com)；randox，α-1酸性糖蛋白(agt)rx系列(www.randox.com))。因此，烏立莫林的劑量可以基于測得的aagp水平根據(jù)本發(fā)明來調(diào)整以達到烏立莫林的目標游離血漿濃度(cpfree)(參見freilich和giardina，clinicalpharmacologyandtherapeutics(1984)35,670-674，通過引用并入本文，作為這種計算的實例；另見實施例3)。隨著烏立莫林濃度的增大，游離部分增加，導致給定游離部分的烏立莫林/aagp的比例可以被確定。因此，根據(jù)本發(fā)明，通過根據(jù)需要或有益效果調(diào)整具有較低或較高aagp水平的患者的劑量，可以維持該比例?？梢酝ㄟ^每天測量aagp水平(但是很少一天多次，每天最多2至3次，如所指示的調(diào)整劑量)在患者中維持目標cpfree(cmaxfree)，但是其他患者可能僅需要每兩天到三天測量一次aagp水平，或者可能如每周一次那樣不經(jīng)常進行測量，特別是如果他們的共病臨床狀況得到充分穩(wěn)定的情況更是如此。在一個實施方式中，通過施加劑量和aagp水平之間的預定線性關(guān)系來調(diào)整每次劑量或總?cè)談┝?，例如：劑?μg/kg)＝m*[aagp(μg/ml)]+b，其中從臨床研究(參見下面的實施例3和4)中確定目標cpfree以及劑量與aagp水平(斜率(m)和y-截距(b))之間的線性關(guān)系。然而，在更詳細地描述這種指導性給藥之前，重要的是要理解，如本文所述，許多患者將受益于烏立莫林的治療，而不需要測量所需要的aagp水平。因此，基于接受iv施用烏立莫林的正常人志愿者中的胃排空的閃爍照相測量，實施例5顯示在用80μg/kg，150μg/kg和300μg/kg烏立莫林施用tid的第1天和第4天可以以改善胃排空t50(胃從進餐到半空花費的時間，“get50”)的形式實現(xiàn)治療益處。特別地，通過使用“液體餐”排空來證明這一點。通常提供給接受腸內(nèi)喂養(yǎng)的患者的“食物”具有液體或漿液形式，類似于在健康志愿者(hv)臨床研究中提供的形式，因此在本文中稱為液體餐。與預給藥基線相比，對于兩個處理組，這種益處或如在hv中在這種研究中測量的排空加速在第1天大于30％，而在第4天為20％。因此，在一個實施方式中，本發(fā)明提供了用于改善需要這種治療的患者中的胃排空的方法，所述方法涉及如本文所述烏立莫林的施用，并且所述方法導致在治療第1天get50改善至少10％、20％、30％或更高，并且在連續(xù)給藥的2天,3天甚至4天或更多天以后有類似的改善。這些方法適用于以本文所述的量和治療方案治療efi患者以及其中烏立莫林的促動作用是治療上有益的其他適應癥患者。實施例5中報告的研究也顯示了get25(到25％空的時間)和get90(到90％空的時間，雖然很少的受試者達到這個時間點)有意義的改進。此外，考慮到在150μg/kg和300μg/kg(或更高)的劑量下烏立莫林在正常志愿者中提供證明和顯著的胃排空的程度，并且考慮到較高劑量是耐受的，通常與icu患者中的aagp水平(參見實施例4和下文的其他討論)相比，這些正常志愿者中的aagp水平顯示大多數(shù)患者將安全地受益于例如80μg/kg至150μg/kg；150μg/kg至300μg/kg；225μg/kg至550μg/kg；300μg/kg至500μg/kg；和500μg/kg至600μg/kg(bid或tidiv施用)的范圍內(nèi)的標準給藥。然而，如果在這些“標準”范圍之一中的給藥不能提供期望的益處，那么醫(yī)師可以選擇進行本發(fā)明的指導給藥方法中的一種。以下是根據(jù)本發(fā)明的aagp指導給藥的說明。在血漿中未結(jié)合并因此自由地與其靶標(胃饑餓素受體)相互作用的烏立莫林的百分比，取決于烏立莫林的總血漿濃度和血漿aagp濃度，使得在固定的aagp濃度下隨著血漿中烏立莫林濃度增加，游離部分也增加。同樣地，如果在烏立莫林的固定總血漿濃度下，例如響應于損傷或疾病，aagp濃度增加，則游離部分減少。然后考慮假設(shè)的患者，其aagp水平是“正常”(見實施例3)的3倍高，為3000μg/ml。例如，該患者具有比具有1000μg/ml(該值為科學文獻中先前定義的“正常aagp水平”；參見下文和實施例4中的討論)的aagp濃度的健康受試者實質(zhì)上更低的游離部分，并且因此，相同劑量下的未結(jié)合(或游離)血漿濃度較低。因此，如果調(diào)整劑量以適應目標cpfree，則該受試者可能具有較大的烏立莫林療效(更大的治療益處)。如果理論cpfree目標為20ng/ml，并且為了達到cpfree為20ng/ml，劑量與aagp濃度之間的關(guān)系為劑量＝0.6×[aagp](假設(shè)在這種說明性情況下y截距為零)，那么為了安全或有效的給藥，與aagp濃度為1000μg/ml的健康受試者的600μg/kg相比(參見實施例3)，上述的aagp水平為3000μg/ml的虛構(gòu)患者將需要1800μg/kg劑量的烏立莫林。雖然這個理論計算可以應用于以下的任何組合：目標cmaxfree，具有正常aagp的受試者的有效劑量，和患者aagp水平，但是考慮到本發(fā)明給藥方法的優(yōu)點，對于大多數(shù)患者而言，這種指導給藥計算將不是必需的。各種商業(yè)測定法將aagp的“正常范圍”描述為約50-120(ng/ml)。在一項研究(參見下面的實施例5)中評估的健康志愿者(hv)測量了aagp水平，平均值為約50，標準偏差為約10，并且使用這些數(shù)字可以合理地預測使用該測定其中約70％的hv具有在約40-60之間的“正?！盿agp。此外，對icu患者(見下文實施例4)的研究中在第0天(基線)、第4天和第7天的aagp水平的分析顯示，根據(jù)患者可測量的最高水平可以在任何一天發(fā)生，即無法預測特定icu患者何時達到最高aagp水平。這些技術(shù)人員將意識到，這種復雜性是令人擔憂的，因為峰值aagp水平對cmaxfree(關(guān)鍵pk參數(shù))影響最大。假設(shè)50作為平均“正?！盿agp水平(不生病或不受傷的成人受試者)，并且使用正常的aagp作為分母，可以計算來自該icu患者研究中的每位患者的正常值與峰值的比率，所謂“倍率”?？梢灶愃频赜嬎惚堵?，并且可以使用對于平均aagp水平(即40)的其他合理假設(shè)來達到結(jié)論。然而，如果使用50，則例如，90的aagp是“正?！钡?.8倍(90/50)，而320的aagp是正常的6.4倍。對于這一特定研究(見實施例4)，中間分析顯示，27％的危重病患者的aagp水平達到正常水平的1.9倍；62％的危重病患者的aagp水平高達正常水平的2.9倍；94％的危重病患者的aagp水平達到正常水平的4.9倍。本領(lǐng)域技術(shù)人員將理解，大的給藥范圍的調(diào)節(jié)從商業(yè)或后勤角度來看會是過高的。本發(fā)明部分起因于以下發(fā)現(xiàn)：某些設(shè)定劑量和劑量范圍將充分地治療大部分意圖治療的群體。以上分析結(jié)果與健康志愿者的療效數(shù)據(jù)一起表明，一定的“設(shè)定”劑量，即每次施用150μg/kg(450μg/kg/天)，每次施用300μg/kg，每次施用500μg/kg和每次施用600μg/kg，可以用于治療大部分aagp群體，而無需事先知曉aagp水平，每次施用300μg/kg-600μg/kg(tid)的劑量范圍為非常常見的劑量。相反，在aagp水平遠高于正常水平的情況下，可以施用較高劑量(高于600μg/kg)(參見實施例4)。雖然上述討論集中在高于正常aagp水平，但是本發(fā)明還涉及aagp水平可能低于正常水平的那些患者群體。這樣的患者群體包括嬰兒，特別是過早出生的嬰兒，有時被稱為“早產(chǎn)兒”，其通常具有g(shù)i(胃腸道)功能缺陷，包括在某些情況下抑制或損害所需腸內(nèi)喂養(yǎng)的缺陷。本發(fā)明對于這些由于gi功能受損而需要治療的患者可能是有益的。應該特別受益的早產(chǎn)兒中的一個亞組是當前年齡在26-36周之間(從妊娠開始計算)的那些。比這更年輕的早產(chǎn)兒有時候只需要營養(yǎng)喂養(yǎng)量(因此，對腸內(nèi)喂養(yǎng)的任何不耐受不會損害被醫(yī)療照護者認為是足夠的一定量的食物的輸送)。一旦達到26周，或者在當喂養(yǎng)目標超出營養(yǎng)喂養(yǎng)時的不同時期，efi(如果存在)將阻礙達到這些目標，并且醫(yī)師可以選擇囑咐療法以治療efi。達到>36周的早產(chǎn)兒通?？梢杂捎诳傮w胃腸道發(fā)育和功能成熟而迅速地成長而不患有任何efi。在具有efi的某些早產(chǎn)兒中，由烏立莫林提供的有益效果的組合，特別是促進和合成代謝作用的組合將優(yōu)于僅提供促動作用的其它藥物所提供的益處。當然，烏立莫林可以與本文感興趣的這種(以及其他)適應癥中的任何其它促動力藥物組合使用?？茖W文獻報道，在一項研究中，足月嬰兒在出生時的aagp水平是成人正常范圍的約一半(參見aapspharmsci.2002mar；4(1)：19-26)。在另一項研究中，新出生的足月兒的aagp水平(15.3+/-4.7mg/100ml)平均為母親水平的約三分之一(49.6+/-6.5mg/100ml)(p<0.002)(參見clinpharmacolther.1981apr；29(4)：522-6)。針對早產(chǎn)新生兒/嬰幼兒/18歲的aagp的研究顯示，隨著年齡的增長，aagp水平顯著升高(見clinpharmacolther1989年8月；46(2)：219-25)。對于足月出生或接近足月出生的一些較晚期的早產(chǎn)兒，在出生時就大致具有典型成年aagp水平的三分之一到二分之一者；以及在早產(chǎn)早期之后已經(jīng)發(fā)育為大致具有典型成年aagp水平的三分之一到二分之一者而言，從給定的烏立莫林劑量產(chǎn)生的藥物游離部分將比在成年人中高出相似的倒轉(zhuǎn)倍數(shù)(如果是前者則大概三倍高，如果是后者則大概兩倍高)。因此，根據(jù)本發(fā)明施用的安全并有效的劑量將減少與相對aagp降低大致相同的因子，使得如果成年劑量為300μg/kg，則專門針對aagp調(diào)整，劑量分別為約100μg/kg或150μg/kg。對于出生基本上不帶有aagp的非常早期的早產(chǎn)兒，幾乎所有給藥的烏立莫林將保持未結(jié)合(因此是活性的)，因此這種烏立莫林的安全并有效的劑量可能在針對正常成人的基于體重的劑量的1/100至1/10的范圍內(nèi)。此外，如典型地在成人中按照重量給藥藥物(μg/kg，例如，正如在本發(fā)明的方法中的烏立莫林)，新陳代謝轉(zhuǎn)化因子可以應用于一些兒科患者(包括早產(chǎn)兒)，其將起作用以增大基于重量的劑量，即如果成人劑量為150μg/kg，則在使用這種轉(zhuǎn)化因子的醫(yī)師治療的早產(chǎn)兒中，劑量將為1.5至10倍(即225至1500μg/kg劑量，單位為μg/kg)；但是，如果這樣的話，這樣的劑量仍然需要進一步向下調(diào)整，以導致aagp水平比正常成年人低。本領(lǐng)域技術(shù)人員將認識到，可以使用市售的建模軟件容易地計算這種轉(zhuǎn)化因子。鑒于早產(chǎn)兒中aagp水平的潛在變化性，由于早產(chǎn)兒發(fā)展成全胎齡同等胎兒而增加基線水平，本文提供的aagp的測量和烏立莫林給藥的調(diào)整可用于確保安全和有效的給藥。因此，可以從測得的aagp計算合適的烏立莫林劑量；在一些早產(chǎn)兒患者中，劑量可以按每小時或每天地頻率調(diào)整，但更典型地，對于大多數(shù)efi患者，如果測量的話，則aagp被測量一次，或者對于在治療中待那么久或更久的患者每周僅測量一次或兩次。對于早產(chǎn)兒，劑量范圍可以從低至基于成人體重的劑量的1/100到多達成人劑量的一半；此外，如果使用代謝轉(zhuǎn)化因子，則可以進一步將劑量向上調(diào)整1.5-10倍(以μg/kg表示的劑量)。作為本發(fā)明的所有各種實施方式的說明性示例，其中接受益處的患者處于鼻胃喂養(yǎng)管或類似的給藥裝置上，并且治療醫(yī)師關(guān)心efi，以下是能夠根據(jù)本發(fā)明的治療受益的典型患者的描述。這樣的典型患者可能會被許可進入重癥監(jiān)護室，而且經(jīng)常情況下不能自己吃飯。這可能由于許多不同的原因造成的，所述原因包括(作為非限制性實例)例如來自醫(yī)學誘導的昏迷或鎮(zhèn)靜止痛藥物的鎮(zhèn)靜狀態(tài)，或用于提供機械通氣的氣管內(nèi)管的存在。在典型的實踐中，在前1到72小時內(nèi)，或在護理人員認為可接受的時間，將鼻胃管或類似的管插入這樣的患者中，通過該管可以以大丸劑(boluse)作為連續(xù)滴注，或者作為間歇性連續(xù)滴注也可能伴隨著大丸劑，遞送一般的液體喂養(yǎng)配方。通常，在一定的量已經(jīng)輸注之后，如果通過連續(xù)滴注那么通常在4至8小時之后，將進行研究以確定所提供的量的grv，對于所提供的量喂養(yǎng)將被中斷。在一些實施方式中，將允許經(jīng)過一定量的時間，例如約30分鐘，然后通過注射器或類似方法吸出胃殘留物。如果在護理人員的判斷中g(shù)rv(或efi的其他指標)被認為是過量的，作為非限制性的例子，通常超過200ml至500ml或更多的量，則將暫停喂養(yǎng)。允許經(jīng)過一定量的時間，然后通常會重新檢查grv(或efi的其它指標)，其中在評估期間喂養(yǎng)已以相同或較低的輸注速率重新開始，或者在評估之間暫停喂養(yǎng)。如果grv(或efi的其他指標)被認為足夠低(例如，低于上述范圍的低端或在上述范圍的低端)，則將重新開始喂養(yǎng)。在照顧者確定的數(shù)量的grv(或efi的其他指標)讀數(shù)被認為過高之后，但通常是一或兩個，患者將被宣布為對腸內(nèi)喂養(yǎng)不耐受，即患者可受益于efi的治療，如本文所提供的。本領(lǐng)域技術(shù)人員將理解，不同的醫(yī)師將以各種方式確定用于efi的治療干預的需要，并且本文列出的方式是說明性的。例如，許多醫(yī)師在診斷efi并采取糾正措施之前，可能只會讀取單個grv讀數(shù)。此外，在不進行任何grv測量的情況下，個別醫(yī)師可以通過多種方式進行efi診斷，例如觀察腹部腫脹或嘔吐，使用對乙酰氨基酚吸收動力學測試，使用閃爍掃描等。特定的診斷方法將經(jīng)?？紤]患者狀況；因此，例如，雖然grv測量適用于昏迷患者，但是其它方法(例如，閃爍掃描法)更適合于在能走動的患者上進行。本領(lǐng)域技術(shù)人員將理解，盡管醫(yī)師在進行efi診斷方面的實踐模式和偏好方面的差異性，但潛在的動力障礙(胃排空障礙)對所有這些患者而言是常見的，因此，烏立莫林的治療性促進益處將一般適用。特別地，grv測量提供關(guān)于多少食物保留在胃中的信息，但另一種診斷efi的方法涉及用閃爍掃描法進行的胃排空測量(參見abell等人，am.j.gastroenterol.2008；103：753-763，其通過引用并入本文)。在實施例5中報道的hv研究中使用閃爍掃描法來測量胃排空，但是閃爍掃描法對于icu群體的臨床實踐并不理想，這是因為在該環(huán)境中其難以實施。此外，本領(lǐng)域技術(shù)人員將理解，在健康志愿者中如通過閃爍掃描法所測量的加速胃排空時間的藥物將類似地加速或恢復患者(包括那些危重病患者)的受損、延遲或停止的胃排空，而無論閃爍掃描法是否關(guān)于這些患者進行，并且還有其他措施可以作為胃排空活動的類似有效的代表，例如醫(yī)療護理人員能夠提供的以及患者能夠在確定的時間段容忍的腸內(nèi)喂養(yǎng)量的測量。因此，雖然可以在不使用grv測量的情況下進行efi的診斷，包括簡單地僅根據(jù)癥狀，例如惡心或嘔吐、腫張的腹部或具有類似gi相關(guān)性的其他癥狀；或從其他測量結(jié)果(如胃排空閃爍掃描術(shù))推斷efi的診斷，但仍然需要更好的治療方法，并且這種需要相對較大：最近的一項研究引證了約30％的icu患者被標記為具有efi的流行性(參見gungabissoon等人，jpenjparenterenteralnutr2014年3月17日)。在本發(fā)明的其它實施方式中，在efi被解決或腸內(nèi)喂養(yǎng)已經(jīng)停止之后，醫(yī)師可以以本文提供的劑量繼續(xù)施用烏立莫林，并且使用qd、bid或tid施用來給患者提供持續(xù)的合成代謝益處。在治療efi時，治療醫(yī)師可能期望藥物的促進作用和合成代謝益處兩者。如本文針對烏立莫林所提供的，這些組合特征對于危重病efi患者特別有益，并且其由使用正確和理想地給藥和施用的(iv)胃饑餓素激動劑而產(chǎn)生，給患者提供“正促動”益處，并且這種治療因此與僅提供一種或另一種益處的任何療法區(qū)分開來。如以下實施例所證明的，按照本發(fā)明給予正常受試者的烏立莫林引起生長激素尖峰，從而應該在需要治療的處于合成代謝狀態(tài)的患者中具有有益的治療效果。一旦護理人員已經(jīng)確定需要治療，那么患者將以每次施用80μg/kg至每次施用不超過約1200μg/kg(240μg/kg/天至3600μg/kg/天)的劑量的tid方案通過iv給藥施用烏立莫林。在許多實施方式中，每劑量在每次施用300μg/kg至每次施用不超過約600μg/kg(900μg/kg/天至1800μg/kg/天)的范圍中，其中許多患者在每次施用500μg/kg至每次施用不超過約600μg/kg(1500至1800μg/kg/天)的范圍中的劑量下受益。接受超過600μg/kgtid劑量的患者將具有異常高的aagp水平，即使是意圖治療的群體也是如此。大多數(shù)患者將接受定量劑量，范圍為每劑量500μg/kg至600μg/kg，針對efi以tid施用以及針對合成代謝作用以任選的qd或bid施用。在其他實施方式中，患者將受益于每次施用300μg/kg至1200μg/kg的劑量。治療將持續(xù)至少一天，通常至少連續(xù)兩天，以及通常持續(xù)至少四天或更長時間。在某些情況下，治療將在患者隨后停留在icu中的每天進行。對于一些患者，aagp血液水平將被確定并用于指導給藥或劑量調(diào)整。治療efi的患者應接受烏立莫林tid。在tid施用不是最佳的efi患者中，無論是由于因為快速抗藥反應或護理提供者的便利性或偏好而導致的副作用或功效降低，該藥物可以通過bid施用以上述范圍內(nèi)的劑量給藥，僅bid而不是tid施用(160μg/kg/天至2400μg/kg/天)。也就是說，盡管bid施用可以以治療醫(yī)師由于任何原因認為這種施用優(yōu)于tid的任何患者進行實踐，但是如果使用的話，bid施用方法更適合于不是針對efi治療的患者，即其中合成代謝和/或抗惡病質(zhì)效果是所期望的主要益處的患者。在本發(fā)明的各種實施方式中，例如，針對efi治療的患者可以在efi已經(jīng)解決后繼續(xù)接受烏立莫林以提供合成代謝益處。在這種efi后治療方案中，給藥可以是如醫(yī)師選擇的qd、bid或tid，并且個別劑量將在上面針對tid提供的范圍內(nèi)，例如，80μg/kg至1200μg/kg?，F(xiàn)在在以下實施例中不受限制地示出已經(jīng)在上面的概述和細節(jié)中描述的本發(fā)明。實施例1顯示在正常個體中人胃饑餓素血液水平以脈動方式變化，通常在典型次數(shù)的覓食行為之后伴隨著每天三次明顯的尖銳峰上升，并在餐后下降。本發(fā)明的方法至少部分地由于使用q8h(tid)施用提供了優(yōu)于現(xiàn)有方法的優(yōu)越功效，q8h(tid)施用模擬正常人胃饑餓素水平的這種天然存在的循環(huán)(例如，大概每四到六個小時，在進餐時間每天存在三次峰值)。此外，tid施用可以補償短的烏立莫林游離藥物半衰期(血清總藥物半衰期為約15小時，主要包括結(jié)合(非活性)的藥物)。實施例2顯示，烏立莫林與aagp廣泛結(jié)合，aagp是結(jié)合烏立莫林的急性期反應物蛋白，降低游離血漿濃度cpfree。在病員患者或受傷患者中，aagp水平通常被報告為顯著較高，并且顯著更多變化。aagp水平可以在治療過程中變化，導致烏立莫林的較低或較高游離血漿濃度，伴隨著相應較小或較大的功效。實施例3提供了基于患者中測得的aagp水平來調(diào)節(jié)烏立莫林的劑量，在tmax(cmaxfree)實現(xiàn)目標cpfree以最大化功效的方法。實施例4描述了如何使用來自icu患者的樣本來估計目標群體中aagp的預期范圍并報告從這種測試產(chǎn)生的結(jié)果。實施例5描述了已經(jīng)進行或可以進行的臨床試驗，以證明本發(fā)明的方法在efi的治療中是安全和有效的，并且包括將烏立莫林以在本文詳細說明的范圍內(nèi)的劑量施用于hv(顯示具有正常aagp水平)的結(jié)果。上述實施例和附圖說明中的結(jié)果和伴隨的討論適用于本公開的所有方面，并且證明了根據(jù)本發(fā)明的烏立莫林的治療通過以下方式提供治療益處：改善胃排空，確保cmaxfee處于所需的治療窗口，并增加gh水平。實施例4和5中所示和本文提供的數(shù)據(jù)和分析證明，在所描述的劑量下烏立莫林的治療效果以及作為整體的群體中的aagp變化性和意圖治療的群體使得大量icu患者將在不測量aagp水平的情況下受益于本文所述的標準給藥方案(即，以150μg/kg，300μg/kg，500μg/kg或600μg/kgbid或tid給藥，取決于指示和患者呈現(xiàn)屬性)。根據(jù)本發(fā)明可以治療的其它適應癥包括但不限于上部分gi運動性病癥和下部分gi運動性病癥，以及過度合成代謝或不足的合成代謝病癥，由于任何原因?qū)е碌氖澄飻z取不足，包括在危重病患者以及不是危重病但在急診護理機構(gòu)或慢性護理機構(gòu)中并需要靜脈注射藥物的患者中的惡病質(zhì)。這種病癥包括腸內(nèi)喂養(yǎng)不耐受；胃輕癱，包括但不限于糖尿病性胃輕癱患者，神經(jīng)性胃輕癱，特發(fā)性胃輕癱，藥物引起的胃輕癱，病毒性胃輕癱，肥胖引起的胃輕癱，奧格爾維氏綜合征，無毒性巨結(jié)腸，假性梗阻，與包括帕金森病或多發(fā)性硬化或智力遲鈍或脊髓損傷之類的神經(jīng)功能障礙相關(guān)的胃輕癱或腸梗阻或巨結(jié)腸，術(shù)后腸梗阻，包括但不限于，其中不符合從術(shù)后腸梗阻狀態(tài)恢復的典型時間如3至5天的延長的術(shù)后腸梗阻，胃腸動力障礙作為主要或次要癥狀的其他病癥，后者的一個非限制性實例是胰腺炎誘發(fā)的腸梗阻。本
技術(shù)領(lǐng)域：
：的技術(shù)人員考慮到本公開內(nèi)容和美國專利號7,491,695(re42,624)；8349887；和8,450,258(通過引用并入本文)將理解，本發(fā)明包括如這些專利中所述的方法，但是其中在許多實施方式中，以如本文所述的劑量(例如250μg/kg至600μg/kg)ivtid施用烏立莫林(或具有相似活性的分子的治療等效制劑)。因此，本發(fā)明還涉及用于治療或預防如本文和權(quán)利要求中公開的給藥方案中所述的適應癥的烏立莫林。在考慮以下實施例之后，可以更好地理解本發(fā)明的這些和其它方面和實施方式。實施例實施例1-人類胃饑餓素釋放內(nèi)源性胃饑餓素血液水平是脈動的。胃饑餓素在進餐前急劇上升，在餐后下降。這在健康個體中每天發(fā)生大約三次(參見cummings等人，diabetes50：1714-1719,2001)。參考圖2，顯示了10個消耗早餐、午餐和晚餐的人類受試者經(jīng)過24小時時間段的平均血漿胃饑餓素濃度。在虛線所示的時間，即0800、1200和1730，收集血漿樣本并進行測試[圖2改編自：apreprandialriseinplasmaghrelinlevelssuggestsaroleinmealinitiationinhumans,cummings等人，同上]。實施例2-與aagp結(jié)合如表1和圖3所示，烏立莫林在等于或低于15μm的濃度(包括在臨床中觀察到的血漿濃度)下與人血漿蛋白質(zhì)大量結(jié)合(約95％至99％)。aagp被鑒定為人血漿中烏立莫林的主要結(jié)合蛋白，人血清白蛋白(hsa)是整體血漿蛋白結(jié)合的次要貢獻者。在體外，與aagp結(jié)合的烏立莫林的分數(shù)范圍為>99％至<50％，烏立莫林濃度范圍為5至100um，aagp濃度為1mg/ml，其代表健康人的正常范圍。與hsa結(jié)合的烏立莫林的分數(shù)為約30％，并且在所測試的濃度范圍(5-100μm)與烏立莫林濃度無關(guān)。表1.與總血漿蛋白，純化的人α1-酸性糖蛋白(1000μg/mlaagp)和白蛋白(4％w/vhsa)結(jié)合的烏立莫林。實施例3-通過aagp水平調(diào)整劑量該實施例說明了本發(fā)明的方法，其中efi患者的血清aagp濃度(水平)被測量并用于基于目標cpfree調(diào)整烏立莫林給藥。根據(jù)參加全面qt(tqt)研究的健康志愿者的血漿透析研究(表2和圖4)測定，在600μg/ml下，tmax時的cpfree(cmaxfree)為約10-25ng/ml，因此在本發(fā)明中20ng/ml用作理論目標cpfree(實際值可以在efi群體的臨床研究中確定)。因為游離部分依賴于總藥物與aagp水平的比例，所以可以調(diào)整總劑量以維持所需的比例，并因此調(diào)節(jié)cpfree。圖5中的理論圖表明，對于給定的cpfree，劑量隨aagp濃度線性變化。在這個“理想”的實施例中，調(diào)整劑量的因素是：劑量(μg/kg)＝0.6*[aagp(μg/ml)]。這只是一個例子。如實例4所述，實際關(guān)系可以通過efi患者群體和這些群體的亞組的臨床研究來確定。在實施例5中所述的1期研究中，在整個劑量水平建立了健康志愿者中aagp水平與總藥物水平和游離藥物水平之間的關(guān)系。此外，cmaxfree比劑量的增加被確定為指數(shù)型并且是可預測的。在健康受試者中，cmaxfree為150μg/kg，被認為不僅對胃排空有效而且安全的劑量之一，在tmax時的cpfree(cmaxfree)藥物水平與aagp水平之間的關(guān)系可描述為cmaxfree＝-0.099*aagp+6.22這證實，由于aagp水平變化，可以確定產(chǎn)生的所需cmaxfree，當與劑量和cmaxfree之間的劑量比例關(guān)系一起使用時，允許估計任何所需劑量或劑量調(diào)整。如實施例4中關(guān)于倍率(患者aagp對正常aagp)所述的那樣，這些基本關(guān)系(cmaxfree對劑量和cmaxfree對aagp水平)證實，在人類中，以如在治療efi一樣有效的本文所述的劑量，例如80μg/kg至1200μg/kg，給定烏立莫林與aagp的大致恒定比例，能保持大致恒定的游離部分。例如，如果患者的倍率為4，那么在具有正常aagp的患者中，通過150μg/kg的劑量實現(xiàn)大致相同的cmaxfree，則調(diào)整的患者劑量為150μg/kg×4或600μg/公斤?？梢源_定在任何給定患者中實現(xiàn)的實際cmaxfree的進一步評估，因此，如果需要，因此調(diào)整劑量。表230分鐘iv輸注600μg/kg烏立莫林的健康受試者的平均總藥代動力學參數(shù)和游離藥代動力學參數(shù)總cmax(ng/ml)7900游離cmax(ng/ml)16總t1/2(hr)17游離t1/2(hr)<4實施例4-確定各種健康和患者群體中的參考aagp水平與有效劑量的相關(guān)性該實施例說明了如何進行研究以確定各種群體(包括具有正常水平的健康志愿者以及特定的意圖治療的群體)中的aagp水平，以確定可用于將烏立莫林功效結(jié)果從一個群體轉(zhuǎn)化到另一個群體的參考水平并預測最佳劑量水平。在這個例子中，相比于正常健康個體(參見實施例5)中的aagp水平以及在各種群體中公布的aagp水平報告，進行了各種icu(或其他重癥)患者群體中aagp水平的分析。對結(jié)果的討論表明，盡管icu目標群體中aagp水平的變化性，本文所述的劑量在多數(shù)efi患者中應該是治療有效的。分析在具有多樣性和廣泛代表性的入院診斷的icu患者的先前臨床研究期間收集的血漿樣本(參見nengljmed2013；368：1489-1497)，以評估該樣本組中aagp的變化性。對于本發(fā)明的方法，雖然無論患者是否接受腸內(nèi)喂養(yǎng)，患者樣本仍被納入，這些患者代表那些旨在治療患者的治療群體的患者。為了說明的目的，使用評估的變化性來證明本文所述的固定劑量(即，150μg/kg、300μg/kg、500μg/kg和/或600μg/kg)可用于治療顯著比例的患者，以及在施用或繼續(xù)施用藥物以確保安全和最有效的給藥之前，何時、是否在特定患者中測量aagp水平，以及測量頻率的指導。這里報告的結(jié)果可用于指導治療決策，如下所述；此外，該方法可用于分析其他患者組(包括efi患者)，為治療醫(yī)師所感興趣的任何患者群體提供推薦的劑量和治療方案。在其中一項研究(來自公開的redoxs研究)中使用的(來自63名患者)153個樣本是來自icu患者以及經(jīng)歷了各種手術(shù)的術(shù)后患者的樣本，所述icu患者入院確診有包括肺炎(感染性和吸入性)，腫瘤，藥物過量，創(chuàng)傷，各種胃腸道疾病，敗血癥，心肺疾病(例如心源性休克、心肌病、急性心肌梗塞、呼吸停止和充血性心力衰竭)。除了redoxs研究之外，在第二項研究中分析了在icu的燒傷患者(re-energize研究)的先前臨床研究中收集的約80個血漿樣本(來自29位患者)，以評估在該特定患者治療群體中的aagp的變化性。在研究進入(通常在icu入院后不久，即“基線”)以及第4天和第7天抽取在redoxs研究中用于aagp分析的樣本。在第4天、第7天、第14天和第21天采取來自re-energize研究的樣本。對于在這兩項研究中的患者，缺失了在不同時間點的某些樣本(因此缺失數(shù)據(jù))。所有樣本在商業(yè)實驗室(lgc，uk)中使用randoxlaboratory，ltd.的α-1-酸-糖蛋白(agt)試劑盒(目錄號ag2472)進行分析。為了評估這些患者樣本中aagp水平的變化性和趨勢，分析數(shù)據(jù)以確定高值和低值，以及個體患者的aagp水平在患者icu停留期間是否以可預測的方式變化。根據(jù)測量的所有時間點的所有患者樣本，最低的aagp水平為44，其來自基線時間點獲得的樣本。下一個最低值是45和46的兩個讀數(shù)，均來自第7天抽取的樣本。第4天樣本的最低讀數(shù)為56。根據(jù)所有時間點的所有樣本，最高aagp為390，為第4天的讀數(shù)。最高的基線讀數(shù)為291。從第7天樣本的最高讀數(shù)為360。讀數(shù)的變化是顯著的，并且當觀察時，在范圍和讀數(shù)增大的定時方面，以及在意外存在較接近于健康志愿者中觀察到的值(實施例5)的低值方面，讀數(shù)的變化都是不可預測的。然而，一般來說，不同入院患者組中的每個組(即例如，手術(shù)后、敗血癥、腫瘤)的大多數(shù)患者具有升高的aagp水平(相對于約40至60mg/dl的“正?！狈秶?。數(shù)據(jù)的趨勢通常表明，icu患者的aagp水平明顯高于健康志愿者，并且可以合理預期某些患者特別是患有持久疾病(例如感染性疾病)的患者和那些從手術(shù)中恢復的患者將有顯著升高的水平。對于手術(shù)后患者，通常在第4天或第7天的樣本中觀察到峰值水平，與期望的一樣，作為急性期反應物，aagp在炎性觸發(fā)事件(如手術(shù))后應增大并且只要炎癥狀況存在的話應保持高水平或甚至升高。令人關(guān)注地，做出炎癥反應的能力受損(包括由于持續(xù)壓倒性的疾病導致的)的患者，可能沒有升高的aagp水平。將來自這兩項研究的數(shù)據(jù)與來自從在第1天和第7天(再次，并非所有患者都在所有時間點提供樣本)，從加入烏立莫林安全性、pk和pd效應的第1期研究(參見實施例5)的健康志愿者收集的樣本的aagp水平進行比較。測試了來自30多名患者的至少70份樣本。aagp值的范圍為32-77mg/dl(例如約30mg/dl至80mg/dl)，平均值和標準偏差為約50+/-10mg/dl。為了證明這些數(shù)據(jù)對本發(fā)明方法的重要性，可以通過計算在給定時間的給定患者的aagp水平與正常aagp水平的推導值的比例來比較來自redoxs和re-energize患者的aagp水平與來自健康志愿者的aagp水平。進行這種比較的一種方法是使用患者的aagp水平作為分子并且正常水平值作為分母，這樣的分數(shù)在本文中稱為“倍率”。倍率顯示給定患者aagp讀數(shù)是正常aagp水平的多少倍(或幾分之幾)。此外，通過了解使用旨在反映意圖治療的群體的樣本獲得的倍率的分布，如本實施例所進行的，可以預測在給定時間給定患者具有這樣的倍率(是1，即正常水平，或分別取決于患者aagp水平是否是低于還是高于正常水平而是較高值或較低值)分布性的可能性，從而預測來自給定烏立莫林劑量的所述患者的cmaxfree將與通常在接受相同劑量的健康正常人中觀察到的不同的可能性。為了使本領(lǐng)域技術(shù)人員更容易理解進行說明，可以定義倍率的范圍，例如1至<2。這樣的范圍可以是獨立的，并且因此預測給定患者將具有在該特定范圍(例如1至<2或2至<3的范圍)內(nèi)的aagp水平的可能性，或者對本發(fā)明更有用地，累積的，例如1至<3或1至<4。如果正常aagp水平的值設(shè)置為50mg/dl(如健康志愿者研究中所確定的)，則表3提供了icu群體的累積百分比，其中aagp值在指定范圍內(nèi)。表3.aagp水平在每個倍率中的患者群體的累積百分比aagp水平指示給定的烏立莫林劑量中多少保持未結(jié)合(游離)形式-針對efi施加期望的藥理作用的形式。aagp越高，或者不同地陳述但以相同的含義，倍率越高，在給定劑量水平(即治療活躍)下將處于游離形式的所施用的總藥物的比例越低，特別是，cmaxfree將越低(與這些真實相反)。來自這兩項icu研究的落入倍率范圍內(nèi)的患者的百分比應與針對通常icu意圖治療的群體的患者的百分比類似，并且上表可用于預測該百分比。重要的是，這個相同的過程可以用于任何給定的“正?！盿agp值；因此，雖然該實施例使用50作為正常值，但可以使用另一合理值(即40至60mg/dl)進行類似的計算。在表3中，所示出的落入每個所得截留范圍的各種比率與任何給定的icu患者將從以特定劑量(針對efi或接著進行合成代謝作用)給藥的烏立莫林獲得最大治療益處的可能性相關(guān)。例如，從上表中給出，62％的研究患者的倍率在1-2.9(即1到<3)之間的累積范圍內(nèi)，例如，治療醫(yī)師可以合理推斷出在他或她的護理下的任何特定患者在給定的時間的aagp在該相同的累積倍率范圍內(nèi)的概率也是約62％。如上所述收集和分析的數(shù)據(jù)與來自接受烏立莫林的健康志愿者的cmaxfree數(shù)據(jù)(在實施例5中給出)相結(jié)合顯示，實際上，當倍率高達3時，從500μg/kg至600μg/kg范圍的劑量產(chǎn)生的cmaxfree維持在1ng/ml以上。因此，對于該劑量，在治療icuefi中獲得最大治療益處的可能性非常高。對于預期aagp普遍較低的非icu患者，幾率將更有利。鑒于針對倍率范圍1-2.9內(nèi)的任何aagp值，500μg/kg至600范圍內(nèi)的劑量通常產(chǎn)生高于最低有效水平的cmaxfree(同時也可安全施用)，醫(yī)師將知道當在不需要知道特定患者的aagp水平的情況下施用該劑量時，實現(xiàn)有效(且安全)cmaxfree的可能性為62％。此外，據(jù)數(shù)據(jù)顯示，患者的cmaxfree僅保持在最低有效水平之上，就可能產(chǎn)生治療efi的足夠治療益處，只要給定aagp升高導致的cmaxfree降低作用(即給定的倍率>1)不會導致cmaxfree通常低于該最低有效水平，那么烏立莫林的劑量將足夠有效以達到治療目標。本領(lǐng)域技術(shù)人員在考慮本實施例和本文提供的數(shù)據(jù)和分析時，可以理解，在本發(fā)明之前，不可能可靠地預測將烏立莫林施用給icu患者將產(chǎn)生什么cmaxfree值，即使該技術(shù)人員關(guān)注cmaxfree而不是總的藥物水平也是如此?？茖W文獻報道了各種“正?！焙蜕叩腶agp水平，報告的“正?！彼酵ǔｏ@示為在正常范圍的低端50mg/dl(甚至更低)；例如，randox測定報告的正常范圍為50-120mg/dl。然而，這里的分析表明，在仔細進行的研究中，正常水平相對緊密地集中在約50mg/dl，考慮到在以下實施例中呈現(xiàn)的cmaxfree和胃排空數(shù)據(jù)，允許能夠可靠地預測。即使無論是任意地或從另一項研究的結(jié)果中選擇不同的“正?！敝担伎梢允褂孟嗨频姆治鰜碜C明本文所述的劑量，特別是150至600μg/kg范圍內(nèi)的劑量，在很大比例的意圖治療的群體中應該是有效的。例如，如果假設(shè)正常值為40，并且進行與上述相同的計算，則可以預期至少約40％的患者將具有1至2.9的倍率，并因此對本文所述的劑量有利地響應。此外，由于使用較高的正常aagp水平值(例如60)，并將其應用于該數(shù)據(jù)集，百分比上升(即，80％的患者預計具有1至2.9的倍率)，這意味著更多的患者從標準給藥(即在150μg/kg至600μg/kg范圍tid)中獲益。這些估計值是保守的，但是也可能在沒有調(diào)整的情況下，具有高達4或更高的倍率的患者將對本文所述的劑量有利地響應，但是需要進行調(diào)整，那么實施例3的發(fā)現(xiàn)可以應用于群體的亞組。盡管基于來自健康志愿者的有限群體研究的本文報道的結(jié)果，可以得出結(jié)論，“正?！盿agp的定義低于文獻中引用的定義，并相反通常為40-60mg/dl，平均值為50mg/dl(通過本文引用的randox測定法測量)。在這項健康志愿者群體研究中獲得的所有值在約30-80mg/dl之間?；趯edoxs和re-energize研究中的患者的類似有用但有限的群體研究(并且通過相同的randox測定法測量)，很明顯，大部分意圖治療的群體可能具有升高的aagp水平。實際上，特別是針對這一特定分析，當使用80mg/dl作為aagp水平的正常上限時，可以預測，87％的意圖治療的群體中的患者將具有高于正常水平的aagp并高達異常高的水平，300mg/dl。因此，即使有這些少量和有限的研究，本領(lǐng)域的技術(shù)人員在閱讀本文的披露之后將得出結(jié)論，大量百分比的icuefi患者將從在500-600μg/kgtid范圍內(nèi)的標準給藥中獲得治療益處。該分析及其預測的高百分比的功效為治療醫(yī)師提供了用于任何給定的efi患者的治療有效劑量的明確途徑，以及為在最初的治療后不如所預期地不有利地響應的那些患者提供安全地增加或減少劑量的方法，如實施例6所示。首先，然而，在下面的實施例中給出在根據(jù)本發(fā)明給藥時，顯示烏立莫林的治療窗口，顯著的胃排空作用和生長激素水平升高的結(jié)果。實施例5-臨床研究結(jié)果如下開始和進行隨機、雙盲、安慰劑對照、單次和多次上升iv劑量(sad和mad)順序組研究以評估健康受試者中烏立莫林的安全性、耐受性、pk和pd。健康的18歲至55歲齡的男性和女性志愿者參加了試驗。試驗的目標是：評估在比以前的研究更高的劑量下的烏立莫林的單次和多次上升iv劑量的安全性、耐受性和pk；通過胃排空和生長激素水平的變化評估烏立莫林的單次和多次上升iv劑量的pd；并探討aagp水平與總/游離烏立莫林血漿濃度之間的關(guān)系。三名隊員以交叉設(shè)計參加了從sad到mad部分研究。研究的劑量為sad：600μg/kg、1200μg/kg和900μg/kg，mad：300μg/kg、150μg/kg和80μg/kgq8h，持續(xù)七天。測量以下終點：安全性、pk(總烏立莫林濃度和游離烏立莫林濃度)、aagp水平和pd(通過閃爍掃描成像(僅在mad部分期間)胃排空和生長激素水平)。這項研究預期能證明根據(jù)本發(fā)明的烏立莫林給藥在促進胃排空方面是安全和有效的，并且它證明如此。藥物產(chǎn)品“中間體”的定量組合物(當小瓶為單位劑量形式時；通過輸注遞送最終藥物產(chǎn)品)如下(對于10.5ml小瓶)：21mg烏立莫林鹽酸鹽一水合物作為游離堿，6.3mg冰醋酸，504mg無水葡萄糖，氫氧化鈉(1m)適量至ph4.5，注射用水(wfi)適量至10.5ml。在無菌條件下將dpi稀釋到在iv袋中的5％右旋糖用于施用。所有輸注進行經(jīng)過30分鐘，體積和濃度被調(diào)整為允許針對每個劑量組中每個受試者達到標稱劑量。盡管高達1200μg/kg的單次劑量和高達300μg/kg的多次劑量是安全的并且耐受性良好的，但觀察到心率中劑量相關(guān)性減慢，其盡管不符合不良事件(ae)的標準，但表明心動過緩可能在較高的劑量下發(fā)生。在研究的sad部分中未達到劑量限制毒性，但在至少2名受試者(特別是輸注部位刺激)的相同soc(系統(tǒng)器官類)中如定義為中度ae的方案定義的停止標準在300μg/kgq8h實現(xiàn)。在研究的劑量下，平均cmaxfree為約1ng/ml至79ng/ml。參考表4，如通過使25％(t25％，又名get25)和50％(t50％，又名get50)的胃內(nèi)容物變空消耗的時間測量的，胃排空在從80μg/kg到300μg/kgq8h劑量范圍得到改善，在第1天和第4天在150μg/kg和300μg/kg達到統(tǒng)計學顯著性(在80μg/kg不能進行統(tǒng)計學測試)。在本發(fā)明的各種實施方式中，施用的劑量在本文所述的范圍內(nèi)，其在特定感興趣受試者中提供大于約0.5ng/ml至1ng/ml且小于約125ng/ml的游離烏立莫林水平。cmaxfree與胃排空(t50％)的pk-pd建模支持結(jié)論：cmaxfree水平在第1天為約0.5ng/ml至1ng/ml，在第4天為3ng/ml或更高，出現(xiàn)強健的活性。pk-pd通過emax模型充分描述，其中最大效果為胃排空的約50％的改善，在約30ng/ml的cmaxfree水平下穩(wěn)定。參見圖6a和6b。表4.在第1天單劑量之后和第4天多次q8h劑量之后健康志愿者比對合并安慰劑對象的胃排空參考表5，健康志愿者的生長激素水平在施用烏立莫林之后突然升高。與在任何時間點安慰劑受試者中觀察到的水平相比，在第1天的水平有意義地更大(合并的安慰劑平均gh水平為3.2μg/l，范圍為約0.1μg/l至11μg/l)。隨著時間的推移，gh水平的峰值減小但仍然可測量，并且在測定的預期生理范圍內(nèi)或略高于測定的預期生理范圍(男性為0-0.8μg/l，女性為0-8μg/l)。表5.烏立莫林與對照劑施用后健康男性和女性志愿者的峰值生長激素水平na：不適用；*：n＝1。表4和表5的數(shù)據(jù)來自尚未完成的1期研究。額外的第四名健康志愿者隊列將在額外的1期研究中進行測試，目前正在向監(jiān)管機構(gòu)(調(diào)查審查委員會或irb)征求批準以在600μg/kgtid給藥該隊列。在意圖治療的群體中的患者中，鑒于在這些患者中典型升高的aagp水平和通常升高的交感神經(jīng)張力，考慮到心率減慢對血壓的潛在影響，預計這種劑量是安全的。然而，對于第四健康志愿者隊列(即第二種1期研究)，鑒于正常的aagp水平和正常的基礎(chǔ)交感神經(jīng)張力，irb可能會認為該劑量對于研究是過度的。如果是這樣的話，那么在這樣的健康志愿者中將測試500μg/kgtid的劑量。此外，即使600μg/kgtid劑量被irb批準，但是其理論上，特別是在異常受試者中可能會導致cmaxfree足夠高，不僅會引起心率減慢，而且會降低血壓(如由起立性低血壓的存在所記錄的)。雖然這是非常不可能和意想不到的，但是如果在研究進行期間它發(fā)展成被認為是不可接受的程度，則劑量將從600μg/kgtid降低到500μg/kgtid?？梢詫加衑fi的患者進行多次每日靜脈注射(iv)劑量的烏立莫林(lp101)的功效、安全性和藥代動力學的多中心隨機雙盲比較對照研究(2a期)，主要目的是評估多次每日iv劑量的烏立莫林在腸內(nèi)喂養(yǎng)不耐受(efi)患者中的安全性和耐受性。次要目標包括：評估efi患者多次每日iv劑量的烏立莫林之后的藥效學(pd)-藥代動力學(pk)關(guān)系，并評估烏立莫林對胃排空和蛋白質(zhì)轉(zhuǎn)換(合成/降解)的影響。患者將被隨機分配至烏立莫林(可能以兩種不同劑量，包括例如300μg/kgtid的低劑量和500μg/kg與600μg/kgtid之間的高劑量)或(對于對照組)甲氧氯普胺(10mg)，每8小時持續(xù)5-7天，然后任選觀察和評估另外的24-48小時。利用在第5天(如果較長時間的研究則更遲)的主要終點的評估，可以測量以下終點或類似終點中的一種或多種：在第1天至第5天實現(xiàn)的體內(nèi)營養(yǎng)的目標每日體積的平均(平均)百分比；在第4天以分鐘計的液體胃排空(t1/2，2小時保留，4小時保留)；在第4天的蛋白質(zhì)轉(zhuǎn)換(合成/降解)；經(jīng)過第1天至第5天的喂養(yǎng)成功的患者的比例，定義為達到80％或80％以上規(guī)定的腸內(nèi)營養(yǎng)目標率的患者比例；機械通氣天；在icu中的天數(shù)；和/或經(jīng)歷肺部感染的患者的百分比，其將通過預定義的標準記錄。一旦成功完成這樣的2a期研究，即如果這項研究如預期的那樣證明在600μg/kg劑量在意圖治療的群體中對胃排空的安全性和臨床意義上的作用，如果有理由認為可能產(chǎn)生更多的臨床益處，那么隨后的2b期研究可以探索高于這些的劑量，例如750μg/kg或甚至更高。相反，2b期和隨后的測試可能會在如在2a期研究中所測試的相同的較高的范圍繼續(xù)。本領(lǐng)域技術(shù)人員在閱讀本公開后將理解，可以使用apache和營養(yǎng)風險評分、瘦體重和反應的生物標志物和濃縮策略來鑒定有資格參加這種研究的患者，由于他們處于營養(yǎng)不良和efi風險最大，因此可從依照本發(fā)明施用的烏立莫林獲得最大的治療益處。表6顯示了這種臨床試驗的指導信息和每個治療組的患者數(shù)量，用于證明烏立莫林治療efi的功效，如通過營養(yǎng)充足率(na)的絕對增加所證明的，所述營養(yǎng)充分性是在統(tǒng)計學意義上作為營養(yǎng)目標的百分比遞送的增加卡路里的代表，并可有助于設(shè)計有功效于證明本發(fā)明的方法在治療icu群體中的efi是安全和有效的并提供na的目標增加的臨床試驗。表6.每個治療組的患者數(shù)量達到營養(yǎng)充足率(na)的指示增加。假設(shè)80％,α＝0.05(雙側(cè))喂養(yǎng)成功定義為達到營養(yǎng)充足率為80％(熱量處方)以類似的方式，通過本發(fā)明的方法提供的efi的有效治療應該產(chǎn)生隨著時間推移的改善的患者結(jié)果，其在某些情況下包括針對采用本發(fā)明的那些icu和其他重癥護理中心降低死亡率和增加無呼吸機天數(shù)(vfd)。表7顯示了與本發(fā)明的方法有效治療efi從而在icu群體中降低死亡率并增加vfd數(shù)量的例證一致的結(jié)果。具體來說，作為根據(jù)本發(fā)明的用烏立莫林治療的患者的潛在有益結(jié)果的實例，下表將icu中的營養(yǎng)充足率百分比的絕對增加與以下相關(guān)聯(lián)：如通過用烏立莫林治療efi可以實現(xiàn)的優(yōu)勢比，相對危險度和60天死亡率降低的絕對值，以及無呼吸機天數(shù)(vfd)的增加。表7增加營養(yǎng)充足率與估計效果na：營養(yǎng)充足率(收到的熱量處方％)；or：優(yōu)勢率；rr：相對風險；vfd：前60天無呼吸機天數(shù)根據(jù)本發(fā)明給藥的烏立莫林應該對營養(yǎng)充足率(相對于在一段時間(通常為一天)的目標熱量處方，在相同一段時間接收的卡路里的百分比)具有顯著有益效果和因此，并通過提供這種效果，因此可以在降低死亡率和增加vfd方面產(chǎn)生顯著改善。實施例6-治療efi患者本實施例以說明性的患者實例說明了實踐醫(yī)師可以如何根據(jù)本發(fā)明診斷和治療患者。實施例4表明，盡管aagp變化性，醫(yī)師可以合理地預期大量efi患者能夠通過單劑量的烏立莫林安全有效地給藥。此外，在許多患者中，施用的初始劑量導致特別顯著的胃排空效果。換句話說，即使低于穩(wěn)定狀態(tài)cmaxfree，由第一劑量產(chǎn)生的cmaxfree比施用若干劑量后產(chǎn)生更深刻的胃排空改善。因此，在實踐中，即使如果一旦測量的aagp水平保證隨后的劑量調(diào)整向上，也預期起始劑量將引起足夠的效果。因此，即使沒有首先檢查aagp，醫(yī)師也可以選擇開始治療。在這種情況下，治療患有efi的icu患者的醫(yī)師可以以300μg/kg，但更典型地以600μg/kg開始給藥。在某些情況下，如果滿足如通過解決efi所指示的功效以及安全性，醫(yī)師可以繼續(xù)給藥，而根本不必檢查aagp，其中功效的評估通常會通過記錄以下能力來進行：在不引發(fā)efi再出現(xiàn)(如通過以下方法所測量的：通過醫(yī)師選擇測量的任何方式，但是可能包括grv、腹部膨脹或本文其他地方引用的任何其它方法)的情況下，以期望的輸注速率(以ml/小時或一些功能類似的措施)成功提供腸內(nèi)喂養(yǎng)；并且，安全性的評估通過不存在不期望的心率減慢來進行，心率減慢除了作為烏立莫林副作用之外不存在其他明顯原因。如果醫(yī)師對功效不滿意，對安全性擔心，或者由于與患者臨床病程相關(guān)的其他原因(如下所述)選擇測量aagp，在某些情況下他或她可以在治療期間的任何時間進行測量。在其他實施方式中，醫(yī)師可能已經(jīng)在開始治療時(或之前或之后)大致同時檢查aagp，特別是如果患者有心臟病，由于受到心律輕度減慢的不良作用預期高于正常潛力，因此表明患者對于另外耐受的cmaxfree將具有較小的耐受性。在一個實施方式中，測試或重新測試的目的是為了使醫(yī)師獲得aagp處于確保施用的劑量達到期望而不是過量的cmaxfree這樣的范圍內(nèi)的支持。在一些實施方式中，目的是確認aagp在醫(yī)師已知的范圍內(nèi)，以確保不建議向上或向下的劑量調(diào)整。無論何時檢查aagp，如果結(jié)果是aagp低于正常值，則醫(yī)師可以選擇將劑量減小，通過非限制性實例，從起始劑量例如為600μg/kg減小至150μg/kg至300μg/kg范圍內(nèi)的劑量。如果結(jié)果是aagp特別高于正常水平，例如250或300mg/dl，所述情況等同于本文所用的5或6的倍率，則醫(yī)師可以選擇增加烏立莫林的劑量，例如通過非限制性實例，從600μg/kg增加至包括約1200μg/kgtid的高劑量。也就是說，由于大多數(shù)患者的aagp水平在50-250范圍內(nèi)，其對應于1-5的倍率，因此當使用600μg/kg的起始劑量時，醫(yī)師可能很容易預期不需要進行這種調(diào)整，特別是當主要治療胃排空效應時亦是如此，這與給藥以達到凈交感神經(jīng)張力的顯著減小相反。應當理解，在替代方案中，醫(yī)師可以類似地測量患者的烏立莫林cmaxfree，以確保其高于用于功效所需的最小數(shù)量并且低于用于安全性的最大量，并且該測量具有更直觀的優(yōu)點，這是因為醫(yī)師習慣于測量他們的患者血液中實現(xiàn)的處方藥的水平。檢查aagp，而不是cmaxfree，具有不需要必須在特定藥物輸注事件(即，為了捕獲所得到的cmaxfree)的定時周圍對血樣收集計時的優(yōu)點，這是由于無論aagp水平是否是低、正常或升高的，通常不會像烏立莫林cmaxfree那樣急劇變化，并且自從一旦升高，aagp趨向于保持升高至少幾個小時至長達數(shù)天，而不像cmaxfree那樣是高度瞬時事件。雖然重新測試aagp的頻率或首先測試它的決定最終取決于醫(yī)師的偏好，但某些臨床事件和發(fā)現(xiàn)在其發(fā)生時可能提出測試或重新測試的價值-特別是經(jīng)常與aagp水平變化(無論是升高還是降低)相關(guān)的事件。一種這樣的事件是外科手術(shù)。另一種是新的顯著感染或已知感染的顯著惡化，例如但不限于肺炎或敗血癥的發(fā)展。具有顯著炎性成分的醫(yī)療狀況的加重或重新發(fā)展是另一種這樣的例子。在一些實施方式中，這些相同的醫(yī)療狀況可以指導醫(yī)師選擇特定的起始劑量，并且在一個實施方式中，選擇較高的起始劑量，例如(通過非限制性實例)750μg/kg而不是600μg/kg。在轉(zhuǎn)入icu之前，預先存在的疾病的長期持續(xù)時間是以較高劑量而不是較低劑量開始給藥的潛在原因，因為預期aagp將會升高；事實上，醫(yī)師可以選擇成通過在開始治療之前、同時或不久之后檢查aagp來確認這一點。因此，在另一個實施方式中，當治療具有本文所述的臨床病程中的任何一種或使得醫(yī)師懷疑升高的aagp的其他原因的患者時，無論她/他在劑量開始時是否實際檢查aagp，考慮到較高aagp的期望，醫(yī)師還可以選擇成以例如750μg/kg開始給藥或改變劑量成例如750μg/kg。重新測試較早的aagp的另一個原因其實是初始測試是異常的。相反，如果初始aagp在40-60之間，即在正常范圍內(nèi)，或達到100，即倍率等于或小于2，那么醫(yī)師，特別是不存在如上述列出的并發(fā)醫(yī)療發(fā)展，可能不會選擇重新測試aagp，或者不那么頻繁地重新測試aagp。重新測試(如果有的話)的頻率通常可以是每天、2-4天一次、長達每周一次或更低頻率。重新測試的特定原因通常會導致較高的測試頻率。此外，不管是否測試了aagp，本發(fā)明為醫(yī)師提供了遵循患者的臨床病程以評估處方劑量是否足夠、太高或太低的方式。無論初始劑量或在給定的時間給予的劑量如何，如果所述劑量高于最佳劑量，即導致cmaxfree過高，那么在完成劑量施用(即在達到cmaxfree時或接近達到cmaxfree的時間)后不久患者就會具有增加的顯示心率輕微減慢的傾向。這種減慢如果是不期望的話，可能引導醫(yī)師減少隨后的劑量，例如，通過非限制性實例，從600μg/kg減少至300μg/kg、從300μg/kg減少至150μg/kg等。意識到這種現(xiàn)象可能引導醫(yī)師和支持icu的工作人員注意患者的心率(hr)，在輸注完成的時間左右使用標準的臨床實踐進行操作。不合乎期望的hr減慢的跡象將進一步表明，由于aagp可能低于預期水平(從頭開始或由于在先前已經(jīng)升高之后已經(jīng)下降至正常水平或低于正常水平)，可能建議檢查aagp。在其中可以使用患者的臨床病程來評估最佳給藥的相關(guān)實施方式中，為了在檢測aagp(或cmaxfree)或不檢測aagp(或cmaxfree)的情況下評估療效，醫(yī)師可以簡單地遵循efi的期望解決方案的臨床過程。在治療醫(yī)師懷疑其交感神經(jīng)張力的水平不健康、過度和/或以其他方式可能被認為對患者有害或具有這些的證據(jù)的患者中，醫(yī)師可以選擇收益于在足夠大的劑量下烏立莫林傾向于引起心率的輕微減慢以及繼續(xù)給藥，或者確實目標為從開始在將導致這種減慢的水平給藥。在重癥患者中交感神經(jīng)張力的過量水平是常見的。雖然不希望被理論束縛，至少部分地通過增大的迷走神經(jīng)(副交感神經(jīng))活性(張力)和/或減小的交感神經(jīng)張力，即，以有利于較大的副交感神經(jīng)(因此較小交感神經(jīng))張力的方式，使副交感神經(jīng)張力與交感神經(jīng)張力的平衡傾斜，發(fā)揮烏立莫林對減慢心率的作用。副交感神經(jīng)張力越大，心率越慢。同樣，由于用烏立莫林治療，心率越減慢，副交感神經(jīng)張力越大。已知使用β受體阻滯劑減慢心率可能在許多危重病患者中可以安全地進行，這樣做有益于：發(fā)揮心臟保護作用，減弱合成代謝反應以及逆轉(zhuǎn)靜息能量消耗的升高。所有這些可能證明對icu臨床病程和/或危重病患者的長期結(jié)果有益。特別涉及副交感神經(jīng)張力與交感神經(jīng)張力的平衡方面，烏立莫林增加的迷走神經(jīng)活性在功能上與β受體阻滯劑的活性相同。因此，即考慮到β受體阻滯劑的好處，醫(yī)師也可能不僅選擇忽視接受烏立莫林治療的危重病患者的心率微小的減慢，甚至可能選擇尋求達到這種下降用以心臟保護和/或作為表明該藥物正在提供增大副交感神經(jīng)張力的額外益處的跡象。在這種情況下，醫(yī)師可能會繼續(xù)治療而不改變?yōu)趿⒛謩┝浚床还苡涗浀妮p度心率減慢。類似地，醫(yī)師可能會選擇不檢查aagp水平，因為他/她無意改變劑量，因此不需要知道aagp水平，除非當然醫(yī)師有其他原因想要調(diào)整劑量，例如不滿意藥物對胃排空的作用。本發(fā)明可以以其它具體形式實施，而不脫離本文中廣泛描述并在此要求保護的其結(jié)構(gòu)、方法或其它本質(zhì)特征。所描述的實施方式和示例將在所有方面被認為僅僅是說明性的而不是限制性的。因此，本發(fā)明的范圍由所附權(quán)利要求而不是前面的描述來表示。在權(quán)利要求的等同物的含義和范圍內(nèi)的所有變化將被包括在其范圍內(nèi)。當前第1頁12當前第1頁12