本申請(qǐng)要求2014年11月5日提交的美國(guó)臨時(shí)專(zhuān)利申請(qǐng)?zhí)?2/075,536的優(yōu)先權(quán)權(quán)益，將其通過(guò)引用結(jié)合在此。本披露總體上涉及使用包含半胱胺或胱胺或其鹽或其衍生物的組合物治療神經(jīng)退行性疾病如亨廷頓氏病的方法。發(fā)明背景亨廷頓氏病(hd)是一種成年發(fā)作性神經(jīng)退行性障礙，其治療策略有助于緩解hd的某些癥狀，但仍然無(wú)法真正有效地治療這種疾病。hd是常染色體顯性遺傳性障礙，在高加索人群中的發(fā)病率為每10萬(wàn)人中約5-10人。臨床癥狀包括舞蹈癥和行為障礙，但這種疾病最棘手的特征是慢性進(jìn)行性運(yùn)動(dòng)功能障礙和認(rèn)知功能受損(1)。hd的病變特征在于神經(jīng)元中存在神經(jīng)炎和核內(nèi)包含體，并且在紋狀體和大腦皮層的較深層中相對(duì)選擇性的神經(jīng)損失。htt基因的第一外顯子中的胞嘧啶-腺嘌呤-鳥(niǎo)嘌呤(cag)三聯(lián)體重復(fù)擴(kuò)展，由此導(dǎo)致亨廷頓蛋白中擴(kuò)展的多聚谷氨酰胺片(polyglutaminestretch)而引起hd(2)。當(dāng)多聚谷氨酰胺擴(kuò)展區(qū)超過(guò)35個(gè)cag時(shí)，發(fā)展出hd，此時(shí)多聚谷氨酰胺片擴(kuò)大超過(guò)易于聚集的臨界閾值。cag數(shù)量與發(fā)病年齡呈負(fù)相關(guān)(3)。突變型亨廷頓蛋白參與許多細(xì)胞過(guò)程的破壞，這些細(xì)胞過(guò)程包括蛋白質(zhì)清除、蛋白質(zhì)-蛋白質(zhì)相互作用、線粒體功能、軸突運(yùn)輸、n-甲基-d-天冬氨酸受體激活、基因轉(zhuǎn)錄和翻譯后修飾(4，5)。盡管突變型亨廷頓蛋白廣泛分布在神經(jīng)組織和非神經(jīng)組織中，但紋狀體的中型多棘gaba能神經(jīng)元表現(xiàn)出最顯著的脆弱性(5)。盡管在了解hd發(fā)病機(jī)制方面取得了進(jìn)展，但神經(jīng)保護(hù)或治療策略仍然無(wú)效，并且發(fā)病后的平均壽命為10至20年(6)。丁苯那嗪是經(jīng)北美和一些歐洲國(guó)家批準(zhǔn)用以治療hd的唯一藥物，并且丁苯那嗪治療與hd有關(guān)的舞蹈癥，但不能改善認(rèn)知、運(yùn)動(dòng)功能緩慢衰退或顯示功能評(píng)估的效果(7)。通常給患者開(kāi)抗精神病藥和/或抗抑郁藥來(lái)治療行為或心境障礙，但沒(méi)有證據(jù)表明這些藥物可改善運(yùn)動(dòng)功能或改變疾病進(jìn)展。發(fā)明概述本發(fā)明涉及使用包含半胱胺產(chǎn)品的組合物治療神經(jīng)退行性疾病(例如亨廷頓氏病)，該組合物被配制成每日給藥少于四次，例如每日給藥兩次。在此發(fā)現(xiàn)，給予半胱胺組合物能有效改善hd患者的運(yùn)動(dòng)功能。在不同的實(shí)施例中，本披露提供了一種用于在患者中治療亨廷頓氏病的方法，該方法包括以1000mg至1500mg/天的日總劑量每天兩次給予半胱胺或其藥學(xué)上可接受的鹽或胱胺或其藥學(xué)上可接受的鹽。在不同的實(shí)施例中，以約1200mg的日總劑量分兩個(gè)劑量給予半胱胺或其藥學(xué)上可接受的鹽或胱胺或其藥學(xué)上可接受的鹽。在不同的實(shí)施例中，以每日兩次，每次約600mg的劑量進(jìn)行給藥。在不同的實(shí)施例中，以約1000mg、1100mg、1200mg、1300mg、1400mg或1500mg/天的日總劑量分一次、兩次或三次給予半胱胺或其藥學(xué)上可接受的鹽或胱胺或其藥學(xué)上可接受的鹽。在不同的實(shí)施例中，以15mg/kg至25mg/kg、15mg/kg至20mg/kg或10mg/kg至20mg/kg的日總劑量，按每天一、二或三次給予半胱胺或其藥學(xué)上可接受的鹽或胱胺或其藥學(xué)上可接受的鹽。在不同的實(shí)施例中，半胱胺或其藥學(xué)上可接受的鹽或胱胺或其藥學(xué)上可接受的鹽是緩釋或延長(zhǎng)釋放制劑。在不同的實(shí)施例中，緩釋組合物是腸溶包衣的。例如，包衣可以選自下組，該組由以下各項(xiàng)組成：聚合明膠、蟲(chóng)膠、甲基丙烯酸共聚物類(lèi)型cnf、鄰苯二甲酸丁酸纖維素、鄰苯二甲酸氫纖維素、鄰苯二甲酸丙酸纖維素、聚乙酸乙烯鄰苯二甲酸酯(pvap)、鄰苯二甲酸乙酸纖維素(cap)、偏苯三酸乙酸纖維素(cat)、羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯、乙酸羥丙基甲基纖維素、二氧丙基甲基纖維素琥珀酸酯、羧甲基乙基纖維素(cmec)、羥丙基甲基纖維素乙酸琥珀酸酯(hpmcas)、和通常從丙烯酸甲酯、丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸甲酯和/或甲基丙烯酸乙酯與丙烯酸酯和甲基丙烯酸酯的共聚物形成的丙烯酸聚合物和共聚物?？梢钥诜o予或腸胃外給予該組合物。本文中考慮的額外的腸溶包衣和制劑在詳細(xì)說(shuō)明中進(jìn)行進(jìn)一步討論。在一些實(shí)施例中，緩釋制劑包含當(dāng)制劑到達(dá)ph大于約ph4.5的受試者的小腸或胃腸道區(qū)域時(shí)釋放半胱胺或胱胺的腸溶包衣。在不同的實(shí)施例中，制劑在ph約為4.5至6.5、4.5至5.5、5.5至6.5或約ph4.5、5.0、5.5、6.0或6.5時(shí)釋放。在不同的實(shí)施例中，將半胱胺、胱胺或其藥學(xué)上可接受的鹽配制在腸溶包衣的片劑或膠囊中。在不同的實(shí)施例中，半胱胺或其藥學(xué)上可接受的鹽或胱胺或其藥學(xué)上可接受的鹽產(chǎn)品還包含藥學(xué)上可接受的載體。還考慮將半胱胺產(chǎn)品配制成無(wú)菌藥物組合物。在不同的實(shí)施例中，與未接受半胱胺或其藥學(xué)上可接受的鹽或胱胺或其藥學(xué)上可接受的鹽相比，給藥導(dǎo)致總運(yùn)動(dòng)評(píng)分下降的進(jìn)展更緩慢。在一些實(shí)施例中，較慢的進(jìn)展導(dǎo)致選自下組的一種或多種運(yùn)動(dòng)評(píng)分的變化的減少，該組由以下各項(xiàng)組成：舞蹈癥子評(píng)分、平衡和步態(tài)子評(píng)分、手部運(yùn)動(dòng)子評(píng)分、眼部運(yùn)動(dòng)子評(píng)分和最大肌張力障礙子評(píng)分。在某些實(shí)施例中，與癥狀的基線評(píng)估相比，接受半胱胺或其藥學(xué)上可接受的鹽或胱胺或其藥學(xué)上可接受的鹽的患者中一種或多種癥狀的改變顯示出至少10％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％或更多的益處。在某些實(shí)施例中，總運(yùn)動(dòng)評(píng)分的進(jìn)展速度或下降速度減慢至少20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％或更多?？梢允褂媒y(tǒng)一亨廷頓病評(píng)定量表(uhdrs)進(jìn)行測(cè)量。使用以下一個(gè)或多個(gè)參數(shù)中的基線變化來(lái)測(cè)量hd癥狀緩慢下降的附加標(biāo)記：使用針對(duì)(i)功能評(píng)估(uhdrs總功能能力、獨(dú)立量表)；(ii)神經(jīng)心理學(xué)評(píng)估(uhdrs認(rèn)知評(píng)估、mattis癡呆評(píng)定量表、連線測(cè)驗(yàn)a和b、數(shù)字劃消測(cè)驗(yàn)、hopkins言語(yǔ)學(xué)習(xí)測(cè)驗(yàn)、發(fā)音速度測(cè)驗(yàn))；和(iii)精神病學(xué)評(píng)估(uhdrs行為評(píng)估，蒙哥馬利和阿斯伯格抑郁癥評(píng)定量表)的標(biāo)準(zhǔn)化測(cè)試。在某些實(shí)施例中，癥狀在給藥后6個(gè)月、12個(gè)月、18個(gè)月或2年或更長(zhǎng)時(shí)間進(jìn)行測(cè)定。本披露還提供了用于減緩患有神經(jīng)退行性疾病的受試者的腦萎縮和紋狀體萎縮的進(jìn)展的方法，該方法包括向?qū)ζ溆行枰氖茉囌咭约s1000mg至1500mg，或約1000mg、1100mg、1200mg、1300mg、1400mg或1500mg的日總劑量分兩個(gè)劑量給予包含半胱胺或其藥學(xué)上可接受的鹽或胱胺或其藥學(xué)上可接受的鹽的組合物。在不同的實(shí)施例中，本披露考慮了用于治療患有神經(jīng)退行性疾病的受試者的肌張力障礙的方法，該方法包括向?qū)ζ溆行枰氖茉囌咭约s1000mg至1500mg，或約1000mg、1100mg、1200mg、1300mg、1400mg或1500mg的日總劑量分兩個(gè)劑量給予包含半胱胺或其藥學(xué)上可接受的鹽或胱胺或其藥學(xué)上可接受的鹽的組合物。還考慮了用于降低患有神經(jīng)退行性疾病的受試者的轉(zhuǎn)谷氨酰胺酶水平的方法，該方法包括向?qū)ζ溆行枰氖茉囌咭约s1000mg至1500mg，或約1000mg、1100mg、1200mg、1300mg、1400mg或1500mg的日總劑量分兩個(gè)劑量給予包含半胱胺或其藥學(xué)上可接受的鹽或胱胺或其藥學(xué)上可接受的鹽的組合物。在不同的實(shí)施例中，該轉(zhuǎn)谷氨酰胺酶是tgase2。在不同的實(shí)施例中，患有神經(jīng)退行性疾病的受試者患有亨廷頓氏病。在不同的實(shí)施例中，預(yù)期半胱胺或胱胺或其藥學(xué)上可接受的鹽可用于治療亨廷頓氏病的任何階段(階段1-5)，包括早期階段(例如第1階段或第2階段)、中間階段(例如第3階段和第4階段)、以及晚期亨廷頓病(如第5階段hd)。在詳細(xì)說(shuō)明中提供了hd階段的進(jìn)一步討論。對(duì)于本文中的任何方法或用途，以約1200mg的日總劑量分兩個(gè)劑量給予半胱胺或其藥學(xué)上可接受的鹽或胱胺或其藥學(xué)上可接受的鹽。在不同的實(shí)施例中，以每日兩次，每次約600mg的劑量給予?？紤]到在治療期間的某個(gè)時(shí)期，可能需要在上升或下降階段改變半胱胺或其藥學(xué)上可接受的鹽或胱胺或其藥學(xué)上可接受的鹽的劑量。在不同的實(shí)施例中，半胱胺或其藥學(xué)上可接受的鹽或胱胺或其藥學(xué)上可接受的鹽的日總劑量在500mg至2000mg之間、750mg至1750mg之間、1000mg至1500mg之間，或者可以在任何兩個(gè)前述數(shù)值之間的范圍內(nèi)。在不同的實(shí)施例中，半胱胺或其藥學(xué)上可接受的鹽或胱胺或其藥學(xué)上可接受的鹽的日總劑量為500mg、600mg、700mg、800mg、900mg、1000mg、1100mg、1200mg、1300mg、1400mg、1500mg、1600mg、1700mg、1800mg、1900mg或2000mg/天?？紤]了每天給予兩次任何上述劑量。進(jìn)一步考慮，每天以?xún)蓚€(gè)相同的劑量給予任何上述劑量。在本披露的不同的實(shí)施例中，以在從約10mg/kg至約250mg/kg、或從約100mg/kg至約250mg/kg、或從約60mg/kg至約100mg/kg、或從約50mg/kg至約90mg/kg、或從約30mg/kg至約80mg/kg、或從約20mg/kg至約60mg/kg，或從約10mg/kg至約50mg/kg范圍內(nèi)的每日劑量給予半胱胺或其藥學(xué)上可接受的鹽或胱氨酸或其藥學(xué)上可接受的鹽。此外，有效劑量可以是0.5mg/kg、1mg/kg、5mg/kg、10mg/kg、15mg/kg、20mg/kg、25mg/kg、30mg/kg、35mg/kg、40mg/kg、45mg/kg、50mg/kg、55mg/kg、60mg/kg、70mg/kg、75mg/kg、80mg/kg、90mg/kg、100mg/kg、125mg/kg、150mg/kg、175mg/kg、200mg/kg、225mg/kg、250mg/kg、275mg/kg、300mg/kg、325mg/kg、350mg/kg、375mg/kg、400mg/kg、425mg/kg、450mg/kg、475mg/kg、500mg/kg、525mg/kg、550mg/kg、575mg/kg、600mg/kg、625mg/kg、650mg/kg、675mg/kg、700mg/kg、725mg/kg、750mg/kg、775mg/kg、800mg/kg、825mg/kg、850mg/kg、875mg/kg、900mg/kg、925mg/kg、950mg/kg、975mg/kg或1000mg/kg，或者可以在任何兩個(gè)前述數(shù)值之間的范圍內(nèi)。在一些實(shí)施例中，以如下日總劑量給予半胱胺產(chǎn)品：從約0.25g/m2至4.0g/m2體表面積、約0.5-2.0g/m2體表面積或1-1.5g/m2體表面、或1-1.95g/m2體表面積、或0.5-1g/m2體表面積、或約0.7-0.8g/m2體表面積、或約1.35g/m2體表面積、或約1.3至約1.95g/m2/天，或約0.5至約1.5g/m2/天，或約0.5至約1.0g/m2/天，例如至少約0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9、1.0、1.1、1.2、1.3、1.4、1.5、1.6、1.7、1.8、1.9或2g/m2或至多約0.8、0.9、1.0、1.1、1.2、1.3、1.4、1.5、1.6、1.7、1.8、1.9、2.0、2.2、2.5、2.7、3.0、3.25、3.5或3.75g/m2，或者可以在任何兩個(gè)前述數(shù)值之間的范圍內(nèi)?？商娲?，本文中作為方法(特別是涉及治療的方法)所描述的本發(fā)明的方面可以被描述為半胱胺或其藥學(xué)上可接受的鹽或胱胺或其藥學(xué)上可接受的鹽的(醫(yī)學(xué))用途。例如，在一個(gè)變化中，本文描述了半胱胺或其藥學(xué)上可接受的鹽或胱胺或其藥學(xué)上可接受的鹽治療亨廷頓氏病的用途。在另一個(gè)變化中，本文描述了用于治療亨廷頓氏病的包含半胱胺或其藥學(xué)上可接受的鹽或胱胺或其藥學(xué)上可接受的鹽的組合物，其中以約1000mg至1500mg的日總劑量分兩個(gè)劑量給予該組合物。用于治療的本文所述的藥劑和組合物本身也是本發(fā)明的一部分，例如作為物質(zhì)組合物。在本文所述的治療方法(或用途)中，所述方法任選地包括向受試者給予與半胱胺、胱胺或其藥學(xué)上可接受的鹽組合的輔助療法。在一些實(shí)施例中，輔助療法選自下組，該組由以下各項(xiàng)組成：抗精神病藥、抗抑郁藥、囊泡單胺轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白(vmat)-抑制劑如丁苯那嗪、多巴胺抑制劑、拉喹莫德、中樞神經(jīng)系統(tǒng)(cns)免疫調(diào)節(jié)劑、神經(jīng)保護(hù)因子、bdnf和上調(diào)bdnf的試劑、安帕金(ampakines)、ampa型谷氨酸受體的陽(yáng)性調(diào)節(jié)劑、bdnf受體trkb的激活劑和基因療法?？挂钟羲幇ǎ簊sri抗抑郁藥，如氟西汀、西酞普蘭和帕羅西??；三環(huán)抗抑郁藥，如阿米替林；其他類(lèi)型的抗抑郁藥，包括米氮平、度洛西汀和文拉法辛。抗精神病藥物包括利培酮、奧氮平、阿立哌唑、硫必利和喹硫平、苯二氮卓類(lèi)(如氯硝西泮和地西泮)、以及心境穩(wěn)定劑(如卡馬西平)。在一些實(shí)施例中，本文所述的方法(或用途)還包括給予選自下組的另外的治療劑，該組由以下各項(xiàng)組成：丁苯那嗪、拉喹莫德、bdnf、安帕金、氟西汀、西酞普蘭、帕羅西汀、阿米替林、米氮平、度洛西汀、文拉法辛、利培酮、奧氮平、阿立哌唑、硫必利、喹硫平、氯硝西泮、地西泮和卡馬西平。在不同的實(shí)施例中，受試者不同時(shí)服用丁苯那嗪。在不同的實(shí)施例中，經(jīng)腸胃外或口服給予半胱胺或其藥學(xué)上可接受的鹽或胱胺或其藥學(xué)上可接受的鹽。在不同的實(shí)施例中，半胱胺或其藥學(xué)上可接受的鹽或胱胺或其藥學(xué)上可接受的鹽還包含藥學(xué)上可接受的載體。進(jìn)一步考慮了，將半胱胺或其藥學(xué)上可接受的鹽或胱胺或其藥學(xué)上可接受的鹽配制成無(wú)菌藥物組合物。在不同的實(shí)施例中，本文的方法包括給予半胱胺或其藥學(xué)上可接受的鹽。在一些實(shí)施例中，該鹽是半胱胺酒石酸氫鹽或半胱胺鹽酸鹽。在不同的實(shí)施例中，該半胱胺酒石酸氫鹽或半胱胺鹽酸鹽在緩釋制劑中。對(duì)于本文所述的任何組合治療，可以將半胱胺或其藥學(xué)上可接受的鹽或胱胺或其藥學(xué)上可接受的鹽與其他活性劑同時(shí)施用，所述活性劑可以與試劑混合，或者可以在單獨(dú)的組合物中。每種組合物優(yōu)選包括藥學(xué)上可接受的稀釋劑、佐劑或載體。當(dāng)分開(kāi)給予這些試劑時(shí)，可以按任何順序給予這些試劑。在另一個(gè)方面中，本文描述了增加腦或神經(jīng)元細(xì)胞中腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子(bdnf)活性水平的方法，該方法包括使細(xì)胞與能有效增加細(xì)胞內(nèi)bdnf活性的劑量的半胱胺、胱胺或其藥學(xué)上可接受的鹽接觸。在一些實(shí)施例中，與給予半胱胺或其藥學(xué)上可接受的鹽或胱胺或其藥學(xué)上可接受的鹽之前的水平相比，證明bdnf水平得以增加。還考慮到半胱胺在hd患者體內(nèi)具有其他作用，這些作用包括但不限于轉(zhuǎn)谷氨酰胺酶2(tg2)活性的抑制、半胱天冬蛋白酶3的促凋亡活性的抑制、增加熱休克蛋白的產(chǎn)生(這阻止了蛋白質(zhì)錯(cuò)誤折疊，并且有助于錯(cuò)誤折疊蛋白質(zhì)的重折疊)、增加抗氧化劑如谷胱甘肽的水平、增加bdnf的釋放(這可以促進(jìn)紋狀體神經(jīng)元存活)、增加熱休克蛋白質(zhì)1b(含dnaj)(hsj1b)的水平、以及增加腦中的半胱氨酸水平。前面的概述不旨在定義本發(fā)明的每個(gè)方面，并且在其他部分例如詳細(xì)說(shuō)明中描述了其他方面。整個(gè)文件旨在作為統(tǒng)一的披露而相關(guān)，并且應(yīng)當(dāng)理解考慮到了本文所描述的特征的所有組合，即使特征的組合未在本文件的同一句子或段落或部分中被共同發(fā)現(xiàn)。除了上述之外，作為另外的方面，本發(fā)明包括本發(fā)明的所有實(shí)施例的范圍在任何情況下比以上特定段落所定義的變化更窄。例如，本發(fā)明的某些方面被描述為屬，并且應(yīng)當(dāng)將其理解為屬中的每個(gè)成員單獨(dú)地是本發(fā)明的一個(gè)方面。而且，描述為屬或選擇屬中的成員的方面應(yīng)被理解為涵蓋屬中的兩個(gè)或更多個(gè)成員的組合。雖然諸位申請(qǐng)人發(fā)明了本文所述的本發(fā)明的全部范圍，但諸位申請(qǐng)人并非旨在報(bào)道在其他人的現(xiàn)有技術(shù)中所描述的主題。因此，如果段落范圍內(nèi)法定的現(xiàn)有技術(shù)通過(guò)專(zhuān)利局或其他實(shí)體或個(gè)人引起(諸位)申請(qǐng)人的注意，(諸位)申請(qǐng)人依照適用的專(zhuān)利法保留享有修訂權(quán)以重新定義這一段落的主題以明確排除來(lái)自這樣的段落范圍內(nèi)的這類(lèi)法定的現(xiàn)有技術(shù)或法定的現(xiàn)有技術(shù)的顯而易見(jiàn)的變化。由這些修改的段落所定義的發(fā)明的變化也旨在作為本發(fā)明的方面。附圖簡(jiǎn)要說(shuō)明圖1a顯示了uhdrstms的平均變化圖，通過(guò)訪問(wèn)意向治療人群。以基線、中心、cag重復(fù)、年齡和bmi作為協(xié)變量的重復(fù)測(cè)量混合效應(yīng)模型的基線±標(biāo)準(zhǔn)誤差的平均變化。圖1b顯示uhdrstms的平均變化圖，通過(guò)訪問(wèn)不服用丁苯那嗪(notbz)的患者的符合方案人群。以基線、中心、cag重復(fù)、年齡和bmi作為協(xié)變量的重復(fù)測(cè)量混合效應(yīng)模型的基線±標(biāo)準(zhǔn)誤差的平均變化。圖2是針對(duì)意向治療人群以及不服用四苯并嗪(notbz)的患者的符合方案人群中uhdrstms和子評(píng)分的森林圖。通過(guò)基線、中心、cag重復(fù)、年齡和bmi作為協(xié)變量，超時(shí)地反復(fù)測(cè)量一般線性混合模型。對(duì)所有端點(diǎn)以其基線值進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)化，以便以相同的比例進(jìn)行表示。虛線顯示無(wú)效點(diǎn)，而粗線顯示主要終點(diǎn)處理效果。詳細(xì)說(shuō)明本披露涉及使用被配制用于例如每日兩次施用的半胱胺或其藥學(xué)上可接受的鹽或胱胺或其藥學(xué)上可接受的鹽治療神經(jīng)退行性疾病(例如亨廷頓氏癥)。定義當(dāng)在本文和附帶的權(quán)利要求中使用時(shí)，單數(shù)形式“一個(gè)/種(a)”、“和(and)”和“所述/該(the)”包括復(fù)數(shù)指代物，除非上下文明確地指示其他的情況。因此，例如提及“衍生物”包括多個(gè)這類(lèi)衍生物，并且提及“患者”包括提及一個(gè)或多個(gè)患者等。并且，除非另有說(shuō)明，“或”的使用表示“和/或”。類(lèi)似地，“包含(comprise)”、“包含(comprises)”、“包含(comprising)”、“包括(include)”、“包括(includes)”、以及“包括(including)”是可互換的并且不旨在是限制性的。應(yīng)當(dāng)進(jìn)一步理解，在各種實(shí)施例的描述使用術(shù)語(yǔ)“包含”的情況下，本領(lǐng)域的技術(shù)人員將理解在一些具體情況下，一個(gè)實(shí)施例可以使用語(yǔ)言“基本上由...組成”或“由...組成”來(lái)替代地描述。除非另外定義，否則在此所使用的所有技術(shù)和科學(xué)術(shù)語(yǔ)具有與本披露所屬領(lǐng)域的普通技術(shù)人員通常所理解相同的含義。雖然可以在所披露的方法和產(chǎn)品的實(shí)踐中使用類(lèi)似或等效于在此所描述的那些方法和材料的任何方法和材料，但是在此描述了示例性方法、裝置和材料。以上和貫穿本文討論的這些文件僅針對(duì)其在本申請(qǐng)的提交日期之前的披露內(nèi)容而提供。在此的所有內(nèi)容都不應(yīng)當(dāng)解釋為承認(rèn)本發(fā)明人由于在先披露內(nèi)容而無(wú)權(quán)先于這類(lèi)披露內(nèi)容。每個(gè)文件的全部?jī)?nèi)容通過(guò)引用結(jié)合在此，特別注意其引用的披露。以下參考文獻(xiàn)為技術(shù)人員提供了本披露中使用的許多術(shù)語(yǔ)的一般定義：singleton等人，dictionaryofmicrobiologyandmolecularbiology[微生物學(xué)與分子生物學(xué)辭典](第二版，1994)；thecambridgedictionaryofscienceandtechnology[劍橋科學(xué)技術(shù)辭典](walker編輯，1988)；theglossaryofgenetics[遺傳學(xué)詞匯]，第5版，r.rieger等人編輯，springerverlag[施普林格出版社](1991)；以及hale和marham，theharpercollinsdictionaryofbiology[柯林斯柯林斯生物學(xué)詞典](1991)。如本文所用，“治療有效量”或“有效量”是指半胱胺產(chǎn)品(例如半胱胺或其藥學(xué)上可接受的鹽或胱胺或其藥學(xué)上可接受的鹽)足以導(dǎo)致癥狀改善的量，例如治療、治愈、預(yù)防或改善相關(guān)的醫(yī)療狀況，或提高治療、愈合、預(yù)防或改善這些病癥的速率，通常在所治療的患者人群中提供統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著的改善。當(dāng)引用單獨(dú)的活性成分、單獨(dú)施用時(shí)，治療有效劑量是指單獨(dú)的成分的劑量。當(dāng)提及組合時(shí)，治療有效劑量是指產(chǎn)生治療效果的活性成分的組合量，無(wú)論是組合給藥包括連續(xù)施用或同時(shí)施用。在不同的實(shí)施例中，治療有效量的半胱胺產(chǎn)品改善與各種神經(jīng)退行性疾病相關(guān)的癥狀，這些疾病包括但不限于運(yùn)動(dòng)遲緩、肌張力障礙、運(yùn)動(dòng)缺陷、認(rèn)知功能障礙和精神病發(fā)作，包括抑郁癥?！爸委煛笔侵割A(yù)防性治療或治療性治療。在某些實(shí)施例中，“治療”是指為了治療或預(yù)防目的向受試者施用化合物或組合物?！爸委熜浴敝委熓且詼p少或消除體征或癥狀為目的，向呈現(xiàn)出病變的這些體征或癥狀的受試者施用的治療。體征或癥狀可能是生化的、細(xì)胞的、組織的、功能的或身體的，主觀的或客觀的?！邦A(yù)防性”治療是以降低病變發(fā)展的風(fēng)險(xiǎn)為目的，向未呈現(xiàn)疾病體征或只呈現(xiàn)疾病早期體征的受試者施用的治療?？梢越o出本披露的化合物或組合物作為預(yù)防性治療，以減少向病變發(fā)展的可能性或如果已發(fā)展出病變，則使病變的嚴(yán)重程度最小化?！霸\斷”是指鑒定病理狀況的存在、程度和/或性質(zhì)。診斷方法的特異性和選擇性不同。盡管具體診斷方法可能不會(huì)提供病癥的明確的診斷，但是如果該方法提供了在診斷中有幫助的陽(yáng)性指示的話(huà)，則是足夠的?！八幬锝M合物”是指適用于受試動(dòng)物(包括人類(lèi)和哺乳動(dòng)物)的藥物用途的組合物。藥物組合物包含治療有效量的半胱胺產(chǎn)品，任選地另外的生物活性劑和任選地藥學(xué)上可接受的賦形劑、載體或稀釋劑。在一個(gè)實(shí)施例中，藥物組合物包括一種組合物，該組合物包括一種或多種活性成分以及組成載體的一種或多種惰性成分，以及由任何兩種或更多種成分的組合、復(fù)合或聚集，或由一種或多種成分的解離，或由一種或多種成分的其他類(lèi)型的反應(yīng)或相互作用而直接或間接產(chǎn)生的任何產(chǎn)品。因此，本披露的藥物組合物包括通過(guò)混合本披露的化合物和藥學(xué)上可接受的賦形劑、載體或稀釋劑而制備的任何組合物?！八帉W(xué)上可接受的載體”是指任何標(biāo)準(zhǔn)藥物載體、緩沖液等，例如磷酸鹽緩沖鹽水溶液、5％葡萄糖水溶液和乳劑(例如油/水或水/油乳劑)。賦形劑的非限制性實(shí)例包括佐劑、粘結(jié)劑、填充劑、稀釋劑、崩解劑、乳化劑、潤(rùn)濕劑、潤(rùn)滑劑、助流劑、甜味劑、調(diào)味劑和著色劑。適用的藥物載體、賦形劑和稀釋劑描述于remington'spharmaceuticalsciences[雷明頓藥學(xué)大全]，第19版(馬克出版有限公司(mackpublishingco.)，easton，1995)中。優(yōu)選的藥物載體取決于活性劑的預(yù)期給藥方式。典型的給藥方式包括腸內(nèi)(例如口服)或腸胃外(例如皮下、肌內(nèi)、靜脈內(nèi)或腹腔注射；或局部、經(jīng)皮膚或經(jīng)粘膜給藥)?！八帉W(xué)上可接受的鹽”是可以配制成用于藥物用途的化合物的鹽，包括但不限于金屬鹽(例如鈉、鉀、鎂、鈣等)和銨鹽或有機(jī)胺的鹽。半胱胺鹽的實(shí)例包括鹽酸鹽、酒石酸氫鹽和磷酸半胱胺衍生物。胱胺和胱胺鹽衍生物包括硫酸化胱胺。如本文所用的“藥學(xué)上可接受的”或“藥理學(xué)上可接受的”鹽、酯或其他活性劑的衍生物包括例如鹽、酯或其他衍生物是指不是生物學(xué)上或其他方面不希望的物質(zhì)，即該物質(zhì)可以施用于個(gè)體而不引起任何不希望的生物效應(yīng)，或者不存在與其所含的組合物的任何組分或存在于個(gè)體身上或體內(nèi)的任何成分以有害的方式相互作用。如本文所用的術(shù)語(yǔ)“單位劑型”是指適于作為用于人和其他動(dòng)物的單位劑量的物理離散單位，每個(gè)單位含有預(yù)定量的本披露的化合物，其經(jīng)計(jì)算以有效量產(chǎn)生所希望的效果，任選地結(jié)合藥學(xué)上可接受的賦形劑、稀釋劑、載體或運(yùn)載體。本披露的新穎單位劑型的規(guī)格取決于所使用的具體化合物和待實(shí)現(xiàn)的效果，以及與宿主中每種化合物相關(guān)的藥效學(xué)。如本文所用的術(shù)語(yǔ)“受試者”包括哺乳動(dòng)物。哺乳動(dòng)物的實(shí)例包括但不限于哺乳動(dòng)物類(lèi)別的任何成員：人類(lèi)、非人靈長(zhǎng)類(lèi)動(dòng)物如黑猩猩和其他猿類(lèi)和猴類(lèi)；農(nóng)場(chǎng)動(dòng)物如牛、馬、綿羊、山羊、豬；家畜如兔、狗和貓；實(shí)驗(yàn)動(dòng)物包括嚙齒動(dòng)物，如大鼠、小鼠和豚鼠等。該術(shù)語(yǔ)不指示具體的年齡或性別。在不同的實(shí)施例中，該受試者是人。神經(jīng)退行性疾病/亨廷頓氏病亨廷頓氏病通常被定義或表征為癥狀的發(fā)作以及運(yùn)動(dòng)和神經(jīng)功能下降的進(jìn)展。hd可以分為五個(gè)階段：早期hd(第1階段和第2階段)的患者對(duì)認(rèn)知問(wèn)題越來(lái)越多擔(dān)憂(yōu)，并且這些擔(dān)憂(yōu)在中度/中期hd(第3階段和第4階段)期間保持不變。晚期和進(jìn)展期hd(第5階段)的患者喪失認(rèn)知能力(ho等人，clingenet.[臨床遺傳學(xué)]2011年9月；80(3):235-239。這些階段的進(jìn)展可以觀察如下：早期階段(第1階段)，其中該人被診斷為患有hd，并能在家庭和工作生活中充分發(fā)揮作用。早期中期階段(第2階段)，該人仍然可以就業(yè)，但能力較弱，能夠處理日常事務(wù)，但略有困難。晚期中期階段(第3階段)，該人不能再工作和/或打理家庭事務(wù)，并且需要幫助或監(jiān)督以處理日常財(cái)務(wù)和其他日常事務(wù)。早期晚期階段患者(第4階段)在日常活動(dòng)中不再獨(dú)立，但仍然能夠通過(guò)其家庭或?qū)I(yè)護(hù)理的支持住在家中。在晚期階段(第5階段)，該人需要在日?；顒?dòng)中得到全面的支持，并且通常需要專(zhuān)業(yè)的護(hù)理。hd患者通常在其癥狀首次出現(xiàn)后約15年至20年死亡。在中期階段，隨著疾病的進(jìn)展，初期的運(yùn)動(dòng)癥狀將逐漸發(fā)展成更明顯的不隨意運(yùn)動(dòng)，例如頭部、頸部、手臂和腿部的痙攣和抽搐。這些運(yùn)動(dòng)可能會(huì)干擾走路、說(shuō)話(huà)和吞咽。處于這個(gè)階段的亨廷頓氏病人經(jīng)常看起來(lái)好像喝醉了：他們走路蹣跚，而且他們的言語(yǔ)含糊不清。他們?cè)诠ぷ骰蚬芾砑彝シ矫娴睦щy越來(lái)越大，但仍然可以應(yīng)付大多數(shù)日常生活活動(dòng)。hd的晚期階段通常涉及更少的不隨意運(yùn)動(dòng)和更多的肌肉僵直。處于這些階段的hd患者不能再管理日常生活的活動(dòng)。吞咽、溝通困難和體重減輕在晚期很常見(jiàn)。舞蹈癥是hd中最常見(jiàn)的運(yùn)動(dòng)障礙。最初，輕微的舞蹈癥類(lèi)似于煩躁不安。嚴(yán)重的舞蹈癥可能會(huì)出現(xiàn)無(wú)法控制的四肢擺動(dòng)。隨著疾病的進(jìn)展，舞蹈癥逐步地向前發(fā)展并被肌張力障礙和帕金森病特征(如運(yùn)動(dòng)遲緩、肌肉僵直和姿勢(shì)不穩(wěn)定)所取代。在晚期疾病中，患者發(fā)展為運(yùn)動(dòng)不能-強(qiáng)直綜合征，極少或無(wú)舞蹈癥。其他晚期特征是痙攣、陣攣和足底伸肌反應(yīng)。構(gòu)音困難和吞咽困難是常見(jiàn)的。疾病早期可能會(huì)發(fā)現(xiàn)異常的眼部運(yùn)動(dòng)?？梢栽趆d患者中發(fā)現(xiàn)其他運(yùn)動(dòng)障礙，如抽搐和肌陣攣。青少年hd(westphal變體)定義為發(fā)病年齡小于20歲，特征為帕金森病特征、肌張力障礙、長(zhǎng)期體征、癡呆癥、癲癇、以及輕度或甚至不存在舞蹈癥。認(rèn)知衰退也是hd的特征，進(jìn)展速度可能因個(gè)體患者而異。hd的癡呆癥和精神病學(xué)特征通常是功能障礙中最早出現(xiàn)的。與hd相關(guān)的癡呆綜合征包括早發(fā)型行為改變，如易怒、不整潔和失去興趣，隨后是認(rèn)知減緩，智力功能障礙和記憶障礙。這種模式很好地對(duì)應(yīng)于皮質(zhì)下癡呆綜合征，并且已經(jīng)提出其反映額葉皮質(zhì)下神經(jīng)元回路的功能障礙。早期階段hd的特征是短期記憶缺陷，隨后是運(yùn)動(dòng)障礙和癡呆中期階段的各種認(rèn)知變化(loy等人，ploscurr.[plos趨勢(shì)]2013；5：cleretdelangavant等人，plosone.[公共科學(xué)圖書(shū)館期刊]2013；8(4)：e61676)。這些缺陷包括減弱的語(yǔ)言流暢性、注意力問(wèn)題、執(zhí)行功能、視覺(jué)空間處理和抽象推理。語(yǔ)言技能在疾病的最后階段變得受到影響，從而導(dǎo)致標(biāo)記詞匯檢索缺陷。hd還可以體現(xiàn)在行為障礙方面，包括抑郁，少部分患者患有雙相情感障礙特征性躁狂癥發(fā)作、增加的自殺率、精神病、強(qiáng)迫癥、性障礙和睡眠障礙、以及個(gè)性變化。本文考慮的是施用如本文所述的半胱胺產(chǎn)品或組合物可以減輕和治療與神經(jīng)退行性疾病相關(guān)的一種或多種癥狀。這些癥狀包括但不限于一種或運(yùn)動(dòng)技能、認(rèn)知功能、肌張力障礙、舞蹈癥、精神病癥狀如抑郁癥、腦萎縮和紋狀體萎縮、神經(jīng)元功能障礙?？紤]到與未接受半胱胺或其藥學(xué)上可接受的鹽或胱胺或其藥學(xué)上可接受的鹽相比，給藥導(dǎo)致總運(yùn)動(dòng)評(píng)分的進(jìn)展更緩慢。在一些實(shí)施例中，較慢的進(jìn)展導(dǎo)致選自下組的一種或多種運(yùn)動(dòng)評(píng)分的發(fā)展，該組由以下各項(xiàng)組成：舞蹈癥子評(píng)分、平衡和步態(tài)子評(píng)分、手部運(yùn)動(dòng)子評(píng)分、眼部運(yùn)動(dòng)子評(píng)分和最大肌張力障礙子評(píng)分。使用以下一個(gè)或多個(gè)參數(shù)中的基線變化來(lái)測(cè)量hd癥狀緩慢下降的附加標(biāo)記：使用針對(duì)(i)功能評(píng)估(uhdrs總功能能力、獨(dú)立量表)；(ii)神經(jīng)心理學(xué)評(píng)估(uhdrs認(rèn)知評(píng)估、mattis癡呆評(píng)定量表、連線測(cè)驗(yàn)a和b、數(shù)字劃消測(cè)驗(yàn)、hopkins言語(yǔ)學(xué)習(xí)測(cè)驗(yàn)、發(fā)音速度測(cè)驗(yàn))；和(iii)精神病學(xué)評(píng)估(uhdrs行為評(píng)估、蒙哥馬利和阿斯伯格抑郁癥評(píng)定量表)的標(biāo)準(zhǔn)化測(cè)試。在某些實(shí)施例中，與癥狀的基線評(píng)估相比，接受半胱胺或其藥學(xué)上可接受的鹽或胱胺或其藥學(xué)上可接受的鹽的患者中一種或多種癥狀的改變顯示出至少10％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％或更多的益處。在某些實(shí)施例中，總運(yùn)動(dòng)評(píng)分的進(jìn)展速度或下降速度減慢至少20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％或更多?？梢允褂媒y(tǒng)一亨廷頓病評(píng)定量表(uhdrs)進(jìn)行測(cè)量。在某些實(shí)施例中，癥狀在給藥后6個(gè)月、12個(gè)月、18個(gè)月或2年或更長(zhǎng)時(shí)間進(jìn)行測(cè)定。本披露還提供了減緩患有神經(jīng)退行性疾病的受試者的腦萎縮和紋狀體萎縮進(jìn)展和/或治療肌張力障礙的方法，該方法包括向?qū)ζ溆行枰氖茉囌呤┯冒腚装坊蚱渌帉W(xué)上可接受的鹽或胱胺或其藥學(xué)上可接受的鹽的組合物。還考慮了降低患有神經(jīng)退行性疾病的受試者中轉(zhuǎn)谷氨酰胺酶水平的方法，該方法包括向?qū)ζ溆行枰氖茉囌呤┯冒腚装坊蚱渌帉W(xué)上可接受的鹽或胱胺或其藥學(xué)上可接受的鹽的組合物。在不同的實(shí)施例中，該轉(zhuǎn)谷氨酰胺酶是tgase2?？紤]的神經(jīng)退行性疾病是亨廷頓氏病，包括第1階段、第2階段、第3階段、第4階段或第5階段亨廷頓氏病。半胱胺/胱胺半胱胺(hs-ch2-ch2-nh2)是一種小的巰基化合物，由于體積小，其能夠容易地穿過(guò)細(xì)胞膜。半胱胺在蛋白質(zhì)谷胱甘肽(gsh)前體的形成中起作用，并且目前被fda批準(zhǔn)用于治療胱氨酸貯積癥、溶酶體內(nèi)胱氨酸貯積失調(diào)。在胱氨酸貯積癥中，半胱胺通過(guò)將胱氨酸轉(zhuǎn)化為半胱氨酸和半胱氨酸-半胱胺混合二硫化物起作用，然后兩者都分別通過(guò)半胱氨酸和賴(lài)氨酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白離開(kāi)溶酶體(gahl等人，nengljmed[新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志]2002；347(2)：111-21)。在細(xì)胞溶質(zhì)中，混合的二硫化物可以通過(guò)其與谷胱甘肽的反應(yīng)而減少，并且釋放的半胱氨酸可用于進(jìn)一步的gsh合成。已經(jīng)顯示用半胱胺治療導(dǎo)致循環(huán)白細(xì)胞中細(xì)胞內(nèi)胱氨酸水平降低(dohil等人，j.pediatr[兒科學(xué)雜志]148(6)：764-9，2006)。半胱胺也在prescott等人，lancet[柳葉刀]1972；2(7778)：652；prescott等人，brmedj[英國(guó)醫(yī)學(xué)雜志]1978；1(6116)：856-7；mitchell等人，clinpharmacolther[臨床藥理學(xué)治療法]1974；16(4)：676-84；toxicolapplpharmacol.[毒理學(xué)與應(yīng)用藥理學(xué)]197948(2)：221-8；qiu等人，worldjgastroenterol[世界胃腸病學(xué)雜志]13:4328-32，2007中討論。不幸的是，由于半胱胺從體內(nèi)的快速代謝和清除，幾乎所有給予的半胱胺在幾小時(shí)內(nèi)轉(zhuǎn)化為牛磺酸，使得難以維持治療效果所需的半胱胺的持續(xù)濃度。這些困難以高劑量水平和頻率的形式轉(zhuǎn)移給患者，伴隨所有隨之發(fā)生的與半胱胺相關(guān)的令人不快的副作用(例如腸胃不適和體臭)。參見(jiàn)(半胱胺酒石酸氫鹽)的包裝說(shuō)明書(shū)。國(guó)際公開(kāi)號(hào)wo2007/079670披露了腸溶包衣的半胱胺產(chǎn)品和降低半胱胺給藥頻率的方法。半胱胺在國(guó)際專(zhuān)利申請(qǐng)?zhí)杦o2009/070781和wo2007/089670以及美國(guó)專(zhuān)利公開(kāi)號(hào)20110070272、20090048154和20050245433中有所描述。半胱胺在蛋白谷胱甘肽(gsh)前體的形成中起作用。在胱氨酸貯積癥中，半胱胺通過(guò)將胱氨酸轉(zhuǎn)化為半胱氨酸和半胱氨酸-半胱胺混合二硫化物起作用，然后兩者都分別通過(guò)半胱氨酸和賴(lài)氨酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白離開(kāi)溶酶體(gahl等人，nengljmed[新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志]2002；347(2)：111-21)。在細(xì)胞溶質(zhì)中，混合的二硫化物可以通過(guò)其與谷胱甘肽的反應(yīng)而減少，釋放的半胱氨酸可用于進(jìn)一步的gsh合成。來(lái)自半胱氨酸的gsh的合成由兩種酶(γ-谷氨酰半胱氨酸合成酶和gsh合成酶)催化。這種途徑發(fā)生在幾乎所有的細(xì)胞類(lèi)型中，肝臟是gsh的主要生產(chǎn)者和輸出者。還原的半胱氨酸-半胱胺混合二硫化物也將釋放半胱胺，其理論上然后能夠重新進(jìn)入溶酶體，結(jié)合更多的胱氨酸并重復(fù)該過(guò)程(dohil等人，jpediatr[兒科學(xué)雜志]2006；148(6)：764-9)。在最近的一項(xiàng)關(guān)于患有胱氨酸貯積癥的兒童的研究中，半胱胺的腸內(nèi)給藥導(dǎo)致血漿半胱胺水平升高，其后來(lái)引起白細(xì)胞胱氨酸水平降低的效力的延長(zhǎng)(dohil等，jpediatr[兒科學(xué)雜志]2006；148(6)：764-9)。這可能是由于當(dāng)適量的藥物到達(dá)溶酶體時(shí)，半胱胺的“重新循環(huán)”。如果半胱胺以這種方式起作用，則gsh生產(chǎn)也可能顯著增強(qiáng)。半胱胺是一種有效的胃酸促分泌素，已被用于實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中以誘發(fā)十二指腸潰瘍；人類(lèi)和動(dòng)物的研究表明，半胱胺誘導(dǎo)的胃酸分泌過(guò)多最有可能是是通過(guò)高胃泌素血癥介導(dǎo)的。目前半胱胺被fda批準(zhǔn)用于治療胱氨酸貯積癥，即溶酶體內(nèi)胱氨酸貯積失調(diào)。在以往對(duì)患有常規(guī)上消化道癥狀的胱氨酸貯積癥患兒的研究中，半胱胺的單次口服劑量(11mg/kg-23mg/kg)顯示引起高胃泌素血癥，并且胃酸分泌增加2至3倍，血清胃泌素水平升高50％。這些患者的癥狀包括腹痛、胃灼熱、惡心、嘔吐和厭食。美國(guó)專(zhuān)利申請(qǐng)?zhí)?1/990,869和公開(kāi)的國(guó)際公開(kāi)號(hào)wo2007/089670(其各自通過(guò)引用以其全部?jī)?nèi)容并入本文)顯示半胱胺誘導(dǎo)的高胃泌素血癥發(fā)生，部分地是由于對(duì)易感個(gè)體胃竇支配的g細(xì)胞產(chǎn)生局部作用。數(shù)據(jù)還表明，這也是通過(guò)半胱胺的胃泌素釋放的全身作用。根據(jù)給藥途徑，血漿胃泌素水平通常在胃內(nèi)運(yùn)送后30分鐘內(nèi)達(dá)到峰值，而稍后是血漿半胱胺水平峰值?；加须装彼豳A積癥的受試者每6小時(shí)(晝夜)攝取治療劑口服半胱胺或每12小時(shí)使用腸溶性半胱胺當(dāng)定期服用時(shí)，半胱胺可消耗高達(dá)90％的細(xì)胞內(nèi)胱氨酸(如在循環(huán)白細(xì)胞中測(cè)量的)，并且已經(jīng)顯示這降低了腎衰竭/移植的進(jìn)行速度，并且也避免了甲狀腺替代療法的需要。由于服用困難，減少所需劑量可提高對(duì)治療方案的依從性。國(guó)際公開(kāi)號(hào)wo2007/089670表明，將半胱胺運(yùn)送至小腸減少胃不適和潰瘍形成并增加auc。半胱胺向小腸內(nèi)運(yùn)送是有用的，這是因?yàn)樾∧c的吸收速率提高和/或當(dāng)通過(guò)小腸吸收時(shí)更少半胱胺經(jīng)歷肝臟的首過(guò)清除。在治療1小時(shí)內(nèi)觀察到白細(xì)胞胱氨酸的減少。此外，巰基(sh)化合物(如半胱胺、胱胺和谷胱甘肽)是活性細(xì)胞內(nèi)抗氧化劑。半胱胺保護(hù)動(dòng)物免受骨髓和胃腸道放射綜合征的影響。通過(guò)觀察有絲分裂細(xì)胞，sh化合物的重要抗氧化性質(zhì)的基本原理進(jìn)一步得到支持。在細(xì)胞生殖死亡方面，這些細(xì)胞對(duì)輻射損傷最敏感，并且注意到具有最低水平的sh化合物。相反，使用相同標(biāo)準(zhǔn)對(duì)輻射損傷最具抗性的s期細(xì)胞已經(jīng)表現(xiàn)出最高水平的固有sh化合物。此外，當(dāng)用半胱胺處理有絲分裂細(xì)胞時(shí)，它們變得非常耐輻射。還已經(jīng)注意到，半胱胺可以直接保護(hù)細(xì)胞免受誘發(fā)突變。保護(hù)被認(rèn)為是直接或通過(guò)釋放蛋白質(zhì)結(jié)合gsh來(lái)清除自由基而產(chǎn)生的。已經(jīng)報(bào)道了在鳥(niǎo)肝和豬腎中從輔酶a釋放半胱胺的酶。最近，研究報(bào)道了半胱胺對(duì)抗肝毒劑(醋氨酚、溴苯和毒蠅虎蕈堿)的保護(hù)作用。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，除了其作為放射防護(hù)劑的作用之外，胱胺還緩解了亨廷頓氏病(hd)基因突變的小鼠的震顫和延長(zhǎng)了小鼠壽命。該藥物可以通過(guò)增加保護(hù)神經(jīng)細(xì)胞或神經(jīng)元免受退行性變的蛋白質(zhì)的活性來(lái)起作用。然而，由于目前的方法和配制的胱胺的運(yùn)送，降解和吸收不良需要過(guò)量的給藥。半胱胺產(chǎn)品在另一方面，本披露提供了用于本文所述方法中的半胱胺產(chǎn)品。本披露中的“半胱胺產(chǎn)品”通常是指半胱胺或其藥學(xué)上可接受的鹽或胱胺或其藥學(xué)上可接受的鹽，包括生物活性代謝物或其衍生物或半胱胺和胱胺的組合，并且包括半胱胺或胱胺鹽、酯、酰胺、烷基化合物、前藥、類(lèi)似物、磷酸化化合物、硫酸化合物、亞硝基化和糖基化化合物或其他化學(xué)修飾形式(例如，通過(guò)用放射性核素或酶標(biāo)記制備的化學(xué)修飾形式和通過(guò)聚合物連接制備的化學(xué)修飾形式如聚乙二醇)。因此，可以以藥理學(xué)上可接受的鹽、酯、酰胺、前藥或類(lèi)似物或其組合的形式施用半胱胺或胱胺。在不同的實(shí)施例中，半胱胺產(chǎn)品包括半胱胺、胱胺或其衍生物。在本文所述的任何實(shí)施例中，半胱胺產(chǎn)品可任選地排除n-乙酰半胱氨酸?？梢允褂煤铣捎袡C(jī)化學(xué)領(lǐng)域技術(shù)人員已知的標(biāo)準(zhǔn)方法和描述于例如j.march的“advancedorganicchemistry：reactions，mechanismsandstructure[高等有機(jī)化學(xué)：反應(yīng)、機(jī)制與結(jié)構(gòu)]”，第4版(紐約：威利國(guó)際科學(xué)出版公司(wiley-interscience)，1992)中的標(biāo)準(zhǔn)方法制備活性劑的鹽、酯、酰胺、前藥和類(lèi)似物。例如，使用常規(guī)方法由中性藥物制備堿加成鹽，涉及一種或多種活性劑游離羥基基團(tuán)與合適堿的反應(yīng)。通常，將中性形式的藥物溶解在極性有機(jī)溶劑如甲醇或乙醇中，并向其中加入堿。使所得的鹽沉淀或者可以通過(guò)加入極性較小的溶劑而使所得的鹽從溶液中析出。用于形成堿加成鹽的合適堿包括但不限于無(wú)機(jī)堿如氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化銨、氫氧化鈣、三甲胺等。酯的制備涉及可能存在于藥物分子結(jié)構(gòu)內(nèi)的羥基基團(tuán)的官能化。酯通常是游離醇基團(tuán)的酰基取代的衍生物，即衍生自化學(xué)式r-cooh的羧酸的部分，其中r是烷基，通常是低級(jí)烷基。如果需要，酯可以通過(guò)使用常規(guī)的氫解或水解方法再轉(zhuǎn)化為游離酸。酰胺和前藥的制備可以按類(lèi)似的方式進(jìn)行?；钚詣┑钠渌苌锖皖?lèi)似物可以使用合成有機(jī)化學(xué)領(lǐng)域技術(shù)人員已知的標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)來(lái)制備，或者可以通過(guò)參考相關(guān)文獻(xiàn)來(lái)推導(dǎo)。在不同的實(shí)施例中，半胱胺產(chǎn)品不是指包含半胱胺的納米粒子(包括但不限于金、銀、鎘和鐵納米粒子)(例如，wu等人，nanomedicine：nanotechnology，biologyandmedicine[納米醫(yī)學(xué)：納米技術(shù)、生物學(xué)和醫(yī)學(xué)]8:860,869，2011；ghosh等人，biomaterials[生物材料]34:807-816，2013；unak等人，surf.n.niointerfaces，90:217-226，2012；petkova等人，mnanoscaleres.lett.[納米研究快報(bào)]，7:287，2012；以及美國(guó)專(zhuān)利公開(kāi)號(hào)2010/0034735或并入另一種活性劑中的半胱胺(例如，fridkin等人，j.comb.chem.，7:977-986，2005)。藥物制劑本披露提供了可用于治療神經(jīng)退行性疾病(例如亨廷頓病)的半胱胺產(chǎn)品(例如，減緩或改善運(yùn)動(dòng)技能，認(rèn)知功能并促進(jìn)神經(jīng)元再生)。為了向患者或測(cè)試動(dòng)物施用半胱胺產(chǎn)品，優(yōu)選在包含一種或多種藥學(xué)上可接受的載體的組合物中配制半胱胺產(chǎn)品。藥學(xué)上或藥理學(xué)上可接受的載體或運(yùn)載體是指當(dāng)使用本領(lǐng)域熟知的途徑給藥時(shí)(如下所述)，不會(huì)產(chǎn)生過(guò)敏或其他不良反應(yīng)的分子實(shí)體和組合物，或經(jīng)美國(guó)食品和藥物管理局或?qū)Φ葒?guó)外監(jiān)督管理機(jī)構(gòu)授權(quán)作為口服或腸胃外給藥藥物的可接受的添加劑?！八帉W(xué)上可接受的載體”包括任何和所有臨床有用的溶劑、分散介質(zhì)、包衣、抗細(xì)菌和抗真菌劑、等滲劑和吸收延遲劑等。藥物載體包括藥學(xué)上可接受的鹽，特別是當(dāng)化合物中存在堿性或酸性基團(tuán)時(shí)。例如，當(dāng)存在酸性取代基(例如-cooh)時(shí)，考慮將銨、鈉、鉀、鈣等鹽用于施用。此外，當(dāng)存在酸性基團(tuán)時(shí)，化合物的藥學(xué)上可接受的酯(例如甲基、叔丁基、新戊酰氧甲基、琥珀酰基等)被認(rèn)為是化合物的優(yōu)選形式，這種酯是本領(lǐng)域已知的用于改變?nèi)芙舛群?或水解特性用于緩釋或前藥制劑。當(dāng)存在堿性基團(tuán)(例如氨基或堿性雜芳基如吡啶基)時(shí)，則酸性鹽如鹽酸鹽、氫溴酸鹽、乙酸鹽、馬來(lái)酸鹽、雙羥萘酸鹽、磷酸鹽、甲磺酸鹽、對(duì)甲苯磺酸鹽等，被認(rèn)為是用于給藥的形式。此外，化合物可以與水或常見(jiàn)的有機(jī)溶劑形成溶劑化物。也可以考慮這樣的溶劑化物。半胱胺產(chǎn)品可通過(guò)口服、腸胃外、經(jīng)眼地、經(jīng)鼻地、經(jīng)皮地、經(jīng)粘膜地、經(jīng)吸入噴霧、經(jīng)陰道地、經(jīng)直腸地或通過(guò)顱內(nèi)注射給藥。本文所用術(shù)語(yǔ)腸胃外包括皮下注射、靜脈內(nèi)、肌內(nèi)、腦池內(nèi)注射或輸注技術(shù)。也可以考慮通過(guò)靜脈內(nèi)、真皮內(nèi)、肌肉內(nèi)、乳房?jī)?nèi)、腹膜內(nèi)、鞘內(nèi)、眼球后、肺內(nèi)注射和/或在特定部位手術(shù)植入進(jìn)行施用。通常，通過(guò)任何上述方法施用的組合物基本上不含熱原，以及可能對(duì)受體有害的其他雜質(zhì)。另外，腸胃外給藥的組合物是無(wú)菌的。取決于給藥途徑，本披露所述的包含半胱胺產(chǎn)品(例如半胱胺酒石酸氫鹽)的藥物組合物作為活性成分可以含有藥學(xué)上可接受的載體或添加劑。這類(lèi)載體或添加劑的實(shí)例包括水、藥學(xué)上可接受的有機(jī)溶劑、膠原、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、羧基乙烯基聚合物、羧甲基纖維素鈉、聚丙烯酸鈉、藻酸鈉、水溶性葡聚糖、羧甲淀粉鈉、果膠、甲基纖維素、乙基纖維素、黃原膠、阿拉伯膠、酪蛋白、明膠、瓊脂、雙甘油、甘油、丙二醇、聚乙二醇、凡士林、石蠟、硬脂醇、硬脂酸、人血清白蛋白(hsa)、甘露醇、山梨醇、乳糖、藥學(xué)上可接受的表面活性劑等。根據(jù)本披露的劑型，所使用的添加劑適當(dāng)?shù)剡x自，但不限于上述或其組合。藥物組合物的制劑將根據(jù)所選擇的給藥途徑而變化(例如溶液、乳劑)。包含待施用的半胱胺產(chǎn)物合適的組合物可以在生理上可接受的運(yùn)載體或載體中進(jìn)行制備。對(duì)于溶液或乳劑，合適的載體包括例如水性或醇/水性溶液、乳劑或懸浮液，包括鹽水和緩沖介質(zhì)。腸胃外運(yùn)載體包括氯化鈉溶液、林格氏右旋糖、右旋糖和氯化鈉、乳酸林格氏液或固定油。靜脈內(nèi)的運(yùn)載體可以包括各種添加劑、防腐劑或體液、營(yíng)養(yǎng)素或電解質(zhì)補(bǔ)充劑。各種水性載體(例如水、緩沖水、0.4％鹽水、0.3％甘氨酸或水性懸浮液)可以含有與適于制備水懸浮液的賦形劑混合的活性化合物。此類(lèi)賦形劑是助懸劑，例如，羧甲纖維素鈉、甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、藻酸鈉、聚乙烯基吡咯烷酮、黃蓍膠和阿拉伯膠；分散劑或潤(rùn)濕劑可以是天然磷脂，例如卵磷脂，或烯烴氧化物與脂肪酸的縮合產(chǎn)物，例如聚氧乙烯硬脂酸酯、或環(huán)氧乙烷與長(zhǎng)鏈脂族醇的縮合產(chǎn)物，例如，十七亞乙基氧基鯨蠟醇，或環(huán)氧乙烷與衍生自脂肪酸和己糖醇的偏酯的縮合產(chǎn)物，比如聚氧乙烯山梨醇單油酸酯，或環(huán)氧乙烷與衍生自脂肪酸和己糖醇脫水物的偏酯的縮合產(chǎn)物，例如聚乙烯脫水山梨醇單油酸酯。水性懸浮液還可以含有一種或多種防腐劑，例如對(duì)羥基苯甲酸乙酯或?qū)αu基苯甲酸正丙酯，一種或多種著色劑，一種或多種調(diào)味劑、以及一種或多種甜味劑如蔗糖或糖精。在一些實(shí)施例中，本文披露的半胱胺產(chǎn)物可以在使用前凍干進(jìn)行儲(chǔ)存并在合適的載體中復(fù)原?？梢允褂萌魏魏线m的凍干和復(fù)原技術(shù)。本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)當(dāng)理解，凍干和復(fù)原可導(dǎo)致不同程度的活性損失，并且必須調(diào)整使用水平以進(jìn)行補(bǔ)償。通過(guò)添加水，適合制備水性懸浮液的可分散粉以及顆粒提供了與分散劑或濕潤(rùn)劑、懸浮劑以及一種或多種防腐劑混合的活性化合物。適宜的分散劑或潤(rùn)濕劑和助懸劑諸如上文已經(jīng)提及的那些。也可以存在另外的賦形劑，例如甜味劑、調(diào)味劑和著色劑。在一個(gè)實(shí)施例中，本披露提供了腸溶包衣的半胱胺產(chǎn)品組合物(例如半胱胺酒石酸氫鹽)的用途。腸溶包衣延長(zhǎng)釋放直到半胱胺產(chǎn)品到達(dá)腸道，通常是小腸。由于腸溶包衣，因此運(yùn)送至小腸的效率提高，從而改善活性成分的攝取，同時(shí)減少胃副作用。示例性的腸溶包衣的半胱胺產(chǎn)品描述于國(guó)際公開(kāi)號(hào)wo2007/089670和國(guó)際專(zhuān)利申請(qǐng)pct/us14/42607和pct/us14/42616中。在一些實(shí)施例中，選擇包衣材料，使得當(dāng)劑型到達(dá)小腸或ph大于ph4.5的區(qū)域時(shí)，治療活性劑被釋放。在不同的實(shí)施例中，制劑在ph約為4.5至6.5、4.5至5.5、5.5至6.5或約ph4.5、5.0、5.5、6.0或6.5時(shí)釋放。包衣可以是ph敏感的材料，其在胃的較低ph環(huán)境中保持完整，但是通常發(fā)現(xiàn)在患者的小腸中的ph下分解或溶解。例如，腸溶包衣材料在ph約4.5至約5.5之間的水溶液中開(kāi)始溶解。例如，直到劑型從胃排出之前，ph敏感材料才會(huì)發(fā)生明顯的溶解。小腸的ph逐漸從約4.5增加至十二指腸球部的約6.5，再增加至小腸遠(yuǎn)端部分的約7.2。為了提供對(duì)應(yīng)于約3小時(shí)(例如2-3小時(shí))的小腸運(yùn)輸時(shí)間的可預(yù)測(cè)的溶出并且允許其中可再現(xiàn)的釋放，包衣應(yīng)在小腸內(nèi)的ph范圍內(nèi)開(kāi)始溶解。因此，腸內(nèi)聚合物包衣的量應(yīng)足以使在小腸內(nèi)(例如近端和中腸)在大約3小時(shí)的運(yùn)輸時(shí)間內(nèi)基本溶解。已經(jīng)使用腸溶包衣多年以阻止藥物從口服吸收劑型中釋放。根據(jù)組合物和/或腸溶包衣厚度，腸溶包衣在其開(kāi)始分解并允許藥物在胃下部或小腸上部釋放之前的一段時(shí)間內(nèi)對(duì)胃酸耐受。一些腸溶包衣的實(shí)例披露在美國(guó)專(zhuān)利號(hào)5,225,202中，其全部?jī)?nèi)容通過(guò)引用并入本文。如美國(guó)專(zhuān)利號(hào)5,225,202中所示，以前使用的包衣的一些實(shí)例是蜂蠟和單硬脂酸甘油酯；蜂蠟、蟲(chóng)膠和纖維素；和鯨蠟醇、膠黏劑和蟲(chóng)膠，以及蟲(chóng)膠和硬脂酸(美國(guó)專(zhuān)利號(hào)2,809,918)；聚乙酸乙烯酯和乙基纖維素(美國(guó)專(zhuān)利號(hào)3,835,221)；以及聚甲基丙烯酸酯的中性共聚物(eudragitl30d)(f.w.goodhart等人，pharm.tech.[制藥科技]，第64-71頁(yè)，1984年4月)；甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯的共聚物(eudragit)，或含有硬脂酸金屬鹽的聚甲基丙烯酸酯的中性共聚物(mehta等人，美國(guó)專(zhuān)利號(hào)4,728,512和4,794,001)。這類(lèi)包衣包括脂肪和脂肪酸、蟲(chóng)膠和蟲(chóng)膠衍生物以及纖維素酸鄰苯二甲酸鹽的混合物，例如具有游離羧基成分的那些。針對(duì)合適的腸溶包衣組合物的描述，參見(jiàn)remington's[雷明頓藥學(xué)大全]的第1590頁(yè)和zeitova等人(美國(guó)專(zhuān)利號(hào)4,432,966)。因此，由于半胱胺產(chǎn)品組合物的腸溶包衣引起的在小腸中的吸附增加可導(dǎo)致改善的療效。通常，腸溶包衣包含防止半胱胺產(chǎn)物在胃的低ph環(huán)境中釋放的聚合物材料，但是在稍高的ph(通常ph為4或5)下電離，從而在小腸中充分溶解以逐漸釋放其中的活性劑。因此，pka在約3至5范圍內(nèi)的多元酸屬于最有效的腸溶包衣材料。合適的腸溶包衣材料包括但不限于聚合明膠、蟲(chóng)膠、甲基丙烯酸共聚物類(lèi)型cnf、鄰苯二甲酸丁酸纖維素、鄰苯二甲酸氫纖維素、鄰苯二甲酸丙酸纖維素、聚乙酸乙烯鄰苯二甲酸酯(pvap)、鄰苯二甲酸乙酸纖維素(cap)、偏苯三酸乙酸纖維素(cat)、羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯、乙酸羥丙基甲基纖維素、二氧丙基甲基纖維素琥珀酸酯、羧甲基乙基纖維素(cmec)、羥丙基甲基纖維素乙酸琥珀酸酯(hpmcas)、和通常從丙烯酸甲酯、丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸甲酯和/或甲基丙烯酸乙酯與丙烯酸酯和甲基丙烯酸酯的共聚物形成的丙烯酸聚合物和共聚物(eudragitne、eudragitrl、eudragitrs)。在一個(gè)實(shí)施例中，半胱胺產(chǎn)品組合物在口服運(yùn)送運(yùn)載體中施用，包括但不限于片劑或膠囊形式。片劑通過(guò)首先對(duì)半胱胺產(chǎn)品進(jìn)行腸溶包衣制造。本文形成片劑的方法是通過(guò)直接壓制含有腸溶包衣的半胱胺產(chǎn)品的粉末，任選地與稀釋劑、粘合劑、潤(rùn)滑劑、崩解劑、著色劑、穩(wěn)定劑等組合。作為直接壓制的替代方案，可以使用濕法制粒或干法制粒方法制備壓制片。片劑也可以模制而不壓制，以含有合適的水溶性潤(rùn)滑劑的潮濕材料開(kāi)始。具有所需藥代動(dòng)力學(xué)特征的藥物組合物的緩釋、控釋或持續(xù)釋放/延長(zhǎng)釋放形式的制備是本領(lǐng)域已知的，并且可以通過(guò)多種方法完成。例如，口服控制運(yùn)送系統(tǒng)包括溶解控制釋放(例如膠囊化溶解控制或基質(zhì)溶解控制)、擴(kuò)散控制釋放(儲(chǔ)存庫(kù)裝置或基質(zhì)設(shè)備)、離子交換樹(shù)脂、滲透控制釋放或胃滯留系統(tǒng)?？梢岳缤ㄟ^(guò)減緩藥物在胃腸道中的溶解速率，將藥物摻入可溶性聚合物中，并用不同厚度的聚合物材料包衣藥物粒子或顆粒來(lái)獲得溶解控制釋放。可以例如通過(guò)控制經(jīng)由聚合物膜或聚合物基質(zhì)的擴(kuò)散來(lái)獲得擴(kuò)散控制釋放。可以例如通過(guò)控制經(jīng)由半透膜的溶劑流入來(lái)獲得滲透控制釋放，半透膜也通過(guò)激光鉆孔將藥物攜帶至外部。膜兩側(cè)的滲透和靜水壓力差異支配了液體輸送?？梢岳缤ㄟ^(guò)改變制劑的密度，胃粘膜的生物黏附或增加胃中的漂浮時(shí)間來(lái)實(shí)現(xiàn)胃滯留的延長(zhǎng)。對(duì)于進(jìn)一步細(xì)節(jié)，參見(jiàn)handbookofpharmaceuticalcontrolledreleasetechnology[藥物控制釋放技術(shù)手冊(cè)]，wise編輯，馬塞爾德克爾出版公司(marceldekkerinc.)，紐約，ny(2000)，通過(guò)引用以其全部?jī)?nèi)容并入本文，如第22章(“anoverviewofcontrolledreleasesystems[控制釋放系統(tǒng)概述]”)。這些制劑中半胱胺產(chǎn)品的濃度可以廣泛變化，例如從小于約0.5％，通常為或至少約1％至高達(dá)15％或20％(按重量計(jì))，并且主要基于流體體積、制造特性、粘度等，根據(jù)所選擇的特定給藥模式來(lái)選擇濃度。用于制備可施用組合物的實(shí)際方法對(duì)于本領(lǐng)域技術(shù)人員是已知的或顯而易見(jiàn)的，并且更多詳細(xì)內(nèi)容描述于remington'spharmaceuticalscience[雷明頓藥學(xué)大全]，第15版，馬克出版有限公司(mackpublishingco.)，easton,pa.(1980)及其另外的版本。用于給藥的組合物可以與攝取或吸收增強(qiáng)劑配制以增加其功效。此類(lèi)增強(qiáng)劑包括例如水楊酸鹽、甘氨膽酸鹽/亞油酸鹽、羥乙酸鹽、抑肽酶、桿菌肽、sds、癸酸鹽等。參見(jiàn)，例如，fix(j.pharm.sci.[制藥科學(xué)雜志]，85：1282-1285，1996)和oliyai和stella(ann.rev.pharmacol.toxicol.[藥理學(xué)與毒理學(xué)年度評(píng)論]，32:521-544，1993)。腸溶包衣的半胱胺產(chǎn)品可以包括各種賦形劑，如制藥領(lǐng)域中眾所周知的，條件是這些賦形劑對(duì)組合物中的任何組分不表現(xiàn)出不穩(wěn)定的作用。因此，諸如粘合劑、膨脹劑、稀釋劑、崩解劑、潤(rùn)滑劑、填充劑，載體等賦形劑可以與半胱胺產(chǎn)品組合。預(yù)期用于本發(fā)明的口服遞送載體包括包含該產(chǎn)品的片劑、膠囊。對(duì)于固體組合物，通常需要稀釋劑以增加片劑或膠囊的體積，使得提供用于壓制的實(shí)際尺寸。合適的稀釋劑包括磷酸二鈣、硫酸鈣、乳糖、纖維素、高嶺土、甘露醇、氯化鈉、干淀粉和糖粉。粘合劑用于賦予口服遞送載體制劑的內(nèi)聚性，從而確保壓片后片劑保持完整。合適的粘合劑材料包括但不限于淀粉(包括玉米淀粉和預(yù)膠化淀粉)、明膠、糖(包括蔗糖、葡萄糖、右旋糖和乳糖)、聚乙二醇、蠟、以及天然和合成樹(shù)膠，例如阿拉伯膠、藻酸鹽，聚乙烯吡咯烷酮、纖維素聚合物(包括羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、甲基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙甲纖維素等)和veegum(硅酸鋁鎂)。使用潤(rùn)滑劑有助于口服遞送運(yùn)載體生產(chǎn)；合適的潤(rùn)滑劑的實(shí)例包括例如硬脂酸鎂、硬脂酸鈣和硬脂酸，并且相對(duì)于片劑重量通常不超過(guò)約1重量％。崩解劑用于促進(jìn)口服遞送運(yùn)載體(例如片劑)崩解或給藥后“分解”，通常為淀粉、黏土、纖維素、藻素、樹(shù)膠或交聯(lián)聚合物。如果需要，待施用的藥物組合物還可以含有少量無(wú)毒輔助物質(zhì)，例如潤(rùn)濕劑或乳化劑、ph緩沖劑等，例如，乙酸鈉、脫水山梨醇單月桂酸酯、三乙醇胺乙酸鈉、油酸三乙醇胺等。如果需要，也可以加入調(diào)味劑、著色劑和/或甜味劑。用于摻入本文口服制劑的其他任選組分包括但不限于防腐劑、助懸劑、增稠劑等。填充劑包括例如不溶性材料，例如二氧化硅、氧化鈦、氧化鋁、滑石、高嶺土、粉末狀纖維素、微晶纖維素等，以及可溶性材料如甘露醇、尿素、蔗糖、乳糖、右旋糖、氯化鈉、山梨醇等。藥物組合物還可以包含穩(wěn)定劑，例如羥丙基甲基纖維素或聚乙烯吡咯烷酮，如美國(guó)專(zhuān)利號(hào)4,301,146中披露的。其他穩(wěn)定劑包括但不限于：纖維素聚合物如羥丙基纖維素、羥乙基纖維素、甲基纖維素、乙基纖維素、乙酸纖維素、鄰苯二甲酸乙酸纖維素、乙酸偏苯三酸纖維素、羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯、微晶纖維素和羧甲基纖維素鈉；以及乙烯基聚合物和共聚物如聚乙酸乙烯酯、聚乙酸乙烯酯鄰苯二甲酸酯、乙酸乙烯酯丁烯酸共聚物和乙烯-乙酸乙烯酯共聚物。穩(wěn)定劑以可有效提供所需穩(wěn)定作用的劑量存在；通常，這意味著半胱胺產(chǎn)品與穩(wěn)定劑的比例為至少約1:500w/w，更通常約1:99w/w。片劑、膠囊或其他口服遞送系統(tǒng)通過(guò)腸溶包衣的半胱胺產(chǎn)品制造。本文形成片劑的方法是通過(guò)直接壓制含有腸溶包衣的半胱胺產(chǎn)品的粉末，任選地與稀釋劑、粘合劑、潤(rùn)滑劑、崩解劑、著色劑、穩(wěn)定劑等組合。作為直接壓制的替代方案，可以使用濕法制?；蚋煞ㄖ屏７椒ㄖ苽鋲褐破?。片劑也可以模制而不壓制，以含有合適的水溶性潤(rùn)滑劑的潮濕材料開(kāi)始。在不同的實(shí)施例中，將腸溶包衣的半胱胺產(chǎn)品制成顆粒，并將形成的粒狀物壓制成片劑或填充至膠囊中。在某些實(shí)施例中，在壓制成片劑或膠囊之前將顆粒進(jìn)行腸溶包衣。膠囊材料可以是硬的或軟的，并且通常是密封的，例如用明膠帶等。用于口服使用的片劑和膠囊通常包括本文所討論的一種或多種常用的賦形劑。在另一個(gè)實(shí)施例中，將半胱胺產(chǎn)品配制成膠囊。在一個(gè)實(shí)施例中，膠囊包含半胱胺產(chǎn)品，并且然后將膠囊進(jìn)行腸溶包衣。使用本領(lǐng)域已知的技術(shù)制備膠囊制劑。合適的ph敏感聚合物是在較高ph水平(ph大于4.5)的腸環(huán)境下溶解的聚合物，例如在小腸內(nèi)溶解，因此允許在小腸區(qū)域內(nèi)，而不在胃腸道的上部(例如胃中)釋放藥理學(xué)活性物質(zhì)。在不同的實(shí)施例中，本方法考慮使用的示例性半胱胺或胱胺產(chǎn)物制劑描述于國(guó)際專(zhuān)利申請(qǐng)pct/us14/42607和pct/us14/42616中。為了劑型的施用，即包含腸溶包衣的半胱胺產(chǎn)品的片劑或膠囊，使用總重量在約100mg至1000mg范圍內(nèi)。在不同的實(shí)施例中，片劑或膠囊包含25mg、50mg、75mg、100mg、125mg、150mg、175mg、200mg、225mg、250mg、275mg、300mg、400mg或500mg活性成分，并且施用多個(gè)片劑或膠囊以達(dá)到所需劑量。將劑型口服施用于對(duì)其需要的受試者。此外，各種前藥可以通過(guò)使用腸溶包衣的半胱胺“活化”。前藥在藥理學(xué)上是惰性的，它們本身不能在體內(nèi)起效，但一旦被吸收，前藥就會(huì)分解。前藥方法已經(jīng)成功應(yīng)用于許多治療領(lǐng)域，包括抗生素、抗組胺藥和潰瘍治療。使用前藥的優(yōu)點(diǎn)在于，活性劑被化學(xué)偽裝，并且直到藥物已經(jīng)從腸中流出并進(jìn)入體內(nèi)的細(xì)胞中才有活性劑被釋放。例如，一些前藥使用s-s鍵。弱化還原劑(如半胱胺)減少這些鍵并釋放藥物。因此，本披露的組合物在與前藥結(jié)合以達(dá)到藥物定時(shí)釋放方面是有用的。在這方面，可以施用前藥，隨后施用本披露的腸溶包衣的半胱胺組合物(在期望的時(shí)間)以活化前藥。前文已經(jīng)描述了半胱胺的前藥。參見(jiàn)，例如andersen等人，invitroevaluationofnovelcysteamineprodrugstargetedtog-glutamyltranspeptidase[靶向g-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶的新型半胱胺前藥的體外評(píng)價(jià)](海報(bào)展示)，其描述了s-新戊酰半胱胺衍生物、s-苯甲酰半胱胺衍生物、s-乙酰半胱胺衍生物和s-苯甲?；腚装?谷氨酸乙酯)。omran等人，bioorgmedchemlett.[生物有機(jī)化學(xué)與醫(yī)藥化學(xué)快報(bào)]2011年4月15日；21(8)：2502-4描述了作為治療腎病型胱氨酸貯積癥的半胱胺的葉酸前藥。也考慮了噻唑烷前藥，并且可以如前所述制備。參見(jiàn)例如，wilmore等人，j.med.chem.[藥物化學(xué)雜志]，44(16)：2661-2666，2001和cardwell,wa，“synthesisandevaluationofnovelcysteamineprodrugs[新穎半胱胺前藥的合成與評(píng)價(jià)]”2006，論文，桑德蘭大學(xué)。給藥和施用以治療有效量施用半胱胺產(chǎn)物；通常，該組合物呈單位劑型。所施用的半胱胺產(chǎn)品的量當(dāng)然取決于患者的年齡、體重和整體狀態(tài)、所治療病癥的嚴(yán)重程度以及處方醫(yī)師的判斷。合適的治療量是本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的和/或在相關(guān)參考文本和文獻(xiàn)中描述的。目前的非腸溶包衣劑量為約1.35g/m體表面積，每天施用4-5次(levtchenko等人，pediatrnephrol.，21:110-113，2006)。在一個(gè)方面中，每天一次或每天多次施用該劑量。半胱胺產(chǎn)品可以每天施用少于四次，例如每天一次、兩次或三次。在不同的實(shí)施例中，用于治療本文所述的亨廷頓氏癥或其他缺陷的半胱胺或其藥學(xué)上可接受的鹽或胱胺或其藥學(xué)上可接受的鹽的日總劑量在500mg至2000mg、750mg至1750mg、1000mg至1500mg之間，或者可以在任何兩個(gè)前述數(shù)值之間的范圍內(nèi)。在不同的實(shí)施例中，半胱胺或其藥學(xué)上可接受的鹽或胱胺或其藥學(xué)上可接受的鹽的日總劑量為500mg、600mg、700mg、800mg、900mg、1000mg、1100mg、1200mg、1300mg、1400mg、1500mg、1600mg、1700mg、1800mg、1900mg或2000mg/天。考慮任何上述劑量為每天施用兩次。進(jìn)一步考慮，任何上述劑量每天以?xún)蓚€(gè)相同的劑量施用。任選地，每日劑量以三個(gè)劑量施用。在一些實(shí)施例中，半胱胺產(chǎn)品的有效劑量可以在每天0.01mg至1000mg/kg(mg/kg)體重的范圍內(nèi)。在一些實(shí)施例中，以在從約10mg/kg至約250mg/kg，或從約100mg/kg至約250mg/kg，或從約60mg/kg至約100mg/kg，或從約50mg/kg至約90mg/kg，或從約30mg/kg至約80mg/kg，或從約20mg/kg至約60mg/kg，或從約10mg/kg至約50mg/kg，或從約15mg/kg至約25mg/kg，或從約15mg/kg至約20mg/kg或從約10mg/kg至約20mg/kg范圍內(nèi)的每日劑量給予半胱胺、胱胺或其藥學(xué)上可接受的鹽。此外，有效劑量可以是0.5mg/kg、1mg/kg、5mg/kg、10mg/kg、15mg/kg、20mg/kg、25mg/kg、30mg/kg、35mg/kg、40mg/kg、45mg/kg、50mg/kg、55mg/kg、60mg/kg、70mg/kg、75mg/kg、80mg/kg、90mg/kg、100mg/kg、125mg/kg、150mg/kg、175mg/kg、200mg/kg、225mg/kg、250mg/kg、275mg/kg、300mg/kg、325mg/kg、350mg/kg、375mg/kg、400mg/kg、425mg/kg、450mg/kg、475mg/kg、500mg/kg、525mg/kg、550mg/kg、575mg/kg、600mg/kg、625mg/kg、650mg/kg、675mg/kg、700mg/kg、725mg/kg、750mg/kg、775mg/kg、800mg/kg、825mg/kg、850mg/kg、875mg/kg、900mg/kg、925mg/kg、950mg/kg、975mg/kg或1000mg/kg，或者可以在任何兩個(gè)前述數(shù)值之間的范圍內(nèi)。在一些實(shí)施例中，半胱胺產(chǎn)品以約0.25g/m2至4.0g/m2體表面積的日總劑量施用，例如至少約0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9、1.0、1.1、1.2、1.3、1.4、1.5、1.6、1.7、1.8、1.9或2g/m2，或高達(dá)約0.8、0.9、1.0、1.1、1.2、1.3、1.4、1.5、1.6、1.7、1.8、1.9、2.0、2.2、2.5、2.7、3.0、3.25、3.5或3.75g/m2，或者可以在任何兩個(gè)前述數(shù)值之間的范圍內(nèi)。在一些實(shí)施例中，半胱胺產(chǎn)品可以以日總劑量約0.5-2.0g/m2體表面積、或1-1.5g/m2體表面積、或1-1.95g/m2體表面積、或0.5-1g/m2體表面積、或約0.7-0.8g/m2體表面積、或約1.35g/m2體表面積、或約1.3至約1.95g/m2/天、或約0.5至約1.5g/m2/天、或約0.5至約1.0g/m2/天施用，優(yōu)選每天少于四次的頻率，例如每天三、二或一次。相同活性成分的鹽或酯可以根據(jù)鹽或酯部分的類(lèi)型和重量在分子量上變化。對(duì)于腸溶劑型，例如片劑或膠囊或包含腸溶包衣的半胱胺產(chǎn)品的其他口服劑型的施用，使用總重量在約100mg至1000mg的范圍內(nèi)。在不同的實(shí)施例中，片劑或膠囊包含25mg、50mg、75mg、100mg、125mg、150mg、175mg、200mg、225mg、250mg、275mg、300mg、400mg或500mg活性成分，并且施用多個(gè)片劑或膠囊以達(dá)到所需劑量。藥物施用可能持續(xù)至少3個(gè)月、6個(gè)月、9個(gè)月、1年、2年或更長(zhǎng)時(shí)間。聯(lián)合治療治療組合物可以單獨(dú)以治療有效劑量施用或與輔助療法結(jié)合施用，如抗精神病藥、抗抑郁藥、囊泡單胺轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白(vmat)-抑制劑如丁苯那嗪、多巴胺抑制劑、拉喹莫德、中樞神經(jīng)系統(tǒng)免疫調(diào)節(jié)劑、神經(jīng)保護(hù)因子、bdnf和上調(diào)bdnf的試劑、安帕金、ampa型谷氨酸受體的陽(yáng)性調(diào)節(jié)劑、bdnf受體trkb的激活劑和基因療法?？挂钟羲幇ǎ簊sri抗抑郁藥，如氟西汀、西酞普蘭和帕羅西?。蝗h(huán)抗抑郁藥，如阿米替林；其他類(lèi)型的抗抑郁藥，包括米氮平、度洛西汀和文拉法辛。抗精神病藥物包括利培酮、奧氮平、阿立哌唑、硫必利和喹硫平、苯二氮卓類(lèi)(如氯硝西泮和地西泮)、以及心境穩(wěn)定劑(如卡馬西平)。在一些實(shí)施例中，本文所述的方法(或用途)還包括給予選自下組的另外的治療劑，該組由以下各項(xiàng)組成：丁苯那嗪、拉喹莫德、bdnf、安帕金、氟西汀、西酞普蘭、帕羅西汀、阿米替林、米氮平、度洛西汀、文拉法辛、利培酮、奧氮平、阿立哌唑、硫必利、喹硫平、氯硝西泮、地西泮和卡馬西平。半胱胺產(chǎn)品和其他藥物/療法可以結(jié)合在單一組合物中同時(shí)施用或以單獨(dú)的組合物施用?？商娲?，按順序施用。通過(guò)施用包含半胱胺產(chǎn)品和一種或多種其他治療劑的單一組合物或藥理學(xué)蛋白質(zhì)制劑來(lái)實(shí)現(xiàn)同時(shí)施藥?？商娲兀硗獾囊环N或多種治療劑與半胱胺產(chǎn)品的藥理學(xué)制劑(例如片劑，注射劑或液劑)大致同時(shí)分別服用。在各種替代方案中，半胱胺產(chǎn)品的施用可以在其他一種或多種治療劑的施用之前或之后以數(shù)分鐘至數(shù)小時(shí)的間隔進(jìn)行。例如，在不同的實(shí)施例中，還考慮將試劑以單獨(dú)的制劑施用以及同時(shí)施用，同時(shí)提及在彼此的30分鐘之內(nèi)內(nèi)給予的試劑。在其他一種或多種治療劑和半胱胺產(chǎn)品分開(kāi)施用的實(shí)施例中，通常將確保半胱胺產(chǎn)品和其他一種或多種治療劑在彼此的適當(dāng)時(shí)間內(nèi)施用，使得半胱胺產(chǎn)品和其他一種或多種治療劑可以發(fā)揮作用，協(xié)同地或附加地對(duì)患者產(chǎn)生有益效果。例如，在不同的實(shí)施例中，在施用其他一種或多種治療劑的約0.5-6小時(shí)內(nèi)(之前或之后)施用半胱胺產(chǎn)品。在不同的實(shí)施例中，在施用其他一種或多種治療劑的約1小時(shí)內(nèi)(之前或之后)施用半胱胺產(chǎn)品。在另一個(gè)方面中，在施用半胱胺組合物之前施用第二藥劑。預(yù)先給藥是指在半胱胺治療前一周至施用半胱胺前30分鐘的范圍內(nèi)施用第二藥劑。進(jìn)一步預(yù)期，在施用半胱胺組合物之后施用第二藥劑。隨后的給藥意圖描述在半胱胺治療后30分鐘至半胱胺施用后一周的施用。在不同的實(shí)施例中，半胱胺產(chǎn)品對(duì)本文所述的亨廷頓病或其他神經(jīng)疾病癥狀的影響被測(cè)量作為上述疾病癥狀的改善，或者被測(cè)量作為疾病癥狀發(fā)展時(shí)間的減緩或減少，例如，總運(yùn)動(dòng)評(píng)分的進(jìn)展緩慢可以被認(rèn)為是疾病癥狀的改善。試劑盒本披露還提供了用于實(shí)施本披露方法的試劑盒。在不同的實(shí)施例中，試劑盒包含例如包含液體(例如可無(wú)菌注射)制劑或固體(例如凍干的)制劑的瓶、小瓶、安瓿瓶、管、藥筒和/或注射器。該試劑盒還可以含有藥物可接受的運(yùn)載體或載體(例如溶劑、溶液和/或緩沖液)，用于將固體(例如，凍干的)制劑復(fù)原成用于施用(例如通過(guò)注射)的溶液或懸浮液，包括但不限復(fù)原成用于注射的或用于將濃縮物稀釋至較低濃度在注射器中的凍干制劑。此外，臨時(shí)注射溶液和懸浮液可以由例如無(wú)菌粉末、顆粒劑或包含含半胱胺產(chǎn)品的組合物的片劑制備。該試劑盒還可以包括分配裝置，例如氣霧劑或注射分配裝置、筆式注射器、自動(dòng)注射器、無(wú)針注射器、注射器和/或針。在不同的實(shí)施例中，該試劑盒還提供了在本方法中使用的半胱胺產(chǎn)品的口服劑型，例如本文所述的片劑或膠囊或其他口服制劑。該試劑盒還提供使用說(shuō)明書(shū)。雖然本披露已經(jīng)結(jié)合其具體實(shí)施例進(jìn)行了描述，但是前文的描述以及下文的實(shí)施例旨在說(shuō)明而不是限制本披露的范圍。其他方面，在本披露的范圍內(nèi)的優(yōu)點(diǎn)和修改對(duì)于本領(lǐng)域技術(shù)人員將是顯而易見(jiàn)的。實(shí)例實(shí)例1臨床試驗(yàn)方案研究機(jī)構(gòu)在這項(xiàng)雙盲、安慰劑對(duì)照的多中心試驗(yàn)中，評(píng)估了腸溶包衣的半胱胺在調(diào)節(jié)hd進(jìn)展中的療效、安全性和耐受性，其通過(guò)統(tǒng)一亨廷頓氏病評(píng)定量表(uhcrs)的總運(yùn)動(dòng)評(píng)分(tms)的變化測(cè)量。患者從法國(guó)全境的神經(jīng)學(xué)和遺傳學(xué)的九個(gè)部門(mén)招募。方案和知情同意書(shū)由機(jī)構(gòu)審查委員會(huì)根據(jù)法國(guó)法律批準(zhǔn)。參與者招募年齡在18至65歲之間的男性和女性hd患者，他們htt基因的cag重復(fù)數(shù)目>38。入選標(biāo)準(zhǔn)是統(tǒng)一亨廷頓病評(píng)定量表(uhdrs)(18)的兩個(gè)組成部分的最低評(píng)分：總體運(yùn)動(dòng)評(píng)分(tms)>5和總功能能力(tfc)>10。uhdrs是一種經(jīng)過(guò)驗(yàn)證的量表，用于評(píng)估四個(gè)領(lǐng)域的臨床表現(xiàn)和能力：運(yùn)動(dòng)功能、認(rèn)知功能、行為異常和功能能力(18)。tms是多個(gè)領(lǐng)域運(yùn)動(dòng)障礙的31項(xiàng)之和：動(dòng)眼功能、發(fā)音困難、舞蹈癥、肌張力障礙、步態(tài)和姿勢(shì)穩(wěn)定性。測(cè)量運(yùn)動(dòng)評(píng)分的附加標(biāo)準(zhǔn)包括手部運(yùn)動(dòng)、運(yùn)動(dòng)遲緩、身體或手臂肌肉僵直以及舌頭突出。運(yùn)動(dòng)得分的總和范圍為0至124，較高的分?jǐn)?shù)表示運(yùn)動(dòng)功能較差。tfc評(píng)價(jià)個(gè)人的獨(dú)立程度，得分范圍從0到13，更高的分?jǐn)?shù)表明功能更高。允許所有患者在整個(gè)研究中繼續(xù)使用其基線藥物治療方案，包括抗抑郁藥、丁苯那嗪和其他抗精神病藥如奧氮平、阿立哌唑、利培酮和噻哌啶。在開(kāi)始任何與研究有關(guān)的程序之前，所有患者均獲得書(shū)面知情同意書(shū)。研究程序根據(jù)以前的出版物(19)和以前的4個(gè)月的hd患者試驗(yàn)(未發(fā)表的數(shù)據(jù))，決定使用半胱胺酒石酸氫鹽(rp103)的緩釋制劑在最大耐受劑量的70％速釋制劑(20，21)。符合條件的患者以雙盲、1:1比例隨機(jī)分配，每12小時(shí)接受安慰劑或600mg的rp103口服18個(gè)月。然后將患者納入本研究仍在進(jìn)行的18個(gè)月的開(kāi)放階段中。研究的第一終點(diǎn)是uhdrs的tms從基線到18個(gè)月的變化。通過(guò)每個(gè)患者在入選測(cè)試(run-invisit)(m-1)、在基線和在12和18個(gè)月評(píng)估tms。使用針對(duì)(i)功能評(píng)估(uhdrs總功能能力、獨(dú)立量表)；(ii)神經(jīng)心理學(xué)評(píng)估(uhdrs認(rèn)知評(píng)估、mattis癡呆評(píng)定量表、連線測(cè)驗(yàn)a和b、數(shù)字劃消測(cè)驗(yàn)、hopkins言語(yǔ)學(xué)習(xí)測(cè)驗(yàn)、發(fā)音速度測(cè)驗(yàn)、分類(lèi)語(yǔ)言流暢性測(cè)驗(yàn)、數(shù)字劃消測(cè)驗(yàn))；和(iii)精神病學(xué)評(píng)估(uhdrs行為評(píng)估，蒙哥馬利和阿斯伯格抑郁癥評(píng)定量表)，madrs；和腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子(bdnf)濃度)的標(biāo)準(zhǔn)化測(cè)試，研究的第二終點(diǎn)從基線變?yōu)?8個(gè)月。通過(guò)臨床評(píng)估、實(shí)驗(yàn)室檢查和不良事件報(bào)告，評(píng)估了整個(gè)研究安全性和耐受性。用于評(píng)估半胱胺和腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子(bdnf)濃度的血液樣品是在rp103或安慰劑在基線和6、12和18個(gè)月的劑量施用之前采集的。意向治療人群和符合方案人群意向治療(itt)人群包括所有隨機(jī)患者，并對(duì)應(yīng)于用于分析所有療效終點(diǎn)主要人群。符合方案(pp)人群包括來(lái)自沒(méi)有違反任何主要協(xié)議的itt人群的所有患者。安全人群被定義為所有接受至少一劑研究藥物并用于分析安全終點(diǎn)的患者。所有96名參與患者均被納入意向治療(itt)。如在統(tǒng)計(jì)計(jì)劃中定義的，符合方案人群包括85例無(wú)主要方案偏差的患者，其中43例安慰劑組患者，42例rp103組患者。由于研究的18個(gè)月的持續(xù)時(shí)間，允許患者繼續(xù)使用其基線藥物治療方案，包括抗抑郁藥、丁苯那嗪(唯一被批準(zhǔn)用于治療與hd相關(guān)的舞蹈癥的藥物)和其他抗精神病藥如奧氮平、阿立哌唑、利培酮和噻哌啶。由于施用了丁苯那嗪來(lái)治療舞蹈癥，其是tms的子評(píng)分測(cè)試之一，為了控制丁苯那嗪對(duì)tms結(jié)果的可能影響，針對(duì)第一和第二終點(diǎn)，還對(duì)研究過(guò)程中任何時(shí)間未接受丁苯那嗪治療的患者(notbz組)進(jìn)行了符合方案群體的事后亞組分析。統(tǒng)計(jì)分析樣本量的估計(jì)是基于hd法語(yǔ)網(wǎng)絡(luò)收集的數(shù)據(jù)，其中年平均tms進(jìn)展為±13.0(±14.0)22。假設(shè)潛在30％-40％的脫試率，估計(jì)96名患者將不得不進(jìn)行隨機(jī)化研究以達(dá)到95％的應(yīng)試率，以顯示組間顯著差異，假設(shè)rp103組和安慰劑組之間的平均差異為-13.0，標(biāo)準(zhǔn)偏差為14.022。使用在鎖定數(shù)據(jù)庫(kù)之前批準(zhǔn)的統(tǒng)計(jì)分析計(jì)劃進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。用一般重復(fù)混合模型進(jìn)行功效分析，其中包括以下協(xié)變量：中心、cag三重重復(fù)數(shù)、uhdrs運(yùn)動(dòng)評(píng)分的年齡和體重指數(shù)(bmi)。中心是隨機(jī)分組的一個(gè)因素，包括年齡、cag計(jì)數(shù)和bmi，因?yàn)轭A(yù)期它們對(duì)運(yùn)動(dòng)、功能或心理調(diào)查問(wèn)卷有重要影響。對(duì)于功能和心理終點(diǎn)，由于其反應(yīng)的潛在影響，增加性別作為協(xié)變量。對(duì)非正態(tài)分布的端點(diǎn)進(jìn)行了由中心分層的協(xié)方差的非參數(shù)分析(vanelteren測(cè)試)。使用hodges-lehmann方法估計(jì)治療效果。所有統(tǒng)計(jì)檢驗(yàn)均為雙側(cè)的，具有5％的顯著性水平。所有型號(hào)均調(diào)整為基線值。為了在森林圖上可視顯示第一和第二終點(diǎn)，對(duì)標(biāo)準(zhǔn)化值進(jìn)行了一般混合線性模型；也就是說(shuō)，每個(gè)個(gè)體的值用其平均基線進(jìn)行調(diào)整，并且除以每個(gè)終點(diǎn)的總組的基線的標(biāo)準(zhǔn)偏差。這種方法在端點(diǎn)正態(tài)假設(shè)下是有效的，并且為了可以假設(shè)正態(tài)分布在參數(shù)上進(jìn)行。實(shí)例2每日兩次半胱胺改善hd患者的運(yùn)動(dòng)評(píng)分從2010年10月至2012年6月，共有96名受試者隨機(jī)接受治療并且構(gòu)成itt隊(duì)列。itt和notbz人群的基線特征如表1所示。表1：對(duì)tms的功效參加試驗(yàn)的所有96名患者的itt分析顯示，對(duì)于接受安慰劑治療的患者和接受rp103治療的患者中向tms進(jìn)展(研究的第一終點(diǎn))緩慢的正向趨勢(shì)。tms中從基線到18個(gè)月的第一終點(diǎn)的變化是安慰劑組為6.68±7.98，rp103組為4.55±8.24。通過(guò)初步分析方法，組間差異1.593±1.709無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(95％ci[-5.000；1.815]；p＝0.3545)。支持性分析顯示組間差異為在itt人群中2.33±1.72(95％ci[-5.750；1.085]；p＝0.1785)和在pp人群中2.20±1.77(95％ci[5.716；1.324]；p＝0.2181)(表2)。雖然不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但相比接受安慰劑的患者，由于rp103治療，18個(gè)月內(nèi)tms進(jìn)展的減少34％(基線改變4.5分對(duì)比6.7分，p＝0.19)(表2和圖1a)。在基線平均值±sd。在18個(gè)月的平均變化±se和治療效果(rp103-安慰劑)從重復(fù)測(cè)量混合效應(yīng)模型與作為協(xié)變量的基線、中心、cag重復(fù)、年齡和bmi。表2：在66例notbz患者(安慰劑組為32例，rp103組為34例)中，18個(gè)月間接受rp103治療的患者在tms中的進(jìn)展比接受安慰劑的患者慢了57％(基線改變分別為2.8分對(duì)比6.5分，p＝0.03)(表2和圖1b)。結(jié)果顯示，itt無(wú)tbz亞組的tms進(jìn)展緩慢的趨勢(shì)(n＝73)，組間差異為-3.52±1.78(95％ci[-7.067；0.023]；p＝0.0514)。在ppnotbz亞組(n＝66)中發(fā)現(xiàn)統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性差異，對(duì)tms的治療效果為-3.69±1.74(95％ci[-7.173；-0.210]；p＝0.0381)，其對(duì)應(yīng)于由于用rp103治療而在18個(gè)月內(nèi)tms進(jìn)程減少57％。還對(duì)未接受抗精神病藥治療的患者的亞組進(jìn)行了另外的分析。在每個(gè)亞組患者數(shù)量較少(ittnoap46例；ppnoap42例)，并且在任何一組的兩種治療的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。在notbz中tms的較慢的進(jìn)展由包括uhdrs運(yùn)動(dòng)評(píng)分的多個(gè)領(lǐng)域的改善導(dǎo)致：舞蹈癥子評(píng)分(rp103組為1.0±0.5，對(duì)比安慰劑組為1.6±0.6，p＝0.484)，平衡和步態(tài)子評(píng)分(rp103組為0.3±0.2，對(duì)比安慰劑組為0.5±0.2，p＝0.538)，手部運(yùn)動(dòng)子評(píng)分(rp103組為0.1±0.5，對(duì)比安慰劑組為0.7±0.5，p＝0.329)，以及眼運(yùn)動(dòng)子評(píng)分(rp103組為0.3±0.5，對(duì)比安慰劑組為2.1±0.5，p＝0.016)(圖2)。對(duì)第二終點(diǎn)的影響在itt或notbz人群的第二終點(diǎn)上沒(méi)有觀察到rp103的顯著影響。測(cè)量了在itt人群以及ppnotbz亞組的uhdrs運(yùn)動(dòng)量表的rp103的影響。對(duì)于ppnotbz群體的眼球運(yùn)動(dòng)，觀察到uhdrs運(yùn)動(dòng)量表的統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性差異，組間差異為-1.803±0.726(95％ci[-3.253；-0.353]；p＝0.0156)。半胱胺和bdnf的安全性和血液濃度在試驗(yàn)期間，來(lái)自安慰劑組的38例患者(86％)和來(lái)自rp103組的48例患者(92％)經(jīng)歷至少一次不良事件。最常見(jiàn)的不良事件是胃腸道疾病(rp103組有61.5％患者，而安慰劑組有45.5％患者)。rp103組的9例患者(17.3％)和安慰劑組3例患者(4.5％)抱怨口臭?？傮w而言，96例入選患者中有9例(10.4％)發(fā)生一次或多次嚴(yán)重不良事件(rp103組為6例，而安慰劑組為4例)。由于不良事件，5名患者(5.2％)停止研究(rp103組4例[7.7％])和安慰劑組1例[2.3％])。如預(yù)期的那樣，安慰劑的所有患者在定量限度下具有給藥前半胱胺濃度。對(duì)于來(lái)自rp103組的49例患者(3例缺失)，平均q12h給藥前半胱胺濃度為2.26±1.87μmol/l。在rp103組和安慰劑組之間沒(méi)有觀察到bdnf血液濃度的統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著變化。在這項(xiàng)雙盲安慰劑對(duì)照研究中，包括96例患者的itt分析顯示，與隨機(jī)分配到安慰劑組相比，隨機(jī)分配給rp103組的患者的tms進(jìn)展緩慢(p＝0.19)。盡管itt分析缺乏統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但這一結(jié)果是有希望的。最近的一項(xiàng)研究報(bào)告顯示年變化為3.73±0.26(23)。事實(shí)上，安慰劑組的18個(gè)月的tms變化(6.7±1.2)更接近于本研究而不是較早的研究報(bào)告的tms變化，其中涉及較少的患者(22)。為了評(píng)估沒(méi)有可能的丁苯那嗪混雜效應(yīng)的rp103的效果，在亞組分別對(duì)tms和第二終點(diǎn)分析不接受丁苯那嗪(notbz)的患者。在本文中發(fā)現(xiàn)，與安慰劑相比，rp103在減緩在tms中的降解是有效的(p＝0.03)?？紤]到治療組(安慰劑組32例，而rp103組34例)和中心之間，不服用丁苯那嗪的患者數(shù)量平衡良好，相信該結(jié)果具有臨床意義。此外，itt和notbz人群的rp103組和安慰劑組基線tms值相似，并且安慰劑組的tms變化在兩個(gè)人群中相似。還分析了沒(méi)有接受任何抗精神病藥物的患者的rp103效應(yīng)，這也可能干擾tms評(píng)估(24)，并且觀察到與安慰劑相比，rp103導(dǎo)致tms進(jìn)展降低50％(分別為2.2和4.4分)。然而，該亞組患者較少(安慰劑組22例，而rp103組20例)，不能進(jìn)行比較的統(tǒng)計(jì)學(xué)驗(yàn)證。值得注意的是，rp103的作用在前12個(gè)月不太明顯，在itt和notbz人群中治療18個(gè)月后最突出(圖2a和2b)。這種延遲表明半胱胺可能具有疊加的神經(jīng)保護(hù)作用。然而，在這項(xiàng)研究中，沒(méi)有觀察到功能和認(rèn)知量表的改善。這可能是由于與tms相比，這些量表的敏感性較低，或者半胱胺對(duì)紋狀體細(xì)胞比對(duì)皮質(zhì)細(xì)胞的作用更有效。半胱胺在hd的第一次臨床試驗(yàn)是在1986年(25)在2周內(nèi)在5個(gè)病人中進(jìn)行的。這項(xiàng)試驗(yàn)顯示沒(méi)有功效，也沒(méi)有隨后的補(bǔ)充研究。此后，在hd動(dòng)物模型中測(cè)試主要作為轉(zhuǎn)谷氨酰胺酶2(tg2)(9-13)的抑制劑的胱胺。tg2是一種在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中高度表達(dá)的酶，其催化交聯(lián)并因此催化蛋白質(zhì)的聚集，包括突變的亨廷頓蛋白的多聚谷氨酰胺段(26，27)。hd患者腦皮層、紋狀體、小腦、皮質(zhì)核提取物中tg2活性升高(28，29)。通過(guò)引起含有細(xì)胞骨架蛋白肌動(dòng)蛋白和絲切蛋白的形成，tg2活性的增加也不利于亨廷頓蛋白聚集(30)。在動(dòng)物模型中，胱胺治療降低tg2活性，對(duì)運(yùn)動(dòng)障礙、行為異常和預(yù)期壽命顯示出有希望的療效。此外，通過(guò)pet成像(12)證實(shí)，胱胺治療降低了紋狀體中突變的亨廷頓蛋白聚集體(10)并且增加細(xì)胞保護(hù)。盡管所有這些實(shí)驗(yàn)都是使用胱胺進(jìn)行的，但半胱胺實(shí)際上更加可能導(dǎo)致體內(nèi)效應(yīng)，因?yàn)殡装繁贿€原為半胱胺(15)。此外，半胱胺能穿過(guò)血腦屏障，而胱胺不能穿過(guò)血腦屏障或比半胱胺效率低下(31)。超過(guò)tg2抑制的多種其他作用可以解釋半胱胺在hd中的功效。首先，半胱胺與tg2抑制相獨(dú)立地抑制胱天蛋白酶3的促凋亡活性(32)，并且增加熱休克蛋白的產(chǎn)生(9，33)，從而防止蛋白質(zhì)錯(cuò)折疊，有助于錯(cuò)折疊蛋白的重折疊。第二，半胱胺可能通過(guò)增加抗氧化劑如谷胱甘肽的水平而起到保護(hù)作用(14，32，34)。實(shí)際上，突變型亨廷頓蛋白導(dǎo)致線粒體功能障礙，主要是通過(guò)下調(diào)pgc-1α、過(guò)氧化物酶體增殖因子活化受體γ共激活因子-1α(線粒體生物發(fā)生和抗氧化防御的關(guān)鍵調(diào)節(jié)劑)(35)導(dǎo)致氧化損傷的增加。第三，半胱胺增加bdnf的釋放，bdnf是涉及紋狀體神經(jīng)元存活并在hd耗盡的至關(guān)重要的營(yíng)養(yǎng)因素(14)。半胱胺刺激bdnf分泌的機(jī)制涉及含有熱休克dnaj的蛋白質(zhì)1b(hsj1b)水平和tg2抑制的增加(14)。最后，通過(guò)增加腦中的半胱氨酸水平，半胱胺可以在hd中起效。事實(shí)上，最近的一項(xiàng)研究表明，hd中的神經(jīng)退行性變性是由編碼胱硫醚γ-裂解酶的基因的轉(zhuǎn)錄下調(diào)介導(dǎo)的，導(dǎo)致該酶缺乏，并最終導(dǎo)致腦半胱氨酸缺乏(36)。這項(xiàng)研究還證實(shí)，富含半胱氨酸的飲食改善了運(yùn)動(dòng)異常，部分逆轉(zhuǎn)了腦萎縮和紋狀體萎縮，并提高了hd小鼠模型的生存(36)。已經(jīng)在hd小鼠模型的細(xì)胞模型和腦中觀察到半胱胺補(bǔ)充的增加的半胱氨酸水平(11，37)?？傊?，這些結(jié)果表明，半胱胺的rp103緩釋制劑是安全的，并且潛在有效地減緩hd的運(yùn)動(dòng)退化。rp103對(duì)tms進(jìn)展的影響對(duì)于未用丁苯那嗪治療的患者亞組是顯著的。研究的開(kāi)放標(biāo)簽階段仍在進(jìn)行中，預(yù)計(jì)36個(gè)月的結(jié)果將顯示繼續(xù)使用rp103進(jìn)行治療的安慰劑組患者的進(jìn)展。可以進(jìn)行涉及更多患者的進(jìn)一步研究，以及rp103在癥狀性htt突變攜帶者中的試驗(yàn)。據(jù)期本領(lǐng)域技術(shù)人員可以想到在上述說(shuō)明性實(shí)施例中闡述的本發(fā)明的許多修改和變化。因此，只有在所附權(quán)利要求中出現(xiàn)的這種限制才應(yīng)該列在本發(fā)明中。參考文獻(xiàn)1.haad，fungvsc；huntington'sdisease[亨廷頓氏病]；curropinneurol[神經(jīng)病學(xué)中的當(dāng)前觀點(diǎn)]2012；25(4)：491-8。2.thehuntington'sdiseasecollaborativeresearchgroup[亨廷頓病協(xié)作研究小組]；anovelgenecontainingatrinucleotiderepeatthatisexpandedandunstableonhuntington'sdiseasechromosomes[一種含有在亨廷頓氏病染色體上擴(kuò)增和不穩(wěn)定的三核苷酸重復(fù)的新穎基因]；cell[細(xì)胞]1993；72(6)：971-83。3.andrewse，paulgoldbergy，kremerb等人；therelationshipbetweentrinucleotide(cag)repeatlengthandclinicalfeaturesofhuntington'sdisease[三核苷酸(cag)重復(fù)長(zhǎng)度與亨廷頓氏病臨床特征的關(guān)系]；natgenet[自然遺傳]1993；4(4)：398-403。4.zuccatoc，valenzam，cattaneoe；molecularmechanismsandpotentialtherapeuticaltargetsinhuntington'sdisease[分子機(jī)制和亨廷頓氏病的潛在治療靶標(biāo)]；physiolrev[生理學(xué)評(píng)論]2010；90(3)：905-81。5.labbadiaj，morimotori；huntington'sdisease:underlyingmolecularmechanismsandemergingconcepts[亨廷頓氏?。簼撛诘姆肿訖C(jī)制和新興概念]；trendsbiochemsci[生物化學(xué)科學(xué)前沿]2013；38(8)：378-85。6.roosrac；huntington'sdisease:aclinicalreview[亨廷頓氏?。号R床綜述]；orphanetjraredis2010；5(1)：40。7.huntingtonstudygroup[亨廷頓研究組]；tetrabenazineasantichoreatherapyinhuntingtondisease:arandomizedc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