專利名稱：制備西格瑪受體抑制劑合成用1-芳基-吡唑-3-酮中間體的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及制備1-芳基-吡唑-3-酮中間體，互變異構(gòu)體，及其鹽的方法，還涉及新型的中間體，并且也涉及這些中間體在制備西格瑪受體抑制劑中的用途。
背景技術(shù)：
精神病癥和神經(jīng)病癥屬于最嚴(yán)重和慢性的疾病和狀態(tài)。由于癥狀和病因的多樣性，這些病癥也極難有效治療。在對抗這些精神病癥和神經(jīng)病病癥的治療手段中，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)西格瑪受體抑制劑有用于治療精神和運(yùn)動病癥諸如肌張力障礙和遲發(fā)性運(yùn)動障礙，和與亨廷頓氏舞蹈病或圖雷特綜合癥有關(guān)的運(yùn)動障礙，及有用于治療帕金森氏癥(沃克J.M.等人，藥理學(xué)評論，1990年，第 42 卷，355 頁)(Walker, J. M. et al, Pharmacological Reviews, 1990，42，355)。國際專利W02006021462和W02007098953描述了具有針對西格瑪受體的藥理活性的含吡唑化合物，在治療疼痛中是特別有用的，特別是治療神經(jīng)性疼痛或異常性疼痛中是特別有用的。這些化合物具有下面的化學(xué)結(jié)構(gòu)
權(quán)利要求
1.一種制備通式(V)化合物的方法，
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中，通式(V)化合物的縮酮或縮醛基團(tuán)進(jìn)一步在合適的溶劑中解離；
3.一種制備權(quán)利要求2所述的通式(VII)化合物，互變異構(gòu)體(Vila)，及它們的鹽的方法，所述方法包括步驟 al)在偶聯(lián)劑存在下，可選擇地在偶聯(lián)劑的活化劑存在下，在合適的溶劑中偶聯(lián)通式(II)化合物與通式(IV)化合物，
4.根據(jù)權(quán)利要求1-3的任一項(xiàng)所述的方法，其中，通式(IV)化合物通過將通式(IV)化合物的鹽與堿反應(yīng)而得到。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的方法，其中，通式(IV)化合物的鹽與堿的反應(yīng)，在權(quán)利要求1-3的相同反應(yīng)混合物中進(jìn)行。
6.根據(jù)權(quán)利要求1-5任一項(xiàng)所述的方法，其中，步驟al)中的偶聯(lián)劑是碳二亞胺，優(yōu)選二環(huán)己基碳二亞胺(DCC)，二異丙基碳二亞胺(DIC)，或N-乙基-N’-[(3 二甲氨基)丙基]碳二亞胺(EDC)。
7.根據(jù)權(quán)利要求1-6任一項(xiàng)所述的方法，其中，步驟al)中偶聯(lián)劑的活化劑選自1-羥基苯并三唑(HOBt)和4- 二甲氨基吡啶(4-DMAP)。
8.根據(jù)權(quán)利要求1-5的任一項(xiàng)所述的方法，其中，步驟a2)中的活化劑選自鹵化劑，CV4烷基酰鹵，芳基酰鹵，芐基酰鹵，鹵甲酸Cy烷基酯，鹵甲酸芳基酯，和鹵甲酸芐基酯。
9.根據(jù)權(quán)利要求1-8的任一項(xiàng)所述的方法，其中，通式(II)化合物由解離通式(I)化合物的R4進(jìn)行制備，
10.根據(jù)權(quán)利要求2或3所述的方法，其中，通式(V)化合物的縮酮或縮醛基團(tuán)的解離是通過在水介質(zhì)，有機(jī)溶劑，或它們的混合物中進(jìn)行酸處理而進(jìn)行的。
11.通式(VI)化合物，其鹽或立體異構(gòu)體，
12.通式(V)化合物，其鹽或立體異構(gòu)體，
13.通式(III)化合物，其鹽或立體異構(gòu)體，
14.通式(II)化合物，其鹽或立體異構(gòu)體，
15.權(quán)利要求1，2，9，11-14的任一項(xiàng)所述的通式(VI)，(V), (III)，(II)，⑴化合物，其鹽或立體異構(gòu)體，作為適用的中間體，制備通式(X)化合物的用途，
全文摘要
本發(fā)明涉及制備1-芳基-吡唑-3-酮中間體，互變異構(gòu)體，及它們的鹽的方法，本發(fā)明涉及新型的中間體，本發(fā)明還涉及這些中間體在制備西格瑪受體抑制劑中的用途。
文檔編號C07C69/96GK103038208SQ201180037304
公開日2013年4月10日 申請日期2011年7月28日 優(yōu)先權(quán)日2010年7月30日
發(fā)明者M·巴特拉·圣馬丁, R·博倫古爾·邁莫, J·梅德拉諾·魯佩雷斯, J·加西亞·戈麥斯, J·阿里扎·皮克拉 申請人:埃斯特維化學(xué)股份有限公司