專利名稱：環(huán)狀胺氮雜雜環(huán)甲酰胺的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一系列可用于治療哺乳動(dòng)物的過(guò)度増殖性疾病諸如癌癥的環(huán)狀胺氮雜雜環(huán)甲酰胺化合物。本發(fā)明還包括所述化合物在治療哺乳動(dòng)物尤其是人的過(guò)度增殖性疾病的用途，以及包含所述化合物的藥物組合物。
背景技術(shù)：
蛋白激酶組成一大族擔(dān)負(fù)細(xì)胞內(nèi)多種信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)過(guò)程控制的結(jié)構(gòu)相關(guān)酶(Hardie，G.和 Hanks, S.(1995)The Protein Kinase Facts Book.1 和 II, Academic Press, SanDiego, CA)。通過(guò)它們磷酸化的底物(例如蛋白-酪氨酸、蛋白-絲氨酸/蘇氨酸、脂質(zhì)等)，可將激酶分成多族。已確定了一般對(duì)應(yīng)于這些激酶各族的序列模體(例如，Hanks, S.K.，Hunter, T.， FASEB J.，9:576-596(1995) ;Knighton，等人，Science,253:407-414(1991)；Hiles 等人，Cell，70:419-429 (1992) ;Kunz 等人，Cel I，73:585-596 (1993);Garcia-Bustos,等人，EMBO J.，13:2352-2361 (1994))。蛋白激酶可由其調(diào)節(jié)機(jī)制表征。這些機(jī)制包括例如自磷酸化作用、由其它激酶轉(zhuǎn)磷酸作用、蛋白質(zhì)-蛋白質(zhì)相互作用、蛋白質(zhì)-脂質(zhì)相互作用和蛋白質(zhì)-多核苷酸相互作用。單個(gè)蛋白激酶可由多于ー種機(jī)制調(diào)節(jié)。通過(guò)將磷酸基團(tuán)加到靶蛋白，激酶可調(diào)節(jié)很多不同的細(xì)胞過(guò)程，包括但不限于增殖、分化、細(xì)胞凋亡、運(yùn)動(dòng)性、轉(zhuǎn)錄、翻譯及其他信號(hào)傳導(dǎo)過(guò)程。這些磷酸化事件充當(dāng)能夠調(diào)節(jié)或調(diào)整靶蛋白生物功能的分子通斷開(kāi)關(guān)。靶蛋白的磷酸化響應(yīng)于多種胞外信號(hào)(激素、神經(jīng)遞質(zhì)、生長(zhǎng)和分化因子等)、細(xì)胞周期事件、環(huán)境或營(yíng)養(yǎng)應(yīng)激等而發(fā)生。適合的蛋白激酶在信號(hào)傳導(dǎo)通路中起作用以活化或鈍化(直接或間接)例如代謝酶、調(diào)節(jié)蛋白、受體、細(xì)胞骨架蛋白、離子通道或泵或轉(zhuǎn)錄因子。由蛋白磷酸化控制缺陷導(dǎo)致的不受控的信號(hào)傳導(dǎo)涉及多種疾病，包括例 如炎癥、癌癥、過(guò)敏/哮喘、免疫系統(tǒng)疾病和病癥、中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病和病癥及血管生成。蛋白激酶70S6K，即70kDa核糖體蛋白激酶p70S6K (也稱為SK6、p70/p85S6激酶、p70/p85核糖體S6激酶和pp70S6K)是蛋白激酶的AGC亞家族的成員。p70S6K是絲氨酸-蘇氨酸激酶，其是磷脂酰肌醇3激酶(PI3K) /AKT通路的組成部分。p70S6K為PI3K的下游部分，且通過(guò)響應(yīng)多種有絲分裂原、激素和生長(zhǎng)因子在多個(gè)位點(diǎn)的磷酸化而被激活。由于雷帕霉素起到抑制P70S6K活性的作用，P70S6K活性也受包含mTOR的復(fù)合物(T0RC1)的控制。p70S6K通過(guò)PI3K下游靶點(diǎn)AKT和PKC ;調(diào)節(jié)。Akt直接磷酸化并鈍化TSC2，由此激活mTOR。此外，對(duì)于被渥曼青霉素抑制而不被雷帕霉素抑制的p70S6K的突變體等位基因的研究表明PI3K通路可以不依賴mTOR活性的調(diào)節(jié)而對(duì)p70S6K產(chǎn)生作用。酶p70S6K通過(guò)S6核糖體蛋白的磷酸化而調(diào)控蛋白合成。S6磷酸化與翻譯裝置(translational apparatus)的mRNA編碼組件的翻譯的增加相關(guān),所述翻譯裝置包括核糖體蛋白和翻譯延伸因子(其表達(dá)增加對(duì)細(xì)胞生長(zhǎng)和增殖是必不可少的)。這些mRNA在其5/轉(zhuǎn)錄起始端(稱為5' TOP)包含寡嘧啶片段，已證明這對(duì)于其在翻譯水平的調(diào)節(jié)是必不可少的。
除了參與翻譯之外，p70S6K激活還涉及細(xì)胞周期控制、神經(jīng)細(xì)胞分化、在腫瘤轉(zhuǎn)移中重要的細(xì)胞運(yùn)動(dòng)性和細(xì)胞響應(yīng)的調(diào)節(jié)、免疫應(yīng)答和組織修復(fù)。P70S6K抗體破壞了大鼠成纖維細(xì)胞進(jìn)入S期所驅(qū)動(dòng)的促有絲分裂響應(yīng)，這就表明了 P70S6K功能在細(xì)胞周期中從Gl期至S期的進(jìn)程中是必不可少的。此外，已經(jīng)確定在細(xì)胞周期的Gl期至S期雷帕霉素對(duì)細(xì)胞周期増殖的抑制是其抑制生成過(guò)度磷酸化的激活形式的P70S6K的結(jié)果。p70S6K腫瘤細(xì)胞增埴和保護(hù)細(xì)胞免于細(xì)胞凋亡中的作用受到支持，這是基于其在腫瘤組織中參與生長(zhǎng)因子受體信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)、過(guò)表達(dá)和激活。例如，RNA印跡分析和蛋白質(zhì)印跡分析表明，PS6K基因的擴(kuò)增分別伴有mRNA和蛋白質(zhì)表達(dá)的相應(yīng)增加(Cancer Res.(1999)59:1408-11_PS6K在乳腺癌中定位于染色體區(qū)17q23及其擴(kuò)增的測(cè)足(Localization of PS6K to Cnromosomal Regioru ,q23and Determination oi ItsAmplification in Breast Cancer))。染色體17q23在以下腫瘤和癌癥中擴(kuò)增:高達(dá)20%的原發(fā)性乳腺腫瘤、87%含有BRCA2突變的乳腺腫瘤和50%含有BRCAl突變的腫瘤以及其它癌癥類型，例如胰腺癌、膀胱癌和成神經(jīng)細(xì)胞瘤(參見(jiàn) M.Barlund, 0.Monni, J.Kononen, R.Cornelison, J.Torhorst,
G.Sauter,0.-P.Kallioniemi 和 Kallioniemi A., Cancer Res., 2000,60:5340-5346)。研究表明，17q23在乳腺癌中的擴(kuò)增涉及PAT1、RAD51C、PS6K和SIGMA1B基因(Cancer Res.(2000):60, H 5371-5375 頁(yè))。 p70S6K基因已被鑒定為這些部位擴(kuò)增和過(guò)表達(dá)的靶點(diǎn)，并且觀察到擴(kuò)增和預(yù)后不良之間在統(tǒng)計(jì)上顯著相關(guān)。

在用上游激酶mTOR的抑制劑CC1-779 (雷帕霉素酯)治療的腎癌患者中，觀察到P70S6K激活的臨床抑制。據(jù)報(bào)道，疾病進(jìn)程和P70S6K活性抑制之間有顯著的線性相關(guān)性。在響應(yīng)能量應(yīng)激時(shí)腫瘤抑制因子LKBl激活A(yù)MPK，AMPK磷酸化TSC1/2復(fù)合物，并使得其鈍化mT0R/p70S6K通路。LKBl中的突變引起波伊茨-耶格綜合征(Peutz-Jegherssyndrome PJS)，患有PJS的患者發(fā)展為的癌癥可能性是一般人群的15倍。此外，1/3的肺腺癌潛伏有未激活的LKBl突變。p70S6K涉及代謝疾病和障礙。據(jù)報(bào)道，缺乏P70S6K避免患年齡和飲食誘發(fā)的肥胖癥并同時(shí)提高胰島素敏感性?；谶@些發(fā)現(xiàn)，支持了 P70S6K在肥胖癥、糖尿病、代謝綜合征、胰島素抵抗、高血糖、高氨基酸血癥和高脂血癥等代謝疾病和障礙中的作用。在WO 03/064397,WO 04/092154,WO 05/054237,WO 05/056014,WO 05/033086,WO05/117909,WO 05/039506,WO 06/120573,WO 06/136821,WO 06/071819,WO 06/131835,WO08/140947和PCT/US10/000313中公開(kāi)了被描述為適于抑制p70S6K的化合物。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供新的P70S6K抑制劑，其用于治療過(guò)度増殖性疾病，尤其是與以上提及的蛋白激酶的活動(dòng)過(guò)度相關(guān)的那些，諸如哺乳動(dòng)物中的癌癥，所述化合物在活性以及溶解度、代謝清除率和生物利用度特性方面具有優(yōu)良的藥理性質(zhì)。因此，本發(fā)明提供了新的環(huán)狀胺氮雜雜環(huán)甲酰胺化合物及其可藥用鹽、溶劑化物或前藥，它們是激酶抑制劑且可用于治療以上提及的疾病。所述化合物為式(I)化合物及其可藥用鹽、溶劑化物、鹽的溶劑化物或前藥，
權(quán)利要求
1.式(I)化合物及其可藥用鹽、溶劑化物、鹽的溶劑化物或前藥:
2.如權(quán)利要求1所述的化合物及其可藥用鹽、溶劑化物、鹽的溶劑化物或前藥，其中: X是N,Y 是 NH,R1 是 L1 - R4 - L2 - R5，R2 是 LA、Hal、OH、O (LA)、SH、CN、NH2、NO2、NH (LA)、NHCO (LA)、NHSO2 (LA)、NHCONH (LA)，L1是甲基取代的亞甲基，其中所述甲基取代的亞甲基中的甲基被NH2或NH(LA)、N(LA)2或環(huán)狀A(yù)單取代，所述取代基可以是被Hal或LA單取代或ニ取代， R4> R5是具有O、I或2個(gè)N、0和/或S原子和5或6個(gè)骨架原子的單環(huán)的芳族碳環(huán)或雜環(huán)，其可以未被取代或相互獨(dú)立地被Hal、A、OH、SH、0A、NH2, NHA, NA2, NO2, CN、OCN, SCN、C00H、COOA, CONH2, CONHA, CONA2, NHCOA, NHCONHA、NHCONH2、NHSO2A、CHO、COA、SO2NH2, SO2A 和/或SO2Hal單、ニ或三取代， A是具有1、2、3、4、5、6、7或8個(gè)C原子的無(wú)支鏈的或有支鏈的直鏈或環(huán)狀烷基，其中一個(gè)或兩個(gè)CH2基團(tuán)可以被0或S原子所替代和/或被-NH-、-CO-、-NHCOO-、-NHCONH-、-N (LA)-、-CONH-、-NHCO-或-CH=CH-基團(tuán)所替代，且其中1_3個(gè)H原子可以被Hal所替代，且其中ー個(gè)或兩個(gè) CH3 基團(tuán)可以被 OH、SH, NH2, NH(LA) ,N(LA)2, NHC00H、NHCONH2 或 CN 所替代，L2 是-NHC0-、-NHC00-、- NHCONH -、- NHCONA -、- NHCOA -、- 0 -、-S-、-NH-、-NHSO2-、-SO2NH -、- CONH -、- C0NHC0NH -、- NHC0NHC0 -或-A-， LA是具有1、2、3或4個(gè)C原子的無(wú)支鏈的或有支鏈的直鏈烷基，且其中1、2或3個(gè)H原子可以被Hal所替代，以及Hal 是 F、Cl、Br 或 I。
3.式(II)化合物及其可藥用鹽、溶劑化物、鹽的溶劑化物或前藥:
4.式(III)化合物及其可藥用鹽、溶劑化物、鹽的溶劑化物或前藥:
5.如權(quán)利要求1的化合物及其可藥用鹽、溶劑化物或前藥，其中所述化合物選自: 反式外消旋物4-((4-(3-氟苯基)吡咯烷-3-基)氨基)喹唑啉-8-甲酰胺； 反式外消旋物4-((4-苯基吡咯烷-3-基)氨基)喹唑啉-8-甲酰胺； 4- ((4- (2-氟苯基)吡咯烷-3-基)氨基)喹唑啉-8-甲酰胺； 4- ((4- (4-氟苯基)吡咯烷-3-基)氨基)喹唑啉-8-甲酰胺； 4-((4-(4-甲氧基苯基)吡咯烷-3-基)氨基)喹唑啉-8-甲酰胺； 4-((4-(3-甲氧基苯基)吡咯烷-3-基)氨基)喹唑啉-8-甲酰胺， 4-((4-(2-甲氧基苯基)吡咯烷-3-基)氨基)喹唑啉-8-甲酰胺； 反式外消旋物4-((4-(3-氯苯基)吡咯烷-3-基)氨基)喹唑啉-8-甲酰胺； 反式外消旋物4- ((4- (2-氯-6-氟苯基)吡咯烷-3-基)氨基)-喹唑啉-8-甲酰胺； 反式外消旋物4- ((4- (3-溴苯基)吡咯烷-3-基)氨基)喹唑啉-8-甲酰胺； 反式外消旋物4-((4-(3-氟苯基)-1-甲基吡咯烷-3-基)氨基)喹唑啉-8-甲酰胺； 反式外消旋物4- ((-4-(萘-2-基)吡咯烷-3-基)氨基)喹唑啉-8-甲酰胺； 反式外消旋物4- ((4-(萘-1-基)吡咯烷-3-基)氨基)喹唑啉-8-甲酰胺； 6-甲基-4-((4-苯基吡咯烷-3-基)氨基)喹唑啉-8-甲酰胺，2-甲基-4- ((4-苯基吡咯烷-3-基)氨基)喹唑啉-8-甲酰胺； 4- ((4- (4-氟苯基)吡咯烷-3-基)氨基)-2-甲基喹唑啉-8-甲酰胺； 4-((4-(4-甲氧基苯基)吡咯烷-3-基)氨基)-2-甲基喹唑啉-8-甲酰胺； 4_ ((4-(4-氟苯基)-1-甲基吡咯烷-3-基)氨基)喹啉-8-甲酰胺； 4- ((4-苯基吡咯烷-3-基)氨基)喹啉-8-甲酰胺； 4- ((4- (3-氟苯基)吡咯烷-3-基)氨基)喹啉-8-甲酰胺； 4- ((4- (2-氟苯基)吡咯烷-3-基)氨基)喹啉-8-甲酰胺； 4-((4-(2-甲氧基苯基)吡咯烷-3-基)氨基)喹啉-8-甲酰胺； 4-((4-(3-甲氧基苯基)吡咯烷-3-基)氨基)喹啉-8-甲酰胺； 4- ((4- (4-甲氧基苯基)吡咯烷-3-基)氨基)喹啉-8-甲酰胺； 反式4- (4-苯基氨甲?；?吡咯烷-3-基氨基)-喹唑啉-8-甲酸酰胺； 反式外消旋物4-((4-苯基哌啶-3-基)氨基)喹唑啉-8-甲酰胺； 外消旋物反式4-((4-(3-氟苯基)哌啶-3-基)氨基)喹唑啉-8-甲酰胺； 順式外消旋物4-((4-苯基哌啶-3-基)氨基)喹唑啉-8-甲酰胺； 反式外消旋物4-((4-(3-(三氟甲基)苯基)哌啶-3-基)氨基)喹唑啉-8-甲酰胺； 反式外消旋物4-((4-(間甲苯基)哌啶-3-基)氨基)喹唑啉-8-甲酰胺； 反式外消旋物4-((4-(4-氟苯基)哌啶-3-基)氨基)喹唑啉-8-甲酰胺； 反式外消旋物3-氨基-4-(4-氯苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯； 外消旋物反式3-氨基-4-(3-氟-4-甲基苯基)哌啶-1-甲酸芐酯； 反式外消旋物3-((8-氨甲?；蜻?4-基)氨基)-4-(3-氟-4-甲基苯基)哌啶-1-甲酸芐酯； 外消旋物反式4-((4-(3-氟-4-甲基苯基)哌啶-3-基)氨基)喹唑啉-8-甲酰胺； 反式外消旋物4-((4-(3-氟苯基)哌啶-3-基)氨基)-2-甲基喹唑啉-8-甲酰胺； 反式外消旋物2-こ基-4-((4-(3-氟苯基)哌啶-3-基)氨基)喹唑啉-8-甲酰胺； 反式外消旋物2-こ基-4-((4-苯基哌啶-3-基)氨基)喹唑啉-8-甲酰胺； 反式外消旋物2-甲基-4-((4-苯基哌啶-3-基)氨基)喹唑啉-8-甲酰胺； 反式外消旋物4- ((4-苯基哌啶-3-基)氨基)喹啉-8-甲酰胺； 反式外消旋物8-氨甲?；?4-(4-苯基哌啶-3-基)氨基)喹啉-3-甲酸こ酯； 反式外消旋物8-氨甲?；?4-((4-苯基哌啶-3-基)氨基)喹啉-3-甲酸； 4-(3-氟-4-甲基苯基)吡咯烷-3-基)氨基)喹唑啉-8-甲酰胺； 4- (3-氟-5-(三氟甲基)苯基)吡咯烷-3-基)氨基)喹唑啉-8-甲酰胺； 4-(((3S，4R)-4-(3-氟-5-(三氟甲基)苯基)吡咯烷_(kāi)3_基)氨基)喹唑啉-8-甲酰胺； 4-(((3R，4S)-4-(3-氟-5-(三氟甲基)苯基)吡咯烷_(kāi)3_基)氨基)喹唑啉-8-甲酰胺； 4-(3-(三氟甲基)苯基)吡咯烷-3-基)氨基)喹唑啉-8-甲酰胺； 4-(((3S，4R)-4-(3-(三氟甲基)苯基)吡咯烷-3-基)氨基)喹唑啉-8-甲酰胺； 4-(((3R，4S)-4-(3-(三氟甲基)苯基)吡咯烷-3-基)氨基)喹唑啉-8-甲酰胺； 4-(3-(三氟甲基)苯基)吡咯烷-3-基)氨基)喹唑啉-8-甲酰胺；4- (4-(三氟甲基)苯基)吡咯烷-3-基)氨基)喹唑啉-8-甲酰胺；4- (((3R, 4S) -4- (4-(三氟甲基)苯基)吡咯烷-3-基)氨基)喹唑啉_8_甲酰胺；4- (((3R, 4R) -4- (4-(三氟甲基)苯基)吡咯烷-3-基)氨基)喹唑啉-8-甲酰胺；4-(3-(三氟甲氧基)苯基)吡咯烷-3-基)氨基)喹唑啉-8-甲酰胺；4-(3-(三氟甲氧基)苯基)吡咯烷-3-基)氨基)喹唑啉-8-甲酰胺；4-(((3R，4S)-4-(3-(三氟甲氧基)苯基)吡咯烷-3-基)氨基)喹唑啉_8_甲酰胺;4- (((3R, 4R) -4- (3-(三氟甲氧基)苯基)吡咯烷-3-基)氨基)喹唑啉-8-甲酰胺；4-(4-(三氟甲氧基)苯基)吡咯烷-3-基)氨基)喹唑啉-8-甲酰胺；4- (((3R, 4S) -4- (4-(三氟甲氧基)苯基)吡咯烷-3-基)氨基)喹唑啉-8-甲酰胺；4-(((3S，4R)-4-(4-(三氟甲氧基)苯基)吡咯烷-3-基)氨基)喹唑啉_8_甲酰胺；4-(((3S，4R)-4-(3-氟-4-甲氧基苯基)吡咯烷-3-基)氨基)喹唑啉-8-甲酰胺；4-(((3R，4S)-4-(3-氟-4-甲氧基苯基)吡咯烷-3-基)氨基)喹唑啉-8-甲酰胺；4- (((3R, 4S) -4- (3-氯苯基)吡咯烷-3-基)氨基)喹唑啉-8-甲酰胺；4- (((3R, 4S) -4- (2-氯苯基)吡咯烷-3-基)氨基)喹唑啉-8-甲酰胺；4- (((3S, 4R) -4- (2-氯苯基)吡咯烷-3-基)氨基)喹唑啉-8-甲酰胺；4- (((3S, 4R) -4- (3-氟苯基)吡咯烷-3-基)氨基)喹唑啉-8-甲酰胺；4- (((3R, 4S) -4- (3-氟苯基)吡咯烷-3-基)氨基)喹唑啉-8-甲酰胺；4-(喹啉-6-基)吡咯烷-3-基)氨基)喹唑啉-8-甲酰胺；4- (((3R, 4S) -4- (喹啉-6-基)吡咯烷-3-基)氨基)喹唑啉-8-甲酰胺；4- (((3S, 4R) -4-(喹啉-6-基)吡咯烷-3-基)氨基)喹唑啉-8-甲酰胺；4-(((3R, 4S)-4-(3-甲氧基苯基)吡咯烷-3-基)氨基)喹唑啉-8-甲酰胺；4-(((3S, 4R)-4-(3-甲氧基苯基)吡咯烷-3-基)氨基)喹唑啉-8-甲酰胺；4-(4-氟-3-甲基苯基)吡咯烷-3-基)氨基)喹唑啉-8-甲酰胺；4- (((3R, 4S) -4- (4-氟-3-甲基苯基)吡咯烷_(kāi)3_基)氨基)喹唑啉-8-甲酰胺；4- (((3S, 4R) -4- (4-氟-3-甲基苯基)吡咯烷-3-基)氨基)喹唑啉-8-甲酰胺；4_ (萘-1-基)吡咯烷-3-基)氨基)喹唑啉-8-甲酰胺；4- (((3R, 4S) -4-(萘-1-基)吡咯烷-3-基)氨基)喹唑啉-8-甲酰胺；4- (((3S, 4R) -4-(萘-1-基)吡咯烷-3-基)氨基)喹唑啉-8-甲酰胺；4- (((3R, 4S) -4-(萘-2-基)吡咯烷-3-基)氨基)喹唑啉_8_甲酰胺；4- (((3S, 4R) -4-(萘-2-基)吡咯烷-3-基)氨基)喹唑啉-8-甲酰胺；4-(3-氟苯基)吡咯烷-3-基)氨基)-2-甲基喹唑啉-8-甲酰胺；4-(((3R，4S)-4-(3-氟苯基)吡咯烷-3-基)氨基)-2-甲基喹唑啉-8-甲酰胺；4-(((3S，4R)-4-(3-氟苯基)吡咯烷-3-基)氨基)-2-甲基喹唑啉-8-甲酰胺；4-(3-溴苯基)吡咯烷-3-基)氨基)喹唑啉-8-甲酰胺；4-(3-氰基苯基)吡咯烷-3-基)氨基)喹唑啉-8-甲酰胺；4- (((3R, 4S) -4- (3-氰基苯基)吡咯烷-3-基)氨基)喹唑啉-8-甲酰胺；4- (((3S, 4R) -4- (3-氰基苯基)吡咯烷-3-基)氨基)喹唑啉-8-甲酰胺；4-(2, 3- ニ氫苯并呋喃-5-基)吡咯烷-3-基)氨基)喹唑啉-8-甲酰胺；4- (((3R, 4S) -4- (2，3- ニ氫苯并呋喃_5_基)吡咯烷-3-基)氨基)喹唑啉-8-甲酰胺； 4- (((3S, 4R) -4- (2，3- ニ氫苯并呋喃_5_基)吡咯烷-3-基)氨基)喹唑啉-8-甲酰胺； 4-(3-氟-2-甲基苯基)吡咯烷-3-基)氨基)喹唑啉-8-甲酰胺； 4-(((3R，4S)-4-(3-氟-2-甲基苯基)吡咯烷_(kāi)3_基)氨基)喹唑啉_8_甲酰胺； 4-(((3S，4R)-4-(3-氟-2-甲基苯基)吡咯烷_(kāi)3_基)氨基)喹唑啉_8_甲酰胺； 4- (((3R, 4S) -4- (3-氯苯基)吡咯烷-3-基)氨基)喹唑啉-8-甲酰胺； 4- (((3S, 4R) -4- (4-甲氧基苯基)吡咯烷-3-基)氨基)喹唑啉-8-甲酰胺； 4- (((3R, 4S) -4- (4-甲氧基苯基)吡咯烷-3-基)氨基)喹唑啉-8-甲酰胺； 2-氯苯基)吡咯烷-3-基)氨基)-2-甲基喹唑啉-8-甲酰胺； 4-(4-氯-3-氟苯基)吡咯烷-3-基)氨基)喹唑啉-8-甲酰胺； 4-(3-氯-4-氟苯基)吡咯烷-3-基)氨基)喹唑啉-8-甲酰胺； 4- (((3S, 4R) -4- (4-氯-3-氟苯基)吡咯烷-3-基)氨基)喹唑啉-8-甲酰胺； 4-(3-氟-4-甲氧基苯基)吡咯烷-3-基)氨基)喹唑啉-8-甲酰胺； 4-(4-氯-3-氟苯基)吡咯烷-3-基)氨基)-2-甲基喹唑啉-8-甲酰胺； 2-こ基-4- ((( 3S, 4R) -4- (3-氟苯基)吡咯烷-3-基)氨基)喹唑啉-8-甲酰胺； 4- (((3R, 4S) -4- (2，4，5-三氟苯基)吡咯烷_(kāi)3_基)氨基)喹唑啉-8-甲酰胺； 4- (((3S, 4R) -4- (2，4，5-三氟苯基)吡咯烷_(kāi)3_基)氨基)喹唑啉-8-甲酰胺； 2-こ基-4-(3-氟苯基)吡咯烷-3-基)氨基)喹唑啉-8-甲酰胺； 2-こ基-4- (((3R, 4S) -4- (3-氟苯基)吡咯烷-3-基)氨基)喹唑啉_8_甲酰胺； 4- (3-氯-2-氟苯基)吡咯烷-3-基)氨基)喹唑啉-8-甲酰胺； 4_ (萘-2-基)吡咯烷-3-基)氨基)喹唑啉-8-甲酰胺； 4-(4-(甲基磺酰基)苯基)吡咯烷-3-基)氨基)喹唑啉-8-甲酰胺； 4- (((3R, 4S) -4- (4-氯-3-氟苯基)吡咯烷-3-基)氨基)喹唑啉-8-甲酰胺； 4- (4-氯-3-氟苯基)吡咯烷-3-基)氨基)-2-こ基喹唑啉-8-甲酰胺； 4- (3-氯-5-氟苯基)吡咯烷-3-基)氨基)喹唑啉-8-甲酰胺； 6_氟-4-(( (3R，4S)-4-(4-(三氟甲基)苯基)吡咯烷_(kāi)3_基)氨基)喹唑啉-8-甲酰胺； 4-(2, 3- ニ氟苯基)吡咯烷-3-基)氨基)喹唑啉-8-甲酰胺； 4-(((3R，4S)-4-(3-(吡咯烷-1-基)苯基)吡咯烷-3-基)氨基)喹唑啉-8-甲酰胺； 4_([1，I’-聯(lián)苯基]-3-基)吡咯烷-3-基)氨基)喹唑啉-8-甲酰胺； 4- (4-氟-3-(吡啶-3-基)苯基)吡咯烷-3-基)氨基)喹唑啉-8-甲酰胺； 4-(2-氟-[1，I’ -聯(lián)苯基]-4-基)吡咯烷-3-基)氨基)喹唑啉-8-甲酰胺； 4- (3-氟-4-(吡啶-3-基)苯基)吡咯烷-3-基)氨基)喹唑啉-8-甲酰胺； 2-こ基-4- ((4-(三氟甲基)苯基)哌啶-3-基)氨基)喹唑啉-8-甲酰胺； 4-(3, 5- ニ氟苯基)哌啶-3-基)氨基)喹唑啉-8-甲酰胺； 1-甲基-4-苯基哌啶-3-基)氨基)喹唑啉-8-甲酰胺； 2-こ基-4-(3-(三氟甲基)苯基)哌啶-3-基)氨基)喹唑啉-8-甲酰胺；4-(3-甲氧基苯基)哌啶-3-基)氨基)-2-甲基喹唑啉-8-甲酰胺； 4-(4-(三氟甲基)苯基)哌啶-3-基)氨基)喹唑啉-8-甲酰胺； 4- (((3S, 4S) -4- (4-(三氟甲基)苯基)哌啶-3-基)氨基)喹唑啉-8-甲酰胺； 4- (((3R, 4R) -4- (4-(三氟甲基)苯基)哌啶-3-基)氨基)喹唑啉-8-甲酰胺； 4- (((3R, 4R) -4- (3-(三氟甲基)苯基)哌啶-3-基)氨基)喹唑啉-8-甲酰胺； 4-(((3S，4S)-4-(3-(三氟甲基)苯基)哌啶-3-基)氨基)喹唑啉_8_甲酰胺； 4- (4-氟苯基)哌啶-3-基)氨基)-2-甲基喹唑啉-8-甲酰胺； 2-こ基-4-(4-氟苯基)哌啶-3-基)氨基)喹唑啉-8-甲酰胺； 4- (4-氟苯基)哌啶-3-基)氨基)-2-甲基喹唑啉-8-甲酰胺； 4-(3-甲氧基苯基)哌啶-3-基)氨基)喹唑啉-8-甲酰胺； 4- (2-氟苯基)哌啶-3-基)氨基)-2-甲基喹唑啉-8-甲酰胺； 4-(3-氟-4-甲基苯基)哌啶-3-基)氨基)喹唑啉-8-甲酰胺； 2-甲基-4-(((3R，4R)-4-(3 -(三氟甲基)苯基)哌啶_3_基)氨基)喹唑啉-8-甲酰胺； 4-(3, 4- ニ甲氧基苯基)哌啶-3-基)氨基)喹唑啉-8-甲酰胺； 4- (3-氟-5-(三氟甲基)苯基)哌啶-3-基)氨基)喹唑啉-8-甲酰胺； 2-甲基-4-(4-(三氟甲基)苯基)哌啶-3-基)氨基)喹唑啉-8-甲酰胺； 2-こ基-4-(2-氟苯基)哌啶-3-基)氨基)喹唑啉-8-甲酰胺； 4-(4-氯苯基)哌啶-3-基)氨基)喹唑啉-8-甲酰胺； 2-こ基-4-(間甲苯基)哌啶-3-基)氨基)喹唑啉-8-甲酰胺； 4- ((4- (3，5- ニ甲基苯基)哌啶-3-基)氨基)喹唑啉-8-甲酰胺； 6-氟-4- (((3R, 4R) -4-苯基哌啶_3_基)氨基)喹唑啉-8-甲酰胺；4-(((31 ，45)-4-(2-氟-[1，I’-聯(lián)苯基]-4-基)吡咯烷_(kāi)3_基)氨基)喹唑啉-8-甲酰胺； 4-(((3S, 41 )-4-(2-氟-[1，I’-聯(lián)苯基]-4-基)吡咯烷-3-基)氨基)喹唑啉-8-甲酰胺。
6.包含作為活性成分的如權(quán)利要求1至5中任何一項(xiàng)所述的化合物或其可藥用鹽、溶劑化物、鹽的溶劑化物或前藥以及可藥用載體的藥物組合物。
7.用作藥物的如權(quán)利要求1至5中任何一項(xiàng)所述的化合物或其可藥用鹽、溶劑化物、鹽的溶劑化物或前藥。
8.用于治療過(guò)度増殖性疾病的如權(quán)利要求1至5中任何一項(xiàng)所述的化合物或其可藥用鹽、溶劑化物、鹽的溶劑化物或前藥。
9.如權(quán)利要求8的化合物或其可藥用鹽、溶劑化物、鹽的溶劑化物或前藥，其中所述疾病選自:癌癥、炎癥、胰腺炎或腎臟疾病、疼痛、皮膚的良性增生、再狹窄、前列腺疾病、與血管發(fā)生或血管生成相關(guān)的疾病、腫瘤血管生成、選自銀屑病、濕疹和硬皮病的皮膚病、糖尿病、糖尿病性視網(wǎng)膜病、早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病、年齡相關(guān)性黃斑變性、血管瘤、神經(jīng)膠質(zhì)瘤、黑素瘤和卡波西肉瘤。
10.如權(quán)利要求1至5中任何一項(xiàng)所述的化合物或其可藥用鹽、溶劑化物、鹽的溶劑化物或前藥在制備用于治療過(guò)度増殖性疾病的藥物中的用途。
11.如權(quán)利要求10的用途，其中所述疾病選自:癌癥、炎癥、胰腺炎或腎臟疾病、疼痛、皮膚的良性增生、再狹窄、前列腺疾病、與血管發(fā)生或血管生成相關(guān)的疾病、腫瘤血管生成、選自銀屑病、濕疹和硬皮病的皮膚病、糖尿病、糖尿病性視網(wǎng)膜病、早產(chǎn)J L視網(wǎng)膜病、年齡相關(guān)性黃斑變性、血管瘤、神經(jīng)膠質(zhì)瘤、黑素瘤和卡波西肉瘤。
12.一種用于治療過(guò)度増殖性疾病的方法，所述方法包括向個(gè)體施用如權(quán)利要求1至5中任何一項(xiàng)所述的化合物或其可藥用鹽、溶劑化物、鹽的溶劑化物或前藥。
13.如權(quán)利要求12所述的方法，其中所述疾病選自:癌癥、炎癥、胰腺炎或腎臟疾病、疼痛、皮膚的良性增生、再狹窄、前列腺疾病、與血管發(fā)生或血管生成相關(guān)的疾病、腫瘤血管生成、選自銀屑病、濕疹和硬皮病的皮膚病、糖尿病、糖尿病性視網(wǎng)膜病、早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病、年齡相關(guān)性黃斑變性、血管瘤、神經(jīng)膠質(zhì)瘤、黑素瘤和卡波西肉瘤。
14.一種藥盒(套盒)，該藥盒包含下列獨(dú)立包裝: a)有效量的如權(quán)利要求1至5中任何一項(xiàng)所述的化合物或其可藥用鹽、溶劑化物、鹽的溶劑化物或前藥，以及 b)有效量的另外的藥物活性成分。
15.一種用于制備式(I)化合物的方法，其中X是N且Y是NH，且所有其它的取代基具有如對(duì)權(quán)利要求1中的式(I)所定義的含義，其中將式(IV)的甲酸酯
全文摘要
本發(fā)明提供了式(I)、式(II)和式(III)的新的環(huán)狀胺氮雜雜環(huán)甲酰胺，它們的制備及其用于治療過(guò)度增殖性疾病諸如癌癥的用途。
文檔編號(hào)C07D401/12GK103140484SQ201180037015
公開(kāi)日2013年6月5日 申請(qǐng)日期2011年7月28日 優(yōu)先權(quán)日2010年7月29日
發(fā)明者B·R·胡克, X·陳, C·尼古, R·瓊斯, Y·肖, I·莫恰金 申請(qǐng)人:默克專利有限公司