發(fā)明領(lǐng)域
本發(fā)明涉及用于癌癥疾病的藥物組合物，該藥物組合物包含具有抗癌活性的化合物(即，3-(1-{3-[5-(1-甲基-哌啶-4-基甲氧基)-嘧啶-2-基]-芐基}-6-氧代-1,6-二氫-噠嗪-3-基)-苯甲腈或其藥學(xué)上可接受的鹽和/或溶劑化物)與4-[(s)-2-氮雜環(huán)丁-1-基-1-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-乙基氨基]-喹唑啉-8-甲酰胺的組合。
發(fā)明背景
本發(fā)明具有發(fā)現(xiàn)具有有價(jià)值性質(zhì)的新藥物組合物的目的，特別是可用于制備藥物的那些組合物。
另外，本發(fā)明的目的是用于預(yù)防和治療惡性腫瘤的新組合物，包括但不限于實(shí)體腫瘤癌癥、淋巴或血液系統(tǒng)的癌癥。
已發(fā)現(xiàn)，本發(fā)明的藥物組合物及其藥學(xué)上可接受的鹽和/或溶劑化物具有很有價(jià)值的藥理學(xué)性質(zhì)，同時(shí)很好地耐受。
大多數(shù)選擇性靶向治療劑在作為單一試劑應(yīng)用時(shí)只在患者的高成癮亞群中有效。由選擇性靶向治療劑與其它靶向劑組合，通過(guò)干擾串?dāng)_通道、阻斷平行的不同腫瘤特異通道或在不同水平下抑制相同腫瘤特異通道，以避免或降低進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)，可提高抗腫瘤效果。
現(xiàn)有技術(shù)
3-(1-{3-[5-(1-甲基-哌啶-4-基甲氧基)-嘧啶-2-基]-芐基}-6-氧代-1,6-二氫-噠嗪-3-基)-苯甲腈已描述于wo2009/006959a1。
3-(1-{3-[5-(1-甲基-哌啶-4-基甲氧基)-嘧啶-2-基]-芐基}-6-氧代-1,6-二氫-噠嗪-3-基)-苯甲腈鹽酸鹽水合物已描述于wo2009/007074a1。
4-[(s)-2-氮雜環(huán)丁-1-基-1-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-乙基氨基]-喹唑啉-8-甲酰胺
是一種還靶向akt的p70s6k抑制劑，且在wo2012/069146中描述。該化合物用于治療過(guò)度增殖疾病，例如癌癥。
發(fā)明概述
本發(fā)明涉及3-(1-{3-[5-(1-甲基-哌啶-4-基甲氧基)-嘧啶-2-基]-芐基}-6-氧代-1,6-二氫-噠嗪-3-基)-苯甲腈或其藥學(xué)上可接受的鹽和/或溶劑化物與4-[(s)-2-氮雜環(huán)丁-1-基-1-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-乙基氨基]-喹唑啉-8-甲酰胺的組合的藥物組合物。
另外，本發(fā)明涉及3-(1-{3-[5-(1-甲基-哌啶-4-基甲氧基)-嘧啶-2-基]-芐基}-6-氧代-1,6-二氫-噠嗪-3-基)-苯甲腈鹽酸鹽水合物與4-[(s)-2-氮雜環(huán)丁-1-基-1-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-乙基氨基]-喹唑啉-8-甲酰胺的組合的藥物組合物。
另外，本發(fā)明涉及用于治療選自頭、頸、眼、口、咽喉、食道、支氣管、喉、咽、胸、骨、肺、結(jié)腸、直腸、胃、前列腺、膀胱、子宮、宮頸、乳腺、卵巢、睪丸或其它生殖器官、皮膚、甲狀腺、血、淋巴結(jié)、腎、肝、胰腺、腦、中樞神經(jīng)系統(tǒng)、實(shí)體瘤和血源性瘤的癌的疾病的3-(1-{3-[5-(1-甲基-哌啶-4-基甲氧基)-嘧啶-2-基]-芐基}-6-氧代-1,6-二氫-噠嗪-3-基)-苯甲腈或其藥學(xué)上可接受的鹽和/或溶劑化物與4-[(s)-2-氮雜環(huán)丁-1-基-1-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-乙基氨基]-喹唑啉-8-甲酰胺的組合的藥物組合物。
另外，本發(fā)明涉及用于治療選自小細(xì)胞肺癌(sclc)、非小細(xì)胞肺癌(nsclc)、頭和頸的鱗狀細(xì)胞癌(scchn)的癌癥的3-(1-{3-[5-(1-甲基-哌啶-4-基甲氧基)-嘧啶-2-基]-芐基}-6-氧代-1,6-二氫-噠嗪-3-基)-苯甲腈鹽酸鹽水合物與4-[(s)-2-氮雜環(huán)丁-1-基-1-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-乙基氨基]-喹唑啉-8-甲酰胺的組合的藥物組合物。
另外，本發(fā)明涉及用于治療癌癥的3-(1-{3-[5-(1-甲基-哌啶-4-基甲氧基)-嘧啶-2-基]-芐基}-6-氧代-1,6-二氫-噠嗪-3-基)-苯甲腈或其藥學(xué)上可接受的鹽和/或溶劑化物，其中該藥物將與4-[(s)-2-氮雜環(huán)丁-1-基-1-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-乙基氨基]-喹唑啉-8-甲酰胺組合使用。
另外，本發(fā)明涉及3-(1-{3-[5-(1-甲基-哌啶-4-基甲氧基)-嘧啶-2-基]-芐基}-6-氧代-1,6-二氫-噠嗪-3-基)-苯甲腈或其藥學(xué)上可接受的鹽和/或溶劑化物用于制備治療癌癥所用藥物的用途，其中該藥物將與4-[(s)-2-氮雜環(huán)丁-1-基-1-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-乙基氨基]-喹唑啉-8-甲酰胺組合使用。
另外，本發(fā)明涉及3-(1-{3-[5-(1-甲基-哌啶-4-基甲氧基)-嘧啶-2-基]-芐基}-6-氧代-1,6-二氫-噠嗪-3-基)-苯甲腈鹽酸鹽水合物用于制備治療癌癥所用藥物的用途，其中該藥物將與4-[(s)-2-氮雜環(huán)丁-1-基-1-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-乙基氨基]-喹唑啉-8-甲酰胺組合使用。
另外，本發(fā)明涉及3-(1-{3-[5-(1-甲基-哌啶-4-基甲氧基)-嘧啶-2-基]-芐基}-6-氧代-1,6-二氫-噠嗪-3-基)-苯甲腈鹽酸鹽水合物用于制備治療選自結(jié)腸直腸、肺、乳腺、腎和成膠質(zhì)細(xì)胞瘤的癌癥所用藥物的用途，其中該藥物將與4-[(s)-2-氮雜環(huán)丁-1-基-1-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-乙基氨基]-喹唑啉-8-甲酰胺組合使用。
另外，本發(fā)明涉及3-(1-{3-[5-(1-甲基-哌啶-4-基甲氧基)-嘧啶-2-基]-芐基}-6-氧代-1,6-二氫-噠嗪-3-基)-苯甲腈鹽酸鹽水合物用于制備治療肺癌所用藥物的用途，其中該藥物將與4-[(s)-2-氮雜環(huán)丁-1-基-1-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-乙基氨基]-喹唑啉-8-甲酰胺組合使用。
另外，本發(fā)明涉及3-(1-{3-[5-(1-甲基-哌啶-4-基甲氧基)-嘧啶-2-基]-芐基}-6-氧代-1,6-二氫-噠嗪-3-基)-苯甲腈鹽酸鹽水合物用于制備治療選自小細(xì)胞肺癌(sclc)、非小細(xì)胞肺癌(nsclc)、頭和頸的鱗狀細(xì)胞癌(scchn)的癌癥所用藥物的用途，其中該藥物將與4-[(s)-2-氮雜環(huán)丁-1-基-1-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-乙基氨基]-喹唑啉-8-甲酰胺組合使用。
另外，本發(fā)明涉及上述用途，其中3-(1-{3-[5-(1-甲基-哌啶-4-基甲氧基)-嘧啶-2-基]-芐基}-6-氧代-1,6-二氫-噠嗪-3-基)-苯甲腈或其藥學(xué)上可接受的鹽和/或溶劑化物或3-(1-{3-[5-(1-甲基-哌啶-4-基甲氧基)-嘧啶-2-基]-芐基}-6-氧代-1,6-二氫-噠嗪-3-基)-苯甲腈鹽酸鹽水合物以250mg至12500mg/星期的量給予患者，優(yōu)選800mg至8000mg/星期的量，特別優(yōu)選500mg至2000mg/星期的量。
根據(jù)本發(fā)明，也可通過(guò)包含包裝的藥物試劑盒提供治療活性組合物，該包裝在單一包裝或單獨(dú)容器中包含3-(1-{3-[5-(1-甲基-哌啶-4-基甲氧基)-嘧啶-2-基]-芐基}-6-氧代-1,6-二氫-噠嗪-3-基)-苯甲腈或其藥學(xué)上可接受的鹽和/或溶劑化物和4-[(s)-2-氮雜環(huán)丁-1-基-1-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-乙基氨基]-喹唑啉-8-甲酰胺。
用這些組合的治療可任選包括用輻射的進(jìn)一步治療。本發(fā)明另外涉及新治療形式，該治療形式包括在放射治療前開始給予3-(1-{3-[5-(1-甲基-哌啶-4-基甲氧基)-嘧啶-2-基]-芐基}-6-氧代-1,6-二氫-噠嗪-3-基)-苯甲腈或其藥學(xué)上可接受的鹽和/或溶劑化物。
在包括在放射治療前開始給予3-(1-{3-[5-(1-甲基-哌啶-4-基甲氧基)-嘧啶-2-基]-芐基}-6-氧代-1,6-二氫-噠嗪-3-基)-苯甲腈或其藥學(xué)上可接受的鹽和/或溶劑化物的這種新治療形式中，一個(gè)優(yōu)選特征是，在4-[(s)-2-氮雜環(huán)丁-1-基-1-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-乙基氨基]-喹唑啉-8-甲酰胺給予之前和/或期間，優(yōu)選至少在治療方案的重要部分期間，給予3-(1-{3-[5-(1-甲基-哌啶-4-基甲氧基)-嘧啶-2-基]-芐基}-6-氧代-1,6-二氫-噠嗪-3-基)-苯甲腈或其藥學(xué)上可接受的鹽和/或溶劑化物。就此而論，根據(jù)本發(fā)明，輻射或放射治療優(yōu)選必須理解為癌癥輔治療劑。
本發(fā)明也涉及這些化合物的光活性形式(立體異構(gòu)體)、對(duì)映異構(gòu)體、外消旋體、非對(duì)映異構(gòu)體和水合物和溶劑化物。
本發(fā)明也涉及化合物的鹽的溶劑化物，例如鹽酸鹽的單或二水合物。
術(shù)語(yǔ)化合物的溶劑化物應(yīng)認(rèn)為指由于其相互吸引力生成的惰性溶劑分子在化合物上的加合物。溶劑化物為例如一水合物或二水合物或醇化物。
表達(dá)“有效量”指例如研究人員或醫(yī)師尋求或希望引起組織、系統(tǒng)、動(dòng)物或人的生物或醫(yī)學(xué)反應(yīng)的藥物或藥物活性成分的量。
另外，表達(dá)“治療有效量”指與未接受這種量的相應(yīng)受試者比較具有以下結(jié)果的量：改善治療、治愈、預(yù)防或消除疾病、綜合癥、病癥、病痛、紊亂或副作用或者也減緩疾病、病痛或紊亂進(jìn)展。
表達(dá)“治療有效量”也包括有效提高正常生理功能的量。
藥物鹽和其它形式
根據(jù)本發(fā)明的所述化合物可以其最終非鹽形式使用。另一方面，本發(fā)明也包括其藥學(xué)上可接受的鹽形式的這些化合物的用途，該鹽可通過(guò)在本領(lǐng)域已知的方法從不同的有機(jī)和無(wú)機(jī)酸和堿得到。本發(fā)明的化合物的藥學(xué)上可接受的鹽形式大部分通過(guò)常規(guī)方法制備。如果本發(fā)明的化合物包含羧基，則其適合的鹽之一可通過(guò)化合物與適合的堿反應(yīng)生成，以得到相應(yīng)的堿加成鹽。這些堿為例如堿金屬氫氧化物，包括氫氧化鉀、氫氧化鈉和氫氧化鋰；堿土金屬氫氧化物，如氫氧化鋇和氫氧化鈣；堿金屬醇鹽，例如乙醇鉀和丙醇鈉；和各種有機(jī)堿，例如哌啶、二乙醇胺和n-甲基-谷氨酰胺。也同樣包括本發(fā)明的化合物的鋁鹽。在本發(fā)明的某些化合物的情況下，酸加成鹽可通過(guò)用藥學(xué)上可接受的有機(jī)酸和無(wú)機(jī)酸處理這些化合物來(lái)生成，例如鹵化氫，如氯化氫、溴化氫或碘化氫；其它礦物酸及其相應(yīng)的鹽，例如硫酸鹽、硝酸鹽或磷酸鹽等；和烷基和單芳基磺酸鹽，例如乙磺酸鹽、甲苯磺酸鹽和苯磺酸鹽；及其它有機(jī)酸及其相應(yīng)的鹽，如乙酸鹽、三氟乙酸鹽、酒石酸鹽、馬來(lái)酸鹽、琥珀酸鹽、檸檬酸鹽、苯甲酸鹽、水楊酸鹽、抗壞血酸鹽等。因此，化合物的藥學(xué)上可接受的酸加成鹽包括以下鹽：乙酸鹽、己二酸鹽、藻酸鹽、精氨酸鹽、天冬氨酸鹽、苯甲酸鹽、苯磺酸鹽(besylate)、硫酸氫鹽、亞硫酸氫鹽、溴化物、丁酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、辛酸鹽、氯化物、氯苯甲酸鹽、檸檬酸鹽、環(huán)戊烷丙酸鹽、二葡糖酸鹽、磷酸二氫鹽、二硝基苯甲酸鹽、十二烷基硫酸鹽、乙磺酸鹽、富馬酸鹽、半乳糖酸鹽(galacterate)(來(lái)自粘酸)、半乳糖醛酸鹽、葡庚糖酸鹽、葡糖酸鹽、谷氨酸鹽、甘油磷酸鹽、半琥珀酸鹽、半硫酸鹽、庚酸鹽、己酸鹽、馬尿酸鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、2-羥基乙磺酸鹽、碘化物、羥乙基磺酸鹽、異丁酸鹽、乳酸鹽、乳糖酸鹽、蘋果酸鹽、馬來(lái)酸鹽、丙二酸鹽、扁桃酸鹽、偏磷酸鹽、甲磺酸鹽、甲基苯甲酸鹽、磷酸一氫鹽、2-萘磺酸鹽、煙酸鹽、硝酸鹽、草酸鹽、油酸鹽、棕櫚酸鹽、果膠酸鹽、過(guò)硫酸鹽、苯基乙酸鹽、3-苯基丙酸鹽、磷酸鹽、膦酸鹽、鄰苯二甲酸鹽，但這不代表限制。
另外，根據(jù)本發(fā)明的化合物的堿鹽包括鋁、銨、鈣、銅、鐵(iii)、鐵(ii)、鋰、鎂、錳(iii)、錳(ii)、鉀、鈉和鋅鹽，但這不是要代表限制。在上述鹽中，優(yōu)選使用銨；堿金屬鈉和鉀鹽；和堿土金屬鈣和鎂鹽。從藥學(xué)上可接受的有機(jī)非毒性堿得到的化合物的鹽包括伯、仲和叔胺、經(jīng)取代胺(也包括天然取代胺)、環(huán)胺和堿性離子交換樹脂的鹽，例如精氨酸、甜菜堿、咖啡因、氯普魯卡因、膽堿、ν,ν'-二芐基乙二胺(雙芐基乙二胺)、二環(huán)己基胺、二乙醇胺、二乙胺、2-二乙基氨基乙醇、2-二甲基氨基乙醇、乙醇胺、乙二胺、n-乙基嗎啉、n-乙基哌啶、葡糖胺、氨基葡萄糖、組氨酸、海巴明、異丙胺、利多卡因、賴氨酸、葡甲胺、n-甲基-d-葡糖胺、嗎啉、哌嗪、哌啶、聚胺樹脂、普魯卡因、嘌呤、可可堿、三乙醇胺、三乙胺、三甲胺、三丙胺和三(羥基甲基)甲基胺(氨基丁三醇)的鹽，但這不是要代表限制。
包含堿性含氮基團(tuán)的本發(fā)明的化合物可用試劑季銨化，如(c1-c4)烷基鹵，例如，甲基、乙基、異丙基和叔丁基氯、溴和碘；硫酸二(c1-c4)烷酯，例如，硫酸二甲酯、二乙酯和二戊酯；(c10-c18)烷基鹵，例如，癸基、十二烷基、月桂基、肉豆蔻基和硬脂基氯、溴和碘；和芳基(c1-c4)烷基鹵，例如，芐基氯和苯乙基溴。根據(jù)本發(fā)明的水溶性和油溶性化合物二者均可用此類鹽制備。
優(yōu)選的上述藥物鹽包括乙酸鹽、三氟乙酸鹽、苯磺酸鹽、檸檬酸鹽、富馬酸鹽、葡糖酸鹽、半琥珀酸鹽、馬尿酸鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽、羥乙基磺酸鹽、扁桃酸鹽、葡甲胺、硝酸鹽、油酸鹽、膦酸鹽、新戊酸鹽、磷酸鈉、硬脂酸鹽、硫酸鹽、磺基水楊酸鹽、酒石酸鹽、硫代蘋果酸鹽、甲苯磺酸鹽和氨基丁三醇鹽，但這不是要代表限制。
特別優(yōu)選使用鹽酸鹽、二鹽酸鹽、氫溴酸鹽、馬來(lái)酸鹽、甲磺酸鹽、磷酸鹽、硫酸鹽和琥珀酸鹽。
通過(guò)使游離堿形式與足夠量所需酸接觸，以常規(guī)方式生成鹽，制備堿性化合物的酸加成鹽。通過(guò)使鹽形式與堿接觸并以常規(guī)方式分離游離堿，可使游離堿再生。在某些方面，該游離堿形式就某些物理性質(zhì)而論區(qū)別于其相應(yīng)鹽形式，例如，在極性溶劑中的溶解性；然而，按照本發(fā)明意圖，鹽在其它方面則相當(dāng)于其各自游離堿形式。
如上提到，化合物的藥學(xué)上可接受的堿加成鹽用金屬或胺生成，例如堿金屬和堿土金屬或有機(jī)胺。優(yōu)選的金屬為鈉、鉀、鎂和鈣。優(yōu)選的有機(jī)胺為n,n’-二芐基乙二胺、氯普魯卡因、膽堿、二乙醇胺、乙二胺、n-甲基-d-葡糖胺和普魯卡因。
通過(guò)使游離酸形式與足夠量所需堿接觸，以常規(guī)方式生成鹽，制備根據(jù)本發(fā)明的酸性化合物的堿加成鹽。通過(guò)使鹽形式與酸接觸并以常規(guī)方式分離游離酸，可使游離酸再生。在某些方面，該游離酸形式就某些物理性質(zhì)而論有區(qū)別于其相應(yīng)鹽形式，例如，在極性溶劑中的溶解性；然而，按照本發(fā)明意圖，該鹽在其它方面則相當(dāng)于其各自游離酸形式。
如果根據(jù)本發(fā)明的化合物包含多于一個(gè)能夠生成這種類型藥學(xué)上可接受的鹽的基團(tuán)，則本發(fā)明也包括多鹽。典型多鹽形式包括例如二酒石酸鹽、二乙酸鹽、二富馬酸鹽、二葡甲胺、二磷酸鹽、二鈉鹽和三鹽酸鹽，但這不是要代表限制。
關(guān)于上述，可以看到，在此方面表達(dá)“藥學(xué)上可接受的鹽”應(yīng)認(rèn)為指包括其鹽之一形式的本發(fā)明化合物的活性成分，特別是如果該鹽形式與活性成分游離形式或以前所用活性成分任何其它鹽形式比較改善活性成分藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)。活性成分的藥學(xué)上可接受的鹽形式也可第一次為這種活性成分提供它以前確實(shí)沒有的所需藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)，甚至就其在身體中的療效而論可對(duì)這種活性成分的藥效學(xué)具有積極影響。
本發(fā)明還涉及包含至少一種化合物和/或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、互變異構(gòu)體和立體異構(gòu)體(包括其所有比率的混合物)和任選賦形劑和/或輔劑的藥物。
藥物制劑可以每劑量單位包含預(yù)定量活性成分的劑量單位形式給予。例如，這種單位可包含0.5mg至1g根據(jù)本發(fā)明的化合物，優(yōu)選1mg至700mg，特別優(yōu)選5mg至100mg，這要根據(jù)所治療的病癥、給予方法和患者的年齡、體重和狀況，或者，藥物制劑可以每劑量單位包含預(yù)定量活性成分的劑量單位形式給予。優(yōu)選的劑量單位制劑為包含以上所示每日劑量或部分劑量或其響應(yīng)部分的活性成分的那些制劑。另外，此類型藥物制劑可用一般在制藥領(lǐng)域已知的方法制備。
藥物制劑可適用于通過(guò)任何所需適合方法給予，例如口服(包括口腔或舌下)、直腸、鼻、局部(包括口腔、舌下或透皮)、陰道或胃腸外(包括皮下、肌內(nèi)、靜脈內(nèi)或皮內(nèi))方法。此類制劑可用在制藥領(lǐng)域已知的所有方法制備，例如使活性成分與賦形劑或輔劑結(jié)合。
適用于口服給予的藥物制劑可作為單獨(dú)單位給予，例如膠囊劑或片劑；粉末劑或顆粒劑；在水性或非水性液體中的溶液或懸浮液；可食用泡沫或泡沫食品；或水包油型液體乳液或油包水型液體乳液。
因此，例如，在以片劑或膠囊形式口服給予的情況下，可使活性成分組分與口服、非毒性且藥學(xué)上可接受的惰性賦形劑結(jié)合，例如乙醇、甘油、水等。通過(guò)將化合物粉碎成適合精細(xì)大小并與類似方式粉碎的藥用賦形劑混合，可制備粉末劑，賦形劑如可食用碳水化合物，例如淀粉或甘露糖醇。也可存在調(diào)味劑、防腐劑、分散劑和染料。
膠囊劑通過(guò)制備上述粉末混合物，并用其填充成形的明膠殼來(lái)制備?？稍谔畛洳僮髑跋蚍勰┗旌衔锛尤胫鲃┖蜐?rùn)滑劑，例如高分散硅酸、滑石粉、硬脂酸鎂、硬脂酸鈣或固態(tài)聚乙二醇。也可加入崩解劑或增溶劑，例如瓊脂、碳酸鈣或碳酸鈉，以改進(jìn)已服用膠囊后藥物的利用率。
另外，如果需要或必要，也可向混合物中加入適合的粘合劑、潤(rùn)滑劑和崩解劑及染料。合適的粘合劑包括淀粉、明膠、天然糖(例如葡萄糖或β-乳糖)、從玉米制成的甜味劑、天然和合成橡膠(例如阿拉伯膠、黃芪膠或藻酸鈉)、羧甲基纖維素、聚乙二醇、蠟等。在這些劑型中使用的潤(rùn)滑劑包括油酸鈉、硬脂酸鈉、硬脂酸鎂、苯甲酸鈉、乙酸鈉、氯化鈉等。崩解劑包括而不限于淀粉、甲基纖維素、瓊脂、膨潤(rùn)土、黃原膠等。片劑例如通過(guò)制備粉末混合物，制粒或干壓混合物，加入潤(rùn)滑劑和崩解劑，并將全部混合物壓制成片制成。通過(guò)以合適方式粉碎的化合物與上述稀釋劑或基質(zhì)并任選與粘合劑(例如羧甲基纖維素、藻酸鹽、明膠或聚乙烯吡咯烷酮)、緩溶劑(例如石蠟)、吸收加速劑(例如季鹽)和/或吸收劑(例如膨潤(rùn)土、高嶺土或磷酸二鈣)混合，制備粉末混合物。通過(guò)用粘合劑潤(rùn)濕，例如糖漿、淀粉漿、阿拉伯膠漿或纖維素或聚合材料的溶液，并將其壓過(guò)篩，可將粉末混合物制粒。作為制粒的替代，可使粉末混合物通過(guò)壓片機(jī)，得到不均勻形狀的團(tuán)塊，團(tuán)塊破碎成顆粒?？赏ㄟ^(guò)加入硬脂酸、硬脂酸鹽、滑石粉或礦物油使顆粒潤(rùn)滑，以防止粘著到片劑鑄模。然后將潤(rùn)滑的混合物壓成片。也可不進(jìn)行制?；蚋蓧翰襟E的情況下，使根據(jù)本發(fā)明的化合物與自由流動(dòng)的惰性賦形劑結(jié)合，然后直接壓成片?？纱嬖谟上x膠密封層、糖或聚合物材料的層和蠟光層組成的透明或不透明保護(hù)層?？蓪⑷玖霞拥竭@些涂層中，以能夠區(qū)分不同的劑量單位。
可以劑量單位形式制備口服液，例如溶液、糖漿和酏劑，以便所給量包含預(yù)定量化合物。糖漿可通過(guò)在具有適當(dāng)調(diào)味劑的水溶液中溶解化合物來(lái)制備，而酏劑用無(wú)毒的醇媒介物制備。懸浮液可通過(guò)在無(wú)毒的媒介物中分散化合物來(lái)配制。也可以加入增溶劑和乳化劑(例如乙氧基化異硬脂醇和聚氧乙烯山梨醇醚)、防腐劑、調(diào)味劑(例如薄荷油)或天然甜味劑或糖精或其它人工甜味劑等。
如果需要，可將用于口服給予的劑量單位制劑包封在微囊中。例如，通過(guò)在聚合物、蠟等中將顆粒材料包衣或包埋，也可以延長(zhǎng)或延遲釋放的方式制備所述制劑。
化合物及其鹽、溶劑化物、互變異構(gòu)體和立體異構(gòu)體也可以脂質(zhì)體遞送系統(tǒng)形式給予，例如小單層囊泡、大單層囊泡和多層囊泡。脂質(zhì)體可由多種磷脂形成，例如膽固醇、硬脂胺或卵磷脂。
化合物及其鹽、溶劑化物、互變異構(gòu)體和立體異構(gòu)體也可用單克隆抗體作為化合物分子耦合的單獨(dú)載體遞送?；衔镆部神詈系阶鳛榘邢蛩幬镙d體的可溶性聚合物。此類聚合物可包括聚乙烯吡咯烷酮、吡喃共聚物、聚羥丙基甲基丙烯酰氨基苯酚、聚羥基乙基天冬酰氨基苯酚或由棕櫚?；〈木垩趸蚁┚圪嚢彼?。此外，化合物可耦合到適用于實(shí)現(xiàn)藥物受控釋放的一類生物可降解聚合物，例如聚乳酸、聚ε-己內(nèi)酯、聚羥基丁酸、聚原酸酯、聚縮醛、聚二羥基吡喃、聚氰基丙烯酸酯和水凝膠的交聯(lián)或兩親性嵌段共聚物。
適于透皮給予的藥物制劑可作為與接受者表皮長(zhǎng)期緊密接觸的獨(dú)立硬膏劑給予。因此，例如，可通過(guò)離子電滲從硬膏劑遞送活性成分，如pharmaceuticalresearch,3(6),318(1986)中所概述。
適于局部給予的藥物化合物可配制成軟膏、乳膏劑、懸浮液、洗劑、粉末劑、溶液劑、糊劑、凝膠劑、噴霧劑、氣霧劑或油劑。
為了治療眼或其它外部組織，例如口和皮膚，制劑優(yōu)選作為局部軟膏劑或乳膏劑施加。在配制得到軟膏劑的情況下，活性成分可利用石蠟烴或水混溶性乳膏基質(zhì)?；蛘撸钚猿煞挚衫盟腿楦嗷|(zhì)或油包水基質(zhì)配制得到乳膏劑。
適用于對(duì)眼局部施加的藥物制劑包括滴眼劑，其中活性成分溶于或懸浮于合適載體，特別是含水溶劑。
適用于在口中局部施加的藥物制劑包括糖錠劑、軟錠劑和漱口劑。
適用于直腸給予的藥物制劑可以栓劑或灌腸劑形式給予。
其中載體物質(zhì)為固體的適用于經(jīng)鼻給予的藥物制劑包括例如20-500微米范圍粒徑的粗粉末，粗粉末以鼻吸方式給予，即，通過(guò)從接近鼻子把持的包含粉末的容器經(jīng)由鼻道快速吸入。以液體作為載體物質(zhì)的作為噴鼻劑或滴鼻劑給予的合適制劑包括水或油中的活性成分溶液。
適用于吸入給予的藥物制劑包括可由具有氣霧劑的各種類型加壓分配器、噴霧器或吹入器產(chǎn)生的細(xì)粒塵或霧。
適用于陰道給予的藥物制劑可作為陰道栓劑、棉塞、乳膏劑、凝膠劑、糊劑、泡沫或噴霧制劑給予。
適用于胃腸外給予的藥物制劑包括含水和非水無(wú)菌注射溶液，注射溶液包含抗氧化劑、緩沖劑、抑菌劑和由此制劑顯示與待治療接受者的血液等滲性的溶質(zhì)；和可包含懸浮介質(zhì)和增稠劑的含水和非水無(wú)菌懸浮液。所述制劑可在單劑量或多劑量容器中給予，例如密封的安瓿和小瓶，并且可在冷凍干燥(凍干)狀態(tài)儲(chǔ)存，以便只必需剛好在使用前加入無(wú)菌載體液體，例如注射用水。根據(jù)配方制備的注射溶液和懸浮液可用無(wú)菌粉末、顆粒和片劑制備。
當(dāng)然，除了以上特別提到的成分外，制劑也可包含特定制劑類型相關(guān)領(lǐng)域常用的其它試劑，因此，例如，適用于口服給予的制劑可包含調(diào)味劑。
化合物的治療有效量取決于多種因素，包括例如動(dòng)物的年齡和體重、需要治療的準(zhǔn)確病癥及其嚴(yán)重性、制劑的性質(zhì)及給予方法，并最終由治療醫(yī)生或獸醫(yī)決定。然而，根據(jù)本發(fā)明的化合物的有效量一般為0.1至100mg/kg體重接受者(哺乳動(dòng)物)/日，具體地講，通常為1至10mg/kg體重/日。因此，重70kg成年哺乳動(dòng)物的每日實(shí)際量通常在70和700mg之間，在此，這一用量可按每日單一劑量給予，或者通常以每日一系列部分劑量給予(例如二次、三次、四次、五次或六次)，以便每日總劑量相同。其鹽、溶劑化物、互變異構(gòu)體和立體異構(gòu)體的有效量可作為根據(jù)本發(fā)明的化合物本身的有效量的分?jǐn)?shù)確定?？杉俣愃苿┝窟m用于治療以上提到的其它病癥。
可通過(guò)同時(shí)、連續(xù)或分開分配單獨(dú)治療組分達(dá)到此類型的組合治療。此類型的組合產(chǎn)物利用根據(jù)本發(fā)明的化合物。
本文限定的抗癌治療可用作唯一治療，或者，除了本發(fā)明的組合物外，還可包括常規(guī)手術(shù)或放射治療。
本文所用“治療”是指完全或部分緩解與紊亂或疾病相關(guān)的癥狀、減緩或終止那些癥狀進(jìn)一步發(fā)展或惡化、防止或預(yù)防受試者的疾病或紊亂處于疾病或紊亂發(fā)展的風(fēng)險(xiǎn)。
與化合物相關(guān)的術(shù)語(yǔ)“有效量”可以指能夠完全或部分緩解與紊亂或疾病相關(guān)的癥狀、減緩或終止那些癥狀進(jìn)一步發(fā)展或惡化、防止或提供受試者的疾病或紊亂具有或處于本文所公開疾病(例如，癌癥)發(fā)展風(fēng)險(xiǎn)的量。
術(shù)語(yǔ)“治療有效”或“治療有效量”指有效治療哺乳動(dòng)物的疾病或紊亂的藥物的量。在癌癥的情況下，治療有效量的藥物可減少癌細(xì)胞數(shù)，減小腫瘤大小，抑制(即，在某種程度減緩，優(yōu)選終止)癌細(xì)胞透入周圍器官，抑制(即，在某種程度減緩，優(yōu)選終止)腫瘤轉(zhuǎn)移，在某種程度抑制腫瘤生長(zhǎng)，和/或在某種程度減輕一種或多種與癌癥相關(guān)的癥狀。到藥物可防止現(xiàn)有癌細(xì)胞生長(zhǎng)和/或殺死現(xiàn)有癌細(xì)胞的程度，它可以為細(xì)胞抑制性和/或細(xì)胞毒性。對(duì)于癌癥治療，可例如通過(guò)估計(jì)疾病進(jìn)展時(shí)間(ttp)和/或測(cè)定反應(yīng)率(rr)測(cè)量功效。
化合物優(yōu)選一星期給予一次，優(yōu)選靜脈輸液。優(yōu)選首次劑量為100至1000mg/m2體表面，特別優(yōu)選在200和600mg/m2體表面之間。后續(xù)劑量為50至600mg/m2體表面，特別優(yōu)選在100和400mg/m2體表面之間。
用途
本發(fā)明的化合物適合作為藥物活性成分用于治療哺乳動(dòng)物(尤其是人)的免疫調(diào)諧和應(yīng)激反應(yīng)激酶誘導(dǎo)疾病。這些疾病包括，惡性腫瘤(包括但不限于實(shí)體腫瘤癌癥、淋巴或血液系統(tǒng)癌)、腫瘤細(xì)胞增殖、促進(jìn)實(shí)體瘤生長(zhǎng)的病理性新血管形成(或血管生成)、神經(jīng)變性疾病(阿爾茨海默病、脫髓鞘髓核疾病多發(fā)性硬化等)、免疫相關(guān)疾病(如關(guān)節(jié)炎、牛皮癬、狼瘡或其它自身免疫病)及慢性感染。
本發(fā)明包括化合物和/或其生理學(xué)上可接受的鹽和溶劑化物用于制備治療或預(yù)防癌癥所用藥物的用途。治療的優(yōu)選癌源自腦癌、尿殖道癌、淋巴系統(tǒng)癌、胃癌、喉癌和肺癌。其它優(yōu)選癌癥形式組為單核細(xì)胞白血病、肺腺癌、小細(xì)胞肺癌、胰腺癌、成膠質(zhì)細(xì)胞瘤、黑素瘤和乳腺癌。另外的優(yōu)選癌癥形式組包括但不限于子宮頸癌、成神經(jīng)細(xì)胞瘤、睪丸癌、巨球蛋白血癥和肉瘤。
本發(fā)明具體涉及用于治療惡性腫瘤(實(shí)體腫瘤癌癥、淋巴或血液系統(tǒng)癌等)、神經(jīng)變性疾病、免疫相關(guān)疾病(如關(guān)節(jié)炎、牛皮癬、狼瘡、多發(fā)性硬化或其它自身免疫病)及慢性感染的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、互變異構(gòu)體和立體異構(gòu)體，包括其所有比率的混合物。
尤其優(yōu)選用于治療疾病為惡性腫瘤的疾病的用途。
惡性腫瘤優(yōu)選選自肺、鱗狀上皮、膀胱、胃、腎、頭和頸、食道、宮頸、甲狀腺、腸、肝、腦、前列腺、尿殖道、淋巴系統(tǒng)、胃和/或喉的腫瘤。
惡性腫瘤另外優(yōu)選選自肺腺癌、小細(xì)胞肺癌、胰腺癌、成膠質(zhì)細(xì)胞瘤、結(jié)腸癌和乳腺癌。
優(yōu)選另外用于治療血液和免疫系統(tǒng)的惡性腫瘤，優(yōu)選用于治療選自急性髓細(xì)胞白血病、慢性髓細(xì)胞白血病、急性淋巴白血病和/或慢性淋巴白血病的腫瘤。
化合物用于治療或預(yù)防的代表性癌癥包括但不限于頭、頸、眼、口、咽喉、食道、支氣管、喉、咽、胸、骨、肺、結(jié)腸、直腸、胃、前列腺、膀胱、子宮、宮頸、乳腺、卵巢、睪丸或其它生殖器官、皮膚、甲狀腺、血、淋巴結(jié)、腎、肝、胰、腦、中樞神經(jīng)系統(tǒng)、實(shí)體瘤和血源性瘤的癌癥。
另外，本發(fā)明具體涉及用于治療和/或預(yù)防癌癥的化合物，其中要治療的癌癥為實(shí)體瘤或血液和免疫系統(tǒng)的腫瘤。
另外，本發(fā)明具體涉及用于治療和/或預(yù)防癌癥的化合物，其中腫瘤源自急性髓細(xì)胞白血病、慢性髓細(xì)胞白血病、急性淋巴白血病和/或慢性淋巴白血病。
另外，本發(fā)明具體涉及用于治療和/或預(yù)防癌癥的化合物，其中實(shí)體瘤源自上皮、膀胱、胃、腎、頭和頸、食道、宮頸、甲狀腺、腸、肝、腦、前列腺、尿殖道、淋巴系統(tǒng)、胃、喉、骨(包括軟骨肉瘤和尤文肉瘤)、生殖細(xì)胞(包括胚胎組織腫瘤)和/或肺(來(lái)自單核細(xì)胞白血病、肺腺癌、小細(xì)胞肺癌)、胰腺癌、成膠質(zhì)細(xì)胞瘤、神經(jīng)纖維瘤、血管肉瘤、乳腺癌和/或惡性黑素瘤的腫瘤。
公開的化合物可與其它已知治療劑組合給予，包括抗癌劑。本文所用術(shù)語(yǔ)“抗癌劑”是指用于治療癌癥的給予有癌癥患者的任何試劑。
由3-(1-{3-[5-(1-甲基-哌啶-4-基甲氧基)-嘧啶-2-基]-芐基}-6-氧代-1,6-二氫-噠嗪-3-基)-苯甲腈鹽酸鹽水合物與4-[(s)-2-氮雜環(huán)丁-1-基-1-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-乙基氨基]-喹唑啉-8-甲酰胺組合證明，最活性單一試劑的抗腫瘤活性得到增強(qiáng)。這種增強(qiáng)的聯(lián)合治療活性可以在人異種移植物模型和患者產(chǎn)生的腫瘤模型中得到證實(shí)。與單一療法相比，異種移植物模型顯示改善的功效，而不增加治療相關(guān)的副作用。與單一療法比較，由缺乏顯著動(dòng)物重量減輕或死亡顯示，觀察到在不增加毒性下組合組功效增強(qiáng)。
在人u87-mg異種移植物模型中3-(1-{3-[5-(1-甲基-哌啶-4-基甲氧基)-嘧啶-2-基]-芐基}-6-氧代-1,6-二氫-噠嗪-3-基)-苯甲腈鹽酸鹽水合物和4-[(s)-2-氮雜環(huán)丁-1-基-1-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-乙基氨基]-喹唑啉-8-甲酰胺組合：
背景：人u87-mg成膠質(zhì)細(xì)胞瘤模型是具有活性c-met途徑的自分泌hgf/c-met表達(dá)腫瘤模型。該模型攜帶pten突變，pi3k信號(hào)傳導(dǎo)的負(fù)調(diào)節(jié)因子。
方法：用人u87-mg腫瘤細(xì)胞皮下注射雌性cd-1裸小鼠(6-8周齡)，并在建立腫瘤后分為治療組(每組8只動(dòng)物)。相應(yīng)組用3-(1-{3-[5-(1-甲基-哌啶-4-基甲氧基)-嘧啶-2-基]-芐基}-6-氧代-1,6-二氫-噠嗪-3-基)-苯甲腈鹽酸鹽水合物(100mg/kg)或4-[(s)-2-氮雜環(huán)丁-1-基-1-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-乙基氨基]-喹唑啉-8-甲酰胺(30mg/kg)每日以單一療法或組合口服給予，直到腫瘤進(jìn)展或直到65天的治療期。在第12天(媒介物組終止日)，計(jì)算中值腫瘤體積(tv)變化%。統(tǒng)計(jì)學(xué)分析采用雙向-rmanova進(jìn)行。在研究結(jié)束時(shí)計(jì)算治療下直到腫瘤進(jìn)展的中值時(shí)間。腫瘤進(jìn)展定義為腫瘤體積變化>73%。
結(jié)果：3-(1-{3-[5-(1-甲基-哌啶-4-基甲氧基)-嘧啶-2-基]-芐基}-6-氧代-1,6-二氫-噠嗪-3-基)-苯甲腈鹽酸鹽水合物顯示強(qiáng)的抗腫瘤活性，導(dǎo)致腫瘤退化(-71%的tv變化，p<0.0001)。長(zhǎng)期治療長(zhǎng)達(dá)65天，腫瘤變得耐藥并進(jìn)展(中值時(shí)間58天)。4-[(s)-2-氮雜環(huán)丁-1-基-1-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-乙基氨基]-喹唑啉-8-甲酰胺作為單一試劑導(dǎo)致腫瘤停滯(51%的tv變化，p<0.0001)，并導(dǎo)致直到腫瘤進(jìn)展的中值時(shí)間為14天。與在第12天的最佳單一試劑3-(1-{3-[5-(1-甲基-哌啶-4-基甲氧基)-嘧啶-2-基]-芐基}-6-氧代-1,6-二氫-噠嗪-3-基)-苯甲腈鹽酸鹽水合物(-83%的中值tv變化)相比，兩種試劑的組合不統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著增強(qiáng)抗腫瘤活性，但避免腫瘤在持續(xù)治療高達(dá)65天對(duì)3-(1-{3-[5-(1-甲基-哌啶-4-基甲氧基)-嘧啶-2-基]-芐基}-6-氧代-1,6-二氫-噠嗪-3-基)-苯甲腈鹽酸鹽水合物具有抵抗力。與單一療法相比，聯(lián)合療法并未導(dǎo)致副作用增強(qiáng)。
在人nci-h441肺異種移植物模型中3-(1-{3-[5-(1-甲基-哌啶-4-基甲氧基)-嘧啶-2-基]-芐基}-6-氧代-1,6-二氫-噠嗪-3-基)-苯甲腈鹽酸鹽水合物和4-[(s)-2-氮雜環(huán)丁-1-基-1-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-乙基氨基]-喹唑啉-8-甲酰胺組合：
背景：人nci-h441肺模型是具有活性c-met途徑的c-met過(guò)表達(dá)腫瘤模型。這種模型具有kras突變。文獻(xiàn)數(shù)據(jù)顯示s6k的磷?；嬖谟谠撃[瘤模型中。
方法：用人nci-h441腫瘤細(xì)胞皮下注射雌性cd-1裸小鼠(6-8周齡)，并在腫瘤建立后分為治療組(每組8只動(dòng)物)。相應(yīng)組用3-(1-{3-[5-(1-甲基-哌啶-4-基甲氧基)-嘧啶-2-基]-芐基}-6-氧代-1,6-二氫-噠嗪-3-基)-苯甲腈鹽酸鹽水合物(100mg/kg)或4-[(s)-2-氮雜環(huán)丁-1-基-1-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-乙基氨基]-喹唑啉-8-甲酰胺(30mg/kg)每日以單一療法或組合口服給予直到腫瘤進(jìn)展或直到78天的治療期。在第21天(媒介物組終止日)，計(jì)算中值腫瘤體積變化%。統(tǒng)計(jì)學(xué)分析采用雙向-rmanova進(jìn)行。在研究結(jié)束時(shí)計(jì)算治療下直到腫瘤進(jìn)展的中值時(shí)間。腫瘤進(jìn)展定義為腫瘤體積變化>73%。
結(jié)果：3-(1-{3-[5-(1-甲基-哌啶-4-基甲氧基)-嘧啶-2-基]-芐基}-6-氧代-1,6-二氫-噠嗪-3-基)-苯甲腈鹽酸鹽水合物顯示強(qiáng)抗腫瘤活性，導(dǎo)致腫瘤停滯(-1%的tv變化，p<0.0001)。長(zhǎng)期治療長(zhǎng)達(dá)78天，腫瘤變得耐藥并進(jìn)展(中值時(shí)間67天)。用4-[(s)-2-氮雜環(huán)丁-1-基-1-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-乙基氨基]-喹唑啉-8-甲酰胺治療的腫瘤進(jìn)展，導(dǎo)致138%的中值tv變化和直到腫瘤進(jìn)展的中值時(shí)間為14天。與在第21天的最佳單一試劑3-(1-{3-[5-(1-甲基-哌啶-4-基甲氧基)-嘧啶-2-基]-芐基}-6-氧代-1,6-二氫-噠嗪-3-基)-苯甲腈鹽酸鹽水合物(-16%的中值tv變化)相比，兩種試劑的組合不統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著增強(qiáng)抗腫瘤活性，但避免腫瘤在連續(xù)治療高達(dá)78天對(duì)3-(1-{3-[5-(1-甲基-哌啶-4-基甲氧基)-嘧啶-2-基]-芐基}-6-氧代-1,6-二氫-噠嗪-3-基)-苯甲腈鹽酸鹽水合物具有抵抗力。與單一療法相比，聯(lián)合療法并未導(dǎo)致副作用增強(qiáng)。
在人hgf依賴性h596肺異種移植物模型中3-(1-{3-[5-(1-甲基-哌啶-4-基甲氧基)-嘧啶-2-基]-芐基}-6-氧代-1,6-二氫-噠嗪-3-基)-苯甲腈鹽酸鹽水合物和4-[(s)-2-氮雜環(huán)丁-1-基-1-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-乙基氨基]-喹唑啉-8-甲酰胺組合：
背景：人h596肺模型是c-met表達(dá)的旁分泌hgf/c-met腫瘤模型，其中c-met的近膜(juxta-membran，jm)結(jié)構(gòu)域突變導(dǎo)致hgf配體結(jié)合后延長(zhǎng)的c-met活化。該模型用活性c-met途徑表達(dá)。該模型具有pi3kca突變(文獻(xiàn)數(shù)據(jù))。
方法：用人h596腫瘤細(xì)胞皮下注射雌性人源化hgfscid小鼠(8-10周齡)，并在建立腫瘤后分為治療組(每組8只動(dòng)物)。相應(yīng)組用3-(1-{3-[5-(1-甲基-哌啶-4-基甲氧基)-嘧啶-2-基]-芐基}-6-氧代-1,6-二氫-噠嗪-3-基)-苯甲腈鹽酸鹽水合物(100mg/kg)或4-[(s)-2-氮雜環(huán)丁-1-基-1-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-乙基氨基]-喹唑啉-8-甲酰胺(30mg/kg，從第12天20mg/kg)每日以單一療法或組合口服給予直到腫瘤進(jìn)展或66天的治療期。在第14天，媒介物組中所有動(dòng)物仍然存在的那一天，計(jì)算中值腫瘤體積變化%。統(tǒng)計(jì)學(xué)分析采用雙向-rmanova進(jìn)行。在研究結(jié)束時(shí)計(jì)算治療下直到腫瘤進(jìn)展的中值時(shí)間。腫瘤進(jìn)展定義為腫瘤體積變化>73%。
結(jié)果：兩種單一試劑3-(1-{3-[5-(1-甲基-哌啶-4-基甲氧基)-嘧啶-2-基]-芐基}-6-氧代-1,6-二氫-吡啶-3-基)-苯甲腈鹽酸鹽水合物和4-[(s)-2-氮雜環(huán)丁-1-基-1-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-乙基氨基]-喹唑啉-8-甲酰胺抑制腫瘤增長(zhǎng)，導(dǎo)致第14天的腫瘤停滯，中值tv變化分別為35%(p<0.05)和36%(ns)。兩種試劑的組合導(dǎo)致增強(qiáng)的統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著的抗腫瘤活性，導(dǎo)致腫瘤消退，與最佳單一療法相比，中值tv變化為-50%(p<0.0001)。在單一療法的長(zhǎng)期治療中，腫瘤進(jìn)展，導(dǎo)致對(duì)于兩個(gè)單一療法組，直到腫瘤進(jìn)展的中值時(shí)間為24天。聯(lián)合療法顯示直到腫瘤進(jìn)展的強(qiáng)延遲，且中值時(shí)間為66天。與單一療法相比，聯(lián)合療法并未導(dǎo)致副作用增強(qiáng)。