相關(guān)申請

本申請要求2014年12月2日提交的美國臨時申請62/086326的優(yōu)先權(quán)，將其整體引入作為參考。

由聯(lián)邦政府資助的研究或開發(fā)

[不適用]

背景技術(shù)：

阿片樣物質(zhì)是高效的鎮(zhèn)痛藥且常被開具處方以治療急性和慢性疼痛。它們也常用作鎮(zhèn)咳藥。然而，阿片樣物質(zhì)也產(chǎn)生欣快感且具有高度成癮性。因此，它們常被濫用，這帶來了社會問題和與健康相關(guān)的問題。

由于濫用的固有潛在性，人們期望在實踐中將含有阿片受體激動劑的任何藥物組合物制備成是對抗濫用或阻止濫用的。非法使用者為了實現(xiàn)阿片受體激動劑的立即釋放，例如，常試圖通過注射、濫用或篡改這些傳統(tǒng)阿片劑型而繞開這些劑型的延長釋放性質(zhì)。

盡管嗎啡樣藥物特別是可待因、氫可酮、羥考酮和羥嗎啡酮具有成癮性和濫用潛在性，但最近幾十年，它們常被開具處方以治療嚴重的急性和慢性疼痛。這部分是因為目前沒有治療嚴重疼痛并不產(chǎn)生精神作用的替代療法，除了例如不太有效的非甾體抗炎藥(nsaids)或中樞鎮(zhèn)痛藥如對乙酰氨基酚，它們通常不足以治療嚴重的疼痛。因此，需要降低濫用潛在性。不幸的是，目前為止，所采取的傳統(tǒng)做法尚未解決該濫用問題。

羥嗎啡酮是由罌粟衍生的蒂巴因合成的半合成阿片樣物質(zhì)。它通常是用于治療中度至中度嚴重的急性或慢性疼痛的麻醉止痛劑。然而，服用阿片類止痛劑如羥嗎啡酮用于緩解疼痛的患者可能會無意中成癮，例如身體上地成癮。隨著對阿片樣物質(zhì)的耐受性的發(fā)展，需要更多的藥物來緩解疼痛，并產(chǎn)生最初以規(guī)定劑量才能達到的良好感覺。這會導(dǎo)致使用劑量的提高，如果不加以控制，可能會迅速導(dǎo)致成癮。在某些情況下，患者在大約三十天內(nèi)變得非常沉迷。因此，醫(yī)療疼痛管理界對于抗濫用或阻嚇濫用阿片樣物質(zhì)產(chǎn)品，如抗濫用或阻嚇濫用的羥嗎啡酮劑型和/或持續(xù)為中度至中重度疼痛提供疼痛緩解的產(chǎn)品，目前仍然存在需求。

技術(shù)實現(xiàn)要素：

本申請利用阿片樣物質(zhì)羥嗎啡酮與某些芳基羧酸的共價綴合，來降低羥嗎啡酮引起超劑量或濫用的潛在性，這是因為活性羥嗎啡酮的釋放需要在體內(nèi)對綴合物(conjugate)進行酶促分解或代謝分解。芳基羧酸包括含有芳環(huán)結(jié)構(gòu)的羧酸。本申請還提供一種或多種以綴合物的形式遞送羥嗎啡酮的方法，所述綴合物在口服給藥后釋放羥嗎啡酮同時對抗通過迂回途徑諸如靜脈內(nèi)(注射,shooting)和鼻內(nèi)給藥(嗅吸,snorting)而實施的濫用。

本申請在至少一個方面提供經(jīng)綴合的羥嗎啡酮的緩慢/持續(xù)/受控/延長釋放組合物，其允許羥嗎啡酮和/或其活性代謝物在例如口服給藥后的安全治療窗內(nèi)緩慢/持續(xù)/受控/延長遞送到人類或動物的血液系統(tǒng)中。本申請至少一些組合物/制劑可降低成癮/濫用潛在性和/或與羥嗎啡酮和類似阿片樣物質(zhì)相關(guān)的其它常見副作用。

本申請要求保護的技術(shù)方案包括一種或多種組合物，該組合物具有羥嗎啡酮，所述羥嗎啡酮共價連接到至少一種芳基羧酸、其衍生物、其鹽或其組合。至少一種芳基羧酸共價連接到羥嗎啡酮的c-3羥基、羥嗎啡酮的c-6烯醇互變異構(gòu)體、羥嗎啡酮的c-14羥基，或者獨立選擇的芳基羧酸連接到羥嗎啡酮的c-3羥基、羥嗎啡酮的c-6烯醇互變異構(gòu)體和/或羥嗎啡酮的c-14羥基的組合。至少一種芳基羧酸共價連接到羥嗎啡酮的c-3羥基、羥嗎啡酮的c-6烯醇互變異構(gòu)體或羥嗎啡酮的c-14羥基。或者，至少兩種獨立選擇的芳基羧酸連接到羥嗎啡酮的c-3羥基和羥嗎啡酮的c-6烯醇互變異構(gòu)體、或羥嗎啡酮的c-6烯醇互變異構(gòu)體和羥嗎啡酮的c-14羥基、或羥嗎啡酮的c-3羥基和羥嗎啡酮的c-14羥基?；蛘?，至少三種獨立選擇的芳基羧酸連接到羥嗎啡酮的c-3羥基、羥嗎啡酮的c-6烯醇互變異構(gòu)體和羥嗎啡酮的c-14羥基。

在一些實施方案中，芳基羧酸為具有以下結(jié)構(gòu)的苯甲酸類：

其中，x、y和z獨立地選自h、o、s、nh和–(ch2)x–；r¹、r²和r³獨立地選自h、烷基、烷氧基、芳基、烯基、炔基、鹵素、鹵代烷基、烷基芳基、芳基烷基、雜環(huán)基、芳基烷氧基、環(huán)烷基、環(huán)烯基和環(huán)炔基；o、p、q獨立地選自0和1；以及x為1-10的整數(shù)，例如1、2、3、4、5、6、7、8、9和10。

在申請的另一方面，芳基羧酸可以是氨基苯甲酸、鄰氨基苯甲酸的類似物、芬那酸、羥基苯甲酸、氨基羥基苯甲酸、水楊酸類似物或其衍生物。

在本申請的其它方面，芳基羧酸是例如苯甲酸、水楊酸、乙酰水楊酸(阿司匹林)、3-羥基苯甲酸、4-羥基苯甲酸、6-甲基水楊酸、鄰、間或?qū)?甲酚酸、漆樹酸、4,5-二甲基水楊酸、鄰、間或?qū)?百里酸、二氟尼柳、鄰、間或?qū)?茴香酸、2,3-二羥基苯甲酸(2,3-dhb)、α,β,γ-二羥基苯甲酸、原兒茶酸、龍膽酸、胡椒基酸、3-甲氧基水楊酸、4-甲氧基水楊酸、5-甲氧基水楊酸、6-甲氧基水楊酸、3-羥基-2-甲氧基苯甲酸、4-羥基-2-甲氧基苯甲酸、5-羥基-2-甲氧基苯甲酸、香草酸、異香草酸、5-羥基-3-甲氧基苯甲酸、2,3-二甲氧基苯甲酸、2,4-二甲氧基苯甲酸、2,5-二甲氧基苯甲酸、2,6-二甲氧基苯甲酸、藜蘆酸(3,4-二甲氧基苯甲酸)、3,5-二甲氧基苯甲酸、沒食子酸、2,3,4-三羥基苯甲酸、2,3,6-三羥基苯甲酸、2,4,5-三羥基苯甲酸、3-o-甲基沒食子酸(3-omga)、4-o-甲基沒食子酸(4-omga)、3,4-o-二甲基沒食子酸、丁香酸、3,4,5-三甲氧基苯甲酸或其衍生物。

在本申請的另一方面，芳基羧酸可以是氨基羥基苯甲酸類，選自4-氨基水楊酸、3-羥基鄰氨基苯甲酸、3-甲氧基鄰氨基苯甲酸及其衍生物。

在本申請的另一方面，芳基羧酸是氨基苯甲酸類，選自鄰氨基苯甲酸、3-氨基苯甲酸、4,5-二甲基鄰氨基苯甲酸、n-甲基鄰氨基苯甲酸、n-乙酰鄰氨基苯甲酸、芬那酸(例如托芬那酸、甲芬那酸、氟芬那酸)、2,4-二氨基苯甲酸(2,4-daba)、2-乙酰氨基-4-氨基苯甲酸、4-乙酰氨基-2-氨基苯甲酸、2,4-二乙?；被郊姿峒捌溲苌?。

在本申請的另一方面，芳基羧酸是羥基苯甲酸類。例如，芳基羧酸可以是水楊酸、乙酰水楊酸(阿司匹林)、3-羥基苯甲酸、4-羥基苯甲酸、6-甲基水楊酸、鄰、間或?qū)?甲酚酸、漆樹酸、4,5-二甲基水楊酸、鄰、間或?qū)?百里酸、二氟尼柳、鄰、間或?qū)?茴香酸、2,3-二羥基苯甲酸(2,3-dhb)、α,β,γ-二羥基苯甲酸、原兒茶酸、龍膽酸、胡椒基酸、3-甲氧基水楊酸、4-甲氧基水楊酸、5-甲氧基水楊酸、6-甲氧基水楊酸、3-羥基-2-甲氧基苯甲酸、4-羥基-2-甲氧基苯甲酸、5-羥基-2-甲氧基苯甲酸、香草酸、異香草酸、5-羥基-3-甲氧基苯甲酸、2,3-二甲氧基苯甲酸、2,4-二甲氧基苯甲酸、2,5-二甲氧基苯甲酸、2,6-二甲氧基苯甲酸、藜蘆酸(3,4-二甲氧基苯甲酸)、3,5-二甲氧基苯甲酸、沒食子酸、2,3,4-三羥基苯甲酸、2,3,6-三羥基苯甲酸、2,4,5-三羥基苯甲酸、3-o-甲基沒食子酸(3-omga)、4-o-甲基沒食子酸(4-omga)、3,4-o-二甲基沒食子酸、丁香酸、3,4,5-三甲氧基苯甲酸或其衍生物

在本申請的另一方面，芳基羧酸可以是雜芳基羧酸，所述雜芳基羧酸具有以下任一種結(jié)構(gòu)：

其中，x、y和z可以獨立地是h、o、s、nh和–(ch2)x–的任意組合；r¹、r²和r³可以獨立地為以下任何一種基團：h、烷基、烷氧基、芳基、烯基、炔基、鹵素、鹵代烷基、烷基芳基、芳基烷基、雜環(huán)基、芳基烷氧基、環(huán)烷基、環(huán)烯基和環(huán)炔基；o、p、q可以獨立地為0或1；x為1-10的整數(shù)，例如1,2,3,4,5,6,7,8,9,10。

在本申請的一些方面，雜芳基羧酸可以是例如煙酸、異煙酸、皮考啉酸、3-羥基皮考啉酸、6-羥基煙酸、檸嗪酸、2,6-二羥基煙酸、犬尿喹啉酸、黃尿酸、6-羥基犬尿喹啉酸、8-甲氧基犬尿喹啉酸、7,8-二羥基犬尿喹啉酸、7,8-二氫-7,8-二羥基犬尿喹啉酸或其衍生物。

在本申請的其他方面，所述芳基羧酸可以是具有以下通式結(jié)構(gòu)的苯乙酸衍生物：

其中，x、y和z可以獨立地是h、o、s、nh和–(ch2)x–的任意組合。r¹、r²和r³可以獨立地為以下任意一種基團：h、烷基、烷氧基、芳基、烯基、炔基、鹵素、鹵代烷基、烷基芳基、芳基烷基、雜環(huán)基、芳基烷氧基、環(huán)烷基、環(huán)烯基和環(huán)炔基；o、p、q可以獨立地為0或1；alk是烷基鏈–(ch2)n–，其中n為0或1；以及r⁶可以是h、oh或羰基。

在本申請的一些方面，芳基羧酸可以是2-甲基-2-苯基乙酸、至少一種非甾體抗炎藥、洛芬類(profen)、酪氨酸代謝物或其衍生物。此外，在本申請另一方面，芳基羧酸可以是苯乙酸(氫化阿托酸)、2-羥基苯乙酸、3-羥基苯乙酸、4-羥基苯乙酸、高原兒茶酸、高龍膽酸、2,6-二羥基苯乙酸、高香草酸、高異香草酸、高藜蘆酸、阿托酸、d,l-托品酸、雙氯芬酸、d,l-扁桃酸、3,4-二羥基-d,l-扁桃酸、香草基-d,l-扁桃酸、異香草基-d,l-扁桃酸、布洛芬、非諾洛芬、卡洛芬、氟比洛芬、酮洛芬、萘普生或其衍生物。

在本申請的其它方面，芳基羧酸可以是具有以下結(jié)構(gòu)之一的肉桂酸或苯基丙酸的類似物：

其中，x、y和z可以獨立地是h、o、s、nh和–(ch2)x–的任意組合；r¹、r²和r³可以獨立地為以下任意一種基團：h、烷基、烷氧基、芳基、烯基、炔基、鹵素、鹵代烷基、烷基芳基、芳基烷基、雜環(huán)基、芳基烷氧基、環(huán)烷基、環(huán)烯基和環(huán)炔基；o、p、q可以獨立地為0或1；r⁴是h或oh；以及，r⁵是h、oh或羰基。

在本申請的這個特定方面，芳基羧酸可以是肉桂酸、鄰、間或?qū)?香豆酸、2,3-二羥基肉桂酸、2,6-二羥基肉桂酸、咖啡酸、阿魏酸、異阿魏酸、5-羥基阿魏酸、芥子酸、2-羥基-3-苯基丙烯酸或其衍生物。

在本申請的另一方面，芳基羧酸也可以是苯丙酸或其取代衍生物。在本申請的這個方面，芳基羧酸可以是例如苯丙酸、黃木樨酸、3-羥基苯丙酸、4-羥基苯丙酸、2,3-二羥基苯丙酸、d,l-苯乳酸、鄰、間或?qū)?羥基-d,l-苯乳酸、苯丙酮酸或其衍生物。

在本申請的另一方面，芳基羧酸可以是苯乙酸或其取代衍生物。在本申請的這個方面，芳基羧酸可以是例如苯乙酸(氫化阿托酸)、2-羥基苯乙酸、3-羥基苯乙酸、4-羥基苯乙酸、高原兒茶酸、高龍膽酸、2,6-二羥基苯乙酸、高香草酸、高異香草酸、高藜蘆酸、阿托酸、d,l-托品酸、雙氯芬酸、d,l-扁桃酸、3,4-二羥基-d,l-扁桃酸、香草基-d,l-扁桃酸、異香草基-d,l-扁桃酸、布洛芬、非諾洛芬、卡洛芬、氟比洛芬、酮洛芬、萘普生或其衍生物。

本申請還包括至少一種組合物，該組合物具有共價連接至至少一種非甾體抗炎藥(nsaid)、其衍生物、其鹽或其組合的羥嗎啡酮。所述至少一種nsaid共價連接到羥嗎啡酮的c-3羥基、羥嗎啡酮的c-6烯醇互變異構(gòu)體、羥嗎啡酮的c-14羥基，或者獨立選擇的nsaids連接到羥嗎啡酮的c-3羥基、羥嗎啡酮的c-6烯醇互變異構(gòu)體和/或羥嗎啡酮的c-14羥基的組合。至少一種nsaid共價連接到羥嗎啡酮的c-3羥基、羥嗎啡酮的c-6烯醇互變異構(gòu)體或羥嗎啡酮的c-14羥基。或者，至少兩種獨立選擇的nsaids連接到羥嗎啡酮的c-3羥基和羥嗎啡酮的c-6烯醇互變異構(gòu)體、或羥嗎啡酮的c-6烯醇互變異構(gòu)體和羥嗎啡酮的c-14羥基、或羥嗎啡酮的c-3羥基和羥嗎啡酮的c-14羥基?；蛘?，至少三種獨立選擇的nsaids連接到羥嗎啡酮的c-3羥基、羥嗎啡酮的c-6烯醇互變異構(gòu)體和羥嗎啡酮的c-14羥基。本申請公開的這個方面和其它方面的nsaid可以是例如水楊酸類，例如阿司匹林、二氟尼柳或水楊酸。nsaid也可以是例如丙酸類，如布洛芬、右旋布洛芬、萘普生、非諾洛芬、酮洛芬、右旋酮洛芬、氟比洛芬、奧沙普秦或洛索洛芬。nsaid也可以是乙酸類，例如吲哚美辛、托美丁、舒林酸、依托度酸、酮咯酸或雙氯芬酸。nsaid也可以是昔康類，例如吡羅昔康、美洛昔康、替諾昔康、氯諾昔康或伊索昔康。nsaid也可以是芬那酸類，例如甲芬那酸、甲氯芬那酸、氟芬那酸或托芬那酸。nsaid也可以是cox-2抑制劑，例如塞來昔布、伐地考昔或羅美昔布。

在另一方面，本申請?zhí)峁┮环N或多種羥嗎啡酮的綴合物，該綴合物用于治療疼痛，優(yōu)選中度至重度疼痛，或用于減少或預(yù)防口服、鼻內(nèi)或靜脈內(nèi)藥物濫用。在一些方面，該綴合物提供口服、鼻內(nèi)或腸胃外藥物濫用抗性或阻嚇濫用。

在另一方面，本申請?zhí)峁┝酥辽僖环N羥嗎啡酮的綴合物，與經(jīng)歷相同時間的等摩爾量的未綴合的羥嗎啡酮進行比較，所述綴合物顯示出較慢的釋放速率和更大或相等的auc。在其他方面，與未綴合的羥嗎啡酮相比，羥嗎啡酮的綴合物在口服pk分布中表現(xiàn)出較小的變異性。

在另一方面，與未綴合的羥嗎啡酮相比，至少一種綴合物具有減少的副作用，或通過物理或化學(xué)操作來防止藥物篡改。

在另一方面，與等摩爾量的未綴合的羥嗎啡酮相比，本申請的至少一種綴合物的用量足以提供治療上等效的auc。在另外的方面，與等摩爾量的未綴合的羥嗎啡酮相比，本申請的至少一種綴合物的用量足以提供治療上等效的auc，但不提供cmax峰值，或者說具有與等摩爾量的未綴合的羥嗎啡酮的治療上等效量相比更低的cmax。另一方面，與等摩爾量的未綴合的羥嗎啡酮相比，本申請的至少一種綴合物的用量足以提供治療上等效的auc，但不提供等效cmax峰值。在另外的方面，與未綴合的羥嗎啡酮相比，本申請的至少一種綴合物的用量足以提供等效的cmax峰值。

在另一方面，本申請?zhí)峁┝酥辽僖环N用于治療患有疾病、障礙或病癥的患者(人或動物)的方法，所述疾病、障礙或病癥通過使阿片樣物質(zhì)與患者中的阿片受體結(jié)合來介導(dǎo)，其包括向所述患者口服給藥治療有效量或藥物有效量的至少一種如本文所述的羥嗎啡酮綴合物。

另一方面，本申請?zhí)峁┙M合物，該組合物用于治療麻醉或阿片樣物質(zhì)濫用；用于預(yù)防麻醉或阿片樣物質(zhì)戒斷；用于治療中度至重度疼痛；用于減少或預(yù)防口服、鼻內(nèi)或靜脈內(nèi)藥物濫用；或用于提供口服、鼻內(nèi)或腸胃外藥物濫用抗性。

在另一方面，本申請?zhí)峁┝酥辽僖环N用于治療患有疾病、障礙或病癥的患者(人或動物)的方法，所述疾病、障礙或病癥(例如疼痛)通過將至少一種阿片樣物質(zhì)與患者的阿片受體結(jié)合來治療，所述方法包括向所述患者口服給藥治療有效量或藥物有效量的至少一種羥嗎啡酮綴合物、其鹽、其衍生物或其組合。

在另一方面，本申請?zhí)峁┝酥辽僖环N用于治療患有疾病、障礙或病癥的患者(人或動物)的方法，所述疾病、障礙或病癥(例如上癮)通過抑制至少一種阿片樣物質(zhì)與患者的阿片受體的結(jié)合來治療，所述方法包括向所述患者口服給藥治療有效量或藥物有效量的至少一種如本文所述和/或要求保護的羥嗎啡酮綴合物。

在另一方面，本申請?zhí)峁┲辽僖环N藥物試劑盒，其包括在包裝中的特定量的單獨劑量，包含治療或藥學(xué)上有效量的至少一種如本文所述和/或要求保護的羥嗎啡酮綴合物。在一些方面，本申請的試劑盒可以進一步包括一個或多個說明書，所述說明書是關(guān)于試劑盒在用于治療或預(yù)防藥物戒斷癥狀或人或動物患者的疼痛的方法或方式中的使用。

附圖說明

圖1提供了用于制備本申請綴合物的羥基苯甲酸和苯甲酸衍生物的化學(xué)結(jié)構(gòu)。

圖2提供了用于制備本申請綴合物的氨基苯甲酸的化學(xué)結(jié)構(gòu)。

圖3提供了用于制備本申請綴合物的氨基羥基苯甲酸的化學(xué)結(jié)構(gòu)。

圖4提供了用于制備本申請綴合物的雜芳基羧酸的化學(xué)結(jié)構(gòu)。

圖5提供了用于制備本申請綴合物的苯乙酸類的化學(xué)結(jié)構(gòu)。

圖6提供了用于制備本申請綴合物的苯丙酸類的化學(xué)結(jié)構(gòu)。

圖7提供了用于制備本申請綴合物的肉桂酸類的化學(xué)結(jié)構(gòu)。

圖8提供了用于制備本申請綴合物的水楊酸類nsaid的化學(xué)結(jié)構(gòu)。

圖9提供了用于制備本申請綴合物的丙酸類nsaid的化學(xué)結(jié)構(gòu)。

圖10提供了用于制備本申請綴合物的乙酸類nsaid的化學(xué)結(jié)構(gòu)。

圖11提供了用于制備本申請綴合物的昔康類nsaid的化學(xué)結(jié)構(gòu)。

圖12提供了用于制備本申請綴合物的芬那酸類nsaid的化學(xué)結(jié)構(gòu)。

圖13提供了用于制備本申請綴合物的nsaid選擇性cox-2抑制劑的化學(xué)結(jié)構(gòu)。

圖14提供了大鼠口服給藥研究的pk分布圖，對比由羥嗎啡酮、6-苯甲酸羥嗎啡酮和3-吲哚美辛羥嗎啡酮產(chǎn)生的羥嗎啡酮血漿濃度。

圖15提供了大鼠口服給藥研究的pk分布圖，對比由羥嗎啡酮和3-肉桂酸羥嗎啡酮產(chǎn)生的羥嗎啡酮血漿濃度。

圖16提供了大鼠口服給藥研究的pk分布圖，對比由羥嗎啡酮和3,6-二肉桂酸羥嗎啡酮產(chǎn)生的羥嗎啡酮血漿濃度。

圖17提供了大鼠口服給藥研究的pk分布圖，對比由羥嗎啡酮、3-(4-甲氧基-苯甲酸)羥嗎啡酮和3-(2-羥基-苯甲酸)羥嗎啡酮產(chǎn)生的羥嗎啡酮血漿濃度。

圖18提供了大鼠口服給藥研究的pk分布圖，對比由羥嗎啡酮、6-(2-羥基-苯甲酸)羥嗎啡酮和6-(4-羥基-苯甲酸)羥嗎啡酮產(chǎn)生的羥嗎啡酮血漿濃度。

圖19提供了大鼠口服給藥研究的pk分布圖，對比由羥嗎啡酮和3-(4-羥基-苯甲酸)羥嗎啡酮產(chǎn)生的羥嗎啡酮血漿濃度。

圖20提供了大鼠口服給藥研究的pk分布圖，對比由羥嗎啡酮、3-香草酸羥嗎啡酮和6-香草酸羥嗎啡酮產(chǎn)生的羥嗎啡酮血漿濃度。

圖21提供了大鼠口服給藥研究的pk分布圖，對比由羥嗎啡酮、6-(4-羥基-苯甲酸)羥嗎啡酮和3,6-二(4-甲氧基-苯甲酸)羥嗎啡酮產(chǎn)生的羥嗎啡酮血漿濃度。

圖22提供了大鼠口服給藥研究的pk分布圖，對比由羥嗎啡酮、6-(3-胺基-苯甲酸)羥嗎啡酮和6-肉桂酸羥嗎啡酮產(chǎn)生的羥嗎啡酮血漿濃度。

圖23提供了大鼠口服給藥研究的pk分布圖，對比由羥嗎啡酮、3-(2-醋酸-苯甲酸)羥嗎啡酮和3-酮洛芬羥嗎啡酮產(chǎn)生的羥嗎啡酮血漿濃度。

圖24提供了大鼠口服給藥研究的pk分布圖，對比由羥嗎啡酮和3-非諾洛芬羥嗎啡酮產(chǎn)生的羥嗎啡酮血漿濃度。

圖25提供了大鼠口服給藥研究的pk分布圖，對比由羥嗎啡酮、3-二氟尼柳羥嗎啡酮和6-酮洛芬羥嗎啡酮產(chǎn)生的羥嗎啡酮血漿濃度。

圖26提供了大鼠鼻內(nèi)給藥研究的pk分布圖，對比由羥嗎啡酮、6-苯甲酸羥嗎啡酮和3-(4-甲氧基-苯甲酸)羥嗎啡酮產(chǎn)生的羥嗎啡酮血漿濃度。

圖27提供了大鼠鼻內(nèi)給藥研究的pk分布圖，對比由羥嗎啡酮、3-(2-羥基-苯甲酸)羥嗎啡酮和4-羥基-苯甲酸羥嗎啡酮產(chǎn)生的羥嗎啡酮血漿濃度。

圖28提供了大鼠鼻內(nèi)給藥研究的pk分布圖，對比由羥嗎啡酮、3-二氟尼柳羥嗎啡酮和6-二氟尼柳羥嗎啡酮產(chǎn)生的羥嗎啡酮血漿濃度。

圖29提供了大鼠鼻內(nèi)給藥研究的pk分布圖，對比由羥嗎啡酮和3,6-二(4-甲氧基-苯甲酸)羥嗎啡酮產(chǎn)生的羥嗎啡酮血漿濃度。

圖30提供了大鼠口服給藥研究的pk分布圖，對比了由苯甲酸氫可酮(bz-hc)、3-苯甲酸羥嗎啡酮、3,6-二苯甲酸羥嗎啡酮和3,6,14-三苯甲酸羥嗎啡酮產(chǎn)生的血漿濃度。

圖31提供了大鼠口服給藥研究的pk分布圖，對比由4-甲氧基-苯甲酸-氫可酮、3-(4-甲氧基-苯甲酸)羥嗎啡酮和3,6,14-三(4-甲氧基-苯甲酸)羥嗎啡酮產(chǎn)生的血漿濃度。

圖32提供了大鼠口服給藥研究的pk分布圖，對比了肉桂酸氫可酮、3,6-二肉桂酸羥嗎啡酮和3,6,14-三肉桂酸羥嗎啡酮產(chǎn)生的血漿濃度。

圖33提供了大鼠口服給藥研究的pk分布圖，對比了3,6-二(4-甲氧基-苯甲酸)氫嗎啡酮和3,6-二(4-甲氧基-苯甲酸)羥嗎啡酮產(chǎn)生的血漿濃度。

圖34提供了大鼠口服給藥研究的pk分布圖，對比了由6-(4-甲氧基-苯甲酸)氫嗎啡酮和6-(4-甲氧基-苯甲酸)羥嗎啡酮產(chǎn)生的血漿濃度。

圖35提供了大鼠口服給藥研究的pk分布圖，對比由14-苯甲酸羥考酮和6-苯甲酸羥嗎啡酮產(chǎn)生的血漿濃度。

圖36提供了大鼠口服給藥研究的pk分布圖，對比由6,14-二(4-甲氧基-苯甲酸)羥考酮和3,6-二(4-甲氧基-苯甲酸)羥嗎啡酮產(chǎn)生的血漿濃度。

圖37提供了大鼠口服給藥研究的pk分布圖，對比由6,14-二肉桂酸羥考酮和3,6-二肉桂酸羥嗎啡酮產(chǎn)生的血漿濃度。

圖38提供了大鼠口服給藥研究的pk分布圖，對比由6-布洛芬羥考酮和6-布洛芬羥嗎啡酮產(chǎn)生的血漿濃度。

具體實施方式

本申請?zhí)峁┮环N或多種組合物包含芳基羧酸，芳基羧酸與羥嗎啡酮(4,5-α-環(huán)氧基-3,14-二羥基-17-甲基嗎啡喃-6-酮)化學(xué)連接，以形成羥嗎啡酮的新穎綴合物和/或前藥和/或組合物。在一些實施方案中，這兩部分之間的化學(xué)鍵可以通過使芳基羧酸的羧酸官能團與羥嗎啡酮的以下官能團之一進行反應(yīng)來形成：羥嗎啡酮c-3羥基、羥嗎啡酮的c-6烯醇互變異構(gòu)體、羥嗎啡酮c-14羥基；或羥嗎啡酮c-3羥基、羥嗎啡酮c-14羥基和/或羥嗎啡酮的c-6烯醇互變異構(gòu)體的組合。

如本文所用，“羥嗎啡酮”包括例如由可待因制備的半合成麻醉性止痛劑和止咳劑，其具有性質(zhì)上與可待因相似的多種作用。其通常用于緩解中度至中重度疼痛。商品名稱包括例如opana和在本申請包括羥嗎啡酮的鹽形式，如鹽酸羥嗎啡酮(oxymorphonehydrochloride)。

芳基羧酸可以分成各種類別和子類別。本申請的羧基可以直接連接到芳環(huán)上，或者被烷基或烯基鏈分開。本申請的烷基或烯基的鏈長通常不超過兩個非支鏈碳，但不限于潛在側(cè)鏈或其它官能團上的原子數(shù)。本申請包括僅具有碳原子的芳基和具有雜原子的芳基(雜芳基)。本申請的芳基或雜芳基可直接或通過烷基或烯基鏈與羧基連接，可以是六元環(huán)，并且不含有雜原子或含有一個雜原子。本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)當(dāng)理解，另外的取代或未取代的芳族或脂肪族環(huán)可以與該六元芳基或雜芳基部分稠合。優(yōu)選地，本申請的芳基羧酸僅具有一個自由羧基，并且六元環(huán)上的苯基取代基的總數(shù)應(yīng)當(dāng)為4或以下。

本申請的芳基羧酸可以為但不限于以下三種主要類別的化合物之一：(1)羧基直接連接到芳基部分上的化合物；(2)羧基與芳基部分被一個碳原子分開的化合物；和(3)羧基與芳基部分被兩個碳原子分開的化合物。

本申請的一些實施方案提供與羥嗎啡酮綴合的羧酸，其中羧基直接與芳基部分連接。直接與芳基部分連接的羧酸包括例如苯甲酸類和雜芳基羧酸。

本申請的一些實施方案提供至少一種綴合物、其鹽或其組合，所述綴合物為至少一種苯甲酸或苯甲酸衍生物與羥嗎啡酮的綴合物。苯甲酸類是天然常見的，并且包括但不限于例如氨基苯甲酸類(例如鄰氨基苯甲酸類似物，如芬那酸類)、氨基羥基苯甲酸類和羥基苯甲酸類(例如水楊酸類似物)。

本申請的苯甲酸類的一般結(jié)構(gòu)為：

其中，x、y和z可以獨立地是h、o、s、nh和–(ch2)x–的任何組合；r¹、r²和r³可以獨立地為以下任何基團：h、烷基、烷氧基、芳基、烯基、炔基、鹵素、鹵代烷基、烷基芳基、芳基烷基、雜環(huán)基、芳基烷氧基、環(huán)烷基、環(huán)烯基和環(huán)炔基；o、p、q可以獨立地為0或1；x為1-10的整數(shù)，例如1,2,3,4,5,6,7,8,9,10。

在另外的實施方案中，本申請?zhí)峁┲辽僖环N前藥或組合物，其包含至少一種綴合物，所述綴合物為至少一種雜芳基羧酸、其衍生物或其組合與羥嗎啡酮的綴合物。雜芳基羧酸可以選自式ii、式iii或式iv，其中式ii，式iii和式iv為：

其中，x、y和z可以獨立地為h、o、s、nh和–(ch2)x–的任意組合；r¹、r²和r³可以獨立地為以下任何一種基團：h、烷基、烷氧基、芳基、烯基、炔基、鹵素、鹵代烷基、烷基芳基、芳基烷基、雜環(huán)基、芳基烷氧基、環(huán)烷基、環(huán)烯基和環(huán)炔基；o、p、q可以獨立地為0或1；x是1-10的整數(shù)，例如1,2,3,4,5,6,7,8,9和10。

在本申請一些實施方案中，芳族環(huán)和羧基之間具有一個碳原子的芳基羧酸具有以下一般結(jié)構(gòu)：

其中，x、y和z可以獨立地是h、o、s、nh和–(ch2)x–的任意組合；r¹、r²和r³可以獨立地為以下任何一種基團：h、烷基、烷氧基、芳基、烯基、炔基、鹵素、鹵代烷基、烷基芳基、芳基烷基、雜環(huán)基、芳基烷氧基、環(huán)烷基、環(huán)烯基和環(huán)炔基；o、p、q可以獨立地為0或1；alk是烷基鏈–(ch2)n–，其中n為0或1；r⁶可以是h、oh或羰基。

本申請中，羧基與芳基部分被兩個碳分開的芳基羧酸具有以下通式：

其中，x、y和z可以獨立地是h、o、s、nh和–(ch2)x–的任意組合；r¹、r²和r³可以獨立地為以下任何一種基團：h、烷基、烷氧基、芳基、烯基、炔基、鹵素、鹵代烷基、烷基芳基、芳基烷基、雜環(huán)基、芳基烷氧基、環(huán)烷基、環(huán)烯基和環(huán)炔基；o、p、q可以獨立地為0或1；r⁴是h或oh；r⁵是h、oh或羰基。

合適的羥基苯甲酸類可參見圖1且包括但不限于苯甲酸、水楊酸、乙酰水楊酸(阿司匹林)、3-羥基苯甲酸、4-羥基苯甲酸、6-甲基水楊酸、鄰、間或?qū)?甲酚酸、漆樹酸、4,5-二甲基水楊酸、鄰、間或?qū)?百里酸、二氟尼柳、鄰、間或?qū)?茴香酸、2,3-二羥基苯甲酸(2,3-dhb)、α,β,γ-二羥基苯甲酸、原兒茶酸、龍膽酸、胡椒基酸、3-甲氧基水楊酸、4-甲氧基水楊酸、5-甲氧基水楊酸、6-甲氧基水楊酸、3-羥基-2-甲氧基苯甲酸、4-羥基-2-甲氧基苯甲酸、5-羥基-2-甲氧基苯甲酸、香草酸、異香草酸、5-羥基-3-甲氧基苯甲酸、2,3-二甲氧基苯甲酸、2,4-二甲氧基苯甲酸、2,5-二甲氧基苯甲酸、2,6-二甲氧基苯甲酸、藜蘆酸(3,4-二甲氧基苯甲酸)、3,5-二甲氧基苯甲酸、沒食子酸、2,3,4-三羥基苯甲酸、2,3,6-三羥基苯甲酸、2,4,5-三羥基苯甲酸、3-o-甲基沒食子酸(3-omga)、4-o-甲基沒食子酸(4-omga)、3,4-o-二甲基沒食子酸、丁香酸、3,4,5-三甲氧基苯甲酸或其衍生物。

合適的氨基苯甲酸類示于圖2中，包括但不限于鄰氨基苯甲酸、3-氨基苯甲酸、4,5-二甲基鄰氨基苯甲酸、n-甲基鄰氨基苯甲酸、n-乙酰鄰氨基苯甲酸、芬那酸(例如托芬那酸、甲芬那酸、氟芬那酸)、2,4-二氨基苯甲酸(2,4-daba)、2-乙酰氨基-4-氨基苯甲酸、4-乙酰氨基-2-氨基苯甲酸、2,4-二乙?；被郊姿峒捌溲苌?。

可用于本申請實踐中的合適的氨基羥基苯甲酸類的實例示于圖3中。這些實例包括但不限于4-氨基水楊酸、3-羥基鄰氨基苯甲酸和3-甲氧基鄰氨基苯甲酸。

合適的雜芳基羧酸實例包括但不限于吡啶衍生物，其中一些在煙酸和色氨酸代謝中起重要作用。在這些化合物中，苯環(huán)的一個碳原子被氮原子代替。除了羧基之外，這組化合物可以具有多達三個另外的取代基，優(yōu)選但不限于羥基。

合適的雜芳基羧酸類實例示于圖4中，并且包括但不限于煙酸、異煙酸、皮考啉酸、3-羥基皮考啉酸、6-羥基煙酸、檸嗪酸、2,6-二羥基煙酸、犬尿喹啉酸、黃尿酸、6-羥基犬尿喹啉酸、8-甲氧基犬尿喹啉酸、7,8-二羥基犬尿喹啉酸、7,8-二氫-7,8-二羥基犬尿喹啉酸及其衍生物。

在一些實施方案中，本申請的組合物可以包括苯甲酸綴合物，所述苯甲酸綴合物含有至少一種與至少一種苯甲酸或苯甲酸衍生物、其鹽或其組合綴合的羥嗎啡酮。

在另外的實施方案中，苯甲酸類可以包括多種苯甲酸類似物、帶有羥基或氨基或兩者組合的苯甲酸衍生物。羥基和氨基官能團可以以其游離形式存在或用另一種化學(xué)部分封端，所述另一種化學(xué)部分優(yōu)選但不限于甲基或乙?；?。苯環(huán)可以具有其他的取代基，但是取代基的總數(shù)可以是四個或更少、三個或更少、或兩個或更少。

在一些實施方案中，芳基羧酸的羧基可以直接連接到芳族環(huán)上。本申請包括僅含碳原子的芳基和具有雜原子的芳基(雜芳基)。直接與羧基官能團連接的芳基或雜芳基可以是六元環(huán)，并且不含雜原子或含有一個雜原子。在一些實施方案中，另外的取代或未取代的芳族或脂肪族環(huán)可以與該六元芳基或雜芳基部分稠合。在一些實施方案中，芳基羧酸可以僅具有一個自由羧基，并且六元環(huán)上的苯基取代基的總數(shù)可以為四個或更少，例如4個、3個、2個或1個。

在本申請的一些實施方案中，基于與羥嗎啡酮連接的具體芳基羧酸，羥嗎啡酮的綴合物可呈中性形式、游離酸形式、游離堿形式、各種藥學(xué)上可接受的陰離子鹽形式、各種藥學(xué)上可接受的陽離子鹽形式或正電性組分與負電性組分為任何比例的鹽混合物形式。這些鹽形式包括但不限于乙酸鹽、l-天冬氨酸鹽、苯磺酸鹽、碳酸氫鹽、碳酸鹽、d-樟腦磺酸鹽、l-樟腦磺酸鹽、檸檬酸鹽、乙二磺酸鹽、甲酸鹽、富馬酸鹽、葡糖酸鹽、氫溴酸鹽/溴化物、鹽酸鹽/氯化物、d-乳酸鹽、l-乳酸鹽、d,l-乳酸鹽、d,l-蘋果酸鹽、l-蘋果酸鹽、甲磺酸鹽、雙羥萘酸鹽、磷酸鹽、琥珀酸鹽、硫酸鹽、硫酸氫鹽、d-酒石酸鹽、l-酒石酸鹽、d,l-酒石酸鹽、內(nèi)消旋酒石酸鹽、苯甲酸鹽、葡庚糖酸鹽、d-葡糖醛酸鹽、羥苯酰苯酸鹽、羥乙基磺酸鹽、丙二酸鹽、甲基硫酸鹽、2-萘磺酸鹽、煙酸鹽、硝酸鹽、乳清酸鹽、硬脂酸鹽、甲苯磺酸鹽、硫氰酸鹽、茶堿-7-乙酸鹽、乙酰甘氨酸鹽、氨基水楊酸鹽、抗壞血酸鹽、硼酸鹽、丁酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦碳酸鹽、癸酸鹽、己酸鹽、膽酸鹽、環(huán)戊丙酸鹽、二氯乙酸鹽、依地酸鹽、乙基硫酸鹽、糠酸鹽、夫西地酸鹽、半乳糖二酸鹽(粘酸鹽)、半乳糖醛酸鹽、沒食子酸鹽、龍膽酸鹽、谷氨酸鹽、谷氨酸鹽、戊二酸鹽、甘油磷酸鹽、庚酸鹽、羥基苯甲酸鹽、馬尿酸鹽、苯基丙酸鹽、碘化物、昔萘酸鹽、乳糖酸鹽、月桂酸鹽、馬來酸鹽、扁桃酸鹽、甲磺酸鹽、肉豆寇酸鹽、萘二磺酸鹽、油酸鹽、草酸鹽、棕櫚酸鹽、苦味酸鹽、新戊酸鹽、丙酸鹽、焦磷酸鹽、水楊酸鹽、水楊酰基硫酸鹽、磺基水楊酸鹽、鞣酸鹽、對苯二甲酸鹽、硫代水楊酸鹽、三溴酚酸鹽、戊酸鹽、丙戊酸鹽、己二酸鹽、4-乙酰氨基苯甲酸鹽、樟腦磺酸鹽、辛酸鹽、依托酸鹽、乙磺酸鹽、羥乙酸鹽、硫氰酸鹽、十一烯酸鹽、鈉、鉀、鈣、鎂、鋅、鋁、鋰、膽酸鹽、賴氨酸、銨、氨丁三醇或其衍生物。

本申請的一些實施方案提供與羥嗎啡酮綴合的芳基羧酸，其中羧基與芳基部分被一個碳原子分開。該類別中的芳基羧酸可包括但不限于支鏈苯丙酸(即2-甲基-2-苯基乙酸)或苯乙酸的其它衍生物。這些化合物的實例有某些類型的nsaid(非甾體抗炎藥物)，例如洛芬類(profens)或酪氨酸代謝物。

可用于本申請實踐中的苯乙酸類的實例示于圖5中，并且包括但不限于苯乙酸(氫化阿托酸)、2-羥基苯乙酸、3-羥基苯乙酸、4-羥基苯乙酸、高原兒茶酸、高龍膽酸、2,6-二羥基苯乙酸、高香草酸、高異香草酸、高藜蘆酸、阿托酸、d,l-托品酸、雙氯芬酸、d,l-扁桃酸、3,4-二羥基-d,l-扁桃酸、香草基-d,l-扁桃酸、異香草基-d,l-扁桃酸、布洛芬、非諾洛芬、卡洛芬、氟比洛芬、酮洛芬和萘普生。

本申請的一些實施方案提供與羥嗎啡酮綴合的芳基羧酸，其中羧基與芳基部分被兩個碳原子分開。該類別中的芳基羧酸包括但不限于苯丙酸及其取代的衍生物和肉桂酸的類似物。這些化合物在自然界資源豐富，是天然產(chǎn)物或代謝物(例如苯丙氨酸代謝)。

苯丙酸在羧基官能團和苯環(huán)之間具有亞乙基。烷基鏈和芳基部分都可以具有取代基，例如羥基。這類化合物可以在苯丙氨酸代謝中發(fā)現(xiàn)。

可用于本申請實踐中的苯丙酸類的實例示于圖6中，并且包括但不限于苯丙酸、黃木樨酸、3-羥基苯丙酸、4-羥基苯丙酸、2,3-二羥基苯丙酸、d,l-苯乳酸、鄰、間或?qū)?羥基-d,l-苯乳酸、苯丙酮酸及其衍生物。

肉桂酸(3-苯基丙烯酸)是苯丙酸的不飽和類似物。肉桂酸以兩種異構(gòu)體形式存在：順式(z)和反式(e)。本發(fā)明的異構(gòu)體不限于但優(yōu)選為反式構(gòu)型。與苯丙酸類似，肉桂酸的衍生物可以在分子的烯基或芳基部分上被取代。優(yōu)選的取代基是羥基和甲氧基。某些肉桂酸類在苯丙氨酸代謝中發(fā)揮關(guān)鍵作用。

可用于本申請實踐中的肉桂酸類的實例示于圖7中，并且包括但不限于肉桂酸、鄰、間或?qū)?香豆酸、2,3-二羥基肉桂酸、2,6-二羥基肉桂酸、咖啡酸、阿魏酸、異阿魏酸、5-羥基阿魏酸、芥子酸、2-羥基-3-苯基丙烯酸及其衍生物。

本申請的一些實施方案提供了至少一種組合物，所述組合物具有共價連接至至少一種非甾體抗炎藥(nsaid)、其衍生物、其鹽或其組合的羥嗎啡酮。所述至少一種nsaid共價連接到羥嗎啡酮的c-3羥基、羥嗎啡酮的c-6烯醇互變異構(gòu)體或羥嗎啡酮的c-14羥基?；蛘咂渲歇毩⑦x擇的芳基羧酸連接到全部或羥嗎啡酮的c-3羥基、羥嗎啡酮的c-6和/或羥嗎啡酮的c-14羥基的組合。nsaid可以是例如水楊酸類，例如阿司匹林、二氟尼柳或水楊酸(參見例如圖8)。nsaid也可以是丙酸類，例如布洛芬、右旋布洛芬、萘普生、非諾洛芬、酮洛芬、右旋酮洛芬、氟比洛芬、奧沙普秦、洛索洛芬或其衍生物(參見例如圖9)。nsaid也可以是乙酸類，例如吲哚美辛、托美丁、舒林酸、依托度酸、酮咯酸、雙氯芬酸或其衍生物(參見例如圖10)。nsaid可以是昔康類，例如吡羅昔康、美洛昔康、替諾昔康、氯諾昔康、伊索昔康或其衍生物(參見例如圖11)。nsaid也可以是芬那酸類，例如甲芬那酸、甲氯芬那酸、氟芬那酸、托芬那酸或其衍生物(參見例如圖12)。nsaid也可以是cox-2抑制劑，例如塞來昔布、伐地考昔、羅美昔布或其衍生物(參見例如圖13)。

本申請的一些實施方案提供至少一種羥嗎啡酮的綴合物，其經(jīng)由預(yù)期途徑施用時，在體內(nèi)通過酶分解或化學(xué)分解，釋放活性羥嗎啡酮及其相應(yīng)的芳基羧酸或其代謝物。在用于本申請綴合物中的芳基羧酸優(yōu)選在給定的劑量水平下是無毒的，并且優(yōu)選為已知的藥物、天然產(chǎn)物、代謝物或gras(公認是安全的，generallyregardedassafe)化合物(例如防腐劑、染料、風(fēng)味調(diào)料等)或其無毒的模擬物，包括天然的、合成的或兩者。

本申請的化合物、綴合物、產(chǎn)物、前藥、組合物和方法提供了例如降低超劑量潛在性、降低濫用或成癮的潛在性和/或改善羥嗎啡酮與副作用分布或次優(yōu)釋放分布相關(guān)的特征。本申請不期望被以下理論所限，但據(jù)信，本申請可通過鼻內(nèi)和靜脈內(nèi)途徑提供抗濫用性，因為通過口服給藥，所述綴合物、化合物、組合物、前藥和/或產(chǎn)品會暴露于不同的酶和/或代謝途徑，其中綴合物、化合物、組合物、產(chǎn)品和/或前藥暴露于腸和首過代謝中的酶，而不是暴露于循環(huán)系統(tǒng)或粘膜中的酶，這限制了羥嗎啡酮從綴合物中釋放出來。因此，可通過限制從本申請的前藥、產(chǎn)品、組合物、化合物和/或綴合物釋放的活性羥嗎啡酮獲得的“快感”或“興奮”并限制其他可替代的給藥途徑的有效性來提供抗濫用性和/或阻嚇濫用性。

當(dāng)通過注射或鼻內(nèi)途徑施用本申請組合物時，本申請組合物優(yōu)選不具有藥理活性或具有顯著降低的藥理活性。然而，它們?nèi)匀皇强诜缮锢玫?。另外，拋開任何特定理論的束縛，本申請組合物的生物可利用性可以是口服給藥后化學(xué)鍵(即共價鍵)水解的結(jié)果。在本申請的至少一個實施方案中，當(dāng)本申請的組合物、化合物、綴合物、產(chǎn)物或前藥通過例如胃腸外途徑遞送時，羥嗎啡酮的釋放被延遲、減少或阻礙。

例如，在至少一個實施方案中，本申請的組合物在片劑、膠囊劑或其它口服劑型發(fā)生破碎后保持其有效性和抗濫用性和/或阻嚇濫用性。相反地，羥嗎啡酮的非綴合(或“未綴合”)形式在破碎后立即釋放，使得破碎片劑中的內(nèi)容物可反過來通過注射或嗅吸來使用，產(chǎn)生癮者所尋求的“快感”作用。

在本申請的其它實施方案中，羥嗎啡酮的綴合物可以通過口服給藥于動物或人類患者，并且在給藥后通過在體內(nèi)水解而釋放活性羥嗎啡酮。不受任何特定理論的束縛，據(jù)信，由于芳基羧酸是天然存在的代謝物或其模擬物或藥物活性化合物，所以這些綴合物可以容易地被生理系統(tǒng)所識別，引起羥嗎啡酮的水解和釋放。綴合物本身不具有藥理活性或作為綴合物具有有限的藥理活性，因此可遵循與母體藥物不同的代謝途徑。

在本申請的一些實施方案中，對適于與羥嗎啡酮綴合的芳基羧酸(“配體”)進行的選擇決定了羥嗎啡酮向循環(huán)系統(tǒng)中的釋放且甚至當(dāng)綴合物經(jīng)由其它非口服途徑施用時也可被控制。在一個實施方案中，當(dāng)口服給藥時，經(jīng)修飾的羥嗎啡酮將釋放類似于游離或未修飾的羥嗎啡酮。在另一個實施方案中，當(dāng)口服給藥時，經(jīng)綴合的羥嗎啡酮以受控、延長或持續(xù)的形式或方式釋放羥嗎啡酮。在進一步的實施方案中，該受控/持續(xù)/延長釋放可以緩解母體藥物的某些副作用并改善母體藥物的安全性或濫用性，或兩者。這些副作用可包括但不限于焦慮、挫傷、便秘、食欲降低、呼吸困難、頭暈、嗜睡、喉嚨痛、口干、昏睡、困倦、瘙癢、腹瀉、頭痛、惡心、胃痙攣、胃痛、腹痛、消化不良、胃炎、發(fā)冷、發(fā)熱、厭食、抽搐、異常做夢、混亂、煩躁、欣快、失眠、緊張、思維異常、呼吸困難、打嗝、皮疹、低血壓、淋巴結(jié)病、耳鳴、異常視力、吞咽困難、噯氣、胃脹氣、胃腸功能障礙、食欲增加、口腔炎、戒斷癥狀、癲癇發(fā)作、水腫、外周水腫、口渴、不適、胸痛、面部水腫、st抑郁、脫水、暈厥、偏頭痛、異常步態(tài)、健忘癥、運動過度、感覺不足、低血壓、感覺異常、言語障礙、昏迷、震顫、眩暈、味覺厭惡、抑郁、激動、人格解體、情緒不適、幻覺、排尿困難、血尿、多尿、尿滯留、陽痿、咳嗽增多、聲音改變、皮膚干燥、剝脫性皮炎、濫用、成癮、閉經(jīng)、膽汁郁積、死亡、齲齒、肝酶增多、痛覺過敏、性腺機能減退、低鈉血癥、腸梗阻、肌肉高滲、超劑量、心悸、不適當(dāng)?shù)目估蚣に胤置诰C合征、蕁麻疹、過敏反應(yīng)或嘔吐。在另一個實施方案中，經(jīng)綴合的羥嗎啡酮將選擇性地使羥嗎啡酮代謝為羥嗎啡酮。在一些實施方案中，這些綴合物可以用于緩解疼痛，例如中度至重度疼痛，以具有抗濫用性或阻嚇濫用性的方式，潛在地減少或阻止母體藥物或其代謝物的副作用。

羥嗎啡酮和其他阿片樣物質(zhì)也具有高度成癮性且易于濫用。阿片樣物質(zhì)的娛樂性藥物濫用是常見的問題，通常是為了精神愉快(“快感”或“興奮”)而開始服用口服劑量。隨著時間的推移，藥物濫用者經(jīng)常增加口服劑量以達到更有力的“興奮”或補償所提高的阿片樣物質(zhì)耐受性。這種行為可能會升級，并導(dǎo)致探索其他給藥方式，如鼻內(nèi)(“嗅吸”)和靜脈內(nèi)(“注射”)給藥。

在本申請的一些實施方案中，與合適的芳基羧酸配體綴合的羥嗎啡酮在口服給藥后不會引起潛在藥物濫用者尋求的血漿濃度的快速達峰。在其它實施方案中，從這些綴合物釋放的羥嗎啡酮具有延遲的tmax，并且可能有比未綴合的羥嗎啡酮更低的cmax。不受任何特定理論的約束，相信本申請的綴合物在經(jīng)口服或其他非口服途徑給藥時，即使以較高劑量給藥也不會產(chǎn)生“快感”，但仍然可提供和/或維持疼痛緩解。

另外，在一些實施方案中，本申請中與合適的配體綴合的羥嗎啡酮當(dāng)通過非口服途徑給藥時，不能有效地水解。因此，這些綴合物在經(jīng)注射或嗅吸時與通過這些途徑來給藥的游離羥嗎啡酮相比，不產(chǎn)生經(jīng)釋放的羥嗎啡酮的高血漿或血液濃度。

在進一步的實施方案中，本申請的綴合物由于包含共價結(jié)合的羥嗎啡酮而不能通過各種方法以物理操作將羥嗎啡酮阿片樣物質(zhì)從經(jīng)綴合的羥嗎啡酮中釋放，例如通過研磨或破碎固體劑型。此外，潛在藥物濫用者在一定條件下可“提取”分子的活性部分，例如通過煮沸或用酸性或堿性溶液對綴合物進行處理，而本申請的綴合物在這樣的條件下可表現(xiàn)出抗化學(xué)水解的能力，這種抗性比常規(guī)劑型的羥嗎啡酮和常規(guī)羥嗎啡酮產(chǎn)品具有顯著優(yōu)點。

本申請的組合物、化合物、綴合物和前藥可以是口服劑型。這些劑型包括但不限于片劑、膠囊劑、囊片、糖錠、錠劑、粉劑、混懸液、糖漿劑、溶液劑或口服薄膜(otf)劑型。優(yōu)選的口服給藥形式是膠囊劑、片劑、溶液劑和otf劑型。

固體劑型可以包括但不限于以下類型的賦形劑：抗粘劑、粘合劑、包衣劑、崩解劑、填充劑、調(diào)味劑、染色劑、著色劑、助流劑、潤滑劑、防腐劑、吸附劑、甜味劑、其衍生物或其組合。

本申請的口服制劑也可以包含在由水性液體或非水性液體構(gòu)成的溶液或懸浮液中。制劑可以是乳劑，例如水包油型液體乳劑或油包水型液體乳劑。油可以通過以下方式給藥：將純化和滅菌的液體加入到制備的腸內(nèi)配方中，然后將其放入例如不能吞咽的患者的進食管中。

軟凝膠劑或軟明膠膠囊劑可以通過以下方式來制備，例如將制劑分散在合適的媒介物(通常使用植物油)中以形成高粘性混合物。然后使用軟凝膠劑工業(yè)中已知的技術(shù)和機器，用基于明膠的膜將該混合物進行包封。再將以此形成的各個單元干燥至恒重，作為可給藥于人或動物患者的最終產(chǎn)品。

咀嚼片例如可以通過如下方式進行制備：將本申請的化合物、組合物、綴合物、前藥或制劑與被設(shè)計用于形成相對柔軟的調(diào)味片劑劑型的賦形劑混合，所述片劑劑型旨在被咀嚼而非被吞咽。在壓制前，可以應(yīng)用傳統(tǒng)的壓片機器和程序，例如直接壓制和造粒，即壓片。制備藥物固體劑型的本領(lǐng)域技術(shù)人員知曉所用的方法和機器，因為咀嚼劑型是制藥工業(yè)中非常常見的劑型。

膜包衣片劑例如可以通過如下方式進行制備：使用諸如旋轉(zhuǎn)盤包衣法或空氣懸浮法等工藝技術(shù)將連續(xù)的膜層沉積到包含本申請化合物、綴合物、組合物、前藥或制劑的片劑上，從而對片劑進行包衣。

壓制片劑例如可以通過如下方式進行制備：將制劑與旨在在崩解性中加入粘合性的賦形劑進行混合。將混合物使用藥物行業(yè)中本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法和機器直接壓制，或先造粒然后再進行壓制。然后根據(jù)市場需要對所得的壓制片劑按劑量單位進行包裝，例如包裝在單位劑量裝、卷裝、散裝瓶，泡罩裝等中。

本申請還可以考慮使用由各種材料制備的生物學(xué)上可接受的載體。所述材料包括但不限于稀釋劑、粘合劑和粘附劑、潤滑劑、增塑劑、崩解劑、著色劑、增容劑，調(diào)味劑、甜味劑和雜項材料，如緩沖劑和吸附劑，以制備具體的藥物組合物。

粘合劑可以選自多種材料，例如羥丙基甲基纖維素、乙基纖維素或其它合適的纖維素衍生物、聚維酮、丙烯酸和甲基丙烯酸共聚物、藥用釉料、膠質(zhì)、乳衍生物如乳清、淀粉和衍生物，以及本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的其它常規(guī)粘合劑。示例性非限制性溶劑為水、乙醇、異丙醇、二氯甲烷或其混合物或組合。示例性非限制性增容劑包括糖、乳糖、明膠、淀粉、二氧化硅及其衍生物。

應(yīng)當(dāng)理解，除了上述特別提及的成分之外，本申請的制劑可以包括其它合適的試劑，例如調(diào)味劑，防腐劑和抗氧化劑等。所述抗氧化劑優(yōu)選為食品級的，并且可包括例如維生素e、胡蘿卜素、bht或其它抗氧化劑或其衍生物。

可以通過混合包含在本申請的組合物、化合物、綴合物、制劑和/或前藥中的其它化合物可以是：例如藥物惰性成分，例如固體和液體稀釋劑，如用于片劑或膠囊的乳糖、右旋糖、蔗糖、纖維素、淀粉或磷酸鈣；用于軟膠囊劑的橄欖油或油酸乙酯；以及用于混懸劑或乳劑的水或植物油；潤滑劑，如二氧化硅、滑石、硬脂酸、硬脂酸鎂或硬脂酸鈣和/或聚乙二醇；膠凝劑，如膠態(tài)粘土；增稠劑，如西黃蓍膠或海藻酸鈉；粘合劑，如淀粉、阿拉伯膠、明膠、甲基纖維素、羧甲基纖維素或聚乙烯吡咯烷酮；崩解劑，如淀粉、海藻酸、海藻酸鹽或淀粉羥乙酸鈉；泡騰混合物；染料；甜味劑；潤濕劑，如卵磷脂、聚山梨酯或月桂基硫酸鹽；或其它治療上可接受的輔助成分，如保濕劑、防腐劑、緩沖劑和抗氧化劑，對于所述制劑，這些成分是的已知添加劑。

對于本申請的各種實施方案的口服給藥，含有破碎劑、稀釋劑、分散劑和/或表面活性劑的細粉末劑或顆粒劑可以存在于：飲劑、水劑或糖漿劑、呈干燥狀態(tài)的膠囊劑或扁囊劑、其中可能包括助懸劑的非水性混懸劑，或在水劑或糖漿中的混懸劑中。若需要，也可以包括調(diào)味劑、防腐劑、助懸劑、增稠劑或乳化劑。

用于口服給藥的液體分散體可以為糖漿劑、乳劑或混懸劑。糖漿劑可以含有例如蔗糖或蔗糖與甘油和/或甘露醇和/或山梨醇作為載體。具體地，用于糖尿病患者的糖漿劑可僅含有不代謝成葡萄糖或僅非常少量代謝成葡萄糖的物質(zhì)作為載體，例如山梨糖醇?；鞈覄┖腿閯┛梢院休d體，例如天然膠、瓊脂、海藻酸鈉、果膠、甲基纖維素、羧甲基纖維素、聚乙烯醇或其衍生物或組合。

本申請的羥嗎啡酮制劑可以為例如羥嗎啡酮和一種或多種其它非麻醉活性成分根據(jù)預(yù)期的適應(yīng)癥或非標簽指定用途的組合療法。這些活性藥物的實例包括但不限于對乙酰氨基酚、苯丙醇胺、后馬托品、布洛芬、阿司匹林、非尼拉敏、氯苯那敏、去氧腎上腺素、偽麻黃堿、美吡拉敏、愈創(chuàng)甘油醚及其衍生物和組合。本申請經(jīng)綴合的羥嗎啡酮可以與這些或其它活性物質(zhì)中的一種或其組合共同制劑，或不與其他活性成分一起而僅作為單獨的活性成分進行制劑。

本申請的綴合物、化合物、組合物、制劑和/或前藥可以用于治療患有疾病、障礙或病癥的患者(人或動物)的方法，所述疾病、障礙或病癥需要阿片樣物質(zhì)與患者的阿片受體結(jié)合，或通過結(jié)合或抑制阿片樣物質(zhì)與患者的阿片受體結(jié)合來介導(dǎo)。治療步驟包括按治療有效量向患者口服施用本申請中描述的至少一種羥嗎啡酮的綴合物、化合物、組合物、前藥或制劑。當(dāng)與等摩爾量的未綴合羥嗎啡酮相比時，所述綴合物可以表現(xiàn)出較慢的釋放速率和auc。在其它實施方案中，當(dāng)與未綴合的羥嗎啡酮相比時，本申請的至少一種綴合物、化合物、組合物、前藥或制劑表現(xiàn)出口服pk分布較小變異性。

在其它實施方案中，本申請?zhí)峁┑闹辽僖环N羥嗎啡酮綴合物、化合物、組合物、前藥或制劑，當(dāng)與等摩爾量的未綴合羥嗎啡酮相比時，其量足以提供治療上等效的auc(曲線下面積)。在進一步的實施方案中，本申請?zhí)峁┑牧u嗎啡酮綴合物、組合物、化合物、制劑或前藥，當(dāng)與未綴合羥嗎啡酮相比時，其量足以提供治療上等效的auc，但在血漿中具有較低的cmax(峰濃度)或在血漿濃度中不提供等效的cmax。在一些方面，本申請?zhí)峁┑木Y合物、組合物、化合物、制劑或前藥，當(dāng)與未綴合羥嗎啡酮相比時，其量足以提供治療上等效的cmax。

可以通過本申請的前藥或組合物來治療的合適的疾病、障礙或病癥為麻醉藥成癮或藥物成癮和/或急性或慢性疼痛等。

本申請的前藥、組合物、化合物、綴合物或制劑可以制備成口服劑型，但不限于此。這些劑型包括但不限于片劑、膠囊劑、囊片、糖錠、錠劑、粉劑、混懸液、糖漿劑、溶液劑或口服薄膜(otf)劑型?？诜o藥形式的示例有膠囊劑、片劑、溶液劑和otf劑型。固體劑型可以包括以下類型的賦形劑：抗粘劑、粘合劑、包衣劑、崩解劑、填充劑、調(diào)味劑、著色劑、助流劑、潤滑劑、防腐劑、吸附劑和甜味劑。目前批準的羥嗎啡酮劑型是片劑、膠囊劑、改良的釋放膠囊、延長釋放片、控釋膠囊、栓劑、注射用粉劑、口服液、止咳糖漿和注射劑。

本申請綴合物的劑量取決于其分子量和作為整個綴合物的一部分的羥嗎啡酮的相應(yīng)重量百分數(shù)，因此可以高于游離羥嗎啡酮的劑量?；邴}酸羥嗎啡酮的口服劑量強度計算劑量范圍，其中速釋制劑為約5mg至約10mg，延長釋放制劑為約5mg至約40mg。應(yīng)將滴定劑滴定至可起適當(dāng)?shù)逆?zhèn)痛作用的量，同時盡量減少不良反應(yīng)。一些示例劑量包括但不限于5,7.5,10,15,20,30,40mg。本申請的綴合物的劑量可以更高，這取決于其分子量和作為整個綴合物的一部分的羥嗎啡酮的相應(yīng)重量百分數(shù)。由鹽酸羥嗎啡酮向羥嗎啡酮前藥的劑量換算可以使用以下公式進行：

劑量(om前藥)＝fba×劑量(omhcl)×mw(om前藥)/337.8g/mol

om＝羥嗎啡酮

hcl＝鹽酸

mw＝分子量

fba＝校正因子，考慮未改性羥嗎啡酮與本發(fā)明前藥或綴合物之間的生物利用度差異

本申請經(jīng)綴合的羥嗎啡酮的合適的劑量包括但不限于約0.5mg或更高，或者約2.5mg或更高，或者約5.0mg或更高，或者約7.5mg或更高，或者約10mg或更高，或者約20mg或更高，或者約30mg或更高，或者約40mg或更高，或者約50mg或更高，或者約60mg或更高，或者約70mg或更高，或者約80mg或更高，或者約90mg或更高，或者約100mg或更高，還包括其任何額外的增量，例如0.1,0.2,0.25,0.3,0.4,0.5,0.6,0.7,0.75,0.8,0.9或1.0mg及其任何額外的倍數(shù)(例如，×2，×2.5，×5，×10，×100等)。本申請還包括劑量制劑，包括目前被批準的羥嗎啡酮制劑，其中劑量可以使用通過鹽酸羥嗎啡酮的量來確定的上述公式來計算。本申請?zhí)峁┝伺渲茷橛糜趩我化煼ɑ蚺c其它活性藥物成分聯(lián)用的組合療法的劑型。

本申請的羥嗎啡酮與nsaid衍生物的綴合物具有許多優(yōu)點，包括但不限于：與游離羥嗎啡酮相比，降低了羥嗎啡酮血漿濃度的患者變異性、降低了藥物濫用潛在性、降低了由化學(xué)或物理操作導(dǎo)致全劑量羥嗎啡酮釋放的危險性、通過與芳基羧酸或其衍生物的共價連接改善劑型、增加或減少羥嗎啡酮的代謝和/或降低藥物濫用以外的副作用。

阿片樣鎮(zhèn)痛藥的副作用包括胃腸功能紊亂，這是因為阿片樣物質(zhì)與胃腸道中存在的mu(μ)受體結(jié)合。胃中的副作用可包括鹽酸分泌減少、胃能動性降低以及由此而導(dǎo)致的長胃排空時間延長(這可導(dǎo)致例如食管反流)。胃內(nèi)容物向十二指腸的移行可被延遲多達12小時，并妨礙口服藥物的吸收。在小腸中，阿片樣鎮(zhèn)痛藥會減少膽汁、胰腺和腸道的分泌，并延緩食物在小腸中的消化。給藥阿片樣物質(zhì)后，結(jié)腸中的推動性蠕動波減弱或消除失，并且張力被增加到痙攣點。由此導(dǎo)致的腸道內(nèi)容物的移行延遲使糞便相當(dāng)干燥，這進一步阻礙了它們前進通過結(jié)腸。這些作用連同由于藥物對中樞的作用而對排便反射的正常感覺刺激的疏忽促成了由阿片樣物質(zhì)引起的便秘或“oic”。

羥嗎啡酮用于治療中度至重度疼痛。本申請的前藥可以用于緩解疼痛或用于治療可能需要阻斷阿片受體的任何病癥。本申請的綴合物可以降低阿片類鎮(zhèn)痛藥的副作用，包括減少或抑制便秘作用。

本申請還提供了用于制備本申請經(jīng)綴合的羥嗎啡酮的合成方法。在一個實施方案中，本申請的合成方法包括以下步驟：必要時保護配體；如果未呈活化形式，則對配體中的羧基進行活化；在堿存在下，將經(jīng)活化的配體加入羥嗎啡酮，反之亦然；除去配體保護基團(如果適用)。

如果芳基羧酸含有可能干擾與羥嗎啡酮偶聯(lián)的任何其他反應(yīng)性官能團，則可能需要首先連接一個或多個保護基。根據(jù)官能團的類型和反應(yīng)條件，可以使用任何合適的保護基。一些保護基的實例為：乙酰基(ac)、β-甲氧基乙氧基甲基醚(mem)、甲氧基甲基醚(mom)、對甲氧基芐基醚(pmb)、三甲基甲硅烷基(tms)、叔丁基二甲基甲硅烷基(tbdps)、三異丙基甲硅烷基(tips)、芐基氧基羰基(cbz)、對甲氧基芐基羰基(moz)、叔丁氧基羰基(boc)、9-芴基甲基氧基羰基(fmoc)、芐基(bn)、對甲氧基芐基(mpm)和甲苯磺?；?ts)。由羰基官能團臨時形成縮醛或縮酮也可以是合適的。

應(yīng)當(dāng)對配體中的羧基進行活化以與羥嗎啡酮反應(yīng)并產(chǎn)生相當(dāng)量的綴合物。該活化可以通過本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的多種偶聯(lián)劑以多種方式實現(xiàn)。所述偶聯(lián)劑的實例為：n，n'-二環(huán)己基碳二亞胺(dcc)、n-(3-二甲基氨基丙基)-n'-乙基碳二亞胺(edci)、n，n'-二異丙基碳二亞胺(dic)、1,1'-羰基二咪唑(cdi)或其他碳二亞胺；(苯并三唑-1-基氧基)三(二甲基氨基)鏻六氟磷酸鹽(bop)、溴三吡咯烷基鏻六氟磷酸鹽(pybrop)、(苯并三唑-1-基氧基)三吡咯烷基鏻六氟磷酸鹽(pybop)或其他基于鏻的試劑；o-(苯并三唑-1-基)-n，n，n'，n'-四甲基脲鎓六氟磷酸鹽(hbtu)、o-(苯并三唑-1-基)-n，n，n'，n'-四甲基脲鎓四氟硼酸鹽(tbtu)、氟-n，n，n'，n'-四甲基甲脒鎓六氟磷酸鹽(tffh)、n，n，n’，n'-四甲基-o-(n-琥珀酰亞胺基)脲鎓四氟硼酸鹽(tstu)或其它基于胺的試劑。芳基羧酸也可以轉(zhuǎn)化為合適的酰鹵、?；B氮化物或混合酸酐。

在合成羥嗎啡酮的芳基羧酸綴合物的方案中的任何步驟可能需要堿。合適的堿包括但不限于4-甲基嗎啉(nmm)、4-(二甲基氨基)吡啶(dmap)、n，n-二異丙基乙胺、雙(三甲基甲硅烷基)氨基鋰、二異丙基氨基鋰(lda)、任何堿金屬的叔丁醇鹽(如叔丁醇鉀)、任何堿金屬的氫化物(如氫化鈉)、任何堿金屬的醇鹽(如甲醇鈉)、三乙胺或任何其它叔胺。

在合成羥嗎啡酮的芳基羧酸綴合物的方案中，可用于任何反應(yīng)的合適的溶劑包括但不限于丙酮、乙腈、丁醇、氯仿、二氯甲烷、二甲基甲酰胺(dmf)、二甲基亞砜(dmso)、二惡烷、乙醇、乙酸乙酯、乙醚、庚烷、己烷、甲醇、甲基叔丁基醚(mtbe)、異丙醇、乙酸異丙酯、二異丙醚、四氫呋喃、甲苯、二甲苯或水。

在一些實施方案中，前藥是疏水性的，因此水溶性差。當(dāng)所述化合物與水混合時，導(dǎo)致凝膠狀稠度或塊狀的混懸液。不受任何理論束縛，據(jù)信，當(dāng)人類受試者(或動物受試者)試圖鼻內(nèi)吸入(“嗅吸”)時，這些化合物也會凝結(jié)或變得團塊化。這種性質(zhì)不僅會使鼻內(nèi)濫用的嘗試成為不愉快的經(jīng)歷，而且還可能阻止前藥滲透鼻粘膜。因此，對于該給藥途徑而言，這些化合物是無效的。

本申請還提供用于治療或預(yù)防患者(人類或動物)的藥物戒斷癥或疼痛的藥物試劑盒?；颊呖赡苁侨祟惢騽游锘颊?。合適的人類患者包括例如兒科患者、老年患者和普通患者。在至少一個實施方案中，試劑盒在包裝中包含特定量(參見下面給出的示例性量，然而，本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)當(dāng)理解的這是無法窮盡的，并且也可以根據(jù)待治療的患者、或待處理的疾病、病癥或障礙設(shè)定其它劑量)的單獨劑量，所述單獨劑量含有藥學(xué)有效量的本申請的至少一種羥嗎啡酮綴合物。該試劑盒還可以包括使用該試劑盒的說明書。說明書可用于指導(dǎo)所述綴合物在約0.5mg至約200mg/劑量的劑量范圍內(nèi)的使用，包括約1mg、約2mg、約3mg、約4mg、約5mg、約6mg、約7mg、約8mg、約9mg、約10mg、約11mg、約12mg、約13mg、約14mg、約15mg、約16mg、約17mg、約18mg、約19mg、約20mg、約21mg、約22mg、約23mg、約24mg、約25mg、約26mg、約27mg、約28mg、約29mg、約30mg、約31mg、約32mg、約33mg、約34mg、約35mg、約36mg、約37mg、約38mg、約39mg、約40mg、約41mg、約42mg、約43mg、約44mg、約45mg、約46mg、約47mg、約48mg、約49mg、約50mg、約51mg、約52mg、約53mg、約54mg、約55mg、約56mg、約57mg、約58mg、約59mg、約60mg、約61mg、約62mg、約63mg、約64mg、約65mg、約66mg、約67mg、約68mg、約69mg、約70mg、約71mg、約72mg、約73mg、約74mg、約75mg、約76mg、約77mg、約78mg、約79mg、約80mg、約81mg、約82mg、約83mg、約84mg、約85mg、約86mg、約87mg、約88mg、約89mg、約90mg、約91mg、約91mg、約92mg、約93mg、約94mg、約95mg、約96mg、約97mg、約98mg、約99mg、約100mg、約101mg、約102mg、約103mg、約104mg、約105mg、約106mg、約107mg、約108mg、約109mg、約110mg、約111mg、約112mg、約113mg、約114mg、約115mg、約116mg、約117mg、約118mg、約119mg、約120mg、約121mg、約122mg、約123mg、約124mg、約125mg、約126mg、約127mg、約128mg、約129mg、約130mg、約131mg、約132mg、約133mg、約134mg、約135mg、約136mg、約137mg、約138mg、約139mg、約140mg、約141mg、約142mg、約143mg、約144mg、約145mg、約146mg、約147mg、約148mg、約149mg、約150mg、約151mg、約152mg、約153mg、約154mg、約155mg、約156mg、約157mg、約158mg、約159mg、約160mg、約161mg、約162mg、約163mg、約164mg、約165mg、約166mg、約167mg、約168mg、約169mg、約170mg、約171mg、約172mg、約173mg、約174mg、約175mg、約176mg、約177mg、約178mg、約179mg、約180mg、約181mg、約182mg、約183mg、約184mg、約185mg、約186mg、約187mg、約188mg、約189mg、約190mg、約191mg、約191mg、約192mg、約193mg、約194mg、約195mg、約196mg、約197mg、約198mg、約199mg和約200mg/劑量。

特定量的單獨劑量可包括約1至約100個單獨的劑量、或者約1至約60個單獨劑量、或者約10至約30個單獨劑量，包括約1個、約2個、約5個、約10個、約15個、約20個、約25個、約30個、約35個、約40個、約45個、約50個、約55個、約60個、約70個、約80個、約100個，并且包括其中任何額外的增量(例如1、2、5或10)及其中任何額外的倍數(shù)(例如×2、×2.5、×5、×10、×100等)。

通過參考以下實施例將更好地理解本申請及其優(yōu)點。提供這些實施例以描述本申請的具體實施方案。這些具體實施例并不用于限制本申請的范圍和主旨。本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)當(dāng)理解，本申請全部范圍包括所附權(quán)利要求書中所限定的主題以及這些權(quán)利要求的任何變化替換形式、修改形式或等價形式。

本領(lǐng)域的技術(shù)人員應(yīng)當(dāng)理解，本申請的全部范圍包括本說明書所附的權(quán)利要求以及這些權(quán)利要求的任何改變、修改或等同定義的技術(shù)主題。應(yīng)當(dāng)理解，前述內(nèi)容描述了該技術(shù)的優(yōu)選實施例，并且在不脫離如所附權(quán)利要求中闡述的本發(fā)明的精神或范圍的情況下，可以對其進行修改。

實施例

實施例1：本申請經(jīng)綴合的羥嗎啡酮的口服pk分布

測定本申請的多種前藥綴合物的口服pk曲線。以相當(dāng)于2mg/kg羥嗎啡酮游離堿的綴合物向大鼠口服給藥，并通過lc-ms/ms來測量釋放的羥嗎啡酮隨時間變化的血漿濃度。結(jié)果列于下表1中：

表1相對口服pk參數(shù)

om：羥嗎啡酮

auc：曲線下面積

cmax：峰值血漿濃度

tmax：血漿濃度峰值的時間

nd：無數(shù)據(jù)

圖14示出大鼠(sprague-dawley大鼠)口服給藥研究的pk分布圖，對比由羥嗎啡酮、6-苯甲酸羥嗎啡酮和3-吲哚美辛羥嗎啡酮產(chǎn)生的羥嗎啡酮血漿濃度。

圖15示出大鼠(sprague-dawley大鼠)口服給藥研究的pk分布圖，對比由羥嗎啡酮和3,6-二肉桂酸羥嗎啡酮產(chǎn)生的羥嗎啡酮血漿濃度。

圖16示出大鼠(sprague-dawley大鼠)口服給藥研究的pk分布圖，對比由羥嗎啡酮、6-苯甲酸羥嗎啡酮和3-吲哚美辛羥嗎啡酮產(chǎn)生的羥嗎啡酮血漿濃度。

圖17示出大鼠(sprague-dawley大鼠)口服給藥研究的pk分布圖，對比由羥嗎啡酮、3-(4-甲氧基-苯甲酸)羥嗎啡酮和3-(2-羥基-苯甲酸)羥嗎啡酮產(chǎn)生的羥嗎啡酮血漿濃度。

圖18示出大鼠(sprague-dawley大鼠)口服給藥研究的pk分布圖，對比由羥嗎啡酮、6-(2-羥基-苯甲酸)羥嗎啡酮和6-(4-羥基-苯甲酸)羥嗎啡酮產(chǎn)生的羥嗎啡酮血漿濃度。

圖19示出大鼠(sprague-dawley大鼠)口服給藥研究的pk分布圖，對比由羥嗎啡酮和3-(4-羥基-苯甲酸)羥嗎啡酮產(chǎn)生的羥嗎啡酮血漿濃度。

圖20示出大鼠(sprague-dawley大鼠)口服給藥研究的pk分布圖，對比由羥嗎啡酮、3-香草酸羥嗎啡酮和6-香草酸羥嗎啡酮產(chǎn)生的羥嗎啡酮血漿濃度。

圖21示出大鼠(sprague-dawley大鼠)口服給藥研究的pk分布圖，對比由羥嗎啡酮、6-(4-羥基-苯甲酸)羥嗎啡酮和3,6-二(4-甲氧基-苯甲酸)羥嗎啡酮產(chǎn)生的羥嗎啡酮血漿濃度。

圖22示出大鼠(sprague-dawley大鼠)口服給藥研究的pk分布圖，對比由羥嗎啡酮、6-(3-胺基-苯甲酸)羥嗎啡酮和6-肉桂酸羥嗎啡酮產(chǎn)生的羥嗎啡酮血漿濃度。

圖23示出大鼠(sprague-dawley大鼠)口服給藥研究的pk分布圖，對比由羥嗎啡酮、3-(2-醋酸-苯甲酸)羥嗎啡酮和3-酮洛芬羥嗎啡酮產(chǎn)生的羥嗎啡酮血漿濃度。

圖24示出大鼠(sprague-dawley大鼠)口服給藥研究的pk分布圖，對比由羥嗎啡酮和3-非諾洛芬羥嗎啡酮產(chǎn)生的羥嗎啡酮血漿濃度。

圖25示出大鼠(sprague-dawley大鼠)口服給藥研究的pk分布圖，對比由羥嗎啡酮、3-二氟尼柳羥嗎啡酮和6-酮洛芬羥嗎啡酮產(chǎn)生的羥嗎啡酮血漿濃度。

羥嗎啡酮(om)與未綴合的羥嗎啡酮相比，羥嗎啡酮前藥的實施例顯示出相似的口服生物利用度(全身吸收)。

本申請?zhí)峁┑膶嵤├砻?，本發(fā)明人發(fā)現(xiàn)活性成分羥嗎啡酮從幾種新的化學(xué)實體前藥中有效釋放。向大鼠口服給藥這些羥嗎啡酮前藥后，與未綴合的羥嗎啡酮產(chǎn)生的血漿濃度相比，羥嗎啡酮血漿濃度產(chǎn)生可變的暴露水平。在某些情況下，通過前藥改善了活性成分羥嗎啡酮的口服生物利用度。

計算來自上述實驗的所有pk參數(shù)并以與對照(羥嗎啡酮)的變化％表示。這些pk參數(shù)包括最大血漿濃度(cmax)、曲線下面積(auc)和cmax發(fā)生時間(tmax)。這些參數(shù)相對于對照羥嗎啡酮，示于表1中。

實施例2：本申請經(jīng)綴合的羥嗎啡酮的鼻內(nèi)pk分布

測定本申請的多種前藥綴合物的鼻內(nèi)pk曲線。以相當(dāng)于0.2mg/kg羥嗎啡酮游離堿的綴合物向大鼠鼻內(nèi)給藥，并通過lc-ms/ms來測量釋放的羥嗎啡酮隨時間變化的血漿濃度。

羥嗎啡酮通常用于吹入(insufflated)，因為這種給藥方式可產(chǎn)生快速和高水平的欣快。這可以通過鼻內(nèi)(in)藥代動力學(xué)來解釋。鼻內(nèi)遞送的羥嗎啡酮非?？焖俚?短tmax)產(chǎn)生羥嗎啡酮的高血漿濃度(cmax)。這也導(dǎo)致最高的羥嗎啡酮暴露水平(auc)。或者，吹入我們的阻嚇濫用羥嗎啡酮前藥可產(chǎn)生顯著降低的羥嗎啡酮的血漿濃度，延遲tmax并且經(jīng)常導(dǎo)致極低的羥嗎啡酮暴露。這些特性的一些例子在圖26-29中提供。

非口服遞送途徑繞過羥嗎啡酮前藥所需的激活步驟以釋放足夠量的羥嗎啡酮，從而給予阻嚇濫用，例如通過鼻內(nèi)和靜脈內(nèi)施用。

與羥嗎啡酮相比，研究了大鼠的鼻內(nèi)藥代動力學(xué)。在顯示良好的鼻內(nèi)濫用阻嚇潛力的前藥中，觀察到羥嗎啡酮相當(dāng)?shù)偷难獫{濃度。

通常與濫用潛力(cmax和tmax)相關(guān)的鼻內(nèi)pk參數(shù)相對于許多羥嗎啡酮前藥發(fā)生了改變(分別降低和增加)，因此，可以預(yù)測它們的可濫用性將變得低得多。

計算來自上述實驗的所有pk參數(shù)并以與對照(羥嗎啡酮)的變化％表示。這些pk參數(shù)包括最大血漿濃度(cmax)、曲線下面積(auc)和cmax發(fā)生時間(tmax)。這些參數(shù)相對于對照羥嗎啡酮，示于表2中。

表2相對鼻內(nèi)(in)pk參數(shù)

實施例3：比較試驗

本申請利用阿片樣物質(zhì)、羥嗎啡酮與各種芳基羧酸的共價綴合，通過要求活性藥物成分(api)、羥嗎啡酮在口服給藥后在體內(nèi)釋放，從而降低引起過量或濫用的可能性。這些綴合物旨在作為已知安全但高度濫用的母體分子的前藥。為了實現(xiàn)前藥的普遍接受的定義，綴合物不具有顯著的藥理學(xué)活性，并且僅在體內(nèi)釋放活性部分后變得有效。

本申請涉及羥嗎啡酮綴合物，其可以在結(jié)構(gòu)上類似于先前描述的實施例，但其性質(zhì)是非常的不同且不明顯。為了說明這一點，將一些本申請要求保護的羥嗎啡酮綴合物的口服藥代動力學(xué)(pk)分布圖與結(jié)構(gòu)相似的氫可酮、氫嗎啡酮和羥考酮的綴合物作圖。

將從綴合物釋放的每種阿片樣物質(zhì)的血漿濃度測量值以等摩爾量的母體阿片樣物質(zhì)的相應(yīng)最大血漿濃度(cmax)歸一化(即母體阿片樣物質(zhì)的cmax設(shè)定為100％)。所得到的pk曲線顯示從各種綴合物釋放的阿片樣物質(zhì)的血漿濃度作為每個相應(yīng)母體阿片樣物質(zhì)的峰值血漿濃度(cmax)的百分數(shù)。這有助于比較與相同羧酸綴合的不同阿片樣物質(zhì)的幾種綴合物產(chǎn)生的阿片樣物質(zhì)濃度。

例如，圖30將羥嗎啡酮的兩種苯甲酸綴合物與氫可酮的類似綴合物進行比較。盡管氫可酮綴合物作為其母體阿片樣物質(zhì)(重酒石酸氫可酮)產(chǎn)生類似的釋放的阿片樣物質(zhì)血漿濃度，但是與它們的母本阿片樣物質(zhì)(鹽酸羥嗎啡酮)相比，羥嗎啡酮綴合物顯示出鈍化的釋放的阿片樣物質(zhì)濃度。

圖31將與4-甲氧基苯甲酸綴合的兩種羥嗎啡酮前藥和一種與相同酸綴合的氫可酮進行比較。在該實施例中，盡管氫可酮與羥嗎啡酮一樣，與相同的酸共價連接，但是與羥嗎啡酮綴合物相比，氫可酮綴合物表現(xiàn)出較高的阿片樣物質(zhì)釋放。有趣的是，羥嗎啡酮綴合物具有獨特的藥代動力學(xué)特征。

圖32顯示了羥嗎啡酮和氫可酮的肉桂酸綴合物的相對pk分布圖。同樣，兩種不同阿片類物質(zhì)的釋放情況非常不同，也無法預(yù)測。

圖33說明了羥嗎啡酮和氫嗎啡酮的4-甲氧基苯甲酸的pk譜。盡管連接了相同的肉桂酸基團，但是與羥嗎啡酮綴合物相比，氫可酮綴合物釋放更多的阿片樣物質(zhì)。具有單一綴合肉桂酸分子的羥嗎啡酮前藥與具有兩個肉桂酸分子的羥嗎啡酮前藥相比顯示出顯著更高的羥嗎啡酮釋放。圖33示出了在每個阿片樣物質(zhì)分子上的相同位置綴合4-甲氧基苯甲酸的羥嗎啡酮和氫嗎啡酮的pk譜。盡管在相同位置處具有相同的配體基團，但是與羥嗎啡酮綴合物相比，氫嗎啡酮綴合物釋放更多的阿片樣物質(zhì)。類似地，圖34將羥嗎啡酮前藥與氫嗎啡酮前藥比較。圖35至38比較了羥嗎啡酮前藥與羥考酮前藥，與各種配體部分連接，與圖匹配。

現(xiàn)以完整、清楚、簡明和精確的術(shù)語描述本申請的pk分布圖數(shù)據(jù)，以使本領(lǐng)域的任何技術(shù)人員能夠?qū)嵺`它們。應(yīng)當(dāng)理解，前述內(nèi)容描述了本申請的優(yōu)選實施例，并且在不脫離如所附權(quán)利要求中闡述的本發(fā)明的精神或范圍的情況下，可以對其進行修改。