除其他事項外，本公開一般涉及可植入醫(yī)療裝置，特別是包括可生物降解的鎂合金的可植入裝置，如支架。

介紹

支架一般是能插入病人的血管或通道并且當其展開時貼著血管或通道的假體或植入物。支架通常是用來治療例如動脈狹窄或動脈瘤的血管內假體或植入物。支架可包括能支撐血管壁或避開動脈瘤的支撐結構或框架。在很多情況下，支架的結構特征包括框架。

支架通常以壓縮或卷曲的狀態(tài)插入血管中，然后在適當?shù)奈恢谜归_，這樣框架就貼著血管壁。支架可以借助例如氣囊導管擴張，也可以是自我膨脹。

支架是不可降解的或是可生物降解的。不可降解的支架被設計無限期保留在血管中?？缮锝到獾闹Ъ茉谘苤蓄A定時間內降解。優(yōu)選地，可生物降解的支架在血管愈合并且不再需要支架的支撐功能時開始降解。

除其他外，目前正在研究鎂(mg)合金作為可生物降解支架的潛在材料。然而，對于支架而言，當植入病人體內時，裸鎂合金降解速度太快，以至于無法有效運作所需的時間。因此，在否則鎂合金組分將會暴露在體液或組織中的情況下，需要修飾或保護支架的鎂合金，以便支架能有效運作所需時間。

開發(fā)有效的鎂合金修飾或保護方案具有挑戰(zhàn)性。例如，修飾或保護，如涂層或表面處理，不僅應該抑制移植后有效時間內鎂合金的腐蝕，也應該優(yōu)選是可生物降解的并且應該優(yōu)選有合適的機械性能抑制在移植或使用過程中的開裂。另外，也可能需要涂層或表面處理后作為藥物涂層的良好底漆，這可能是含聚合物或不含聚合物涂層。

發(fā)明概述

本發(fā)明描述了各種抑制鎂合金腐蝕或減緩鎂合金生物降解的修飾或保護方案。修飾或保護方案包括一個或多個從鎂合金的表面去除第二相如沉淀劑或缺陷，以提供更均勻的腐蝕，而不是集中的局部腐蝕，并給鎂合金的表面提供暫時的水屏障。第二相的去除可以以任何合適的方式來完成，例如鎂合金表面的轉化涂層。一種特別有效的轉化涂層是氫氟酸(hf)轉化涂層。能以任何合適的方式給鎂合金表面提供水屏障。例如，屏障層能通過原子層沉積(ald)，物理氣相沉積，或通過鎂合金表面上拉制金屬管沉積?？烧{整沉積層的厚度、材料和工藝條件以調節(jié)水屏障留在體內原位的時間(例如在生物降解到一定程度不再作為有效水屏障之前)。

在本發(fā)明的一些實施方式中，可生物降解的可植入醫(yī)療裝置包括鎂(mg)合金和鎂合金上的涂層。該涂層包括一個或多個轉化涂層，這些轉化涂層至少能部分去除暴露在鎂合金表面的第二相，以及鎂合金表面上的一個或多個水屏障層。在一些實施方式中，鎂合金表面是用以下涂覆的轉化涂層：氫氟酸轉化涂層；含有ce³⁺或ce⁴⁺的酸性或堿性溶液的轉化涂層；含有無機鎂沉淀劑，如磷酸鹽，硅酸鹽，高錳酸鹽，水滑石(mg6al2[oh]16co3·4h2)，釩酸鹽，鉻酸鹽，和如除鈰外的稀土離子溶液的酸性或堿性溶液的轉化涂層；或含有機鎂沉淀劑，如4-(4-硝基苯偶氮)間苯二酚、8-羥基喹啉和十二烷基苯磺酸鈉的酸性或堿性溶液的轉化涂層。在一些實施方式中，一個或多個屏障層通過ald沉積在鎂合金裝置表面或轉化涂層涂覆的鎂合金裝置表面。在一些實施方式中，氧化鈰(ceo2)、氧化鋁(alo2)、氧化鈦(tio2)或金屬有機變體，如鈦的乙二醇和丙二醇鹽，氧化鋯(zro2)或鋯金屬有機變體，氧化鉿(hfo2)或鉿金屬有機變體，氟化鋁(alf3)和氟化鎂(mgf2)中的一個或多個是通過ald沉積的。在一些實施方式中，可植入醫(yī)療裝置是支架。

在本發(fā)明的一些實施方式中，可生物降解的可植入醫(yī)療裝置包括鎂(mg)合金和鎂合金上的涂層。該涂層包括鎂合金表面的氫氟酸轉化涂層以及氫氟酸轉化涂層上的聚(乙二醇鋁)聚合物(烷氧基鋁(alucone))和氧化鋁(al2o3)的交替層。

在本發(fā)明的一些實施方式中，一種用于制造可生物降解可植入醫(yī)療裝置的方法包括：(i)形成包括鎂(mg)合金的裝置，(ii)孵育該裝置與包含氫氟酸(hf)的組合物以將鎂合金表面轉化成水合氟化鎂(mgf2)層，(iii)在水合氟化鎂層上沉積氧化鋁(al2o3)層，以及(iv)在氧化鋁層上沉積氧化鋁和聚(乙二醇鋁)聚合物(烷氧基鋁)的納米層壓材料(nanolaminate)。

在本發(fā)明的一些實施方式中，可生物降解可植入醫(yī)療裝置包括鎂(mg)合金芯和芯上的第一鎂層。該裝置在鎂合金芯和第一層鎂之間，在第一層或鎂上或鎂合金芯和第一鎂層之間并在第一鎂層上還包括氟化鎂(mgf2)層。另外，鎂合金表面可以單獨沉積氟化鎂層。

在本發(fā)明的一些實施方式中，形成可植入的醫(yī)療支架的可生物降解框架的方法包括(i)提供具有內層鎂、外層鎂和內外層鎂之間的鎂合金層的管；和(ii)激光切割該管產(chǎn)生框架。

在本發(fā)明的一些實施方式中，形成可植入的醫(yī)療支架的可生物降解框架方法包括(i)提供具有鎂合金內層和該內層周圍的鎂外層的金屬絲；和(ii)成形或焊接金屬絲產(chǎn)生框架。

在本發(fā)明的一些實例中，可生物降解的可植入醫(yī)療裝置包括鎂(mg)合金和鎂合金上的涂層。這種涂層包括一個或多個水屏障層。水屏障層的非限制性示例包括鋁、鎂、氧化鈰、氧化鋁、氧化鈦或金屬有機變體如鈦的乙二醇和丙二醇、氧化鋯或鋯金屬有機變體，氧化鉿或鉿金屬有機變體，氟化鋁或氟化鎂。其他的水屏障例子包括聚合物屏障。在一些實例中，該涂層包括氧化鋁層和氧化鈰層。

在本發(fā)明的一些實施方式中，制造可植入醫(yī)療裝置的方法包括(i)提供包含鎂(mg)合金的裝置，(ii)任選地將框架與包含氫氟酸(hf)的組合物孵育以將鎂合金表面轉化成水合氟化鎂層，(iii)在鎂合金層或任選的水合氟化鎂層(若存在)上沉積水屏障層。水屏障層的非限制性示例包括鋁、鎂、氧化鈰、氧化鋁、氧化鈦或有機金屬變體如鈦的乙二醇和丙二醇、氧化鋯或鋯金屬有機變體，氧化鉿或鉿金屬有機變體，氟化鋁或氟化鎂。其他的水屏障例子包括聚合物屏障。在一些實施方式中，屏障層包括氧化鋁。在一些實施方式中，在鎂合金或任選的水合氟化鎂層(若存在)上沉積水屏障層，包括沉積氧化鋁層和沉積氧化鈰層。在一些實施方式中，氧化鈰層沉積在氧化鎂層上。

在本發(fā)明的一些實施方式中，可生物降解的可植入的醫(yī)療裝置包括鎂(mg)合金和鎂合金上的涂層。所述涂層包括鋁層和石墨烯層。

在本發(fā)明的一些實施方式中，可生物降解的可植入醫(yī)療裝置包括(i)鎂合金芯，(ii)芯上的mg17al12層，(iii)mg17al12層上的鋁層，(iii)鋁層上任選的氧化鋁(al2o3)層，和(iv)鋁層或任選氧化鋁層(若存在)上的石墨烯層。

在本發(fā)明的一些實施方式中，一種形成可生物降解的可植入醫(yī)療裝置的方法包括(i)提供包含鎂(mg)合金的裝置，(ii)任選地將裝置與含氫氟酸(hf)的組合物孵育以將鎂合金表面轉化成水合氟化鎂(mgf2)層，(iii)將鋁層沉積到鎂合金或任選的水合氟化鎂層(若存在)上以產(chǎn)生鋁涂覆的裝置，和(iv)將石墨烯層沉積到鋁涂覆的裝置上。

在以下的詳細描述中提出了本發(fā)明主題的其他特征和優(yōu)點，其中的部分特征和優(yōu)點對本領域的技術人員而言根據(jù)所作描述即容易理解，或者通過實施包括以下詳細描述、權利要求書以及附圖在內的本文所述的本

技術實現(xiàn)要素：
而被認識。

應理解，前面的一般性描述和以下的詳細描述給出了本發(fā)明內容的實施方式，用來提供理解要求保護的本發(fā)明內容的性質和特性的總體評述或框架。包括的附圖提供了對本發(fā)明的主題的進一步理解，附圖并入本說明書中并構成說明書的一部分。附圖例示了本發(fā)明的主題的各種實施方式，并與說明書一起對本發(fā)明的主題的原理和操作進行闡述。此外，附圖和說明書僅僅是示例性的，并不試圖以任意方式限制權利要求的范圍。

附圖的簡要說明

結合下述附圖閱讀以下關于具體實施方式的詳述，可以最好地理解本發(fā)明：

圖1是能夠按照本文所述啟示的實施方式使用的支架和氣囊導管的側視圖。

圖2-5是用于保護鎂合金支架以抑制腐蝕從而減緩生物降解的方法的實施方式的示意流程圖。

圖6-8是支架框架部分的實施方式的示意性截面圖。

圖9是用于形成支架框架的管的實施方式的示意性截面圖。

圖10是用于形成支架框架的金屬絲的實施方式的示意性截面圖。

圖11a是裸電解拋光鎂合金支架圖。

圖11b是氟化氫處理后的電解拋光鎂合金支架圖。

圖12是熱氧化物和氧化鋁涂覆并在體外腐蝕4周的卷曲和展開的鎂合金支架的圖像。

圖13是氟化鎂和氧化鋁/烷氧基鋁涂覆并在體外腐蝕4周的卷曲和展開的鎂合金支架的圖像。

圖14a-c是卷曲和展開后氧化鋁/烷氧基鋁在(a)空的，(b)熱氧化的，和(c)氟化鎂支架上的掃描電子顯微鏡圖像。

圖15是一張柱形圖，展示了空的鎂支架和空的、熱氧化、或氟化氫處理的帶有氧化鋁/烷氧基鋁涂層的支架在體外4周腐蝕后的徑向剛度值。

圖16是一張柱形圖，比較了不同涂覆的支架在腐蝕測試4周和8周后的徑向剛度值。

圖17是一張柱形圖，比較了不同涂覆的支架在腐蝕測試4周和8周后的金屬殘留分數(shù)。

圖18是一張柱形圖，展示了2周和4周腐蝕試驗后空的鎂合金和氧化鋁涂覆的鎂合金樣品的金屬殘留百分比。

圖19是鎂合金上硝酸鈰轉化涂層圖像。

示意圖不一定按照比例繪制。

發(fā)明詳述

下面將對本發(fā)明的主題的各種實施方式進行更詳細的描述，其中的一些實施方式例示于附圖中。圖中使用的相同附圖標記表示相同的部分、步驟等。但應理解，在特定的附圖中使用附圖標記表示一部分并不會對另一附圖中用相同附圖標記標出的部分構成限制。另外，使用不同的數(shù)字來表示不同附圖中組件并不意味著不同的編號的組件不能與其他編號的組件相同或類似。

本文描述了各種保護鎂合金以抑制其腐蝕或減緩生物降解，使鎂合金在體內合適時間內按預期目的運行的方式。一種從植入后保護鎂合金裝置過早降解的方式是修飾植入物的暴露表面，因此鎂合金在它的表面上更均勻地降解。鎂合金通常有暴露在表面上的第二相，如沉淀劑和缺陷，暴露的第二相導致焦點腐蝕。聚焦的局部腐蝕導致植入的鎂合金裝置過早失效。修飾鎂合金裝置表面以至少部分去除暴露的第二相能導致表面上更均勻的腐蝕，從而延長鎂合金裝置的壽命。一種修飾鎂合金裝置表面來除去暴露在表面的第二相的方式是轉化裝置表面的涂層。轉化涂層的合適方法的例子包括氫氟酸轉化涂層；ce³⁺或ce⁴⁺的酸性或堿性溶液的轉化涂層；無機鎂沉淀劑如磷酸鹽，硅酸鹽，高錳酸鹽，水滑石，釩酸鹽，鉻酸鹽和除鈰外的稀土離子溶液的酸性或堿性溶液處理；和含有有機鎂沉淀劑如4-(4-硝基苯偶氮)間苯二酚，8-羥基喹啉和十二烷基苯磺酸鈉的酸性或堿性溶液的轉化涂層。

另一種保護鎂合金裝置植入后避免過早降解的方式是給裝置的鎂合金表面提供水屏障。合適的水屏障能沉積在裝置的鎂合金表面上或可以放置在鎂合金裝置周圍或上方。例如，可以通過物理氣相沉積，ald或鎂合金裝置表面上拉制金屬管或片將防潮屏障沉積在鎂合金表面上。任一合適的水屏障都可能被沉積或放置在鎂合金裝置表面上。合適的水屏障的示例包括鋁、鎂、氧化鈰、氧化鋁、氧化鈦或金屬有機變體如鈦的乙二醇和丙二醇鹽、氧化鋯或鋯金屬有機變體，氧化鉿或鉿金屬有及變化物，氟化鋁或氟化鎂。其他的水屏障例子包括聚合物屏障。優(yōu)選地，屏障是可生物降解的?？梢哉{整屏障層的厚度、材料以及屏障層在鎂合金裝置上沉積或附近(about)設置的工藝條件來調整水屏障在體內，例如生物降解到一定程度不再作為有效水屏障的時間之前，原位存在的時間。

一種轉化涂層工藝，一種或多種涂層工藝，或轉化涂層工藝和一種或多種涂層工藝都能用來調整鎂合金裝置的降解率，以延遲鎂合金裝置在所需時間內的生物降解。

這里描述的保護工藝適用于任何合適的醫(yī)療設備，其中包含否則當植入病人體內時將暴露在體液或組織中的鎂合金。在各種實施方式中，受保護或修飾的鎂合金被應用于或作為醫(yī)療支架的框架。

在一些實施方式中，支架是用來治療如動脈狹窄或動脈瘤的血管內支架。支架可包括能夠支撐血管壁或繞開動脈瘤框架、基本上由其組成或由其組成。支架通常以壓縮或卷曲的狀態(tài)插入血管中，然后在適當?shù)奈恢谜归_，這樣框架就貼著血管壁。在許多實施方式中，球囊導管能將支架插入到血管中。卷曲導管設置在導管的球囊上。一旦處在血管內的合適位置，球囊開始膨脹以擴張支架。球囊可以放氣，導管能從血管中取出，使擴張支架留在血管內。

現(xiàn)在根據(jù)圖1，示意圖顯示了帶有框架110的支架100放置在球囊導管10的球囊15上。所示的氣囊15被充氣，支架100因此擴張。支架100的框架110如本文所述能由修飾或保護的鎂合金形成。

優(yōu)選地，本文所述的修飾或保護措施防止鎂合金生物降解到一定程度，使其能有效支撐血管直到血管愈合并且不再需要支架的支撐功能。血管愈合所需時間長度取決于病人，疾病的嚴重程度等。許多情況下，血管愈合時間長度從約一年到約兩年半。

理想情況下，支架直到血管愈合都不會發(fā)生生物降解，一旦血管愈合，生物降解迅速發(fā)生。然而，實際上生物降解隨時間推移將偏離理想路徑。本文所述的保護措施應該足夠防止鎂合金生物降解到一定程度，使支架正常運行，直到血管愈合。一個或多個保護鎂合金的方法或子方法能被結合或調整以達到合適的生物降解概況。

支架的框架能包含任意合適的鎂合金。合適的鎂合金的例子包括市售的鎂合金，如az系列(mg-al-zn)，am系列(mg-al-mn)，ae系列(mg-al-re)，ez系列(mg-re-zn)，zk系列(mg-zn-zr)，we系列(mg-re-zr)，ax系列或axj系列(mg-al-ca))，和aj系列，其中錸是一種稀土金屬。在一些實施方式中，支架的框架可以包括稀土摻雜的鎂合金，如ae或we系列鎂合金，有非常好的機械性能，如高屈服強度和伸長率。

1.鎂合金保護工藝概述

本文描述了保護鎂合金以抑制其腐蝕或減緩鎂合金生物降解的各種方式。以下首先介紹了抑制鎂合金腐蝕并減緩其生物降解的一些方式的概述，之后是保護鎂合金的選擇實施方式的更詳細描述。

一種保護鎂合金以抑制其腐蝕或減緩其生物降解的方式是處理鎂合金使鎂合金表面的腐蝕更加均勻。鎂合金表面的均勻腐蝕可能是提高功能有效性的重要因素，例如隨時間可生物降解支架的結構完整性。非均勻的局部腐蝕傾向于集中在例如暴露面沉淀劑或缺陷處，由于局部弱化可能導致支架框架更快失靈。一種特別有效的抑制不均勻局部腐蝕的方式是通過某個過程轉化鎂合金涂層，這個過程導致部分或完全去除鎂合金表面暴露的金屬沉淀劑和缺陷，提供更均勻的腐蝕。能去除鎂合金表面暴露的沉淀劑和缺陷處的轉化涂層例子包括，但不限于，氫氟酸轉化涂層；ce³⁺或ce⁴⁺的酸性或堿性溶液的轉化涂層；無機鎂沉淀劑如磷酸鹽，硅酸鹽，高錳酸鹽，水滑石，釩酸鹽，鉻酸鹽和除鈰外的稀土離子溶液的酸性或堿性溶液的轉化涂層；和有機鎂沉淀劑如4-(4-硝基苯偶氮)間苯二酚，8-羥基喹啉和十二烷基苯磺酸鈉的酸性或堿性溶液轉化涂層。一種特別有效的轉化涂層是氫氟酸轉化涂層。

雖然氫氟酸轉化涂層提供更均勻的腐蝕，然而它本身不能充分減緩鎂合金支架框架的降解，以允許支架有效運轉所需時間。因此，可以在氫氟酸轉化涂覆的鎂合金支架框架上放置額外的保護層以延遲腐蝕的發(fā)生。任何一個或多個能作為水屏障的保護層都可以使用。合適的保護層的示例包括，但不限于，鋁，鎂，氧化鈰，氧化鋁，氧化鈦，或金屬有機變體如鈦的乙二醇和丙二醇、氧化鋯或鋯金屬有機變體，氧化鉿或鉿金屬有機變體，氟化鋁或氟化鎂?？梢哉{整屏障層的厚度、材料以及屏障層在鎂合金支架框架上沉積或附近設置的工藝條件來調節(jié)水屏障在，例如生物降解到一定程度不再作為有效水屏障并且使鎂合金支架框架更快速生物降解之前在體內原位存在的時間。在一些實例中，一種或多種額外的保護層可包括鎂，氧化鋁，氧化鈰，聚合物和石墨烯。一種特別有效的額外涂層包括氧化鋁和聚(乙二醇鋁)聚合物(烷氧基鋁)的交替層。

另一種保護鎂合金抑制其腐蝕或減緩生物降解的方式是在一定條件下在鎂合金上沉積金屬層以形成比鎂合金更耐腐蝕的金屬間化合物層。抑制腐蝕的有效方式的一個實例是將鋁沉積到鎂合金上，然后對鋁涂覆的鎂合金進行熱處理，形成鎂/鋁金屬間化合物層。通常形成的金屬間化合物是耐腐蝕mg17al12。

雖然鋁涂層和熱處理能抑制鎂合金腐蝕，但它自身不能充分減緩鎂合金支架框架的降解，以允許支架有效運轉所需時間。因此，可以在鋁涂覆的鎂合金支架框架上放置額外的保護層以延遲腐蝕的發(fā)生。任何一個或多個能作為水屏障的合適的保護層都可以使用。合適的保護層的示例包括，但不限于，鋁，鎂，氧化鈰，氧化鋁，氧化鈦或金屬有機變體如鈦的乙二醇和丙二醇、氧化鋯或鋯金屬有機變體，氧化鉿或鉿金屬有機變體，氟化鋁或氟化鎂。可以調整屏障層的厚度、材料以及屏障層在鎂合金支架框架上沉積或附近設置的工藝條件來調節(jié)水屏障在，例如生物降解到一定程度不再作為有效水屏障并使鎂合金支架框架的生物降解更快速之前在體內原位存在的時間。在一些實例中，一種或多種額外的保護層可能包括一層或多層鎂，氧化鋁，氧化鈰，聚合物和石墨烯。一種特別有效的附加涂層包括石墨烯，它提供耐腐蝕性并具有良好的伸長性能。

另一種保護鎂合金以抑制腐蝕或減緩生物降解的方式是在鎂合金上沉積水屏障層或在鎂合金附近設置水屏障。合適的水屏障可包括一層或多層鋁，鎂，氧化鈰，氧化鋁，氧化鈦或金屬有機變體如鈦的乙二醇和丙二醇，氧化鋯或鋯金屬有機變體，氧化鉿或鉿金屬有機變體，氟化鋁或氟化鎂?？梢哉{整屏障層的厚度、材料以及屏障層在鎂合金支架框架上沉積或附近設置的工藝條件來調節(jié)水屏障在例如生物降解到一定程度不再作為有效水屏障并使鎂合金支架框架更快生物降解之前在體內原位存在的時間。

合適屏障的一個例子包括氧化鋁和氧化鈰的交替層。氧化鋁提供鎂合金的良好耐腐蝕性。然而，當受到壓力時，如在支架框架卷曲或展開階段或體內疲勞階段，氧化鋁涂層會裂開，效用降低。鈰也可作為鎂合金的腐蝕抑制劑，不像氧化鋁，它有自我愈合的特點，比如能填充由于疲勞或腐蝕產(chǎn)生的裂紋。然而，用鈰涂覆鎂合金可能面臨挑戰(zhàn)。例如，硝酸鈰轉化涂層是片狀的，不能很好的黏附在鎂合金表面。作為進一步的實例，氧化鈰的原子層沉積(ald)通常在可能導致在原子層沉積過程中鎂合金的蒸發(fā)的高溫下進行。正如本文所述，鎂合金可涂有氧化鋁，例如通過在不會引起明顯的鋁合金蒸發(fā)的足夠低的溫度下的原子層沉積，然后氧化鋁涂覆的鎂合金可涂有氧化鈰(例如通過原子層沉積)，因為氧化鋁能阻止鎂合金蒸發(fā)。

在鎂合金上涂覆氧化鋁和氧化鈰之前，鎂合金可以用氫氟酸轉化涂覆或涂鋁并熱處理。

另一種保護鎂合金抑制腐蝕或減緩生物降解的方式是在鎂合金上或周圍放置鎂層。鎂比鎂合金的降解速率慢，但機械性能差，比如用作支架框架時屈服強度低，伸長率低。相比之下，鎂合金有更高的強度，但由于在晶界處存在可能導致晶間腐蝕和支架框架在腐蝕環(huán)境中的后續(xù)失靈的第二相使鎂合金的耐腐蝕性差。通過在鎂合金層上或周圍提供鎂層，將鎂合金的機械性能和鎂的耐腐蝕性結合起來。

在鎂合金上提供鎂層的一種有效方式是在鎂合金管上拉制鎂管。鎂合金管也能在內部的鎂管上拉制以提供三層管，能通過例如激光切割制成支架框架。

另一種在鎂合金周圍提供鎂層的有效方式是在鎂合金絲上拉制鎂管形成雙層金屬絲，其能例如形成并焊接成支架框架。

在鎂合金上或周圍放置鎂層之前，按照以上所述對鎂合金管或金屬絲進行涂覆或處理。例如，鎂合金管或絲可以是氫氟酸轉化涂覆，用鋁涂覆和熱處理，用氧化鋁和氧化鈰的交替層涂覆，用聚合物或石墨烯涂覆，等等。

上述討論的各種保護鎂合金抑制腐蝕或延緩生物降解的方法的概述如圖2-5所示。參考圖2的方法，鎂合金支架框架或支架框架前體，如能被激光切割成支架框架的管或能形成并焊接成支架框架的金屬絲可被氫氟酸轉化涂覆(200)。附加涂層可以應用到氫氟酸轉化涂覆的鎂合金框架或框架前體上(210)。例如，附加涂層可包括氧化鋁和烷氧基鋁的交替層。

現(xiàn)在參照圖3所示的另一種方法，在鎂合金支架框架或支架框架前體上沉積鋁層(300)，產(chǎn)生的鋁涂覆的鎂合金支架框架或框架前體可能經(jīng)熱處理(310)。熱處理可能形成鎂/鋁金屬間化合物層，如mg17al12。附加涂層可以應用到熱處理的鋁涂覆的鎂合金框架或框架前體上(320)。例如，附加涂層可包括石墨烯。

現(xiàn)在參照圖4所示的另一種方法，氧化鋁和氧化鈰的交替層可沉積在框架或框架前體上(410，420)。如果在氧化鈰沉積(400)工藝條件下鎂合金框架或框架前體不是任選地涂覆以防止鎂合金蒸發(fā)，那么在氧化鈰沉積(420)前應優(yōu)選用氧化鋁層(410)涂覆框架或框架前體。鋁沉積和熱處理(如圖3所討論的)是能防止鎂合金在氧化鈰沉積條件下蒸發(fā)的涂層的實例。如果鎂合金框架或框架前體經(jīng)涂覆以防止鎂合金蒸發(fā)(400)，那么(i)可以在沉積氧化鋁層(410)之前沉積氧化鈰層(420)，或者(ii)在沉積氧化鈰(420)之前沉積氧化鋁層(410)?？梢猿练e任何合適數(shù)量(n)的氧化鋁和氧化鈰交替層。例如，可以沉積1到500層氧化鋁(410)和1到500層氧化鈰(420)。

現(xiàn)在參照圖5中所示的另一種方法，例如上述圖2-4中例子的任何一個，鎂合金支架框架或框架前體能被任選地處理或涂覆(500)。因此，除了圖2-4方法之一以外，鎂保護層能被放置在任選處理或涂覆的鎂合金框架或框架前體上或周圍(510)。例如，鎂管可在任選處理或涂覆的鎂合金絲上拉制。另外，(i)任選處理或涂覆的鎂合金管可以在鎂管上拉制；(ii)鎂管可以在任選處理或涂覆的鎂合金管上拉制；或(iii)任選處理或涂覆的鎂合金管可以在鎂管上拉制且鎂管可以在任選處理或涂覆的鎂合金管上拉制。如果不對鎂合金管進行處理或涂覆，則優(yōu)選在鎂管上拉制鎂合金管并且在鎂合金管上拉制鎂管。

以上討論了保護鎂合金支架框架的方法的簡要概述。關于過程中的一些實施方式和由此產(chǎn)生的框架或框架前體的其他細節(jié)如下。

2.氫氟酸轉化涂層和附加層。

如上所述，鎂合金支架框架或支架框架前體能有利地被氫氟酸轉化涂覆以使支架腐蝕更加均勻，從而可以相對于對局部增強腐蝕敏感的非氫氟酸轉化涂覆的框架而延遲框架失效。然而，可能需要在氫氟酸轉化涂覆的鎂合金支架框架上沉積附加的耐腐蝕層以減緩鎂合金支架框架或支架框架前體的腐蝕速率。

因此，在本文描述的一些實施方式中，鎂合金框架或框架前體(如能被激光切割成框架的管或能形成或焊接成框架的金屬絲)，用氫氟酸(hf)處理以在鎂合金上形成氫氟酸轉化涂層。鎂合金上的氫氟酸轉化涂層形成氟化鎂(mgf2)層，僅此還不能充分減緩鎂合金的腐蝕。

有利地是，氫氟酸轉化涂層處理的鎂合金去除鎂合金表面的沉淀劑和缺陷。沉淀物和缺陷可能導致鎂合金形成的表面支架框架上增強的局部腐蝕。增強的局部腐蝕導致框架的局部弱化并且在局部弱化處出現(xiàn)過早的機械失效。通過去除能導致增強的局部腐蝕的沉淀物和缺陷，鎂合金支架框架的氫氟酸轉化涂層有更均勻的支架框架腐蝕，從而更加均勻地降解框架(這與增強的局部腐蝕導致局部失靈相反)。鎂合金支架框架表面的均勻腐蝕因此可能是提高可生物降解支架隨時間的功能有效性，例如結構完整性的重要因素。

下文提到的鎂合金支架或支架前體都被稱為“框架”，能以任何合適的方式經(jīng)氫氟酸轉化涂覆。通常，在適當?shù)臈l件下用合適濃度的氫氟酸處理鎂合金框架適當?shù)臅r間以在框架表面上形成氟化鎂層。例如，在環(huán)境條件下將鎂合金框架浸到49％的氫氟酸溶液中持續(xù)24小時以形成氫氟酸轉化涂層。由此產(chǎn)生的涂覆的框架外觀通常是均勻深色的。

因為所得氫氟酸轉化涂層可能不充分減緩腐蝕，因此還需施加另一種涂層或處理。

在一些實施方式中，鋁或氧化鋁(al2o3)層被沉積在氫氟酸轉化涂覆的鎂合金框架上。如果沉積鋁，所得鋁涂覆的框架在氧存在的條件下加熱以形成氧化鋁的外表面。優(yōu)選地，鋁或氧化鋁最初是在150℃或更低溫度，如100℃或更低或95℃或更低下沉積。通常用于沉積工藝的高于150℃的溫度可能會導致真空下鎂合金的蒸發(fā)。

因為在這樣低的溫度下施加的鋁往往是無定形的，因此在合適的溫度下將所得鋁涂覆的框架加熱足夠的時間能將無定形膜轉化為晶體膜。一旦施加，無定形膜應該防止下層的鎂合金蒸發(fā)。例如，鋁涂覆的支架能在高于350℃如高于400℃或高于450℃的溫度下加熱。幾分鐘到大約一小時應該足以將無定形鋁轉化為晶體鋁。如上所述，在氧或氧化劑存在下加熱能產(chǎn)生氧化鋁外層。

任何合適的沉積工藝都能被用來沉積鋁或氧化鋁層。例如，可以應用物理氣相沉積或原子層沉積。氧化鋁可優(yōu)選在例如約75℃至約95℃的溫度下通過原子層沉積(ald)沉積。

雖然氧化鋁膜，如原子層沉積氧化鋁膜，能減緩腐蝕，從而減緩鎂合金框架的生物降解。原子層沉積氧化鋁膜可能是易碎的并且在支架卷曲或展開時可能開裂，或者在植入后疲勞時可能開裂，尤其是在高應力區(qū)域。如果膜破裂，它保護鎂合金基材的能力可能受到損害。

在一些實施方式中，將附加層施加到鋁或氧化鋁涂覆的鎂合金框架上。任何合適的附加層都能被施加。在一些實施方式中，附加層包含氧化鈰(ceo2)。例如，可以施加氧化鈰和氧化鋁的交替層。在一些實施方式中，附加層含有石墨烯。在一些實施方式中，附加層是鎂層。在一些實施方式中，附加層包含有機組分。

在一些實施方式中，含有有機組分的層包含聚(乙二醇鋁)聚合物(烷氧基鋁)。這種層能以任何合適的方式應用，例如，任何合適的溫度，如約120℃至約130℃下的分子層沉積(mld)。在一些實施方式中，氧化鋁層和烷氧基鋁交替形成納米層壓材料。在一些實施方式中，沉積烷氧基鋁的蓋層。結合的氧化鋁層和烷氧基鋁層有任意合適的厚度，不管是否以納米層壓材料的形式。在一些實施方式中，氧化鋁層和烷氧基鋁層的組合厚度是100納米(nm)或更少。

包含有機組分的層可相對于原子層沉積膜提高柔韌性，但可能會降低水屏障性能。然而，包含有機組分和金屬或金屬氧化層的層，如氧化鋁層，可能形成有效的屏障。如下面實施例中所述，涂覆有氧化鋁和烷氧基鋁納米層壓材料的鎂合金框架相對于單獨涂覆的框架有更佳的屏障和柔韌性能。當這樣的納米層壓材料涂覆在空的鎂合金上，與氫氟酸轉化涂覆的鎂合金相反，框架會遇到局部腐蝕的問題。然而，當與氫氟酸轉化膜結合使用時，氧化鋁/烷氧基鋁納米層壓材料會導致減緩的和均勻的腐蝕，單獨氫氟酸轉化涂層或納米層壓材料涂層都無法實現(xiàn)這樣的效果。

如上所述，氫氟酸轉化涂層向基底金屬提供均勻的腐蝕。氫氟酸轉化涂層也可能提高氧化鋁/烷氧基鋁納米層壓材料膜的粘附性。氧化鋁/烷氧基鋁納米層壓材料膜提供了柔韌性和屏障性的結合，以防止卷曲或伸展過程中的開裂，有效地使水和電解質遠離鎂表面。

氫氟酸轉化涂層和氧化鋁/烷氧基鋁納米層壓材料涂層的結合在鎂合金基層上提供了有效的耐腐蝕屏障，以延遲基于鎂合金的支架框架的生物降解。如以下實施例中所討論的，單獨氫氟酸轉化涂層和單獨氧化鋁/烷氧基鋁納米層壓材料(不含氫氟酸轉化涂層)提供的耐腐蝕性與兩者結合后相比，抑制鎂合金基層的腐蝕的效果明顯較低。氫氟酸轉化涂層提供的均勻腐蝕和氧化鋁/烷氧基鋁納米層壓材料膜的柔韌性和屏障性的獨特組合導致支架表面緩慢且均勻的腐蝕，并導致支架保持高強度和徑向剛度。

出于說明的目的，圖6中描繪了鎂合金框架600的涂覆的表面的實施方式的示意性截面圖?？蚣?00包括鎂合金610和氫氟酸轉化涂層得到的鎂合金610上的氟化鎂層620。例如，通過原子層沉積，氧化鋁層630沉積在氟化鎂層620上。通過分子層沉積，烷氧基鋁層640沉積在氧化鋁層630上。雖然僅僅展示了一層氧化鋁層630和一層烷氧基鋁層640，但應當理解，框架600可能包括氧化鋁和烷氧基鋁的多個交替層，如氧化鋁和烷氧基鋁的納米層壓材料?？梢岳斫猓V合金610的所有表面都能被涂覆，而不是只有圖6中描繪的一個表面。

3.鋁沉積，熱處理，和附加層

如上所述，鎂合金支架框架可以有利地用鋁涂覆和熱處理，以產(chǎn)生耐腐蝕的金屬間層。通常形成的金屬間化合物是耐腐蝕合金mg17al12。

優(yōu)選地，鋁最初是在150℃或更低，如100℃或更低或95℃或更低的溫度下沉積。高于150℃可能會導致通常用于沉積工藝的真空下鎂合金的蒸發(fā)。因為在這樣低的溫度下施加鋁傾向于是無定形且納米多孔的，因此在合適的溫度下將鋁涂層框架加熱足夠的時間能將無定形膜轉化為更致密的孔較少的多晶鋁膜。一旦施加，無定形膜就應該防止下層的鎂合金蒸發(fā)。舉例來說，鋁涂覆的支架能在高于350℃如高于400℃或約450℃的溫度下加熱。幾分鐘到約一小時就足以將無定形鋁轉化為更致密的多晶鋁在氧或氧化劑存在下加熱能產(chǎn)生氧化鋁外層。

任何合適的沉積工藝都能被用來沉積鋁層。例如，可以應用物理氣相沉積。

雖然鋁涂層和熱處理能抑制鎂合金腐蝕，但它自身不能充分減緩鎂合金支架框架的降解，以允許支架有效運轉所需時間。因此，可以在鋁涂覆的鎂合金支架框架上放置一個或多個額外的保護層，以進一步抑制腐蝕。例如，一個或多個額外的保護層可包括一層或多層鎂、氧化鈰、氧化鋁、聚合物和石墨烯。

在一些實施方式中，根據(jù)以下工藝涂覆鎂合金：

1.鎂合金表面經(jīng)覆砂或噴砂，以形成紋理表面。覆砂或噴砂可以用二氧化硅或氧化鋁顆粒完成。對于支架應用，砂粒尺寸應該小于20微米，避免對組分產(chǎn)生機械傷害。另外，為了最小化對組分的機械傷害，空氣壓力應該最低。

2.第二步包括通過物理氣相沉積(pvd)工藝將鋁涂覆在織構化的鎂合金表面上。支架組分溫度優(yōu)選控制在150℃以內或以下以防止真空中鎂合金基材的蒸發(fā)。

3.通過控制濺射工藝中的工藝參數(shù)，鋁濺射的膜能被制成多孔的或完全致密的。由于沉積工藝的低溫，膜自然狀態(tài)下通常是無定形的。

4.第三步包括，在如450℃的高溫下將鋁濺射的鎂合金基材在氬氣環(huán)境中熱處理幾分鐘到一小時，以將無定形膜變?yōu)榫w。在這個過程中，鋁濺射的膜和鎂合金之間的交界處發(fā)生一些擴散，形成鎂鋁金屬間化合物。最常形成的金屬間化合物是mg17al12。如果在空氣或氧氣中進行熱處理工藝，那么在鋁表面上將形成薄的氧化膜。這個膜可以是多孔或致密的，取決于基底濺射的鋁層。

5.第四步包括將石墨烯或聚合物涂層沉積到濺射的鋁的經(jīng)熱處理的表面。經(jīng)熱處理的濺射的鋁膜的表面紋理有助于更好的粘附石墨烯或聚合物涂層以保護表面免遭腐蝕。

石墨烯可以任何合適的方式施用，如通過噴涂，并且可以涂覆一個原子層厚。

現(xiàn)在參照圖7，描述了根據(jù)上述實施方式的鎂合金框架700的涂覆表面的示意性截面圖。框架700包括鎂合金710，由鎂合金710和沉積的濺射的鋁730形成的金屬間界面720。一個原子層厚的石墨烯層740，沉積在鋁層730上。根據(jù)以上工藝條件，鋁層730可具有氧化鋁上表面。根據(jù)以上工藝條件，鋁層730可以是多孔或無孔的?？梢岳斫?，鎂合金710的所有表面都能被涂覆，而不是只有圖7中描繪的一個表面。

4.氧化鋁和氧化鈰的沉積

如上所述，鎂合金支架框架可優(yōu)選用一個或多個氧化鋁和氧化鈰的交替層涂覆。氧化鋁給鎂合金提供良好的耐腐蝕性，但當承受在支架框架卷曲或伸展或體內疲勞期間出現(xiàn)的應力時傾向于開裂。氧化鈰能作為鎂合金的腐蝕抑制劑，與氧化鋁不同，氧化鈰可能有自愈性。然而，用鈰涂覆鎂合金可能面臨挑戰(zhàn)。例如，硝酸鈰轉化涂層是片狀的，并且不能很好的黏附于鎂合金表面。作為進一步的實例，氧化鈰的原子層沉積(ald)通常在高溫下進行，可能導致在原子層沉積過程中鎂合金的蒸發(fā)。

正如本文所述，鎂合金可能涂有氧化鋁，例如在不會引起明顯的鋁合金蒸發(fā)的足夠低的溫度下的通過原子層沉積，然后氧化鋁涂覆的鎂合金可能涂有氧化鈰，例如通過原子層沉積，因為氧化鋁能阻止鎂合金蒸發(fā)。氧化鋁的耐腐蝕性能和低溫沉積工藝與氧化鈰耐腐蝕性和自我愈合性能的結合給鎂合金支架框架提供有效的耐腐蝕涂層，以延緩框架的生物降解。

在鎂合金上涂氧化鋁和氧化鈰之前，鎂合金可以用氫氟酸轉化涂覆或涂鋁并用熱處理。例如，如上所述。或者，在涂覆氧化鋁和氧化鈰之前，能用任何一種或多種其他合適的材料涂覆鎂合金。

在一些實施方式中，在涂覆氧化鈰之前，用氧化鋁涂覆鎂合金。如上所述，氧化鋁原子層沉積能在低于150℃下(如低于100℃)的溫度下發(fā)生，并且一旦沉積就應該防止更高溫度下鎂的蒸發(fā)。因此，氧化鈰能通過例如約300℃下的原子層沉積沉積到氧化鋁涂覆的鎂合金框架上，并且不用考慮鎂合金的蒸發(fā)。

在一些實施方式中，氧化鋁和氧化鈰的交替層沉積在鎂合金或鎂合金上的涂層上。每層氧化鋁和氧化鈰能有任意合適的厚度，如約5nm或更厚，20nm或更厚，或約50nm。在一些實施方式中，一層或多層氧化鋁和氧化鈰的厚度為10nm或更小，如約3nm到約7nm，或約5nm。在一些實施方式中，一層或多層氧化鋁和氧化鈰的厚度范圍是約5nm到約60nm。通常氧化鋁層和氧化鈰層的總結合厚度是100nm或更薄。在一些實施方式中，涂層逐步施加以具有50nm的氧化鋁，然后是50nm的氧化鈰，或者以相反的順序施加。氧化鋁-氧化鈰-氧化鋁的三層涂層是本文考慮的另一個實施方式。

出于說明的目的，圖8中描繪了鎂合金框架800的涂覆的表面的實施方式的示意性截面圖?？蚣?00包括鎂合金810和通過例如原子層沉積沉積到鎂合金810上的氧化鋁層820。例如，通過原子層沉積，氧化鈰層830沉積在氧化鋁層820上。雖然僅僅展示了一層氧化鋁層820和一層烷氧基鋁層830，但應當理解，框架800可包括氧化鋁和烷氧基鋁的多個交替層，如氧化鋁和烷氧基鋁的納米層壓材料?？梢岳斫?，鎂合金810的所有表面都能被涂覆，而不是只有圖8中描繪的一個表面。

5.保護層或鎂層

如上所述，一個或多個鎂保護層可以有利地放置在鎂合金支架框架上或附近。鎂比鎂合金有更慢的降解速率，但有不特別適用于支架框架的機械性能。相比之下，鎂合金比鎂有更合適的機械性能，但傾向于腐蝕的更快。如上所述，摻雜稀土金屬的ae或we系列的鎂合金，有作為支架框架特別好的機械性能。然而，在腐蝕環(huán)境中晶界處第二相的存在導致晶間腐蝕和隨后的支架框架失靈。通過在如ae或we鎂合金的鎂合金上或周圍提供鎂層，將所需的鎂合金的機械性能和鎂的耐腐蝕性能結合起來。

在鎂合金上或周圍放置鎂層之前，按照以上所述對鎂合金進行涂覆或處理。例如，鎂合金可以是氫氟酸轉化涂覆的，用鋁涂覆和熱處理，涂有氧化鋁和氧化鈰的交替層，涂有聚合物或石墨烯，等等。

本文所用術語“鎂”和“純鎂”可以互換使用。就本發(fā)明的目的而言，“純”鎂指含少于百萬分之50(pm)，優(yōu)先少于10ppm的另一種金屬。特別是，“純”鎂優(yōu)選含少于10ppm的鐵、銅和鎳。在鎂合金上提供鎂層的一個有效方法是在鎂合金管上拉制鎂管。另外或替代地，鎂合金管可以在內部鎂管上拉制。產(chǎn)生的雙層管或三層管能通過激光切割制成支架框架。優(yōu)選地，如果鎂合金管不經(jīng)耐腐蝕處理或涂覆例如，氫氟酸轉化涂覆，用鋁涂覆和熱處理，涂有氧化鋁和氧化鈰的交替層，涂有聚合物或石墨烯，等等，則產(chǎn)生的鎂管在內外層鎂之間包含鎂合金芯。

在一些實施方式中，通過在鎂管上拉制鎂合金管形成具有鎂內層預制管來形成三層管。另一個鎂管可能在預制管上以形成具有鎂內層，鎂外層，和鎂內外層之間的鎂合金層的三層管。支架框架能從管中被激光切割或以任何其他合適的方式形成。

出于說明的目的，圖9中描繪了能形成支架框架的管900的實施方式的截面圖。管900和由此得到的框架，包括內層鎂920、外層鎂930和內外層之間的鎂合金層910。

在鎂合金周圍提供鎂層的有效方法是在鎂合金絲上拉制鎂管以形成雙層金屬絲，其例如能形成并焊接成支架框架。

出于說明的目的，圖10中描繪了能用于形成支架框架的金屬絲1000的實施方式的截面圖。金屬絲1000和由此得到的框架，包括鎂合金芯1010和芯1010上的鎂層1020。

5.保護層和處理的結合

應當理解，可以用本文所述的涂覆，處理或覆蓋的任意合適的組合。例如，在沉積所述的第一層之前，圖6中描述和討論的氫氟酸轉化涂層可以應用到圖7-10中描述和討論的鎂合金上。圖7中所述和討論的鋁層和相關的熱處理可以應用到圖6和圖8-10中描述和討論的鎂合金上。除了圖6-7或9-10中所描述和討論的一個或多個交替層，可應用圖8中描述和討論的氧化鋁和氧化鈰的交替層，或將其作為圖6-7或9-10中所描述和討論的一個或多個交替層的替代。除了圖6-8中描述和討論的一個或多個交替層，可應用圖9-10中描述和討論的一層或多層鎂，或將其作為圖6-8中描述和討論的一個或多個交替層的替代。

在施加涂層或附加涂層之前，鎂合金表面或涂層表面能被織構化?？棙嫽芤匀魏魏线m的方式完成。例如，可以用如氧化硅和氧化鋁顆粒覆砂或噴砂進行織構化。對于支架框架，砂粒尺寸優(yōu)先是20微米或更小，以防止對框架的機械損害。也可以調節(jié)空氣壓力，以防止對框架的機械損害。

本文僅描述了能被施加到鎂合金上的所選涂層，覆蓋物和處理或鎂合金上的涂層。可以理解，除了上述的那些以外的涂層能被施加到鎂合金框架上，其中一些可能有助于抑制腐蝕，從而減緩框架的生物降解。其它能被應用的涂層或處理的實施例包括熱氧化層，聚合物和溶膠凝膠層，如聚(l)乳酸(plla)和氰基丙烯酸辛酯，等等。如本文所述，制備的支架的框架能被藥物包衣涂覆，藥物包衣可能包括聚合物或可以是無聚合物的。合適的藥物包衣的例子在本領域是眾所周知的。

各方面概述

本文公開了方法和裝置的許多方面。下面提供了一些選定方面的概述。

第一方面涉及可植入的醫(yī)療支架的可生物降解框架?？蚣馨V(mg)合金和鎂合金上的氫氟酸轉化涂層?？蚣芸赡茉跉浞徂D化涂層上包括附加涂層。涂層附加涂層可包括氧化鋁(al2o3)和聚(乙二醇鋁)聚合物(烷氧基鋁)的交替層。附加涂層可包括氧化鋁基層，氧化鋁基層上的氧化鋁和烷氧基鋁的納米層壓材料，以及氧化鋁和烷氧基鋁納米層壓材料上的烷氧基鋁層。氧化鋁基層，氧化鋁和烷氧基鋁納米層壓材料，和烷氧基鋁層的總厚度可能是100nm或更薄。

第二方面涉及可植入的醫(yī)療支架的可生物降解框架。框架包括鎂(mg)合金芯，芯上的氟化鎂層，和氟化鎂層上的附加涂層。涂層附加涂層可能涂層包括氧化鋁(al2o3)和聚(乙二醇鋁)聚合物(烷氧基鋁)的交替層。附加涂層可能包括氧化鋁基層，氧化鋁基層上的氧化鋁(al2o3)和的聚(乙二醇鋁)聚合物(烷氧基鋁)納米層壓材料，以及氧化鋁和烷氧基鋁納米層壓材料上的烷氧基鋁層。氧化鋁基層，氧化鋁和烷氧基鋁納米層壓材料，以及烷氧基鋁層的總厚度可能是100nm或更薄。

第三方面涉及形成用于可植入的醫(yī)療支架的可生物降解框架的方法。該方法包括(i)形成包含鎂(mg)合金的框架，(ii)用含氫氟酸(hf)的組合物孵育框架使鎂合金表面轉化為氟化鎂(mgf2)層，(iii)在氟化鎂層上沉積氧化鋁(al2o3)層，(iv)在氧化鋁層上沉積氧化鋁和聚(乙二醇鋁)聚合物(烷氧基鋁)的納米層壓材料。能通過原子層沉積(ald)沉積氧化鋁層。氧化鋁的原子層沉積可在任意合適的溫度下(如70℃到95℃)進行。通過原子層沉積沉積氧化鋁和分子層沉積沉積烷氧基鋁可形成氧化鋁和烷氧基鋁的納米層壓材料。納米層壓材料的沉積可在任意合適的溫度下(如120℃到130℃)進行。該方法還可能包括在納米層壓材料上沉積烷氧基鋁層。該方法還可包括在框架與含氫氟酸的組合物孵育之前織構化框架表面。

第四方面涉及用于可植入的醫(yī)療支架的可生物降解框架。框架包含鎂(mg)合金芯和芯上的第一層鎂?？蚣苓€可包括，如鎂合金芯和第一層鎂之間的氟化鎂(mgf2)層。框架還可包括第二層鎂，其中鎂合金芯在第一層鎂和第二層鎂之間。

第五方面涉及制造可植入的醫(yī)療支架的可生物降解框架的方法。該方法包括(i)提供具有鎂內層、鎂外層和鎂內外層之間的鎂合金層的管；并且(ii)激光切割管或使管成形以產(chǎn)生框架。管可以通過在鎂管上拉制鎂合金管形成具有鎂內層和鎂合金層的預制管，并在預制管上拉制鎂管以形成具有鎂內層，鎂外層和鎂內外層之間的鎂合金層的管。該方法還可包括在鎂管上拉制鎂合金管形成預制管前用氫氟酸(hf)轉化涂覆鎂合金。

第六方面涉及制造可植入的醫(yī)療支架的可生物降解框架的方法。該方法包括(i)提供包含鎂合金內層和內層周圍的鎂外層金屬絲，和(ii)金屬絲成形或焊接以產(chǎn)生框架。金屬絲能通過在鎂合金絲上拉制鎂管來形成，以形成包括鎂合金內層和內層周圍的鎂外層的金屬絲。該方法還可能包括在鎂合金絲上拉制鎂管前用氫氟酸(hf)轉化涂覆鎂合金絲。

第七方方面涉及可植入的醫(yī)療支架的可生物降解框架。該框架包括鎂(mg)合金和鎂合金上的涂層，其中涂層包括氧化鋁層和氧化鈰層。涂層還可包括鎂合金上的氫氟酸(hf)轉化涂層。涂層可包括氧化鋁和氧化鈰的多個交替層。交替層中的一層或多層的厚度可能為10nm或更薄。交替層中的一層或多層的厚度可能為3nm到7nm。氧化鋁層的厚度可能是5nm到60nm。氧化鈰層的厚度是5nm到60nm。氧化鋁層比氧化鈰層更靠近鎂合金。

第八方面涉及形成可植入的醫(yī)療支架的可生物降解框架的方法。該方法包括(i)提供包含鎂(mg)合金的框架，(ii)任選地用含氫氟酸(hf)的組合物孵育框架使鎂合金表面轉化為氟化鎂(mgf2)層，(iii)在鎂合金或任選的氟化鎂層(若存在)上沉積氧化鋁層，以產(chǎn)生氧化鋁涂覆的框架，和(iv)在氧化鋁涂覆的框架上沉積氧化鈰層。沉積氧化鋁層可能包括通過原子層沉積氧化鋁。原子層沉積氧化鋁可以在任意合適的溫度下(如150℃或更低)進行。原子層沉積氧化鋁可以在任意合適的溫度下(如100℃或更低)進行。沉積氧化鈰層可能包括通過原子層沉積沉積氧化鈰。原子層沉積氧化鈰可以在任意合適的溫度下(如300℃或更低)進行。該方法可能還包括鎂合金表面的織構化。

第九方面涉及可植入的醫(yī)療支架的可生物降解框架。該框架包括鎂(mg)合金和鎂合金上的涂層，其中涂層包括鋁層和石墨烯層。涂層還可包括鎂合金上的氫氟酸(hf)轉化涂層。該涂層可能還包括氧化鋁(al2o3)層。涂層可能包括鋁層，鋁層上的氧化鋁層以及氧化鋁層上的石墨烯層。

第十方面涉及可植入的醫(yī)療支架的可生物降解框架。該框架包括(i)鎂合金芯；(ii)芯上的mg17al12層；(iii)mg17al12層上的鋁層；(iii)鋁層上任選的氧化鋁(al2o3)層；和(iv)鋁層或任選的氧化鋁層(若存在)上的石墨烯層。

第十一方面涉及形成可植入的醫(yī)療支架的可生物降解框架的方法。該方法包括(i)提供包含鎂(mg)合金的框架，(ii)任選地用含氫氟酸(hf)的組合物孵育框架使鎂合金表面轉化為氟化鎂(mgf2)層，(iii)在鎂合金或任選的氟化鎂層(若存在)上沉積鋁層，以產(chǎn)生鋁涂覆的框架；和(iv)在鋁涂覆的框架上沉積石墨烯層。該方法還可包括鎂合金表面的織構化。鎂合金表面的織構化可能包括覆砂或對表面進行噴砂。沉積鋁層可能包括通過物理氣相沉積法沉積。鋁層沉積可以在150℃或更低的溫度下進行。該方法還可包括在350℃以上的溫度下對鋁涂覆的框架的熱處理。鋁涂覆的框架的熱處理可能導致鋁層和鎂合金之間金屬間化合物mg17al12的形成。鋁涂覆的框架加熱可包括在氧氣存在下在鋁涂覆的框架表面形成氧化鋁(al2o3)層。該方法可包括用含氫氟酸(hf)的組合物孵育框架以將鎂合金表面轉化成氟化鎂(mgf2)層這一步驟。

第十二方面是可生物降解的可植入醫(yī)療裝置。該裝置包含鎂(mg)合金和鎂合金上的涂層。該涂層包括以下一種或兩種：(i)從鎂合金表面去除暴露的第二相的轉化涂層；和(ii)一個或多個水屏障層。合適的轉化涂層的非限制性實例包括氫氟酸轉化涂層；ce³⁺或ce⁴⁺的酸性或堿性溶液的轉化涂層；包含無機鎂沉淀劑的酸性或堿性溶液的轉化涂層；包含有機鎂沉淀劑的酸性或堿性溶液的轉化涂層。無機鎂沉淀劑的例子包括磷酸鹽，硅酸鹽，高錳酸鹽，水滑石，釩酸鹽，鉻酸鹽和除鈰離子外的稀土離子。有機鎂沉淀劑的例子包括4-(4-硝基苯偶氮)間苯二酚，8-羥基喹啉和十二烷基苯磺酸鈉。水屏障層的例子包括以下的層：鋁，鎂，氧化鈰，氧化鋁，氧化鈦，乙二醇鈦，丙二醇鈦，氧化鋯，乙二醇鋯，丙二醇鋯，氧化鉿，乙二醇鉿，丙二醇鉿，氟化鋁或氟化鎂。

定義

除非另外說明，本文中使用的所有科學和技術術語的含義具有本領域通用的含義。本文提供的定義是用來幫助理解本文經(jīng)常用到的某些術語，不對本發(fā)明的范圍構成限制。

在本說明書和權利要求書中所用的單數(shù)形式“一個”、“一種”和“該”包括具有多個所指對象的實施方式，除非文中有明確的相反表示。

如本說明書和所附權利要求書所用，“或”字通常在其包括“和/或”的含義上使用，除非文中有明確的相反表示。術語“和/或”表示所列出的要素中的一個或全部或者所列出的要素中的任何兩個或多個元素的組合。

在本文中，“具有”、“含有”、“包括”、“包含”、“含”、“擁有”等在其開放含義上使用，通常表示“包括但不限于”。應當理解，“基本由...組成”、“由...組成”等涵蓋在術語“包括”等的范圍之內。本文所用的“基本上由...構成”，因為它涉及產(chǎn)品、方法等，意味著產(chǎn)品、方法等的組分限于列舉的組分和任何其他不會實質影響組合物、產(chǎn)品、方法等的基本和新穎特征的組分。

“任選”或“任選地”表示隨后描述的事件或情形可能發(fā)生，也可能不發(fā)生，而且該描述包括事件或情形發(fā)生的實例和所述事件或情形不發(fā)生的實例。

術語“優(yōu)選”和“優(yōu)選地”是指能夠在特定條件下產(chǎn)生某些益處的本發(fā)明的實施方式。然而，在相同或其他條件下，其它實施方式也可以是優(yōu)選的。此外，一個或多個優(yōu)選實施方式的描述并不意味著其他實施方式不是有用的，并且不旨在將其他實施方式排除在包括權利要求的本公開的范圍之外。

本文中，范圍可以表示為從“約”一個具體值開始和/或至“約”另一個具體值終止。當表述這種范圍時，例子包括自某一具體值始和/或至另一具體值止。類似地，當使用先行詞“約”表示數(shù)值為近似值時，應理解，具體數(shù)值構成另一種實施方式。還應理解的是，每個范圍的端點值在與另一個端點值相結合以及獨立于另一個端點值的情況下都是有意義的。

此外，本文的數(shù)值范圍的敘述的端點包括在該范圍內包含的所有數(shù)字(例如，1至5包括1、1.5、2、2.75、3、3.80、4、5等，或者，10或更少包括10、9.4、7.6、5、4.3、2.9、1.62、0.3等)。當值的范圍“高至”特定值時，該值包含在該范圍內。

除非另有表述，否則都不旨在將本文所述的任意方法理解為需要使其步驟以具體順序進行。因此，當方法權利要求實際上沒有陳述為其步驟遵循一定的順序或者其沒有在權利要求書或說明書中以任意其他方式具體表示步驟限于具體的順序，都不旨在暗示該任意特定順序。在任一項權利要求中所述的任何單個或多個特征或方面可以結合任一項或多項其它權利要求中所述的任何其它特征或方面或與任一項或多項其它權利要求中所述的任何其它特征或方面置換。

還要注意本文中涉及將部件“配置成”或使其“適于”的描述以特定的方式起作用。就這方面而言，使該部件“配置成”或使其“適于”是為了具體表現(xiàn)特定的性質，或者以特定的方式起作用，這樣的描述是結構性的描述，而不是對預期應用的描述。更具體而言，本文所述的將部件“配置成”或使其“適于”的方式表示該組分現(xiàn)有的物理條件，因此可以將其看作該組件的結構特征的限定性描述。

實施例

已經(jīng)測試了許多用于減緩或均勻腐蝕的涂覆、表面修飾或其它工藝，和由此產(chǎn)生的用作支架框架的鎂合金的生物可降解性。現(xiàn)在將描述已經(jīng)研究過的工藝的選擇的非限制性實施例。

實施例1：氫氟酸轉化涂層和納米材料結合

ae42系列鎂合金支架在環(huán)境條件下在49％氫氟酸溶液中浸泡24小時，以用約1-2微米厚的水合氟化鎂轉化涂覆鎂合金。所得的膜在外觀上是均勻且暗的。將裸電解拋光鎂合金支架的圖的圖11a與氫氟酸處理后電解拋光的鎂合金支架的圖的圖11b進行比較。該處理導致去除支架表面沉淀劑和缺陷，展現(xiàn)出更均勻的腐蝕。

氧化鋁涂層或氧化鋁和烷氧基鋁的納米層壓材料施加到氫氟酸轉化涂覆的ae42鎂合金支架上，熱氧處理的ae42鎂合金支架和裸ae42鎂合金支架。

ae42鎂合金支架的熱氧化如下進行。簡而言之，鎂合金支架在氧氣和氬氣環(huán)境中485℃下加熱6小時，或鎂合金支架在氧氣和氮氣環(huán)境中加熱。

氧化鋁如下沉積。簡而言之，在支架上，95℃下沉積100nm氧化鋁。支架卷曲到氣囊導管上，然后在腐蝕測試前擴張展開。對于腐蝕測試，展開的支架在生理條件(37℃和5％co2)下在胎牛血清(fbs)中靜態(tài)浸泡指定時間?？股?1ml/30ml的fbs)也用來防止腐蝕過程中細菌生長。指定時間后，從胎牛血清中取出支架，沖洗并橫切。金屬殘留量通過面積測量分析。

氧化鋁/烷氧基鋁納米層壓材料如下沉積。簡而言之，首先在95℃下用1.2nm厚的氧化鋁層通過原子層沉積(10個循環(huán)的ald)涂覆支架。然后，95℃下通過2個循環(huán)的分子層沉積(mld)涂覆烷氧基鋁。接著，如下所述，在120℃下涂覆氧化鋁和烷氧基鋁的交替層的附加層：10個循環(huán)的原子層沉積下的氧化鋁和2個循環(huán)的分子層沉積的烷氧基鋁，直到最終達到約40nm的厚度。

涂覆氧化鋁的支架只有脆性涂層，其在支架卷曲/展開時裂開。與高應力區(qū)域(冠狀)腐蝕測試后能看到腐蝕相比，在低應力區(qū)域(如中間支柱)沒有觀察到腐蝕(圖12)。

相比之下，涂覆有氟化鎂和氧化鋁/烷氧基鋁的鎂合金支架經(jīng)過4周的腐蝕測試后，沒有顯示出可見的腐蝕(圖13)。

作為基層的氫氟酸轉化涂層和氧化鋁/烷氧基鋁納米層壓材料的獨特結合導致緩慢和均勻的腐蝕，這是任何單一涂層無法實現(xiàn)的。氫氟酸涂層負責基底金屬的均勻腐蝕，同時提高了原子層沉積/分子層沉積納米層壓材料的附著力。比較圖14a-c，其展示了卷曲和展開后在(a)裸、(b)熱氧化的、和(c)氟化鎂支架上的氧化鋁/烷氧基鋁的sem圖像。

在4周的腐蝕測試后，也測試了所得支架的徑向剛度。對于徑向剛度測試，測量將支架壓縮到給定直徑的壓力。結果如圖15所示，其顯示ald/mld氧化鋁/烷氧基鋁納米層壓材料具有所需的柔韌性和屏障性結合，以防止卷曲和展開過程中的開裂，并有效地使水和電解質遠離鎂表面。實質上，涂覆有氧化鋁和烷氧基鋁的交替層的熱氧化物處理的鎂合金支架的徑向剛度顯著低于涂覆有氧化鋁和烷氧基鋁的交替層的氫氟酸轉化涂覆的鎂合金支架(參見例如，圖15)。在裸鎂合金支架上涂覆氧化鋁/烷氧基鋁納米層壓材料，類似地產(chǎn)生相對較涂覆有氧化鋁/烷氧基鋁納米層壓材料的氫氟酸轉化涂覆的鎂合金支架徑向剛度降低的支架(參見例如，圖15)。

現(xiàn)在參考圖16，展示了8周腐蝕測試后的徑向剛度結果。在腐蝕前(其使用條件)將支架卷曲并展開，然后腐蝕后測量徑向剛度。如圖16所示，4周腐蝕后，氧化鋁/烷氧基鋁涂覆的鎂合金支架和氟化鎂-氧化鋁/烷氧基鋁涂覆的鎂合金支架的徑向剛度是相似的。然而，8周體外腐蝕后，氟化鎂-氧化鋁/烷氧基鋁涂覆的鎂合金支架能保持它的徑向剛度(表明沒有腐蝕)，而氧化鋁/烷氧基鋁涂覆的鎂合金支架的徑向剛度降低。

在4周和8周的腐蝕測試后，確定支架中殘留金屬分數(shù)。在橫跨支架長度的三個位置橫切支架。每個支柱的圖像用高放大率拍攝。然后測量金屬的面積和腐蝕材料的面積，并計算金屬/總面積的比值來確定殘留金屬分數(shù)。較高殘留金屬分數(shù)對應更好的耐腐蝕性。

結果如圖17所示，表明在氧化鋁/烷氧基鋁涂覆的鎂合金支架中似乎發(fā)生了比在氟化鎂-氧化鋁/烷氧基鋁涂覆的鎂合金支架中更多的腐蝕。

以上結果顯示，氫氟酸轉化涂層提供的均勻腐蝕和氧化鋁/烷氧基鋁涂層的柔韌性和屏障性的獨特組合導致支架表面緩慢且均勻的腐蝕，并導致支架保持高強度/徑向剛度。這些結果表明，氧化鋁/烷氧基鋁涂覆的氫氟酸轉化涂覆的鎂合金支架是作為延長壽命的可生物降解支架的良好候選者。

實施例2：氧化鋁和氧化鈰涂覆的鎂合金支架

裸鎂合金(ae42)和氧化鋁涂覆蓋的鎂合金(ae42在95℃通過原子層沉積沉積100nm的氧化鋁)樣品在體外進行腐蝕測試，一般與實施例1討論所述。在2周和4周的腐蝕測試后，支架中殘留金屬百分數(shù)如圖18所示。氧化鋁(al2o3)在鎂合金上的原子層沉積(ald)是有效減緩腐蝕的方法(圖18)。然而，當放置在卷曲和展開的支架上并且支架在體內疲勞時，氧化鋁涂層可能不能充分減緩鎂合金的腐蝕，以使支架有效運轉所需時間。參見例如，圖12和實施例1中上述相關討論。

鈰也已在許多文獻中證明用作鎂合金的腐蝕抑制劑。例如，硝酸鈰轉化膜是片狀的，不能很好的黏附在鎂合金表面(圖19)。對于硝酸鈰轉化涂層，ae42支架浸入到0.05-0.005m硝酸鈰水溶液中幾分鐘到幾小時，同時混合溶液。

包含氧化鈰的原子層沉積層可具有腐蝕保護所需的自愈能力，同時保持均勻而薄的結構，這對于當前的硝酸鈰轉化涂層處理是不可能的。

氧化鋁和氧化鈰的原子層沉積交替層可能是特別有益的。

因此，描述了用于均勻減緩鎂合金生物腐蝕的涂層的系統(tǒng)，裝置和方法。本領域技術人員會認識到，在不脫離如所附權利要求中限定的本公開的真實精神和范圍的情況下，本文所述的優(yōu)選實施方式可以改變或修改。在上述幾個具體實施方式的詳細描述中，公開了可植入醫(yī)療裝置和系統(tǒng)和涂覆方法。應理解，可以在不偏離本發(fā)明的范圍或精神的前提下，可構思和實現(xiàn)其它的實施方式。因此，詳細描述不被認為是限制性的。因為本領域技術人員可以結合本發(fā)明技術的精神和實質，對所述的實施方式進行各種改良、組合、子項組合和變化，應認為本發(fā)明包括所附權利要求書范圍內的全部內容及其等同內容。