用于合成一氧化氮的系統(tǒng)和方法與流程
相關申請的交叉引用
本申請以2014年10月20日提交申請的名為“通過空氣中的放電來制備吸入用一氧化氮(producingnitricoxideforinhalationbyelectricdischargeinair)”的美國臨時專利申請第62/065,825號以及2014年11月10日提交申請的名為“一氧化氮的合成(synthesisofnitricoxide)”美國臨時專利申請第62/077,806號為基礎，要求上述申請的優(yōu)先權，并上述申請的全部內容都參考結合入本文中。
關于聯(lián)邦資助研究的聲明
無
背景技術：
本發(fā)明一般涉及從氣體電等離子體合成一氧化氮(no)，更具體來說，涉及在醫(yī)療應用中使用的安全的一氧化氮(no)的制備系統(tǒng)和方法。
no是許多生物系統(tǒng)的重要介導物，已知其控制體動脈及肺動脈血壓的水平、幫助免疫系統(tǒng)殺死侵入細胞的寄生蟲、抑制癌細胞的分裂、在腦細胞間傳遞信號、并且有助于導致會通過中風或心臟病發(fā)作來使人失能的腦細胞的死亡、等等。no介導存在于例如血管、支氣管、胃腸道及泌尿生殖道的壁上的平滑肌的松弛。已證明，將no氣體通過吸入給予肺，可在肺的血管中產(chǎn)生局部的平滑肌松弛，并被廣泛用于治療肺動脈高血壓、肺炎、新生兒低氧性呼吸衰竭等而不會產(chǎn)生全身性副作用。
吸入no可立即產(chǎn)生強效且選擇性的肺血管舒張來改善通氣與灌注的匹配，從而提高受損的肺的氧輸送效率，并且呼吸no可增大動脈血氧張力。呼吸no導致肺血管擴張行為的迅速發(fā)生，該肺血管擴張行為是在沒有全身性血管舒張的條件下開始呼吸后的數(shù)秒內進行的。一旦被吸入，no透過肺部血管擴散至血流中，在其中通過與血紅蛋白結合而迅速失活(no雙氧化反應)。所以，在急性和慢性肺動脈高血壓的治療中，吸入的no的血管舒張效果被限制在這些肺治療優(yōu)勢內。吸入的no也可用于預防心臟病發(fā)作的成人的經(jīng)皮冠狀動脈干預后的缺血再灌注損傷。而且，吸入的no可通過提高循環(huán)no的生物代謝水平及其它機理、例如血漿中的循環(huán)亞鐵血紅蛋白的氧化、產(chǎn)生全身性的抗炎及抗血小板效果。最后，已知no具有抗微生物活性。
技術實現(xiàn)要素：
本發(fā)明提供在醫(yī)療應用中使用的一氧化氮(no)的制備系統(tǒng)和方法。具體而言，提供了用于no發(fā)生器的系統(tǒng)和方法，該no發(fā)生器能夠產(chǎn)生所需濃度的、供至呼吸系統(tǒng)以供患者吸入的純凈且安全的no。
一方面，本發(fā)明提供一種用于產(chǎn)生一氧化氮的設備，其包括一對或多對電極、設置在所述電極下游的過濾器、以及設置在所述電極下游的清除劑。所述設備還包括：一個或多個傳感器，其設計用來測定下述中的至少一項：氣體的流速、所述電極上游的氧濃度、所述清除劑下游的一氧化氮濃度、以及所述清除劑下游的二氧化氮濃度；以及控制器，該控制器與所述電極和所述一個或多個傳感器連接，其設計用來向所述電極供給電信號來控制所述電極的時間安排特性和火花特性。所述電極的火花特性決定了由所述電極產(chǎn)生的一氧化氮的濃度。
在一些實施方式中，所述電極包含碳化鎢、碳、鎳、銥、鈦、錸和鉑中的至少一種。
在一些實施方式中，所述電極包含銥。
在一些實施方式中，所述清除劑由氫氧化鈣制成。
在一些實施方式中，所述一個或多個傳感器包括設置在所述電極下游的氣道流量計、設置在所述電極上游的氧傳感器、設置在所述清除劑下游的一氧化氮傳感器、以及設置在所述清除劑下游的二氧化氮傳感器。
在一些實施方式中，點火線圈與所述控制器和所述電極連接。
在一些實施方式中，所述控制器還設計用來指導所述點火線圈將儲存的電能供給至所述電極。
在一些實施方式中，供給至所述電極的所述電信號控制下述中的至少一項：每秒的電極火花組的數(shù)量、每個火花組的單個電極火花的數(shù)量、單個電極火花間的時間、以及脈沖持續(xù)時間。
在一些實施方式中，所述控制器還設計用來對來自所述一個或多個傳感器的反饋作出響應，來改變下述中的至少一項：每秒的電極火花組的數(shù)量、每個火花組的單個電極火花的數(shù)量、單個電極火花間的時間、以及脈沖持續(xù)時間。
在一些實施方式中，所述設備還包括設置在所述電極上游的氣泵。
在一些實施方式中，所述一個或多個傳感器提供吸氣的指示。
在一些實施方式中，所述控制器還設計用來對吸氣的檢出作出響應，來將所述電信號供給至所述電極。
在一些實施方式中，所述過濾器設計用來過濾在所述電極下游流動的、直徑大于約0.22微米的顆粒。
另一方面，本發(fā)明提供一種被整合到呼吸系統(tǒng)中的、用于產(chǎn)生一氧化氮的設備，該呼吸系統(tǒng)包括呼吸設備、吸氣通路、以及設置在所述吸氣通路上的氣道流量計。所述設備包括與所述吸氣通路氣體連接的一對或多對電極、設置在所述電極下游的過濾器、以及設置在所述電極下游的清除劑。所述設備還包括：一個或多個傳感器，其設計用來測定所述電極上游的氧濃度、大氣壓、所述清除劑下游的一氧化氮濃度、以及所述清除劑下游的二氧化氮濃度中的至少一項；以及控制器，該控制器與所述電極、所述一個或多個傳感器和所述氣道流量計連接，其設計用來向所述電極供給電信號來控制所述電極的時間安排特性和火花特性。所述電極的火花特性決定了由所述電極產(chǎn)生的一氧化氮的濃度。
在一些實施方式中，所述電極設置在進口和出口之間，所述出口與所述吸氣通路偶聯(lián)。
在一些實施方式中，所述電極至少被部分地整合到所述吸氣通路中。
在一些實施方式中，所述過濾器設置在所述吸氣通路上。
在一些實施方式中，所述清除劑設置在所述吸氣通路上。
在一些實施方式中，所述電極包含碳化鎢、碳、鎳、銥、鈦、錸和鉑中的至少一種。
在一些實施方式中，所述電極包含銥。
在一些實施方式中，所述清除劑由氫氧化鈣制成。
在一些實施方式中，所述一個或多個傳感器包括設置在所述電極上游的氧傳感器、設置在所述清除劑下游的一氧化氮傳感器、以及設置在所述清除劑下游的二氧化氮傳感器。
在一些實施方式中，點火線圈與所述控制器和所述電極連接。
在一些實施方式中，所述控制器還設計用來指導點火線圈將儲存的電能供給至電極。
在一些實施方式中，供給至所述電極的所述電信號控制下述中的至少一項：每秒的電極火花組的數(shù)量、每個火花組的單個電極火花的數(shù)量、單個電極火花間的時間、以及脈沖持續(xù)時間。
在一些實施方式中，所述控制器還設計用來對來自所述一個或多個傳感器的反饋作出響應，來改變下述中的至少一項：每秒的電極火花組的數(shù)量、每個火花組的單個電極火花的數(shù)量、單個電極火花間的時間、以及脈沖持續(xù)時間。
在一些實施方式中，所述設備還包括設置在所述電極上游的氣泵。
在一些實施方式中，所述氣道流量計提供吸氣的指示。
在一些實施方式中，所述控制器還設計用來對吸氣的檢出作出響應，來將所述電信號供給至所述電極。
在一些實施方式中，所述過濾器設計用來過濾在所述電極下游流動的、直徑大于約0.22微米的顆粒。
在一些實施方式中，所述呼吸設備包括下述中的一個：呼吸機系統(tǒng)、持續(xù)氣道正壓(cpap)系統(tǒng)、高頻振蕩呼吸機(hfov)、面罩、鼻套管或吸入器。
又一方面，本發(fā)明提供一種被整合到呼吸系統(tǒng)中的、用于產(chǎn)生一氧化氮的設備，該呼吸系統(tǒng)包括呼吸設備和吸氣通路。所述設備包括：室，該室具有室進口和設置在該室內至少一對或多對電極；以及主室，該主室設計用來提供通往患者的氣道的流體路徑。所述設備還包括：設置在所述電極下游的過濾器；設置在所述電極下游的清除劑；以及一個或多個傳感器，其設計用來測定下述中的至少一項：所述電極上游的氧濃度、大氣壓、所述清除劑下游的一氧化氮濃度、以及所述清除劑下游的二氧化氮濃度。所述設備還包括與所述電極和所述一個或多個傳感器連接的控制器。所述控制器設計用來向所述電極供給電信號來控制所述電極的時間安排特性和火花特性。所述室與所述主室連接，且所述室內的氣體以非機械的方式導入所述主室。
在一些實施方式中，所述主室包括文氏管。
在一些實施方式中，所述設備還包括將所述室與所述主室的所述文氏管連接的通道。
在一些實施方式中，設計一股通過所述文氏管的氣流來將所述室抽真空。
在一些實施方式中，所述設備還包括設置在所述室進口上游的預清除劑。
在一些實施方式中，所述設備還包括設置在所述室進口上游的預過濾器。
在一些實施方式中，所述主室和所述室限定平行的路徑。
再一方面，本發(fā)明提供一種用于在呼吸系統(tǒng)中產(chǎn)生一氧化氮的方法，該呼吸系統(tǒng)包括與患者的氣道連接的呼吸設備。所述方法包括：將具有一對電極的一氧化氮發(fā)生器與患者的氣道偶聯(lián)；啟動所述一氧化氮發(fā)生器來產(chǎn)生所需濃度的一氧化氮氣體；以及決定所述電極的所需火花特性來產(chǎn)生所需濃度的一氧化氮氣體。所述方法還包括：一旦決定了所述火花特性，就向所述電極供給電信號以在所述電極間引發(fā)所需的火花特性，從而在供至患者的氣道的氣流中產(chǎn)生所需濃度的一氧化氮氣體。
在一些實施方式中，啟動所述一氧化氮發(fā)生器來產(chǎn)生所需濃度的一氧化氮氣體包括：監(jiān)測供至患者的氣體流速、供至患者的氣體的溫度、以及供至患者的氣體的壓力中的至少一項；檢出供至患者的氣體流速、供至患者的氣體的溫度、以及供至患者的氣體的壓力中的至少一項的變化；以及確定所檢出的變化是否表示一個吸氣事件。
在一些實施方式中，所述方法還包括將供至患者的氣流中的顆粒過濾。
在一些實施方式中，所述方法還包括將供至患者的氣流中的二氧化氮和臭氧中的至少一種清除。
在一些實施方式中，決定所述電極的所需火花特性包括：測定大氣壓；以及決定每秒的電極火花組的數(shù)量、每個火花組的單個電極火花的數(shù)量、單個電極火花間的時間、以及脈沖持續(xù)時間。
在一些實施方式中，所述方法還包括：監(jiān)測所述電極下游的一氧化氮濃度；確定一氧化氮濃度不等于一氧化氮的所需濃度；以及確定所述電極下游的一氧化氮濃度不等于所需的一氧化氮濃度，并對該結果作出響應，通過所述電信號來改變每秒的電極火花組的數(shù)量、每個火花組的單個電極火花的數(shù)量、單個電極火花間的時間、以及脈沖持續(xù)時間中的至少一項。
在一些實施方式中，所述方法還包括：監(jiān)測所述電極下游的二氧化氮濃度；確定二氧化氮濃度大于預定的最大濃度；以及一旦確定所述電極下游的二氧化氮濃度大于預定的最大濃度，就停止向所述電極提供所述電信號。
通過以下說明書可以更清楚地了解本發(fā)明的上述方面和優(yōu)點以及其它的繁忙和優(yōu)點。在說明書中，參照構成說明書的一部分的附圖，以示意性方式描述本發(fā)明的優(yōu)選實施方式。但是，這些實施方式并不表示本發(fā)明的全部范圍，所以應當參照權利要求書及本文來解釋本發(fā)明的范圍。
附圖說明
如果對以下本發(fā)明的詳述進行考慮，則會更好地理解本發(fā)明，并且清楚地了解以上所述的特征、方面和優(yōu)點以外的其它特征、方面和優(yōu)點。該詳述參照以下附圖。
圖1顯示根據(jù)本發(fā)明一個實施方式的呼吸系統(tǒng)的示意圖。
圖2顯示根據(jù)本發(fā)明一個實施方式的圖1的呼吸系統(tǒng)中的一氧化氮發(fā)生器的詳細示意圖。
圖3顯示供至根據(jù)本發(fā)明一個實施方式的圖2的一氧化氮發(fā)生器的電極的電信號。
圖4顯示根據(jù)本發(fā)明另一個實施方式的呼吸系統(tǒng)的示意圖。
圖5顯示根據(jù)本發(fā)明另一個實施方式的圖4的呼吸系統(tǒng)中的一氧化氮發(fā)生器的詳細示意圖。
圖6顯示根據(jù)本發(fā)明一個實施方式的圖5的一氧化氮發(fā)生器的一種實現(xiàn)形式。
圖7顯示根據(jù)本發(fā)明又一個實施方式的呼吸系統(tǒng)。
圖8顯示根據(jù)本發(fā)明再一個實施方式的呼吸系統(tǒng)。
圖9顯示根據(jù)本發(fā)明一個實施方式的一氧化氮發(fā)生器的測試所用的原理圖。
圖10顯示圖2的一氧化氮發(fā)生器的測試時產(chǎn)生的no和no2濃度的說明圖。
圖11顯示在10天的測試中由圖2的一氧化氮發(fā)生器產(chǎn)生的no和no2濃度的說明圖。
圖12顯示改變供至圖2的一氧化氮發(fā)生器的電極的電信號的效果的說明圖。
圖13顯示在不同的大氣壓下由圖2的一氧化氮發(fā)生器產(chǎn)生的no和no2濃度的說明圖。
圖14顯示進入和離開清除劑的no和no2濃度的說明圖，該清除劑在圖2的一氧化氮發(fā)生器之后且與其串聯(lián)。
圖15顯示進入和離開清除劑的no和no2濃度的說明圖，該清除劑是圖5的一氧化氮發(fā)生器的清除劑。
圖16顯示進入和離開清除劑的臭氧(o3)濃度的說明圖，該清除劑是圖2的一氧化氮發(fā)生器的清除劑。
圖17a顯示未使用的電極端的放大視圖。
圖17b顯示持續(xù)10天的打火花后的圖17a的電極端的放大視圖。
圖18a顯示未使用的過濾器的放大視圖。
圖18b顯示設置在持續(xù)10天的打火花后的電極下游的圖18a的過濾器的放大視圖。
圖19a顯示圖18a的過濾器的能量色散x射線(edx)光譜結果的說明圖。
圖19b顯示圖18b的過濾器的能量色散x射線(edx)光譜結果的說明圖。
圖20顯示由多種金屬制成的電極所產(chǎn)生的no2/no比的說明圖。
圖21顯示存在和不存在覆蓋圖5的一氧化氮發(fā)生器的微孔膜的情況下產(chǎn)生的no和no2濃度的說明圖。
圖22a顯示麻醉的羔羊的平均肺動脈壓(pap)的說明圖，該羔羊因輸注u46619而具有急性肺動脈高血壓，隨后吸入用圖1的呼吸系統(tǒng)產(chǎn)生的一氧化氮，將該一氧化氮與由壓縮no/n2氣體鋼瓶輸送的一氧化氮進行比較。
圖22b顯示麻醉的羔羊的肺血管阻力指數(shù)(pvri)的說明圖，該羔羊具有急性肺動脈高血壓，隨后吸入用圖1的呼吸系統(tǒng)產(chǎn)生的一氧化氮，將該一氧化氮與由壓縮no/n2氣體鋼瓶輸送的一氧化氮進行比較。
圖23a顯示麻醉的羔羊的平均肺動脈壓(pap)的說明圖，該羔羊具有急性肺動脈高血壓，隨后吸入用圖4的呼吸系統(tǒng)在一氧化氮發(fā)生器持續(xù)打火花的條件下產(chǎn)生的一氧化氮，將該一氧化氮與由壓縮氣體鋼瓶輸送的一氧化氮進行比較。
圖23b顯示麻醉的羔羊的肺血管阻力指數(shù)(pvri)的說明圖，該羔羊具有急性肺動脈高血壓，隨后吸入用圖4的呼吸系統(tǒng)在一氧化氮發(fā)生器持續(xù)打火花的條件下產(chǎn)生的一氧化氮，將該一氧化氮與由壓縮氣體鋼瓶輸送的一氧化氮進行比較。
圖24a顯示麻醉的羔羊的平均肺動脈壓(pap)的說明圖，該羔羊具有急性肺動脈高血壓，隨后吸入用圖4的呼吸系統(tǒng)在一氧化氮發(fā)生器間歇打火花的條件下產(chǎn)生的一氧化氮，將該一氧化氮與由壓縮氣體鋼瓶輸送的一氧化氮進行比較。
圖24b顯示麻醉的羔羊的肺血管阻力指數(shù)(pvri)的說明圖，該羔羊具有急性肺動脈高血壓，隨后吸入用圖2的呼吸系統(tǒng)在一氧化氮發(fā)生器間歇打火花的條件下產(chǎn)生的一氧化氮，將該一氧化氮與由壓縮氣體鋼瓶輸送的一氧化氮進行比較。
具體實施方式
這里所用的術語“下游”和“上游”表示相對于氣流的方向。術語“下游”相當于氣流的方向，而術語“上游”是指與氣流方向相反的方向。
目前，一氧化氮(no)吸入療法的實施要求使用沉重的壓縮氣體鋼瓶、氣體鋼瓶配送網(wǎng)絡、復雜的輸送設備、氣體監(jiān)測及校正設備、以及訓練有素的呼吸療法員工。實施no療法的這些要求對實施no療法的機構(例如醫(yī)院)提出了顯著的成本要求，所以對接受no療法的患者提出了顯著的成本要求。在許多機構中，no吸入療法可以是新生兒醫(yī)學中使用的最昂貴的藥物之一。體積碩大的氣體鋼瓶的使用以及no吸入療法的代價導致no吸入療法在全世界大部分地區(qū)無法使用，并且門診患者無法使用。
為了生物醫(yī)學目的而嘗試了數(shù)種方法來產(chǎn)生no，例如由n2o4化學制備no要求用抗氧化劑進行徹底的清除。也嘗試了各種電氣系統(tǒng)，例如脈沖電弧、滑動電弧、介質阻擋、微波、電暈、射頻感應耦合放電、以及非熱大氣壓高頻等離子體放電。然而，這些系統(tǒng)和方法產(chǎn)生大量的有害副產(chǎn)物(例如二氧化氮(no2)和臭氧(o3))，并且需要復雜的純化系統(tǒng)。
因為目前的吸附療法用no的給藥和產(chǎn)生上的困難，希望能有一種輕量且經(jīng)濟的no發(fā)生器，其可在患者的床邊或便攜式應用中用于no吸入療法。也希望讓該no發(fā)生器能方便地與現(xiàn)有的呼吸機系統(tǒng)偶聯(lián)或整合到現(xiàn)有的呼吸機系統(tǒng)中。從安全性角度來看，有利的是使所產(chǎn)生的no盡可能潔凈，以使得即使在清除劑失效或耗盡的情況下，輸送至患者的no也不會被no2或o3污染。
圖1顯示根據(jù)本發(fā)明的一個非限制性例子的呼吸系統(tǒng)10，其用于向患者11給予no。呼吸系統(tǒng)10包括呼吸設備12和no發(fā)生器14。在一些非限制性的例子中，呼吸設備12可以是呼吸機系統(tǒng)、持續(xù)氣道正壓(cpap)系統(tǒng)、高頻振蕩呼吸機(hfov)、面罩、鼻套管或吸入器。呼吸設備12設計用來形成通道以使氣體能夠進出患者11的氣道。在一些非限制性的例子中，呼吸系統(tǒng)12可為患者提供機械換氣(即提供正壓以使患者11的肺膨脹)。在另一些非限制性的例子中，患者11可以自主呼吸，并且呼吸系統(tǒng)12可提供通往患者11的氣道的流動路徑。所示的呼吸系統(tǒng)12包括吸氣通路18、呼氣通路20、以及與吸氣通路18偶聯(lián)的氣道流量計22。呼吸機16可以是生物醫(yī)學應用(例如吸入療法)中使用的市售的機械呼吸機。本領域公知，機械呼吸機16設計用來通過吸氣通路18向患者11的呼吸道提供氣流(例如空氣或氮/氧混合氣體)。然后，呼吸機16設計用來通過呼氣通路20從患者11的呼吸道除去氣流(例如呼出的氣體)。藉此，呼吸機16可以為患者11模擬呼吸過程。氣道流量計22測定吸氣通路18中的氣體流速。在一個非限制性的例子中，氣道流量計22可以控制no發(fā)生器14中由火花等離子體放電合成的no的時間安排和量。
no發(fā)生器14設置在進口24和出口26之間。氣體(例如空氣或氮/氧混合氣體)在進口24處被抽至no發(fā)生器14中。如將于下文中詳述的，no發(fā)生器14設計用來產(chǎn)生預定濃度的供患者11吸入的no。由no發(fā)生器14向出口26供給含no的氣體。出口26與氣道流量計22上游的呼吸設備12的吸氣通路18連接。
呼吸系統(tǒng)10包括預過濾器28、氣泵30、氣流傳感器32，它們均設置在no發(fā)生器14上游。預過濾器28設置在進口24下游、氣泵30上游。氣流傳感器32設置在氣泵30下游、no發(fā)生器14上游。在一個非限制性的例子中，預過濾器28可以設計用來過濾直徑大于約0.22微米(μm)的顆粒、水滴和細菌。應了解，被預過濾器28過濾的顆粒尺寸并不意味著以任何方式受到限制，過濾不同顆粒尺寸的其它不同的預過濾器也包括在本發(fā)明的范圍內。在另一些非限制性的例子中，如果在進口24處提供的流體是經(jīng)過預處理的(即已經(jīng)過過濾和干燥)，則預過濾器28可以除去。在一些實施方式中，可以在預過濾器28上游設置預清除劑(未示出)，以從進口氣體中除去例如co2。從進口氣體中除去co2可不在需要從no發(fā)生器14輸出的氣體中清除co2。
氣泵30設計用來從進口24抽氣，并將氣體以升高的壓力供給至no發(fā)生器14并通過出口26。應了解，在另一些非限制性的例子中，氣泵30可以用風扇或波紋管式裝置代替。氣流傳感器32設計用來測定從氣泵30流向no發(fā)生器14的氣體流速。控制器33與no發(fā)生器14、氣泵30、氣流傳感器32以及氣道流量計22連接。如將于下文中詳述的，控制器33設計用來控制no發(fā)生器14和氣泵30的操作。
如圖2所示，no發(fā)生器14包括設置在電極36上游的氧傳感器34。氧傳感器34測定通過氣泵30供至電極36的氣體中的氧濃度。在一些非限制性的例子中，電極36可以包括一對或多對的單個電極，該單個電極可以由選自下組的材料制成，或者鍍有選自下組的材料：碳化鎢、碳、鎳、銥、鈦、鉑、錸或上述材料的合金。在一個示例性的非限制性的例子中，電極36由銥制成或鍍有銥，其原因在于，如下所述，作為no發(fā)生器14的重要安全因素，與生成的no濃度相比，銥可產(chǎn)生相對更低濃度的no2。
點火線圈38與電極36連接，并設計用來儲存和釋放電能。由點火線圈38儲存的能量被輸送至電極36，以在電極36之間的間隙產(chǎn)生等離子體。只要供至電極36的氣體中存在氮和氧，在電極36之間生成的等離子體就能產(chǎn)生no?？刂破?3與點火線圈38連接，并設計用來控制點火線圈38何時輸送所儲存的能量，因而控制電極36何時打火花(即形成等離子體并產(chǎn)生no)。應了解，在一些非限制性的例子中，控制器33可以與no發(fā)生器14組合成一個便攜式單元。
在電極36下游，no發(fā)生器14包括清除劑42、后過濾器44、no傳感器46、以及no2傳感器48。后過濾器44設置在no傳感器46和no2傳感器48上游。清除劑42下游。清除劑42設計用來除去通過電極36的打火花而產(chǎn)生的等離子體中生成的有害副產(chǎn)物(例如no2和o3)。在一個非限制性的例子中，清除劑42可以由氫氧化鈣(ca(oh)2)制成。后過濾器44設計用來過濾從電極36流向出口26的流體中的顆粒(例如來自清除劑42的碎片和/或打火花過程中從電極36脫落的顆粒)。這可防止患者11吸入載有顆粒的氣體，并防止患者11吸入因打火花過程中的高溫而蒸發(fā)的電極顆粒。在一個非限制性的例子中，后過濾器44可以設計用來過濾直徑大于或小于約0.22μm的顆粒。應了解，被后過濾器44過濾的顆粒尺寸并不意味著以任何方式受到限制，過濾不同顆粒尺寸的其它不同的后過濾器也包括在本發(fā)明的范圍內。然而，被后過濾器44過濾的顆粒尺寸應當足夠小，以保證患者11的安全和健康。
no傳感器46測定從電極36流向出口26的氣體中的no濃度，no2傳感器48測定從電極36流向出口26的流體中的no2濃度。
繼續(xù)參照圖2，控制器33接收來自電源50的輸入功率。在一個非限制性的例子中，電源50可以位于no發(fā)生器14外部(例如墻上的電源)。在另一個非限制性的例子中，電源50可以整合到no發(fā)生器14中。在該非限制性的例子中，電源50可以是電池或可再充電電池的形式?？刂破?3包括收發(fā)器52和通信端口54。控制器33可以設計用來通過收發(fā)器52與外部處理器(未示出)和/或顯示器(未示出)無線連接，該無線連接采用
控制器33與氣泵30、氣流傳感器32、氧傳感器34、no傳感器46以及no2傳感器48連接。在操作中，控制器33設計用來控制氣泵30的排氣量(即從進口24到出口26的氣體流速)。例如，可以通過外部處理器將5升/分鐘(l/min)的所需流速輸入控制器33。在該非限制性的例子中，控制器33可以對由氣流傳感器32測得的流速作出響應，來調節(jié)氣泵30的排氣量，從而試圖將流速維持在約5l/min的預定范圍內。
由氧傳感器34、no傳感器46以及no2傳感器48測得的濃度被通信發(fā)送至控制器33。在操作中，控制器33設計用來對由氧傳感器34、no傳感器46以及no2傳感器48和氣道流量計22測得的結果作出響應，來改變電極36的時間安排特性和火花特性。在一個非限制性的例子中，電極36的時間安排可以與患者11的吸氣相匹配。如圖3所示，控制器33設計用來向點火線圈38供給電信號，從而向電極36供給電信號，該電信號包括多個方波。在圖3所示的非限制性的例子中，由控制器33供至電極36的電信號可以包括多組方波，其中各組中的每一個方波代表電極36的一個火花。在該非限制性的例子中，控制器33可以設計用來控制每秒的火花組的數(shù)量(b)、每組的單個火花的數(shù)量(n)、單個火花間的時間(p)、以及組內的每一個方波的脈沖持續(xù)時間(h)。
如將于下文中詳述的，改變b、n、p和h的值可改變由no發(fā)生器14產(chǎn)生的no和no2的濃度。通過改變b、n、p和h而收集的數(shù)據(jù)可以用來開發(fā)用于產(chǎn)生給定濃度的no的理論模型。通過在不同的氧濃度、壓力、濕度和溫度下對no發(fā)生器14進行測試，可進一步改進該理論模型。然后，在已知流向電極36的流體的氧濃度、壓力、溫度和/或濕度的情況下，控制器33可以計算出理想的b、n、p和h以產(chǎn)生所需濃度的no。no傳感器46監(jiān)測所產(chǎn)生的no的濃度，并向控制器33提供反饋，該控制器33可以對所產(chǎn)生的no的濃度與所需濃度的偏差作出響應，來相應地改變b、n、p和/或h的值。
在一個非限制性的例子中，供至電極36的氣體的氧濃度可以是常數(shù)、輸入控制器33的公知數(shù)值(例如空氣含有21％的o2)。在該非限制性的例子中，氧傳感器34可以從no發(fā)生器14中省略。作為替代或者附加形式，可以在電極36上游設置壓力傳感器(未示出)，以測定環(huán)境壓力。如下所述，由no發(fā)生器14產(chǎn)生的no量可以是大氣壓的函數(shù)。在一個非限制性的例子中，控制器33可以設計用來對由壓力傳感器測得的壓力作出響應，來調節(jié)電極36的火花特性。作為替代或者附加形式，控制器33可以設計用來判斷由no2傳感器48測得的no2濃度是否超過預定值，藉此監(jiān)測清除劑42的狀態(tài)或健康狀況。如果no2濃度超過預定值，則清除劑42可能已耗盡，控制器33就可以讓電極36停止打火花，并指示no發(fā)生器14的使用者更換清除劑42。作為替代或者附加形式，比色ph傳感器可以估算清除劑42的消耗情況。
在操作中，no發(fā)生器14設計用來通過電極36的脈沖火花產(chǎn)生治療濃度的no，例如約百萬分之5～80(ppm)。由no發(fā)生器14產(chǎn)生的治療濃度的no可以供至吸氣通路18，從而供至患者11。所以，no發(fā)生器14不需要使用能使載有no的氣體流向患者11的閥門。在一個非限制性的例子中，可以通過控制器33來啟動no發(fā)生器14的電極36，使其持續(xù)地打火花。在另一個非限制性的例子中，可以通過控制器33來啟動no發(fā)生器14的電極36，使其在患者11的吸氣過程中或之前打火花。在吸氣過程中或之前啟動電極36，可避免所產(chǎn)生的no在呼氣時的浪費，并且可使no發(fā)生器14與持續(xù)操作相比功率需求更小。
控制器33可以設計用來基于下述項目來檢出患者11的吸氣：由氣道流量計22測得的流速，吸氣通路18中的溫度，呼氣通路20中的溫度，吸氣通路18中的壓力和/或呼氣通路20中的壓力。由控制器33執(zhí)行的、用于決定b、n、p和h的值以獲得所需的no濃度的理論模型可以根據(jù)電極36是持續(xù)打火花還是間歇打火花來調節(jié)(即在吸氣過程中還是在吸氣過程之前打火花)。
圖4顯示根據(jù)本發(fā)明另一個非限制性的例子的呼吸系統(tǒng)100的示意圖。除了下述內容或由圖4顯而易見的內容外，圖4的呼吸系統(tǒng)100與圖1的呼吸系統(tǒng)10相似。如圖4所示，呼吸系統(tǒng)100包括no發(fā)生器102，該no發(fā)生器102整合到呼吸設備12的吸氣通路18中。通過整合到吸氣通路18中的no發(fā)生器102，因為呼吸機16向no發(fā)生器102提供氣流，所以呼吸系統(tǒng)100可以不包括預過濾器28、氣泵30以及氣流傳感器32。
除了下述內容或由圖5顯而易見的內容外，圖5的no發(fā)生器102與圖1的no發(fā)生器14相似。如圖5所示，清除劑42、后過濾器44、no傳感器46以及no2傳感器整合到吸氣通路18中，no發(fā)生器102包括包圍或覆蓋電極36的膜104。膜104保護電極36不受吸氣通路18中的水滴或黏液的任何影響，同時使氣體(例如空氣或氮/氧混合氣體)流過吸氣通路18、自由地透過膜104。在一個非限制性的例子中，膜104可以是微孔聚四氟乙烯(ptfe)膜。應了解，電極36不需要完全整合到吸氣通路18中，只有電極36的端部需要位于由吸氣通路18限定的氣體路徑中。
在操作中，將no發(fā)生器102安置在吸氣通路18的管線中，可減少所生成的no氣體到達患者11肺部的輸送時間。這可減少所生成的no在到達患者11前就被氧化成no2的可能性。將no發(fā)生器102安置在吸氣通路18的管線中，還可省去能使載有no的氣體流向患者11的閥門。在一個非限制性的例子中，控制器33設計用來在患者11的吸氣過程中或之前使no發(fā)生器102的電極36間歇地打火花。與電極36持續(xù)打火花相比，只在吸氣過程中或吸氣時產(chǎn)生no，可使no發(fā)生器102在患者11的整個呼吸循環(huán)時間的約四分之一～八分之一的時間內產(chǎn)生no。這可減少no發(fā)生器102所需的功率，有利于便攜式應用，避免發(fā)生no浪費，并且減小清除劑42的必要尺寸。
圖6顯示no發(fā)生器102的一個非限制性的實現(xiàn)形式，其中，控制器33和點火線圈38被包封在基體110中?；w110與管112偶聯(lián)，其設計成安置在呼吸系統(tǒng)或呼吸設備的吸氣通路的管線中。電極36部分地設置在基體110內，以使得電極36的端部位于由管112限定的流體路徑中。圖示的no發(fā)生器102包括電源線114，該電源線114與基體102連接，以向控制器33和電源50供電。電源線114可以從基體110上拆下，以有助于no發(fā)生器102的便攜性。
管112的第一末端116設計用來接收筒組件118，且管112的第二末端117設計成與吸氣通路18偶聯(lián)。筒組件118包括：設計成與管112的第一末端116偶聯(lián)的筒進口119；設置在后過濾器44上游且與后過濾器44偶聯(lián)的筒120；以及設計成與吸氣通路18偶聯(lián)的筒出口122。在一個非限制性的例子中，筒120可以填充有微孔材料(例如泡沫)。清除劑42設置在筒120和后過濾器44之間。
圖7顯示根據(jù)本發(fā)明的另一個非限制性例子的呼吸系統(tǒng)200，其具有no發(fā)生器201。如圖7所示，no發(fā)生器201包括室202，該室202具有設置在電極206上游的室進口204。類似于上述電極36，電極206可以由控制器207供電，該控制器207設計用來控制能量何時輸送給電極206，因而控制電極206何時打火花(即形成等離子體并產(chǎn)生no)。室202通過通道210與主室208偶聯(lián)。主室208包括主進口212、主出口214以及設置在它們之間的文氏管216。主出口214與患者的呼吸道氣體連接。通道210與主室208的文氏管216偶聯(lián)，并且包括后過濾器218和后清除劑220。后過濾器218設計用來過濾從室202經(jīng)過通道210流向主室208的氣體中的顆粒(例如打火花過程中從電極36脫落或蒸發(fā)的顆粒)。后清除劑220設計用來除去通過電極206的打火花而產(chǎn)生的等離子體中生成的有害副產(chǎn)物(例如no2和o3)。在另一些非限制性的例子中，后過濾器218和/或后清除劑220可以設置在文氏管216下游的主室208中。
在一個非限制性的例子中，預過濾器222可以設置在室進口202上游，以除去供至室進口202的流體中的顆粒和/或水滴。作為替代或者附加形式，預清除劑224可以設置在室進口202上游，以除去潛在的對后清除劑220有害的化合物(例如二氧化碳(co2))。預清除流向電極206的氣體，可使后清除劑(并非后過濾器)220的尺寸減小。在一個非限制性的例子中，通過預清除減小后清除劑220的尺寸，后清除劑220能夠在氣管造口術管或氣管插管內安置在電極206之間的火花間隙上方，從而在氣道內、甚至是隆突附近產(chǎn)生no。
在文氏管216下游設置有一個或多個傳感器226。傳感器226設計用來測定從文氏管216流向主出口214的氣體中的氧濃度、no濃度和/或no2濃度。作為替代或者附加形式，室202可以包括一個或多個其它傳感器(未示出)來測定室202內的壓力、溫度和濕度中的至少一項。
在一些非限制性的例子中，主室208、室202和/或通道210可以包括一個或多個其它通道或模塊，例如呼吸機氣流或呼吸設備。
在操作中，主進口212和室進口204接收氣流(例如空氣或氮/氧混合氣體)。供至主進口212的氣體流速與供至室進口204的氣體流速相比可以足夠大，藉此產(chǎn)生一股通過文氏管216的氣流來將室202抽真空。室202的抽真空可將流體從室202抽至主室208中。no發(fā)生器201的該操作可消除通過一個或多個閥門來控制注入主室208的富no氣體的總量的需要。no發(fā)生器201還可以非機械形式(即不使用泵或閥門)向患者提供載有no的氣流。
控制器207的操作與上述控制器33相似，并且設計用來通過改變b、n、p和h來控制通過電極206的打火花而產(chǎn)生的no的濃度?？刂破?07可以對由一個或多個傳感器226測得的結果作出響應，來調節(jié)b、n、p和/或h。在一個非限制性的例子中，為了特定應用而生成的no的所需濃度可以使用控制器207、基于流經(jīng)主室208的氣體的質量流速和室202的抽真空的量來計算。在一些非限制性的例子中，no發(fā)生器201可以包括氣流傳感器(未示出)，該氣流傳感器與控制器207連接，以實現(xiàn)no的定時吸氣生成。在該非限制性的例子中，控制器207可以設計用來在患者的吸氣過程中或之前啟動電極206來產(chǎn)生no，這可以減少電極206的磨損、no向no2的氧化、以及no發(fā)生器201的功率要求。
圖8顯示根據(jù)本發(fā)明的另一個非限制性例子的呼吸系統(tǒng)300，其具有no發(fā)生器301。除了下述內容或由圖8顯而易見的內容外，圖8的no發(fā)生器301與圖7的no發(fā)生器201相似。如圖8所示，no發(fā)生器301可以采用成比例的平行輸送。與在輸送給患者前將氣體混合的情況不同，吸入可以經(jīng)由平行的通道302從室202抽出富no氣體，并從主室208抽出流體。即，患者可以從平行的通道302直接抽取輸出的氣體，而不要求使用閥門或泵來將載有所生成的no的氣體供至患者。
如上所述，no發(fā)生器14、102、201和301可以類似地操作來向患者的氣道提供安全且純凈的no。呼吸系統(tǒng)10、100、200和300中的各控制器(即控制器33和207)的操作可控制no發(fā)生器14、102、201和301的操作。圖9顯示上述呼吸系統(tǒng)10、100、200和300中的任一個的操作的一個非限制性的例子。如圖9所示，在步驟304中，no發(fā)生器(例如no發(fā)生器14、102、201和/或301)與患者的氣道偶聯(lián)。如上所述，no發(fā)生器例如可以通過與吸氣通路、文氏管、平行路徑連接來與患者的氣道偶聯(lián)，或者no發(fā)生器可以安置在患者的氣道的管線中。在步驟306中，通過將no發(fā)生器與患者的氣道偶聯(lián)，控制器(例如控制器33或控制器207)監(jiān)測輸入患者的傳感器。在一些非限制性的例子中，控制器可監(jiān)測no發(fā)生器下游的氧濃度、環(huán)境壓力、(以機械或非機械形式)供至患者的氣體流速、no發(fā)生器下游的no濃度、以及no發(fā)生器下游的no2濃度。
然后，在步驟308中，控制器(例如控制器33或控制器207)判斷是否應當啟動no發(fā)生器來產(chǎn)生no以供患者吸入。在一些非限制性的例子中，控制器可以設計成在吸氣事件時或臨吸氣事件之前啟動(例如通過監(jiān)測供至患者的氣流、吸氣通路中的壓力、吸氣通路中的溫度等)。在另一些非限制性的例子中，控制器可以由no發(fā)生器的使用者手動啟動。一旦在步驟308中由控制器啟動no發(fā)生器，則在步驟310中，控制器可以決定所需的火花特性，該火花特性由脈沖電信號提供，被發(fā)送至電極(例如電極36或電極208)?？刂破骺梢灶A先設計用來產(chǎn)生所需濃度的純凈且安全的no氣體以供患者吸入。在一個非限制性的例子中，no氣體的預設濃度作為上述的大氣壓和/或電極火花特性b、n、p和h的函數(shù)，在步驟310中由控制器決定。即，控制器可以基于測得的大氣壓來決定所需的電信號的b、n、p和h，以產(chǎn)生預設濃度的no。
根據(jù)步驟310中決定的所需火花特性，控制器向電極發(fā)送相應的電信號，而在步驟312中，no發(fā)生器通過火花等離子體放電產(chǎn)生預設濃度的純凈且安全的no氣體，以供至患者的氣道。當no發(fā)生器在步驟312中產(chǎn)生no氣體時，控制器監(jiān)測來自傳感器的輸入，例如no發(fā)生器上游的氧濃度、環(huán)境壓力、(以機械式非機械的形式)供至患者的氣體流速、no發(fā)生器下游的no濃度、以及no發(fā)生器下游的no2濃度?；趤碜詡鞲衅鞯妮斎?，控制器在步驟314中決定是否調節(jié)no的產(chǎn)生。例如，如果控制器檢測到輸出的no氣體濃度實質上不等于所需的no氣體濃度，則控制器可以在步驟316中通過改變b、n、p和h中的至少一項來改變電極的火花特性，從而使得在線生成的no氣體濃度達到所需的no氣體濃度。作為替代或者附加形式，如果控制器檢測到供至患者氣道的氣流的增加，則控制器可以在步驟316中通過相應地改變b、n、p和h中的至少一項來改變電極的火花特性。所以，控制器(例如控制器33或控制器207)設計用來基于來自一個或多個傳感器的反饋來改變火花特性(即通過電極之間的火花等離子體放電而合成的no氣體的濃度)。
實施例
以下實施例詳細列出了呼吸系統(tǒng)100和200以及/或者no發(fā)生器14、102、201和301的可能的使用或實施方式，并且讓本領域技術人員能更容易地理解本發(fā)明的原理。以下實施例以說明的方式提供，并不意味著以任何方式受到限定。
實施例1：在不同的氧濃度和氮濃度下測定no和no2的生成。
通過改變供至電極36的氮濃度和氧濃度來測試no發(fā)生器14。該測試使用圖9所示的測試設定在大氣壓下進行?？刂破?3設計用來使用下述設置來使電極36打火花：b＝25；n＝35；p＝240μs；以及h＝100μs。在5l/min的恒定氣流下，在氧氣水平為10％、21％、50％、80％和90％、余量為氮氣的條件下，測定由no發(fā)生器14產(chǎn)生的no和no2濃度。圖10顯示測試過程中產(chǎn)生的no和no2濃度。如圖10所示，在50％氧處產(chǎn)生了no(68±4ppm)和no2(6±2ppm)的最大濃度。當氧濃度偏離50％時(即氧濃度增加到高于50％或氧濃度減少到低于50％)，產(chǎn)生較低濃度的no和no2。
實施例2：在持續(xù)10天的連續(xù)操作過程中測定no和no2濃度。
在21％的氧濃度(即空氣中)和5l/min的恒定氣體流速下測試no發(fā)生器14。電極36由銥-鉑制成。測試使用圖9所示的測試設定在大氣壓下進行。控制器33設計用來使用下述設置來使電極36打火花來產(chǎn)生約50ppm的no：b＝20；n＝20；p＝240μs；以及h＝70μs。圖11顯示在10天的測試中由no發(fā)生器產(chǎn)生的no和no2濃度。如圖11所示，在10天的測試中，no和no2濃度基本保持恒定。
實施例3：在不同的b、n、p和h下測定no和no2的生成。
如上所述，不同的b、n、p和h下的no和no2的生成的理論模型可以輸入至各呼吸系統(tǒng)的控制器中。在21％的氧濃度(即空氣中)和5l/min的恒定氣體流速下測試no發(fā)生器14。電極由銥-鉑制成。測試使用圖9所示的測試設定在大氣壓下進行。圖12a顯示在n＝25、p＝240μs、h＝100μs的條件下改變b的效果。如圖12a所示，隨著b值的增大，生成的no和no2的濃度顯著且線性地增加。圖12b顯示在b＝35、p＝240μs、h＝100μs的條件下改變n的效果。如圖12a所示，隨著n值的增大，生成的no和no2的濃度顯著且線性地增加。圖12c顯示在b＝35、n＝25、h＝100μs的條件下改變p的效果。如圖12c所示，隨著p值的增大，生成的no和no2的濃度顯著且線性地增加。圖12d顯示在b＝35、n＝25、p＝240μs的條件下改變h的效果。如圖12d所示，隨著h值的增大，生成的no和no2的濃度顯著且線性地增加。圖12a-d所示的數(shù)據(jù)顯示，no的產(chǎn)生是可以(用b、n、p和h)精確控制的，并且no的產(chǎn)生可因脈沖重復(b和n)和儲能容量(p和h)而增加。
實施例4：在不同的大氣壓下測定no和no2的生成。
在21％的氧濃度(即空氣中)下在500毫升的室內測試no發(fā)生器14?？刂破?3設計用來使用下述設置來使電極36打火花：b＝100；n＝10；p＝140μs；以及h＝10μs。將no發(fā)生器運行1分鐘，在三分之一個絕對大氣壓力(ata)、二分之一個ata、一個ata和兩個ata下測定no和no2濃度。圖13顯示在不同大氣壓下的no和no2濃度。如圖13所示，與在一個ata下生成的no和no2濃度相比，隨著ata的減小，no和no2的產(chǎn)生減少，隨著ata的增大，no和no2的產(chǎn)生增加。然而，在各個受試大氣壓下，no2/no的比例基本保持恒定。
實施例5：在不同的氧和氮濃度下測定進入和離開no發(fā)生器14的清除劑42的no和no2濃度。
在5l/min的恒定氣體流速下測試no發(fā)生器14。電極36由銥-鉑制成。測試使用圖9所示的測試設定在大氣壓下進行。清除劑42包含72克(g)的ca(oh)2，后過濾器44安置在清除劑42下游。控制器33設計用來使用下述設置來使電極36打火花：b＝25；n＝35；p＝240μs；以及h＝100μs。在21％(即空氣)、50％和80％的氧水平和余量的氮條件下，在清除劑42的進入處(即上游)和離開處(即下游)測定由no發(fā)生器14產(chǎn)生的no和no2濃度。圖14顯示測試過程中測得的no和no2濃度。如圖14所示，在21％氧的條件下(即空氣中)，no發(fā)生器14產(chǎn)生了48±5ppm的no，并且有44±5ppm離開了清除劑42。no發(fā)生器14產(chǎn)生了4.1±0.4ppm的no2，并且有0.5±0.03ppm離開了清除劑42。在50％氧的條件下，no發(fā)生器14產(chǎn)生了68±11ppm的no，并且有62±11ppm離開了清除劑42。no發(fā)生器14產(chǎn)生了6.2±0.4ppm的no2，并且有0.7±0.02ppm離開了清除劑42。在80％氧的條件下，no發(fā)生器14產(chǎn)生了41±1ppm的no，并且有37±2ppm離開了清除劑42。no發(fā)生器14產(chǎn)生了3.9±0.5ppm的no2，并且有0.9±0.04ppm離開了清除劑42。因此，清除劑42除去了約87％～95％的由no發(fā)生器14產(chǎn)生的no2。這些結果表明，清除劑42能在不減少no濃度的情況下高效地除去no2(在清除后低于環(huán)境保護局(epa)的限制)。
實施例6：測定no發(fā)生器102的清除劑42的進入處和離開處的no和no2濃度。
如上所述，no發(fā)生器102與no發(fā)生器14相似，但設置在吸氣通路18的管線中、呼出的co2的上游，這能使清除劑42的尺寸減小。在5l/min的恒定氣體流速下測試no發(fā)生器102。測試使用圖9所示的測試設定在大氣壓下進行。電極36由銥-鉑制成。清除劑42包含15g的ca(oh)2，后過濾器44安置在清除劑42下游?？刂破?3設計用來使用下述設置來使電極36打火花：b＝35；n＝25；p＝240μs；以及h＝70μs。在21％(即空氣)、50％和80％的氧水平和余量的氮條件下，在清除劑42的進入處(即上游)和離開處(即下游)測定由no發(fā)生器102產(chǎn)生的no和no2濃度。圖15顯示測試過程中測得的no和no2濃度。如圖15所示，清除劑42除去了約95％以上的由no發(fā)生器102產(chǎn)生的no2。這些結果與更大(75g)的清除劑42相似。因此，在no發(fā)生器102中使用的具有更小的氣流阻力(例如0.2cmh20*min*l-1)的更小的清除劑42能在不減少no濃度的情況下有效地除去no2。
實施例7：測定由no發(fā)生器14產(chǎn)生的o3濃度并對其進行清除。
在5l/min的恒定氣體流速下測試no發(fā)生器14。電極36由銥-鉑制成。測試使用圖9所示的測試設定在大氣壓下進行。清除劑42包含72克(g)的ca(oh)2，后過濾器44安置在清除劑42下游?？刂破?3設計用來使用下述設置來使電極36打火花：b＝25；n＝35；p＝240μs；以及h＝100μs。在21％(即空氣)、50％和80％的氧水平和余量的氮的條件下，在清除劑42的進入處(即上游)和離開處(即下游)測定由no發(fā)生器14產(chǎn)生的o3濃度。圖16顯示測試過程中測得的o3濃度。如圖16所示，在21％氧的條件下(即空氣中)，no發(fā)生器14產(chǎn)生了十億分之17±2(ppb)的o3，并且有<0.1ppb離開了清除劑42。在50％氧的條件下，no發(fā)生器14產(chǎn)生了18±10ppb的o3，并且有<0.1ppb離開了清除劑42。在80％氧的條件下，no發(fā)生器14產(chǎn)生了20±1ppb的o3，并且有<0.1ppb離開了清除劑42。這些結果表明，清除劑能高效地將o3除去至遠低于epao3限制的可忽略水平。在no發(fā)生器102的更小的清除劑42的測試中也得到了類似的結果。
實施例8：電極腐蝕。
如上所述，電極可能會因打火花而隨著時間分解和蒸發(fā)。圖17a顯示新的銥電極端，圖17b顯示進行10天的以5l/min的氣體流速產(chǎn)生50ppm的no的操作后的用過的銥電極端。如圖17b所示，電極端因為火花事件而發(fā)生降解，損失材料。因此，對no發(fā)生器14和102中的后過濾器44以及no發(fā)生器201和301中的后過濾器218有需求。由于電極的腐蝕和蒸發(fā)，電極碎片沉積于后過濾器44、218上。為了驗證后過濾器44、218對電極碎片的捕獲，在10天的打火花后，對顆粒尺寸截止值為0.22μm的后過濾器成像。圖18a顯示新的0.22μm后過濾器，圖18b顯示10天的操作后的0.22μm后過濾器。如圖18b所示，用過的0.22μm或過濾器含有銥碎片。這通過圖19a和圖19b的圖中所示的能量色散x射線(edx)光譜得以驗證。圖19a顯示新的0.22μm后過濾器的edx光譜，圖19b顯示用過的0.22μm后過濾器的edx光譜。如圖19a和19b所示，用過的0.22μm后過濾器含有銥，而新的0.22μm后過濾器不含銥。因此，一個0.22μm后過濾器就足以且必須捕獲由電極腐蝕產(chǎn)生的電極碎片。
實施例9：通過改變電極組成來將no2的生成減至最小。
使用由碳化鎢、碳、鎳和銥制成的電極36，在5l/min的恒定氣體流速下測試no發(fā)生器14。測試使用圖9所示的測試設定在大氣壓下進行?？刂破?3設計用來使用下述設置來使電極36打火花：b＝25；n＝35；p＝240μs；以及h＝50μs。圖20顯示以不同的電極組成產(chǎn)生的no2/no的比例。如圖20所示，銥電極產(chǎn)生了4.5±0.1％的no2/no，鎳電極產(chǎn)生了6.5±0.1％的no2/no，碳電極產(chǎn)生了7.8±0.5％的no2/no，碳化鎢電極產(chǎn)生了12.9±1.9％的no2/no。顯然，no2/no的比例越低越好，因此銥電極是電極36的組成的理想選擇。
實施例10：測定no和no2透過no發(fā)生器102的膜104的擴散速率。
如上所述，因為no發(fā)生器102安置在吸氣通路18的管線中，所以微孔膜104可以安置在電極36周圍來保護它們不受水滴或氣道分泌物的影響。在產(chǎn)生no時，在0.5l/min的恒定氣體流速下對no發(fā)生器102進行5分鐘的測試。將5分鐘內產(chǎn)生的no和no2取平均，并測定帶有膜104(+)和不帶有膜104(－)的條件下的濃度?？刂破?3設計用來使用下述兩套設置來使電極36打火花：設置#1：b＝25；n＝35；p＝240μs；以及h＝30μs。設置#2：b＝25；n＝35；p＝240μs；以及h＝60μs。圖21顯示在兩種不同的打火花設置下、在帶有膜104(+)和不帶有膜104(－)的條件下在5分鐘內產(chǎn)生的no和no2濃度。如圖21所示，在帶有膜104(+)的條件下產(chǎn)生的no是在不帶有膜104(－)的條件下產(chǎn)生的no的95±2％，并且在帶有膜104(+)的條件下產(chǎn)生的no2是在不帶有膜104(－)的條件下產(chǎn)生的no的95±1％。因此，增加膜104不能顯著改變no發(fā)生器102的no產(chǎn)生特性。
動物研究
動物研究經(jīng)馬薩諸塞州綜合醫(yī)院(馬薩諸塞州波士頓)的機構動物護理和使用委員會批準。對八頭重32±2kg的羔羊(新英格蘭綿羊，新罕布什爾州的都福公司(dover))進行研究。吸入通過面罩輸送的氧氣中的5％異氟烷(1-氯-2,2,2-三氟乙基二氟甲基醚，伊利諾伊州迪爾菲爾德的巴克斯特公司(baxter))來引發(fā)全身麻醉，隨后在外科手術過程中維持在50％的氧氣中含有1-4％的異氟烷水平。氣管插管后，在羔羊體內留置頸動脈肺動脈導管。所有血液動力學測定均在麻醉的羔羊中進行，該羔羊用機械呼吸機(型號7200，加利福尼亞州普萊森頓的普麗班尼特公司(puritanbennett))以400ml/min的潮氣量和12-15次呼吸/分鐘的速率通氣。
為了引發(fā)肺動脈高血壓，將強效肺血管收縮劑u46619(密歇根州安娜堡的卡曼化學公司(caymanchemical))、即前列腺素內過氧化物h2的類似物以0.8-0.9μg/kg/min靜脈輸注，從而將肺動脈壓(pap)提升至30mmhg。用gould6600放大系統(tǒng)(俄亥俄州伊斯特萊克的古爾德電子公司(gouldelectronics,inc.))持續(xù)監(jiān)測平均動脈壓和pap。在基線上、在u46619輸注過程中、以及在吸入no前后間歇地測定肺毛細血管楔壓、心率、心輸出量，該no是用呼吸系統(tǒng)10產(chǎn)生的no、用呼吸系統(tǒng)100產(chǎn)生的no、或從壓縮氣體鋼瓶輸送并稀釋至相同水平的no。通過熱稀釋來評價心輸出量，在靜脈內推注10ml的冰冷鹽水溶液后，取3次測定的平均值。用標準公式計算出肺血管阻力指數(shù)(pvri)和心臟指數(shù)(ci)。氣體鋼瓶含有在氮中稀釋的500ppm的no。
實施例11：使用呼吸系統(tǒng)10在麻醉的羔羊中由空氣持續(xù)地產(chǎn)生no。
用作為患者11的麻醉的羔羊來測試呼吸系統(tǒng)10。u46619給藥30分鐘后，產(chǎn)生基線(bl)，然后啟動呼吸系統(tǒng)10的no發(fā)生器14來持續(xù)地打火花(即產(chǎn)生no)。no以5l/min泵入吸氣通路18。電極36由銥-鉑制成。一旦啟動，控制器33就設計用來使用下述設置來使電極36進行4分鐘的打火花：b＝35；n＝25；p＝240μs；以及h＝100μs，這產(chǎn)生了約40ppm的no，然后控制器33停止no發(fā)生器14。在將21％的氧供至no發(fā)生器14的進口24時、將50％的氧供至no發(fā)生器14的進口24時進行測試，并與從氣體鋼瓶以相同濃度向麻醉的羔羊提供no的情況進行比較。
圖22a顯示測試持續(xù)時間內的麻醉的羔羊的平均肺動脈壓(pap)，圖22b顯示測試持續(xù)時間內的麻醉的羔羊的肺血管阻力指數(shù)(pvri)。如圖22a和22b所示，在呼吸21％和50％的氧時，在4分鐘的窗口400過程中，當由no發(fā)生器14持續(xù)地產(chǎn)生no時，pap和pvri均迅速降低。此外，由no發(fā)生器14產(chǎn)生的no的pap和pvri降低，該降低與從氣體鋼瓶通過稀釋以相同水平供給的no的pap和pvri的降低相似。所以，在實施no吸入療法時，呼吸系統(tǒng)10可以是氣體鋼瓶的切實可行且等效的替代。
實施例12：使用呼吸系統(tǒng)100在麻醉的羔羊中由空氣持續(xù)地產(chǎn)生no。
用作為患者11的麻醉的羔羊來測試呼吸系統(tǒng)100。u46619給藥30分鐘后，產(chǎn)生基線(bl)，然后啟動呼吸系統(tǒng)100的no發(fā)生器102來持續(xù)地打火花(即產(chǎn)生no)。電極36由銥-鉑制成。一旦啟動，控制器33就設計用來使用下述設置來使電極36進行4分鐘的打火花：b＝35；n＝25；p＝240μs；以及h＝100μs，這產(chǎn)生了約40ppm的no，然后控制器33停止no發(fā)生器102。在將21％的氧供至吸氣通路18時、將50％的氧供至吸氣通路18時、以及從壓縮氣體鋼瓶稀釋并向麻醉的羔羊提供no時進行測試。
圖23a顯示測試持續(xù)時間內的麻醉的羔羊的平均肺動脈壓(pap)，圖23b顯示測試持續(xù)時間內的麻醉的羔羊的肺血管阻力指數(shù)(pvri)。如圖23a和23b所示，在呼吸21％和50％的氧時，在4分鐘的窗口402過程中，當由no發(fā)生器102持續(xù)地產(chǎn)生no時，pap和pvri均迅速降低。此外，由no發(fā)生器102產(chǎn)生的no的pap和pvri降低，該降低與由氣體鋼瓶供給的no的pap和pvri的降低相似。此外，呼吸系統(tǒng)100的性能與呼吸系統(tǒng)10相似。所以，在實施no吸入療法時，呼吸系統(tǒng)100可以提供壓縮氣體鋼瓶的切實可行且等效的替代。
實施例13：使用呼吸系統(tǒng)100在麻醉的羔羊中由空氣間歇地產(chǎn)生no。
用作為患者11的麻醉的羔羊來測試呼吸系統(tǒng)100。u46619給藥30分鐘后，產(chǎn)生基線(bl)，然后啟動呼吸系統(tǒng)100的no發(fā)生器102來間歇地打火花(即產(chǎn)生no)。電極36由銥-鉑制成?？刂破?3設計用來使用下述設置來使電極36只在吸氣的第一個0.8秒內打火花，歷時4分鐘：b＝35；n＝25；p＝240μs；以及h＝100μs，然后控制器33停止no發(fā)生器102。在將21％的氧供至吸氣通路18時、將50％的氧供至吸氣通路18時、以及從氣體鋼瓶向麻醉的羔羊提供no時進行測試。
圖24a顯示測試持續(xù)時間內的麻醉的羔羊的pap，圖24b顯示測試持續(xù)時間內的麻醉的羔羊的pvri。如圖24a和24b所示，在呼吸21％和50％的氧時，在4分鐘的窗口400過程中，當由no發(fā)生器102在吸氣的第一個0.8秒內產(chǎn)生no時，平均肺動脈壓(pap)和肺血管阻力指數(shù)(pvri)迅速降低。此外，由no發(fā)生器102產(chǎn)生的no的pap和pvri降低，該降低與由壓縮氣體鋼瓶供給并稀釋的no的pap和pvri的降低相似。此外，使電極36間歇地打火花時的呼吸系統(tǒng)100的性能與使電極36持續(xù)地打火花時的呼吸系統(tǒng)100和呼吸系統(tǒng)10相似。所以，實施no吸入療法時，用呼吸系統(tǒng)100間歇地產(chǎn)生no可以是氣體鋼瓶的切實可行的替代。
雖然在上文中描述的本發(fā)明，但本發(fā)明延伸到上文所列或以下描述中的技術特征的任意組合。雖然在此參照附圖詳細描述了本發(fā)明的說明性實施方式，但應理解，本發(fā)明不限于這些精確的實施方式。而且，考慮單獨或作為一個實施方式的一部分來描述的特定技術特征可以與其它單獨描述的技術特征或其它實施方式的一部分進行組合，盡管該其它技術特征和實施方式未提及該特定技術特征。因此，本發(fā)明延伸到并未描述過的這些特定組合。
在上文中結合特定的實施方式和實施例來描述本發(fā)明時，本發(fā)明并不限于此，多種其它實施方式、實施例、應用、對實施方式、實施例和應用的更改和背離應當包含在這里所附的權利要求書的范圍內。這里引用的每個專利和出版物的全文內容通過參考結合入本文，就如同每個這些專利和出版物單獨通過參考結合入本文那樣。
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