本發(fā)明總的涉及一種用于選擇和分配藥劑的若干用戶可變劑量的藥物輸送裝置，以及用于組裝用于這種裝置的驅(qū)動彈簧的方法。

背景技術(shù)：

筆型藥物輸送裝置具有其中由沒有正式醫(yī)療培訓(xùn)的人進(jìn)行日常注射的應(yīng)用。這在患有糖尿病的患者中可能越來越普遍，其中自我治療使得這樣的患者能夠有效地控制其疾病。在實踐中，這種藥物輸送裝置允許使用者個別地選擇和分配藥劑的若干用戶可變劑量。本發(fā)明不涉及通常所說的固定劑量裝置：該固定劑量裝置僅允許分配預(yù)定劑量，而沒有增加或減少設(shè)定劑量的可能性。

基本上有兩種類型的藥物輸送裝置：可復(fù)位裝置(即，可重復(fù)使用裝置)和不可復(fù)位裝置(即，一次性裝置)。例如，一次性筆式輸送裝置作為自容裝置(self-contained device)提供。這種自容裝置不具有可移除的預(yù)填充藥筒。相反，在不破壞裝置本身的情況下，不可能從這些裝置移除和更換預(yù)填充藥筒。因此，這種一次性裝置不需要具有可復(fù)位的劑量設(shè)定機(jī)構(gòu)。本發(fā)明涉及可重復(fù)使用的裝置，其允許裝置的復(fù)位和藥筒的更換。所述裝置的復(fù)位通常涉及將活塞桿或?qū)輻U從延伸(遠(yuǎn)側(cè))位置(即，劑量分配后的位置)移動到更縮回(近側(cè))位置。

這些類型的筆式輸送裝置(這樣命名是因為它們通常類似于放大的鋼筆)通常包括三個主要元件：藥筒部，其包括通常容納在殼體或保持器內(nèi)的藥筒；針組件，其連接到所述藥筒部的一個端部；和配量部，其連接到所述藥筒部的另一端部。藥筒(通常稱為安瓿瓶)通常包括填充有藥劑(例如胰島素)的儲存器、位于藥筒儲存器一端的可移動的橡膠型塞子或阻塞件，以及位于另一通常頸縮的端部處的具有可刺穿的橡膠密封件的頂部。卷曲的環(huán)形金屬帶通常用于將橡膠密封件保持在適當(dāng)位置。雖然藥筒殼體可以通常由塑料制成，但是藥筒儲存器過去由玻璃制成。

針組件通常是可更換的雙頭針組件。在注射之前，可更換的雙頭針組件附接到藥筒組件的一端，設(shè)定劑量，然后給藥所述設(shè)定劑量。這種可移除的針組件可以被螺紋連接到或推動(即，卡扣)到藥筒組件的可刺穿的密封端上。

配量部或者劑量設(shè)定機(jī)構(gòu)典型地是用以設(shè)定(選擇)劑量的筆式裝置的一部分。在注射期間，容納在劑量設(shè)定機(jī)構(gòu)中的主軸或者活塞桿壓靠于藥筒的塞子或者阻塞件。該力導(dǎo)致容納在藥筒中的藥劑被注射通過附接的針組件。在注射然后，如大多數(shù)藥物輸送裝置和/或針組件制造商和供應(yīng)商推薦的，針組件被移去并且棄用。

藥物輸送裝置類型的進(jìn)一步區(qū)分涉及驅(qū)動機(jī)構(gòu)：存在手動驅(qū)動的裝置，例如由用戶對注射按鈕施加力；由彈簧等驅(qū)動的裝置；和結(jié)合這兩種構(gòu)思的裝置，即仍需要用戶施加注射力的彈簧輔助裝置。彈簧型的裝置包括預(yù)加載的彈簧及在劑量選擇期間由用戶加載的彈簧。一些儲能裝置使用預(yù)加載的彈簧和例如在劑量設(shè)定期間由用戶提供的附加能量的組合。

未公布專利申請PCT/EP2014/056989涉及一種包括驅(qū)動彈簧的藥物輸送裝置，該驅(qū)動彈簧是扭力彈簧，其一端附接到裝置的殼體且另一端附接到在劑量設(shè)定和劑量分配期間相對于殼體能夠旋轉(zhuǎn)的劑量設(shè)定構(gòu)件。計量元件介于殼體和劑量設(shè)定構(gòu)件之間。計量元件在殼體中在軸向上被引導(dǎo)且與劑量設(shè)定構(gòu)件螺紋接合，使得當(dāng)劑量設(shè)定構(gòu)件相對于殼體旋轉(zhuǎn)時，計量元件相對于殼體且相對于劑量設(shè)定構(gòu)件在軸向上平移。驅(qū)動彈簧在劑量設(shè)定期間拉緊(加載)，并且在劑量分配期間釋放儲存的能量。

期望的是對驅(qū)動彈簧預(yù)先加載，使得它即使僅僅分配小劑量時(即，當(dāng)劑量設(shè)定動作使彈簧僅部分拉緊時)也提供足夠轉(zhuǎn)矩。另一方面，預(yù)先加載的扭力彈簧的組裝是復(fù)雜的，特別是如果扭力彈簧要被附接到與另外組成部分螺紋接合的組成部分。本發(fā)明目的在于提供一種用于組裝允許在組裝期間對驅(qū)動彈簧預(yù)先加載的彈簧驅(qū)動的藥物輸送裝置的方法，并提供這種藥物輸送裝置。

技術(shù)實現(xiàn)要素：

該目的通過根據(jù)權(quán)利要求1的方法和根據(jù)權(quán)利要求10的藥物輸送裝置實現(xiàn)。

根據(jù)本發(fā)明的方法優(yōu)選地包括以下步驟：將扭力彈簧以一端附接到例如殼體的第一轉(zhuǎn)向固定組成部分，并以另一端附接到例如數(shù)字套筒或者劑量設(shè)定構(gòu)件的可旋轉(zhuǎn)組成部分，其中所述可旋轉(zhuǎn)組成部分與例如在軸向上可移動的計量元件的第二轉(zhuǎn)向固定組成部分螺紋接合，所述第二轉(zhuǎn)向固定組成部分設(shè)有第一旋轉(zhuǎn)止擋以阻止所述可旋轉(zhuǎn)組成部分相對于第二轉(zhuǎn)向固定組成部分在第一彈簧釋放方向上旋轉(zhuǎn)超過所述第一旋轉(zhuǎn)止擋。優(yōu)選地，所述彈簧在被附接時處于松弛(未加載)狀態(tài)，以利于所述彈簧的安裝。然后，所述可旋轉(zhuǎn)組成部分背離所述第一旋轉(zhuǎn)止擋在第二彈簧加載方向上旋轉(zhuǎn)，直至所述可旋轉(zhuǎn)組成部分由于螺紋脫離而從所述第二轉(zhuǎn)向固定組成部分脫離。在所述可旋轉(zhuǎn)組成部分從所述第二轉(zhuǎn)向固定組成部分脫離的情況下，所述可旋轉(zhuǎn)組成部分繼續(xù)在所述第二彈簧加載方向上旋轉(zhuǎn)。然后，使所述可旋轉(zhuǎn)組成部分在所述第一彈簧釋放方向上旋轉(zhuǎn)，使得所述可旋轉(zhuǎn)組成部分重新接合所述第二轉(zhuǎn)向固定組成部分。此后，第二旋轉(zhuǎn)止擋被附接到所述可旋轉(zhuǎn)組成部分和/或所述第二轉(zhuǎn)向固定組成部分，以阻止所述可旋轉(zhuǎn)組成部分相對于所述第二轉(zhuǎn)向固定組成部分在所述第二彈簧加載方向上旋轉(zhuǎn)超過所述第二旋轉(zhuǎn)止擋。這一方法允許以最小額外工作對所述驅(qū)動彈簧組裝和加載。換句話說，本發(fā)明的要旨在于：通過允許螺母脫離帶螺紋部件，固定到帶螺紋部件的扭力彈簧能夠在安裝到螺母型部件時被加載，即使當(dāng)所需的加載轉(zhuǎn)數(shù)大于螺母行程也能夠進(jìn)行。在加載然后安裝端頭止擋防止在裝置的稍后使用期間，例如計量元件的螺母從例如數(shù)字套筒或者劑量設(shè)定構(gòu)件的帶螺紋部件脫離。

優(yōu)選地，所述可旋轉(zhuǎn)組成部分相對于所述第二轉(zhuǎn)向固定組成部分設(shè)置，使得當(dāng)所述可旋轉(zhuǎn)組成部分開始在第二彈簧加載方向上旋轉(zhuǎn)時，所述第一旋轉(zhuǎn)止擋有效。換句話說，所述可旋轉(zhuǎn)組成部分和所述第二轉(zhuǎn)向固定組成部分處于由所述第一旋轉(zhuǎn)止擋限定的結(jié)束位置，該結(jié)束位置可以是藥物輸送裝置的最小劑量位置(零撥選單位)。這意味著在所述可旋轉(zhuǎn)組成部分的彈簧加載旋轉(zhuǎn)之前所述彈簧在該結(jié)束位置中未加載，并且當(dāng)在裝配方法結(jié)束而返回到該結(jié)束位置時被預(yù)先加載(拉緊)。

例如殼體的所述第一轉(zhuǎn)向固定組成部分可以在轉(zhuǎn)向上聯(lián)接到例如計量元件的所述第二轉(zhuǎn)向固定組成部分，以防止相對旋轉(zhuǎn)。但是，可以允許相對軸向移動。另外，例如計量元件的第二轉(zhuǎn)向固定組成部分在到達(dá)或正處于結(jié)束位置時可被允許執(zhí)行小的旋轉(zhuǎn)移動，同時被大體上引導(dǎo)為在轉(zhuǎn)向上約束至所述殼體。

優(yōu)選地，至少在沿著所述彈簧加載方向的旋轉(zhuǎn)期間，所述可旋轉(zhuǎn)組成部分被可旋轉(zhuǎn)工具接合，同時所述第一轉(zhuǎn)向固定組成部分在轉(zhuǎn)向上被另一工具約束。由此，兩個工具的相對旋轉(zhuǎn)對所述彈簧加載。從而，彈簧加載可以是藥物輸送裝置的組裝期間的自動過程步驟。

所述可旋轉(zhuǎn)組成部分在所述第一彈簧釋放方向上的旋轉(zhuǎn)可以通過所述扭力彈簧實現(xiàn)。換句話說，所述可旋轉(zhuǎn)組成部分可以簡單地被釋放，以允許扭力彈簧回卷所述可旋轉(zhuǎn)組成部分。作為替代，所述可旋轉(zhuǎn)組成部分可以由所述可旋轉(zhuǎn)工具旋轉(zhuǎn)。優(yōu)選地，所述可旋轉(zhuǎn)組成部分在所述第一彈簧釋放方向上旋轉(zhuǎn)，直至所述第一旋轉(zhuǎn)止擋阻止所述可旋轉(zhuǎn)組成部分相對于所述第二轉(zhuǎn)向固定組成部分在第一彈簧釋放方向上的旋轉(zhuǎn)。

所述第二旋轉(zhuǎn)止擋優(yōu)選地例如通過卡扣附接或者通過粘結(jié)、焊接等等永久性附接到所述可旋轉(zhuǎn)組成部分。這阻止機(jī)構(gòu)的不慎分離。

在附接期間或者在稍后階段(例如，在加載期間)，所述扭力彈簧在軸向上在所述第一轉(zhuǎn)向固定組成部分和所述可旋轉(zhuǎn)組成部分被壓縮。所述彈簧的軸向載荷可以用以將另外的組成部分保持就位和/或使得所述驅(qū)動彈簧另外地用作離合器彈簧和/或觸發(fā)器彈簧。

根據(jù)本發(fā)明的方法可以是用于組裝藥物輸送裝置的方法的一部分，其可以進(jìn)一步包括組裝藥筒保持器、活塞桿、驅(qū)動套筒、螺母、按鈕、劑量選擇器、離合器片和/或離合器彈簧的步驟。所述第一轉(zhuǎn)向固定組成部分可以是所述藥物輸送裝置的殼體，所述可旋轉(zhuǎn)組成部分優(yōu)選地是數(shù)字套筒或者劑量設(shè)定構(gòu)件并且所述第二轉(zhuǎn)向固定組成部分可以是能夠在軸向上移動的計量元件。

用于選擇和分配藥劑的若干用戶可變劑量的藥物輸送裝置可以包括優(yōu)選地為扭力彈簧的驅(qū)動彈簧、在轉(zhuǎn)向上固定的殼體、優(yōu)選地能夠在劑量設(shè)定、劑量修正和劑量分配期間旋轉(zhuǎn)的并且在軸向上被約束到所述殼體的可旋轉(zhuǎn)的數(shù)字套筒，以及與所述可旋轉(zhuǎn)的數(shù)字套筒螺紋接合且以軸向上可移位的方式在所述殼體內(nèi)被引導(dǎo)的在轉(zhuǎn)向上固定的計量元件。優(yōu)選地，所述驅(qū)動彈簧是一端附接到所述殼體且另一端附接到所述數(shù)字套筒的預(yù)先加載的扭力彈簧。根據(jù)本發(fā)明一方面，數(shù)字套筒相對于所述計量元件的旋轉(zhuǎn)移動在第一彈簧釋放方向上由第一旋轉(zhuǎn)止擋限制，并且在第二彈簧加載方向上由第二旋轉(zhuǎn)止擋限制，第二旋轉(zhuǎn)止擋是永久性附接到數(shù)字套筒和/或計量元件的單獨的組成部分。這允許在第二旋轉(zhuǎn)止擋尚末附接到數(shù)字套筒和/或計量元件的情況下，彈簧在組裝狀態(tài)下被加載。

活塞桿可以聯(lián)接到殼體，使得活塞桿由驅(qū)動彈簧驅(qū)動相對于殼體可移動。優(yōu)選地，活塞桿與所述殼體螺紋接合，其中彈簧驅(qū)動的活塞桿移動是旋轉(zhuǎn)和軸向位移的組合。作為替代例，活塞桿可以在所述殼體中被引導(dǎo)，使得活塞桿在轉(zhuǎn)向上被約束至所述殼體，但允許在軸向上移位?；钊梢灾苯佑蓮椈沈?qū)動，或者優(yōu)選地利用介于活塞桿和彈簧之間的至少一個組成部分被間接地驅(qū)動。例如，驅(qū)動套筒可以介于活塞桿和數(shù)字套筒之間，所述驅(qū)動套筒由驅(qū)動彈簧驅(qū)動相對于殼體可移動。優(yōu)選地，所述驅(qū)動套筒由所述驅(qū)動彈簧引起的移動是旋轉(zhuǎn)。

在優(yōu)選實施例中，所述驅(qū)動套筒能夠相對于所述殼體在劑量設(shè)定位置和劑量分配位置之間移動，在所述劑量設(shè)定位置，所述驅(qū)動套筒在轉(zhuǎn)向上被約束至所述殼體，而在所述劑量分配位置，所述驅(qū)動套筒在轉(zhuǎn)向上從所述殼體斷開。換句話說，所述驅(qū)動套筒的軸向移動可用以使藥物輸送裝置在劑量設(shè)定(和劑量修正)模式和劑量分配模式之間轉(zhuǎn)換。

所述藥物輸送裝置可以另外包括介于數(shù)字套筒和驅(qū)動套筒之間的離合器。優(yōu)選地，所述離合器在劑量分配期間將所述數(shù)字套筒和所述驅(qū)動套筒在轉(zhuǎn)向上聯(lián)接起來，并且在劑量設(shè)定(和劑量修正)期間使所述數(shù)字套筒和所述驅(qū)動套筒在轉(zhuǎn)向上斷開。

所述藥物輸送裝置可以另外包括容納藥劑的藥筒。如本文中使用的，術(shù)語“藥劑”意指含有至少一種藥學(xué)活性化合物的藥物配制劑，

其中在一個實施方案中，所述藥學(xué)活性化合物具有多至1500Da的分子量并且/或者是肽、蛋白質(zhì)、多糖、疫苗、DNA、RNA、酶、抗體或其片段、激素或寡核苷酸，或是上述藥學(xué)活性化合物的混合物，

其中在又一個實施方案中，所述藥學(xué)活性化合物對于治療和/或預(yù)防糖尿病或與糖尿病有關(guān)的并發(fā)癥，諸如糖尿病性視網(wǎng)膜病(diabetic retinopathy)、血栓栓塞病癥(thromboembolism disorders)諸如深靜脈或肺血栓栓塞、急性冠狀動脈綜合征(acute coronary syndrome，ACS)、心絞痛、心肌梗死、癌癥、黃斑變性(macular degeneration)、炎癥、枯草熱、動脈粥樣硬化和/或類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎是有用的，

其中在又一個實施方案中，所述藥學(xué)活性化合物包括至少一種用于治療和/或預(yù)防糖尿病或與糖尿病有關(guān)的并發(fā)癥(諸如糖尿病性視網(wǎng)膜病)的肽，

其中在又一個實施方案中，所述藥學(xué)活性化合物包括至少一種人胰島素或人胰島素類似物或衍生物、胰高血糖素樣肽(glucagon-like peptide，GLP-1)或其類似物或衍生物、或毒蜥外泌肽-3(exedin-3)或毒蜥外泌肽-4(exedin-4)或毒蜥外泌肽-3或毒蜥外泌肽-4的類似物或衍生物。

胰島素類似物例如Gly(A21)、Arg(B31)、Arg(B32)人胰島素；Lys(B3)、Glu(B29)人胰島素；Lys(B28)、Pro(B29)人胰島素；Asp(B28)人胰島素；人胰島素，其中B28位的脯氨酸被替換為Asp、Lys、Leu、Val或Ala且其中B29位的賴氨酸可以替換為Pro；Ala(B26)人胰島素；Des(B28-B30)人胰島素；Des(B27)人胰島素；和Des(B30)人胰島素。

胰島素衍生物例如B29-N-肉豆蔻酰-des(B30)人胰島素；B29-N-棕櫚酰-des(B30)人胰島素；B29-N-肉豆蔻酰人胰島素；B29-N-棕櫚酰人胰島素；B28-N-肉豆蔻酰LysB28ProB29人胰島素；B28-N-棕櫚酰-LysB28ProB29人胰島素；B30-N-肉豆蔻酰-ThrB29LysB30人胰島素；B30-N-棕櫚酰-ThrB29LysB30人胰島素；B29-N-(N-棕櫚酰-Υ-谷氨酰)-des(B30)人胰島素；B29-N-(N-石膽酰-Υ-谷氨酰)-des(B30)人胰島素；B29-N-(ω-羧基十七酰)-des(B30)人胰島素和B29-N-(ω-羧基十七酰)人胰島素。

毒蜥外泌肽-4意指例如毒蜥外泌肽-4(1-39)，其是具有下述序列的肽：H His-Gly-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Leu-Ser-Lys-Gln-Met-Glu-Glu-Glu-Ala-Val-Arg-Leu-Phe-Ile-Glu-Trp-Leu-Lys-Asn-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-NH2。

毒蜥外泌肽-4衍生物例如選自下述化合物列表：

H-(Lys)4-des Pro36,des Pro37毒蜥外泌肽-4(1-39)-NH2,

H-(Lys)5-des Pro36,des Pro37毒蜥外泌肽-4(1-39)-NH2,

des Pro36[Asp28]毒蜥外泌肽-4(1-39),

des Pro36[IsoAsp28]毒蜥外泌肽-4(1-39),

des Pro36[Met(O)14,Asp28]毒蜥外泌肽-4(1-39),

des Pro36[Met(O)14,IsoAsp28]毒蜥外泌肽-4(1-39),

des Pro36[Trp(O2)25,Asp28]毒蜥外泌肽-4(1-39),

des Pro36[Trp(O2)25,IsoAsp28]毒蜥外泌肽-4(1-39),

des Pro36[Met(O)14Trp(O2)25,Asp28]毒蜥外泌肽-4(1-39),

des Pro36[Met(O)14Trp(O2)25,IsoAsp28]毒蜥外泌肽-4(1-39)；或

des Pro36[Asp28]毒蜥外泌肽-4(1-39),

des Pro36[IsoAsp28]毒蜥外泌肽-4(1-39),

des Pro36[Met(O)14,Asp28]毒蜥外泌肽-4(1-39),

des Pro36[Met(O)14,IsoAsp28]毒蜥外泌肽-4(1-39),

des Pro36[Trp(O2)25,Asp28]毒蜥外泌肽-4(1-39),

des Pro36[Trp(O2)25,IsoAsp28]毒蜥外泌肽-4(1-39),

des Pro36[Met(O)14Trp(O2)25,Asp28]毒蜥外泌肽-4(1-39),

des Pro36[Met(O)14Trp(O2)25,IsoAsp28]毒蜥外泌肽-4(1-39),

其中-Lys6-NH2基團(tuán)可以結(jié)合于毒蜥外泌肽-4衍生物的C端；

或下述序列的毒蜥外泌肽-4衍生物：

H-(Lys)6-des Pro36[Asp28]毒蜥外泌肽-4(1-39)-Lys6-NH2,

des Asp28 Pro36,Pro37,Pro38毒蜥外泌肽-4(1-39)-NH2,

H-(Lys)6-des Pro36,Pro38[Asp28]毒蜥外泌肽-4(1-39)-NH2,

H-Asn-(Glu)5des Pro36,Pro37,Pro38[Asp28]毒蜥外泌肽-4(1-39)-NH2,

des Pro36,Pro37,Pro38[Asp28]毒蜥外泌肽-4(1-39)-(Lys)6-NH2,

H-(Lys)6-des Pro36,Pro37,Pro38[Asp28]毒蜥外泌肽-4(1-39)-(Lys)6-NH2,

H-Asn-(Glu)5-des Pro36,Pro37,Pro38[Asp28]毒蜥外泌肽-4(1-39)-(Lys)6-NH2,

H-(Lys)6-des Pro36[Trp(O2)25,Asp28]毒蜥外泌肽-4(1-39)-Lys6-NH2,

H-des Asp28 Pro36,Pro37,Pro38[Trp(O2)25]毒蜥外泌肽-4(1-39)-NH2,

H-(Lys)6-des Pro36,Pro37,Pro38[Trp(O2)25,Asp28]毒蜥外泌肽-4(1-39)-NH2,

H-Asn-(Glu)5-des Pro36,Pro37,Pro38[Trp(O2)25,Asp28]毒蜥外泌肽-4(1-39)-NH2,

des Pro36,Pro37,Pro38[Trp(O2)25,Asp28]毒蜥外泌肽-4(1-39)-(Lys)6-NH2,

H-(Lys)6-des Pro36,Pro37,Pro38[Trp(O2)25,Asp28]毒蜥外泌肽-4(1-39)-(Lys)6-NH2,

H-Asn-(Glu)5-des Pro36,Pro37,Pro38[Trp(O2)25,Asp28]毒蜥外泌肽-4(1-39)-(Lys)6-NH2,

H-(Lys)6-des Pro36[Met(O)14,Asp28]毒蜥外泌肽-4(1-39)-Lys6-NH2,

des Met(O)14Asp28 Pro36,Pro37,Pro38毒蜥外泌肽-4(1-39)-NH2,

H-(Lys)6-desPro36,Pro37,Pro38[Met(O)14,Asp28]毒蜥外泌肽-4(1-39)-NH2,

H-Asn-(Glu)5-des Pro36,Pro37,Pro38[Met(O)14,Asp28]毒蜥外泌肽-4(1-39)-NH2,

des Pro36,Pro37,Pro38[Met(O)14,Asp28]毒蜥外泌肽-4(1-39)-(Lys)6-NH2,

H-(Lys)6-des Pro36,Pro37,Pro38[Met(O)14,Asp28]毒蜥外泌肽-4(1-39)-(Lys)6-NH2,

H-Asn-(Glu)5des Pro36,Pro37,Pro38[Met(O)14,Asp28]毒蜥外泌肽-4(1-39)-(Lys)6-NH2,

H-Lys6-des Pro36[Met(O)14,Trp(O2)25,Asp28]毒蜥外泌肽-4(1-39)-Lys6-NH2,

H-des Asp28 Pro36,Pro37,Pro38[Met(O)14,Trp(O2)25]毒蜥外泌肽-4(1-39)-NH2,

H-(Lys)6-des Pro36,Pro37,Pro38[Met(O)14,Asp28]毒蜥外泌肽-4(1-39)-NH2,

H-Asn-(Glu)5-des Pro36,Pro37,Pro38[Met(O)14,Trp(O2)25,Asp28]毒蜥外泌肽-4(1-39)-NH2,

des Pro36,Pro37,Pro38[Met(O)14,Trp(O2)25,Asp28]毒蜥外泌肽-4(1-39)-(Lys)6-NH2,

H-(Lys)6-des Pro36,Pro37,Pro38[Met(O)14,Trp(O2)25,Asp28]毒蜥外泌肽-4(S1-39)-(Lys)6-NH2,

H-Asn-(Glu)5-des Pro36,Pro37,Pro38[Met(O)14,Trp(O2)25,Asp28]毒蜥外泌肽-4(1-39)-(Lys)6-NH2；

或前述任一種毒蜥外泌肽-4衍生物的藥學(xué)可接受鹽或溶劑合物。

激素例如在Rote Liste,ed.2008,第50章中列出的垂體激素(hypophysis hormones)或下丘腦激素(hypothalamus hormones)或調(diào)節(jié)性活性肽(regulatory active peptides)和它們的拮抗劑，諸如促性腺激素(促濾泡素(Follitropin)、促黃體激素(Lutropin)、絨毛膜促性腺激素(Choriongonadotropin)、絕經(jīng)促性素(Menotropin))、Somatropine(生長激素(Somatropin))、去氨加壓素(Desmopressin)、特利加壓素(Terlipressin)、戈那瑞林(Gonadorelin)、曲普瑞林(Triptorelin)、亮丙瑞林(Leuprorelin)、布舍瑞林(Buserelin)、那法瑞林(Nafarelin)、戈舍瑞林(Goserelin)。

多糖例如葡糖胺聚糖(glucosaminoglycane)、透明質(zhì)酸(hyaluronic acid)、肝素、低分子量肝素或超低分子量肝素或其衍生物，或前述多糖的硫酸化，例如多硫酸化的形式，和/或其藥學(xué)可接受的鹽。多硫酸化低分子量肝素的藥學(xué)可接受鹽的一個實例是依諾肝素鈉(enoxaparin sodium)。

抗體是球狀血漿蛋白質(zhì)(～150kDa)，也稱為免疫球蛋白，其共有一種基礎(chǔ)結(jié)構(gòu)。因為它們具有添加至氨基酸殘基的糖鏈，所以它們是糖蛋白。每個抗體的基礎(chǔ)功能單元是免疫球蛋白(Ig)單體(僅含有一個Ig單元)；分泌的抗體也可以是具有兩個Ig單元的二聚體如IgA、具有四個Ig單元的四聚體如硬骨魚(teleost fish)的IgM、或具有五個Ig單元的五聚體如哺乳動物的IgM。

Ig單體是“Y”形分子，其由四條多肽鏈組成；兩條相同的重鏈和兩條相同的輕鏈，它們通過半胱氨酸殘基之間的二硫鍵連接。每條重鏈長約440個氨基酸；每條輕鏈長約220個氨基酸。每條重鏈和輕鏈均含有鏈內(nèi)二硫鍵，鏈內(nèi)二硫鍵穩(wěn)定它們的折疊。每條鏈都由稱為Ig域的結(jié)構(gòu)域構(gòu)成。這些域含有約70-110個氨基酸，并根據(jù)它們的大小和功能分類被歸入不同的范疇(例如，可變或V、恒定或C)。它們具有特征性的免疫球蛋白折疊，其中兩個β片層創(chuàng)建一種“三明治”形狀，該形狀由保守的半胱氨酸和其它帶電荷的氨基酸之間的相互作用而保持在一起。

哺乳動物Ig重鏈有五種類型，表示為α、δ、ε、γ、和μ。存在的重鏈的類型決定抗體的同種型；這些鏈分別可以在IgA、IgD、IgE、IgG、和IgM抗體中找到。

不同的重鏈的大小和組成是不同的；α和γ含有大約450個氨基酸，δ含有大約500個氨基酸，而μ和ε具有大約550個氨基酸。每條重鏈具有兩個區(qū)，即恒定區(qū)(CH)和可變區(qū)(VH)。在一個物種中，恒定區(qū)在同一同種型的所有抗體中是基本上相同的，但是在不同同種型的抗體中是不同的。重鏈γ、α和δ具有包含三個串聯(lián)Ig域的恒定區(qū)，和用于增加柔性的絞鏈區(qū)；重鏈μ和ε具有包含四個免疫球蛋白域的恒定區(qū)。重鏈的可變區(qū)在由不同B細(xì)胞生成的抗體中是不同的，但其對于由單個B細(xì)胞或單個B細(xì)胞克隆生成的所有抗體而言是相同的。每條重鏈的可變區(qū)為大約110氨基酸長并包含單個Ig域。

在哺乳動物中，有兩種類型的免疫球蛋白輕鏈，表示為λ和κ。輕鏈具有兩個連續(xù)的域：一個恒定域(CL)和一個可變域(VL)。輕鏈長大約211到217個氨基酸。每個抗體含有兩條輕鏈，它們總是相同的；在哺乳動物中每個抗體僅存在一種類型的輕鏈，或是κ或是λ。

如上文詳述的，雖然所有抗體的大體結(jié)構(gòu)非常相似，但是給定抗體的獨特性質(zhì)是由可變(V)區(qū)決定的。更具體地說，可變環(huán)--其在輕鏈(VL)上和重鏈(VH)上各有三個--負(fù)責(zé)結(jié)合抗原，即抗原特異性。這些環(huán)被稱為互補(bǔ)決定區(qū)(Complementarity Determining Regions，CDRs)。因為來自VH和VL域的CDR都對抗原結(jié)合位點有貢獻(xiàn)，所以是重鏈和輕鏈的組合，而不是其中單獨一個，決定最終的抗原特異性。

“抗體片段”含有如上定義的至少一個抗原結(jié)合片段，并呈現(xiàn)與衍生抗體片段的完整抗體基本上相同的功能和特異性。以木瓜蛋白酶(papain)限制性的蛋白水解消化將Ig原型裂解為三個片段。兩個相同的氨基末端片段是抗原結(jié)合片段(Fab)，每個片段含有一個完整L鏈和大約一半H鏈。第三個片段是可結(jié)晶片段(Fc)，其大小相似但包含的是兩條重鏈的羧基末端的那一半，并具備鏈間二硫鍵。Fc含有糖、補(bǔ)體結(jié)合位點、和FcR結(jié)合位點。限制性的胃蛋白酶(pepsin)消化產(chǎn)生含有兩條Fab和鉸鏈區(qū)的單一F(ab')2片段，其包括H-H鏈間二硫鍵。F(ab')2對于抗原結(jié)合而言是二價的。F(ab')2的二硫鍵可以裂解以獲得Fab'。此外，可將重鏈和輕鏈的可變區(qū)融合到一起以形成單鏈可變片段(scFv)。

藥學(xué)可接受鹽例如酸加成鹽和堿性鹽。酸加成鹽例如HCl或HBr鹽。堿性鹽例如具有選自堿或堿土的陽離子，例如Na+、或K+、或Ca2+，或銨離子N+(R1)(R2)(R3)(R4)的鹽，其中R1至R4彼此獨立地為：氫、任選取代的C1-C6烷基、任選取代的C2-C6烯基、任選取代的C6-C10芳基、或任選取代的C6-C10雜芳基。藥學(xué)可接受鹽的更多實例在"Remington's Pharmaceutical Sciences"17.ed.Alfonso R.Gennaro(Ed.),Mark Publishing Company,Easton,Pa.,U.S.A.,1985中及Encyclopedia of Pharmaceutical Technology中描述。

藥學(xué)可接受溶劑合物例如水合物。

附圖說明

現(xiàn)在將參考附圖說明本發(fā)明實施例，其中：

圖1示出了藥物輸送裝置的頂視圖；

圖2示出了圖1的裝置的部件的分解圖；和

圖3a-d示出了根據(jù)本發(fā)明的實施例的方法的步驟。

具體實施方式

圖1示出了注射筆形式的藥劑輸送裝置。該裝置具有遠(yuǎn)端(圖1中的左端)和近端(圖1中的右端)。藥物輸送裝置的組成部件顯示在圖2中。藥物輸送裝置包括主體或殼體10、藥筒保持器20、導(dǎo)螺桿(活塞桿)30、驅(qū)動套筒40、螺母50、劑量指示器(數(shù)字套筒)60、按鈕70、撥盤抓握部或劑量選擇器80、扭力彈簧90、藥筒100、計量元件110、離合器片120、離合器彈簧130和軸承140。可以提供具有針轂和針蓋的針組合件(未示出)作為附加部件，其能夠如上所述地更換。所有部件圍繞機(jī)構(gòu)的共同主軸線同心設(shè)置。

殼體10或主體是大體管狀元件，具有直徑增大的近端。殼體10為液體藥劑藥筒100和藥筒保持器20提供了位置、用于觀看數(shù)字套筒60上的劑量數(shù)字和計量元件110的窗口，以及在其外表面上用以在軸向上保持劑量選擇器80的、例如圓周凹槽的結(jié)構(gòu)。插入件包括接合活塞桿30的內(nèi)螺紋。殼體10另外用以在軸向上引導(dǎo)計量元件110的至少一個內(nèi)部軸向定向的狹槽等等。在圖中所示的實施例中，所述遠(yuǎn)端設(shè)有與藥筒保持器20部分重疊的軸向延伸的條帶。圖中將殼體10描繪為單個殼體部件。但是，殼體10能夠包括可以在裝置的組裝期間永久性附接到彼此的兩個或更多個殼體部件。驅(qū)動彈簧90以一端附接到殼體10。

藥筒保持器20位于殼體10的遠(yuǎn)側(cè)，并且被永久地附接到殼體10。藥筒保持器可以是管狀以接納藥筒100的透明或半透明部件。藥筒保持器20的遠(yuǎn)端可以設(shè)置有用于附接針組合件的裝置?？梢栽O(shè)置可移除的帽(未示出)以裝配在藥筒保持器20上，并且可以經(jīng)由殼體10上的夾子結(jié)構(gòu)來保持該可移除的帽。

柱塞桿30經(jīng)由花鍵接口在轉(zhuǎn)向上被約束到驅(qū)動套筒40。在旋轉(zhuǎn)時，通過柱塞桿30與殼體10的插入件的螺紋接口，迫使柱塞桿30相對于驅(qū)動套筒40軸向移動。導(dǎo)螺桿30是細(xì)長形構(gòu)件，帶有與殼體10的插入件的相應(yīng)螺紋接合的外螺紋。該接口包括至少一個縱向凹槽或者軌道和驅(qū)動器40的相應(yīng)的突起部或者花鍵。在遠(yuǎn)端，導(dǎo)螺桿30設(shè)有用于軸承140的卡接附接的接口。

驅(qū)動套筒40是中空構(gòu)件，包圍導(dǎo)螺桿30并且布置在數(shù)字套筒60中。它從與離合器片120的接口延伸，以接觸離合器彈簧130。驅(qū)動套筒40抵抗離合器彈簧130的偏壓在遠(yuǎn)側(cè)方向上并且在離合器彈簧130的偏壓作用下在相反的近側(cè)方向上相對于殼體10、柱塞桿30和數(shù)字套筒60在軸向上可移動。

與殼體10的花鍵齒接口阻止驅(qū)動套筒40在劑量設(shè)定期間旋轉(zhuǎn)。這一接口包括在驅(qū)動套筒40的遠(yuǎn)端處的一圈徑向延伸的外部齒，以及殼體部件10的相應(yīng)的徑向延伸的內(nèi)部齒。當(dāng)按鈕70被按壓時，這些驅(qū)動套筒40到殼體10的花鍵齒脫離，允許驅(qū)動套筒40相對于殼體10旋轉(zhuǎn)。與數(shù)字套筒60的另外花鍵齒接口在撥選期間不接合，但在按鈕70被按壓時接合，以防止驅(qū)動套筒40和數(shù)字套筒60之間在分配期間相對旋轉(zhuǎn)。在優(yōu)選實施方式中，這一接口包括在數(shù)字套筒60內(nèi)表面上的凸緣上的向內(nèi)指向花鍵，以及驅(qū)動套筒40的一圈徑向延伸的外部花鍵。這些相應(yīng)的花鍵分別位于數(shù)字套筒60和驅(qū)動套筒40上，使得驅(qū)動套筒40相對于(軸向固定的)數(shù)字套筒60的軸向移動使得花鍵接合或者脫離，以使得驅(qū)動套筒40和數(shù)字套筒60在轉(zhuǎn)向上聯(lián)接或斷開。

驅(qū)動套筒40的另外接口包括位于驅(qū)動套筒40近端面的一圈棘輪齒以及在離合器片120上的一圈相應(yīng)棘輪齒。

驅(qū)動器40具有螺紋部，以提供用于螺母50的螺旋狀軌道。另外，設(shè)置有最終劑量抵靠或者止擋，其可以是螺紋軌道的端部或者優(yōu)選地旋轉(zhuǎn)硬止擋，用于與螺母50的相應(yīng)最終劑量止擋相互作用，由此限制螺母50在驅(qū)動器螺紋上的移動。驅(qū)動器40的至少一個縱向花鍵接合導(dǎo)螺桿30的相應(yīng)軌道。

最終劑量螺母50位于數(shù)字套筒60和驅(qū)動套筒40之間。它經(jīng)由花鍵接口在轉(zhuǎn)向上被約束到數(shù)字套筒60。當(dāng)數(shù)字套筒60和驅(qū)動套筒40之間發(fā)生相對旋轉(zhuǎn)(僅在撥選期間)時，它經(jīng)由螺紋接口相對于驅(qū)動套筒40沿著螺旋狀路徑移動。作為替代，螺母50可以鍵接到驅(qū)動器40并且旋接到數(shù)字套筒60。最終劑量止擋設(shè)置在螺母50上，在設(shè)定的劑量對應(yīng)于藥筒100中的藥劑的余留可分配量時，接合驅(qū)動套筒40的止擋。

劑量指示器或數(shù)字套筒60是管狀元件。數(shù)字套筒60在劑量設(shè)定(通過劑量選擇器80)和劑量校正期間以及在劑量分配期間通過扭力彈簧90旋轉(zhuǎn)。數(shù)字套筒60例如通過內(nèi)殼體表面上的邊棱與外數(shù)字套筒表面上的凹槽的卡扣接合而在軸向上被約束至殼體10，同時相對于殼體10自由旋轉(zhuǎn)。驅(qū)動彈簧90以一端附接到數(shù)字套筒60。此外，數(shù)字套筒60與計量元件110螺紋接合，以使數(shù)字套筒的旋轉(zhuǎn)導(dǎo)致計量元件110的軸向位移。與計量元件110一起，數(shù)字套筒60限定零位置(“靜止”)和最大劑量位置。因此，數(shù)字套筒60可以看作劑量設(shè)定構(gòu)件。

數(shù)字套筒60包括數(shù)字套筒下部60a，數(shù)字套筒下部60a在組裝期間例如通過卡扣接合剛性固定到數(shù)字套筒上部60b，以形成數(shù)字套筒60。數(shù)字套筒下部60a和數(shù)字套筒上部60b是分離的部件，以允許在組裝期間當(dāng)數(shù)字套筒下部60a和數(shù)字套筒上部60b分離時的階段對驅(qū)動彈簧90進(jìn)行加載。此外，將數(shù)字套筒分成僅在組裝期間彼此固定的兩個部件，簡化了數(shù)字套筒模具工具和藥物輸送裝置的組裝。數(shù)字套筒下部60a被標(biāo)記有數(shù)字序列，這些數(shù)字序列通過計量元件110和殼體10中的開口可見，用以指示撥選的藥劑劑量。此外，數(shù)字套筒下部60a具有帶有與計量元件110接合的外螺紋的部分。端部止擋設(shè)置在螺紋的相反端部處，以限制相對于計量元件110的相對移動。更詳細(xì)地，數(shù)字套筒下部60a上的螺紋的遠(yuǎn)端限定最小位置止擋61，并且數(shù)字套筒上部60b上的近側(cè)螺紋端限定最大位置止擋62。計量元件110具有與數(shù)字套筒60上的螺紋接合的內(nèi)螺紋形式，當(dāng)藥物輸送裝置處于最小劑量位置或最大劑量位置時，該螺紋形式分別抵靠止擋61和62。

具有一圈花鍵的形式的離合器結(jié)構(gòu)在數(shù)字套筒上部60b上向內(nèi)指向地設(shè)置，用以在劑量設(shè)定和劑量校正期間接合按鈕70的花鍵。卡嗒發(fā)聲器臂設(shè)置在數(shù)字套筒60的外表面上，與驅(qū)動套筒40和計量構(gòu)件110相互作用以生成反饋信號。另外，數(shù)字套筒下部60a經(jīng)由包括至少一個縱向花鍵的花鍵接口在轉(zhuǎn)向上被約束到螺母50和離合器片120。另外，數(shù)字套筒下部60a包括用于附接扭力彈簧90的接口。

形成裝置的近端的按鈕70永久地花鍵連接到劑量選擇器80。中央芯柱從按鈕70的近側(cè)致動面向遠(yuǎn)側(cè)延伸。所述芯柱設(shè)有承載花鍵的凸緣，用于與數(shù)字套筒上部60b的花鍵接合。因此，當(dāng)按鈕70未被按壓時，其也通過花鍵與數(shù)字套筒上部60b花鍵接合，但是當(dāng)按下按鈕70時，該花鍵接口斷開。按鈕70具有帶花鍵的不連續(xù)環(huán)形裙部。當(dāng)按鈕70被按壓時，按鈕70上的花鍵與殼體10上的花鍵接合，防止按鈕70(以及劑量選擇器80)在分配期間的旋轉(zhuǎn)。當(dāng)按鈕70被釋放時，這些花鍵脫離，以允許撥選劑量。此外，在按鈕凸緣的內(nèi)側(cè)上設(shè)有一圈棘輪齒，用于與離合器片120相互作用。

劑量選擇器80在軸向上約束到殼體10。它經(jīng)由花鍵接口在轉(zhuǎn)向上約束到按鈕70。包括與由按鈕70的環(huán)狀裙部形成的花鍵結(jié)構(gòu)相互作用的凹槽的這一花鍵接口保持接合，而與劑量按鈕70的軸向位置無關(guān)。劑量選擇器80或者劑量撥盤抓握部是具有鋸齒形外裙部的套筒狀部件。

扭力彈簧90在其遠(yuǎn)端附接到殼體10，并且在另一端附接到數(shù)字套筒60。扭力彈簧90位于數(shù)字套筒60內(nèi)部，并且包圍驅(qū)動套筒40的遠(yuǎn)側(cè)部。如稍后將更詳細(xì)說明的，扭力彈簧90在組裝時被預(yù)卷繞到藥物輸送裝置中，以使其對數(shù)字套筒60施加轉(zhuǎn)矩，即使當(dāng)機(jī)構(gòu)處于零撥選單位、即處于靜止位置也是如此。劑量選擇器80為設(shè)定劑量的旋轉(zhuǎn)動作使數(shù)字套筒60相對于殼體10旋轉(zhuǎn)，并對扭力彈簧90進(jìn)一步加載。扭力彈簧90是驅(qū)動彈簧，其在劑量分配期間驅(qū)動數(shù)字套筒60，由此解卷。

在裝置的組裝期間，計量元件110、數(shù)字套筒下部60a和扭力彈簧90被組裝到殼體10中。然后，通過例如順時針(當(dāng)從裝置的近端看時)旋轉(zhuǎn)數(shù)字套筒下部60a，對扭力彈簧90加載，這導(dǎo)致計量元件110在近側(cè)方向上移動。由于數(shù)字套筒上部60b尚末存在，計量元件110將繼續(xù)移動，直至它與數(shù)字套筒下部60a上的螺紋失去接合。在計量元件110保持從數(shù)字套筒下部60a的螺紋脫離的情況下，數(shù)字套筒下部60a的旋轉(zhuǎn)繼續(xù)進(jìn)行，直至扭力彈簧90已被完全加載。數(shù)字套筒下部60a然后在逆時針方向上旋轉(zhuǎn)，并且螺紋重新接合計量元件110。計量元件110然后在遠(yuǎn)側(cè)方向上移動，直至達(dá)到0U位置，其中止擋61抵靠計量元件110的螺紋形式。數(shù)字套筒上部60b然后永久性地且剛性地卡接到數(shù)字套筒下部60a上，由此以止擋面62提供最大劑量止擋。

圖3a至3d描繪了彈簧90的組裝和加載方法。在圖3a所示的第一步驟中，扭力彈簧90已經(jīng)連接到數(shù)字套筒下部60a和殼體10。數(shù)字套筒下部60a在組裝期間旋轉(zhuǎn)，以加載扭力彈簧90，如圖3a中的箭頭所示。計量部件110形成與數(shù)字套筒下部60a相互作用的0U止擋，并且需要防止扭力彈簧90解卷。有利的是，為最小化組裝操作的復(fù)雜性，在對扭力彈簧90加載之前而不是在加載期間的某些時刻將計量部件110組裝到數(shù)字套筒下部60a。根據(jù)本發(fā)明的方法允許在計量元件110安裝到數(shù)字套筒下部60a的情況下對扭力彈簧90加載，盡管加載轉(zhuǎn)數(shù)大于在數(shù)字套筒下部60a的螺紋內(nèi)的計量元件110的工作范圍。這通過將上部(“最大劑量”)止擋62定位在單獨部件、即數(shù)字套筒上部60b上實現(xiàn)，該單獨部件在加載期間未安裝從而允許計量元件110脫離螺紋。這在圖3b中示出。在圖3c中，數(shù)字套筒下部60a開始逆時針旋轉(zhuǎn)，計量元件110重新接合數(shù)字套筒下部60a的螺紋，并且在遠(yuǎn)側(cè)方向上移動。然后，通過采用引入結(jié)構(gòu)，當(dāng)扭力彈簧90被釋放時，螺紋且最終地0U止擋被重新接合。數(shù)字套筒上部60b然后卡接到位，如圖3d所示。

如果以裝置軸線沿豎向設(shè)置且近端在最上方的狀態(tài)執(zhí)行該過程，由此重力可足以使得計量元件110與數(shù)字套筒下部60a的螺紋重新接合。但是，在計量元件110順時針旋轉(zhuǎn)且然后逆時針旋轉(zhuǎn)時，可用輕的彈簧力將計量元件110推入到數(shù)字套筒下部60a中，以確保螺紋重新接合。作為替代，僅在順時針旋轉(zhuǎn)完成時，可立即將計量元件110推入到數(shù)字套筒下部60a中。

藥筒100接收在藥筒保持器20中。藥筒100可以是玻璃安瓿瓶，在其近端處具有可移動橡膠塞。藥筒100的遠(yuǎn)端設(shè)有可刺穿的橡膠密封件，由壓接的環(huán)狀金屬帶將該橡膠密封件固定就位。在圖中描繪的實施例中，藥筒100是標(biāo)準(zhǔn)的1.5ml藥筒。所述裝置設(shè)計成是一次性的，因為藥筒100不能由用戶或者護(hù)理專業(yè)人員更換。但是，通過使得藥筒保持器20可拆裝并且允許導(dǎo)螺桿30的倒卷和螺母50的復(fù)位，能夠提供裝置的可重復(fù)使用變型。

圖1和2中的計量元件110被約束以阻止旋轉(zhuǎn)，但允許經(jīng)由花鍵接口相對于殼體10平移。計量元件110的內(nèi)表面上具有螺旋狀結(jié)構(gòu)，其與在數(shù)字套筒60中的螺旋狀螺紋切口接合，使得數(shù)字套筒60的旋轉(zhuǎn)導(dǎo)致計量元件110的軸向平移。計量元件110上的這一螺旋狀結(jié)構(gòu)還形成抵靠數(shù)字套筒60中的螺旋狀切口的端部的止擋，以限制能夠設(shè)定的最小和最大劑量。

計量元件110具有普通板或帶狀部件，該板或帶狀部件具有中心孔隙或者窗口以及在孔隙兩邊上延伸的兩個凸緣。凸緣優(yōu)選地不透明且由此遮蔽或者覆蓋數(shù)字套筒60，而孔隙或者窗口允許觀看數(shù)字套筒下部60a的一部分。另外，計量元件110具有凸輪和凹進(jìn)，以在劑量分配終了時與數(shù)字套筒60的卡嗒發(fā)聲器臂相互作用。

離合器片120是環(huán)狀部件。離合器片120經(jīng)由花鍵鍵接到數(shù)字套筒60。它還經(jīng)由棘齒接口聯(lián)接到驅(qū)動套筒40。棘齒提供了與各劑量單位對應(yīng)的、在數(shù)字套筒60和驅(qū)動套筒40之間的定位位置(detented position)，并且在順時針和逆時針的相對旋轉(zhuǎn)期間接合不同的斜面齒角?？ㄠl(fā)聲器臂設(shè)置在離合器片120上，用于與按鈕70的棘齒結(jié)構(gòu)相互作用。

離合器彈簧130是壓縮彈簧。驅(qū)動套筒40、離合器片120和按鈕70的軸向位置由離合器彈簧130的作用限定，離合器彈簧130沿近側(cè)方向在驅(qū)動套筒40上施加力。該彈簧力通過驅(qū)動套筒40、離合器片120和按鈕70被反作用，并且當(dāng)“靜止”時，其通過劑量選擇器80進(jìn)一步反作用到殼體10。該彈簧力確保驅(qū)動套筒40和離合器片120之間的棘齒接口總是接合。在“靜止”位置，它還確保按鈕花鍵與數(shù)字套筒花鍵接合，并且驅(qū)動套筒齒與殼體10的齒接合。

軸承140在軸向上約束到柱塞桿30，并用作用于液體藥劑藥筒中的塞子。它在軸向上卡接到導(dǎo)螺桿30，但在轉(zhuǎn)向上自由。

當(dāng)裝置處于如圖1所示的“靜止”狀態(tài)時，數(shù)字套筒60定位成抵靠其與計量元件110的零劑量抵接，并且按鈕70未被按下。數(shù)字套筒60上的劑量標(biāo)記“0”分別通過殼體10的窗口和計量元件110可見。

扭力彈簧90在裝置的組裝期間被施加有多個預(yù)卷繞匝，并對數(shù)字套筒60施加轉(zhuǎn)矩，且通過零劑量抵靠被阻止旋轉(zhuǎn)。

用戶通過順時針旋轉(zhuǎn)劑量選擇器80來選擇液體藥劑的可變劑量，這產(chǎn)生數(shù)字套筒60的全同旋轉(zhuǎn)。數(shù)字套筒60的旋轉(zhuǎn)導(dǎo)致對扭力彈簧90加載，這增大了扭力彈簧90中存儲的能量。隨著數(shù)字套筒60旋轉(zhuǎn)，計量元件110由于它的螺紋接合而軸向平移，由此示出撥選劑量的值。計量元件110具有在窗口區(qū)域兩邊上的凸緣，凸緣覆蓋被印刷在數(shù)字套筒60上的在撥選劑量附近的數(shù)字，以確保僅設(shè)定劑量數(shù)字對于用戶可見。

本發(fā)明的具體特征在于，除了在這種類型的裝置上典型離散的劑量數(shù)字顯示之外，還包括視覺反饋結(jié)構(gòu)。計量元件110的遠(yuǎn)端通過殼體10中的窗口產(chǎn)生滑動標(biāo)尺。作為替代，滑動標(biāo)尺可以使用與數(shù)字套筒60在不同螺旋軌道上接合的單獨部件形成。

在用戶設(shè)定了劑量時，計量元件110在軸向上平移，移動的距離與設(shè)定劑量的幅值成比例。該結(jié)構(gòu)向用戶提供關(guān)于設(shè)定劑量的近似大小的清楚反饋。自動注射器機(jī)構(gòu)的分配速度可能高于手動注射器裝置的分配速度，因此在分配期間可能無法讀取數(shù)值劑量顯示。所述計量結(jié)構(gòu)在分配期間向用戶關(guān)于分配進(jìn)展提供反饋，而不需要讀取劑量數(shù)字本身。例如，計量顯示可以由計量元件110上的不透明元件形成，以露出下面的對比色部件。作為替代，顯露的元件可以印有粗略劑量數(shù)字或者其它指數(shù)，以提供更精確的分辨率。此外，計量顯示在劑量設(shè)定和分配期間模擬注射動作。

在劑量設(shè)定和數(shù)字套筒60旋轉(zhuǎn)時，由于驅(qū)動套筒40的花鍵齒與殼體10的齒的接合，驅(qū)動套筒40被阻止旋轉(zhuǎn)。因此，相對旋轉(zhuǎn)必然經(jīng)由棘齒接口發(fā)生在離合器片120和驅(qū)動套筒40之間。

旋轉(zhuǎn)劑量選擇器80所需的用戶轉(zhuǎn)矩是卷起扭力彈簧90需要的轉(zhuǎn)矩和超越棘齒接口需要的轉(zhuǎn)矩的和。離合器彈簧130設(shè)計成對棘齒接口提供軸向力，并將離合器片120偏壓到驅(qū)動套筒40上。這一軸向載荷作用以保持離合器片120和驅(qū)動套筒40的棘輪齒接合。在劑量設(shè)定方向上超越棘齒需要的轉(zhuǎn)矩是離合器彈簧130施加的軸向負(fù)荷、棘輪齒的順時針斜坡角、配合表面之間的摩擦系數(shù)和棘齒接口平均半徑的函數(shù)。

在用戶將劑量選擇器80旋轉(zhuǎn)為足以使機(jī)構(gòu)增加1增量時，數(shù)字套筒60通過一個棘輪齒相對于驅(qū)動套筒40旋轉(zhuǎn)。在這一點上，棘輪齒重新接合到下一定位位置。通過棘齒重新接合產(chǎn)生聽覺上的卡嗒聲，并且通過需要的轉(zhuǎn)矩輸入的變化提供觸覺反饋。

數(shù)字套筒60和驅(qū)動套筒40的相對旋轉(zhuǎn)是允許的。這一相對旋轉(zhuǎn)還導(dǎo)致最終劑量螺母50沿著它的螺紋路徑朝向在驅(qū)動套筒40上的它的最終劑量抵靠行進(jìn)。

在沒有用戶轉(zhuǎn)矩施加到劑量選擇器80的情況下，現(xiàn)在僅通過離合器片120和驅(qū)動套筒40之間的棘齒接口，阻止數(shù)字套筒60在扭力彈簧90施加的轉(zhuǎn)矩的作用下回轉(zhuǎn)。使棘輪在逆時針方向上超越必需的轉(zhuǎn)矩是離合器彈簧130施加的軸向載荷、棘輪的逆時針斜坡角、配合表面之間的摩擦系數(shù)和棘齒結(jié)構(gòu)的平均半徑的函數(shù)。超越棘輪必需的轉(zhuǎn)矩必須大于扭力彈簧90施加到數(shù)字套筒60(且由此離合器片120)的轉(zhuǎn)矩。棘齒斜坡角因此沿著逆時針方向增大，以在確保上撥選轉(zhuǎn)矩盡可能低的同時確保這種情況。

用戶現(xiàn)在可以通過繼續(xù)使劑量選擇器80在順時針方向上旋轉(zhuǎn)而增大選擇的劑量。對于每個劑量增量，重復(fù)使數(shù)字套筒60和驅(qū)動套筒40之間的棘齒接口超越的過程。對于每個劑量增量，在扭力彈簧90中存儲額外能量，并且通過棘輪齒的重新接合來為撥選的每個劑量提供聽覺和觸覺反饋。使劑量選擇器80旋轉(zhuǎn)需要的轉(zhuǎn)矩隨著卷起扭力彈簧90所需的轉(zhuǎn)矩增大而增大。因此在已經(jīng)達(dá)到最大劑量時，使棘齒在逆時針方向上超越需要的轉(zhuǎn)矩必需大于扭力彈簧90施加到數(shù)字套筒60的轉(zhuǎn)矩。

如果用戶繼續(xù)增大選擇的劑量直至達(dá)到最大劑量極限，則數(shù)字套筒60與其在計量元件110上的最大劑量抵靠接合。這阻止數(shù)字套筒60、離合器片120和劑量選擇器80的進(jìn)一步旋轉(zhuǎn)。

取決于機(jī)構(gòu)已經(jīng)輸送了多少增量，在劑量選擇期間，最終劑量螺母50可以使它的最終劑量抵靠與驅(qū)動套筒40的止擋面接觸。該抵靠阻止數(shù)字套筒60和驅(qū)動套筒40之間的進(jìn)一步相對旋轉(zhuǎn)，且因此限制能夠選擇的劑量。最終劑量螺母50的位置通過在每一次用戶設(shè)定劑量時已經(jīng)發(fā)生的在數(shù)字套筒60和驅(qū)動套筒40之間的相對旋轉(zhuǎn)總量確定。

在機(jī)構(gòu)處于其中劑量已被選擇的狀態(tài)的情況下，用戶能夠從該劑量取消任意數(shù)目的增量。取消劑量通過用戶使劑量選擇器80逆時針旋轉(zhuǎn)來實現(xiàn)。用戶施加到劑量選擇器80的轉(zhuǎn)矩在與扭力彈簧90施加的轉(zhuǎn)矩相結(jié)合時，足以使離合器片120和驅(qū)動套筒40之間的棘齒接口在逆時針方向上超越(overhaul)。當(dāng)棘輪機(jī)構(gòu)被超越時，在數(shù)字套筒60中(經(jīng)由離合器片120)發(fā)生逆時針旋轉(zhuǎn)，這使得數(shù)字套筒60朝向零劑量位置返回，并且解卷扭力彈簧90。數(shù)字套筒60和驅(qū)動套筒40之間的相對旋轉(zhuǎn)導(dǎo)致最終劑量螺母50沿著它的螺旋狀路徑背離最終劑量抵靠返回。

在機(jī)構(gòu)處于其中劑量已被選擇的狀態(tài)時，用戶能夠致動機(jī)構(gòu)以開始輸送劑量。劑量輸送通過用戶在遠(yuǎn)側(cè)方向上沿軸向壓下按鈕70開始。

當(dāng)按鈕70被壓下時，按鈕70和數(shù)字套筒60之間的花鍵斷開，從而使按鈕70和劑量選擇器80在轉(zhuǎn)向上從輸送機(jī)構(gòu)、即從數(shù)字套筒60、計量元件110和扭力彈簧90斷開。在分配期間，按鈕70上的花鍵與殼體10上的花鍵接合，從而阻止按鈕70(且因此劑量選擇器80)旋轉(zhuǎn)。由于按鈕70在分配期間不動，它可用在分配卡嗒發(fā)聲器機(jī)構(gòu)中。殼體10中的止擋結(jié)構(gòu)限制按鈕70的軸向行進(jìn)，并反作用于用戶施加的任何軸向有損負(fù)荷，從而降低了破壞內(nèi)部部件的風(fēng)險。

離合器片120和驅(qū)動套筒40隨著按鈕70軸向行進(jìn)。這使驅(qū)動套筒40和數(shù)字套筒60之間的花鍵齒接口接合，以阻止驅(qū)動套筒40和數(shù)字套筒60之間在分配期間相對旋轉(zhuǎn)。驅(qū)動套筒40和殼體10之間的花鍵齒接口斷開，由此驅(qū)動套筒40現(xiàn)在可以由扭力彈簧90經(jīng)由數(shù)字套筒60和離合器板120旋轉(zhuǎn)和驅(qū)動。

驅(qū)動套筒40的旋轉(zhuǎn)導(dǎo)致柱塞桿30由于它們的花鍵接合而旋轉(zhuǎn)，然后柱塞桿30由于它對殼體10的螺旋接合而前進(jìn)。數(shù)字套筒60的旋轉(zhuǎn)還導(dǎo)致計量元件110在軸向上橫穿移回到它的零位置，由此所述零劑量抵靠止擋該機(jī)構(gòu)。

在劑量分配期間的觸覺反饋通過集成到離合器片120中的合適的懸臂式卡嗒發(fā)聲器臂提供。該臂與按鈕70的內(nèi)表面上的棘齒結(jié)構(gòu)在徑向上接合，由此棘輪齒間隔對應(yīng)于單個增量分配所需的數(shù)字套筒60旋轉(zhuǎn)。在分配期間，當(dāng)數(shù)字套筒60旋轉(zhuǎn)并且按鈕70在轉(zhuǎn)向上聯(lián)接到殼體10時，棘齒結(jié)構(gòu)與卡嗒發(fā)聲器臂接合，以隨著輸送的每個劑量增量而產(chǎn)生聽覺上的卡嗒聲。

當(dāng)用戶繼續(xù)按下按鈕70時，劑量的輸送通過上述的機(jī)械相互作用繼續(xù)進(jìn)行。如果用戶釋放按鈕70，則離合器彈簧130使驅(qū)動套筒40返回到其“靜止”位置(與離合器片120和按鈕70一起)，從而使驅(qū)動套筒40和殼體10之間的花鍵接合，而阻止進(jìn)一步的旋轉(zhuǎn)并停止劑量輸送。

在劑量輸送期間，驅(qū)動套筒40和數(shù)字套筒60一起旋轉(zhuǎn)，使得在最終劑量螺母50中不發(fā)生相對運動。最終劑量螺母50因此僅僅在撥選期間相對于驅(qū)動套筒40軸向行進(jìn)。

一旦通過數(shù)字套筒60返回零劑量抵靠而使劑量輸送停止，用戶可以釋放按鈕70，這將使得驅(qū)動套筒40和殼體10之間的花鍵齒重新接合?，F(xiàn)在，該機(jī)構(gòu)返回到“靜止”狀態(tài)。

在劑量分配終了時，經(jīng)由數(shù)字套筒60上的卡嗒發(fā)聲器臂與驅(qū)動套筒40上的斜面以及計量元件110上的凸輪和凹進(jìn)的相互作用，以與分配期間的“卡嗒聲”不同的“卡嗒聲”的形式提供額外聽覺反饋，以告知用戶裝置已經(jīng)回到了它的零位置。該實施方式允許僅在劑量傳送終了時產(chǎn)生反饋，而在裝置撥選回到零位置或者背離零位置撥選時，不產(chǎn)生反饋。

附圖標(biāo)記：

10 殼體(外殼)

20 藥筒保持器

30 活塞桿(導(dǎo)螺桿)

40 驅(qū)動套筒

50 螺母

60 劑量設(shè)定元件

60a 數(shù)字套筒下部

60b 數(shù)字套筒上部

61 最小止擋

62 最大止擋

70 按鈕

80 劑量選擇器

90 扭力彈簧

100 藥筒

110 計量元件

120 離合器片

130 離合器彈簧

140 軸承