本申請要求于2014年8月7日提交的美國臨時專利申請?zhí)?2/034,468和2014年6月20日提交的美國臨時專利申請?zhí)?2/014,790的優(yōu)先權(quán)，其全部公開內(nèi)容通過引用并入本文。
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及治療、預(yù)防微生物感染或降低微生物感染的風(fēng)險同時使胃腸副作用最小化的方法。
背景技術(shù)：
：由于青霉素在20世紀(jì)20年代發(fā)現(xiàn)以及鏈霉素在20世紀(jì)40年代發(fā)現(xiàn)，許多新的化合物已被發(fā)現(xiàn)或?qū)ｉT設(shè)計(jì)用作抗生素劑。曾經(jīng)認(rèn)為通過使用這些治療劑，傳染病可被完全控制或被根除。然而，這類看法已被以下事實(shí)所動搖，即對當(dāng)前有效的治療劑有抵抗力的細(xì)胞株或微生物菌株繼續(xù)演化。事實(shí)上，供臨床使用而開發(fā)的幾乎每種抗生素劑已經(jīng)最終隨著抗性細(xì)菌的出現(xiàn)而遭遇問題。例如，革蘭氏陽性菌的抗性菌株諸如耐甲氧西林葡萄球菌、耐青霉素鏈球菌和耐萬古霉素腸球菌已經(jīng)進(jìn)化，這對于感染這些抗性細(xì)菌的患者可能會導(dǎo)致嚴(yán)重甚至致命的結(jié)果。對大環(huán)內(nèi)脂類抗生素即基于14元至16元內(nèi)酯環(huán)的抗生素有抗性的細(xì)菌已經(jīng)進(jìn)化。此外，革蘭氏陰性菌的抗性菌株諸如流感嗜血桿菌(H.influenzae)和卡他莫拉菌(M.catarrhalis)也已確定。參見例如F.D.Lowry，“抗微生物的耐藥性：金黃色釀膿葡萄球菌的實(shí)例(AntimicrobialResistance:TheExampleofStaphylococcusaureus)”，臨床研究雜志(J.Clin.Invest.)，2003，111(9)，1265-1273；Gold,H.S.和Moellering,R.C.,Jr.，“抗微生物藥物耐藥性(Antimicrobial-DrugResistance)”，新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志(N.Engl.J.Med.)，1996，335，1445-53；“抗生素危機(jī)引起關(guān)于風(fēng)險、收益的重新思考(AntibioticsCrisisPromptsRethinkingOnRisks，Rewards)”，醫(yī)景網(wǎng)(Medscape)，2013年3月18日。盡管已經(jīng)開發(fā)了許多新的抗微生物劑，其具有針對廣譜微生物的廣泛活性，但這些藥劑的遞送可能存在特殊的挑戰(zhàn)。為了提供治療功效，通常希望將抗微生物劑以在血流或靶器官中達(dá)到高于最小抑制濃度的全身濃度施用于患者持續(xù)針對特定的一種或多種靶向微生物有機(jī)體的足夠的時間。因此，另外在體外顯示有效抗微生物特性的抗微生物劑可能是無效的，或甚至是有害的，除非適當(dāng)?shù)嘏渲撇⑦f送用于體內(nèi)給藥。例如，抗微生物劑可能影響胃腸道的菌群，特別是在小腸和大腸中，這可導(dǎo)致不利的胃腸道副作用，例如腹瀉、腸胃氣脹、消化不良、噯氣、腹脹、胃炎和一般的腹部不適。此外，抗微生物劑可以對胃腸道常駐菌施加選擇性壓力，導(dǎo)致出現(xiàn)對抗微生物劑有抗性的細(xì)菌。胃腸道副作用可以影響患者對抗微生物給藥方案的依從性，因此損害藥物有效性并潛在地使患者經(jīng)歷復(fù)發(fā)性或更耐受的感染。在嚴(yán)重的情況下，胃腸道副作用可導(dǎo)致治療的中斷或甚至完全中止。細(xì)菌耐藥性的涌現(xiàn)是更廣泛的公共健康問題。在某些情況下，由于抗微生物劑對胃腸道的細(xì)菌菌群的選擇性壓力，接受抗微生物治療的患者可被耐受抗微生物劑的細(xì)菌定殖。所產(chǎn)生的抗性細(xì)菌不僅會對患者有害，而且可以進(jìn)一步侵染到群落并在群落中建立。本領(lǐng)域技術(shù)人員相信胃腸道副作用和耐藥性問題是由未從胃腸道吸收到血流中的殘留抗微生物劑引起的。在這種情況下，認(rèn)為保留在胃腸道中和通過胃腸道的抗微生物劑，特別是進(jìn)入盲腸和結(jié)腸的抗微生物劑，可以引起這些胃腸道副作用和耐藥性問題。另外，取決于抗微生物劑的特定藥物動力學(xué)，被吸收到血流中的抗微生物劑可以通過膽汁從肝臟排出并返回到胃腸道中，從而進(jìn)一步增加胃腸道副作用和耐藥性問題。因此，需要開發(fā)使胃腸道中殘留的或不需要的抗微生物劑的存在最小化的制劑和給藥方案。特別地，需要開發(fā)使在盲腸和結(jié)腸中的殘留或不需要的抗微生物劑的存在最小化的制劑和給藥方案。還需要開發(fā)使不良的胃腸道副作用和抗生素抗性的發(fā)展最小化的制劑和給藥方案。本發(fā)明涉及用于遞送喹諾酮羧酸衍生物抗微生物化合物同時使胃腸副作用最小化的方法和藥物組合物。這些方法和藥物組合物具有改善的胃腸耐受性。因此，本發(fā)明通過提供組合物和方法解決了上述和其他需求。附圖說明圖1示出結(jié)晶D-葡萄糖醇,1-脫氧-1-(甲基氨基)-,1-(6-氨基-3,5-二氟吡啶-2-基)-8-氯-6-氟-1,4-二氫-7-(3-羥基氮雜環(huán)丁烷-1-基)-4-氧代-3-喹啉羧酸酯的粉末X射線衍射(XRPD)圖譜。圖2示出結(jié)晶D-葡萄糖醇,1-脫氧-1-(甲基氨基)-,1-(6-氨基-3,5-二氟吡啶-2-基)-8-氯-6-氟-1,4-二氫-7-(3-羥基氮雜環(huán)丁烷-1-基)-4-氧代-3-喹啉羧酸酯三水合物的粉末X射線衍射圖譜。圖3示出結(jié)晶D-葡萄糖醇,1-脫氧-1-(甲基氨基)-,1-(6-氨基-3,5-二氟吡啶-2-基)-8-氯-6-氟-1,4-二氫-7-(3-羥基氮雜環(huán)丁烷-1-基)-4-氧代-3-喹啉羧酸酯的調(diào)制差示掃描量熱法(mDSC)的溫譜圖。技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：本發(fā)明部分地基于出乎意料的發(fā)現(xiàn)，即喹諾酮羧酸衍生物抗微生物劑的給藥方案(其中靜脈內(nèi)給予抗微生物劑，然后口服給予抗微生物劑)提供了抗微生物劑的改善的胃腸耐受性。這些組合物口服給藥，有效治療、預(yù)防微生物感染或降低微生物感染的風(fēng)險。本發(fā)明涉及用于治療、預(yù)防微生物感染或降低微生物感染的風(fēng)險同時使胃腸副作用最小化的方法。在一個方面，所述方法包括根據(jù)包括約1天至約7天的靜脈內(nèi)施用，接著約1天至約14天的口服施用的方案，以每日一次或每日兩次的時間表施用喹諾酮羧酸衍生物抗微生物劑。應(yīng)當(dāng)理解，下面描述的任何實(shí)施方案可以以任何期望的方式組合，并且任何實(shí)施方案或?qū)嵤┓桨傅慕M合可以應(yīng)用于下面描述的每個方面，除非明確排除。在一個方面，本發(fā)明提供了一種在有需要的患者中治療、預(yù)防微生物感染或降低微生物感染風(fēng)險的方法，其包括：(a)根據(jù)約1天至約7天的連續(xù)時間表，靜脈內(nèi)施用藥學(xué)有效量的喹諾酮羧酸衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽或酯；并且之后(b)根據(jù)每日一次或每日兩次約1天至約14天的連續(xù)時間表，口服施用藥學(xué)有效量的所述喹諾酮羧酸衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽或酯。在一個方面，本發(fā)明提供了一種在有需要的患者中治療、預(yù)防微生物感染或降低微生物感染風(fēng)險的方法，其包括：(a)根據(jù)約1天至約4天的連續(xù)時間表，靜脈內(nèi)施用藥學(xué)有效量的喹諾酮羧酸衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽或酯；并且之后(b)根據(jù)每日一次或每日兩次約1天至約7天的連續(xù)時間表口服施用藥學(xué)有效量的所述喹諾酮羧酸衍生物或所述其藥學(xué)上可接受的鹽或酯。在一些實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了一種用于治療如本文所述的有需要的患者的細(xì)菌感染的方法。在一些實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了一種用于在如本文所述的有需要的患者中預(yù)防細(xì)菌感染的方法。在一些實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了一種用于在如本文所述的有需要的患者中降低細(xì)菌感染的風(fēng)險的方法。在一些實(shí)施方案中，靜脈內(nèi)施用為約1天至約6天。在一些實(shí)施方案中，靜脈內(nèi)施用為約1天至約5天。在一些實(shí)施方案中，靜脈內(nèi)施用為約1天至約4天。在一些實(shí)施方案中，靜脈內(nèi)施用為約1天至約3天。在一些實(shí)施方案中，靜脈內(nèi)施用為約1天至約2天。在一些實(shí)施方案中，口服施用為約1天至約13天。在一些實(shí)施方案中，口服施用為約1天至約12天。在一些實(shí)施方案中，口服施用為約1天至約11天。在一些實(shí)施方案中，口服施用為約1天至約10天。在一些實(shí)施方案中，口服施用為約1天至約9天。在一些實(shí)施方案中，口服施用為約1天至約8天。在一些實(shí)施方案中，口服施用為約1天至約7天。在一些實(shí)施方案中，口服施用為約1天至約6天。在一些實(shí)施方案中，口服施用為約1天至約5天。在一些實(shí)施方案中，口服施用為約1天至約4天。在一些實(shí)施方案中，口服施用為約1天至約3天。在一些實(shí)施方案中，相對于口服施用，該方法提供降低的不良胃腸副作用的可能性。在一些實(shí)施方案中，相對于口服施用，該方法提供改善的胃腸耐受性。在一些實(shí)施方案中，相對于口服施用，該方法提供降低的在胃腸道中引起細(xì)菌耐藥性的可能性。在一些實(shí)施方案中，喹諾酮羧酸衍生物對應(yīng)于下式1的結(jié)構(gòu)其中R1表示氫原子或羧基保護(hù)基；R2表示羥基、低級烷氧基或者取代或未取代的氨基；R3表示氫原子或鹵原子；R4表示氫原子或鹵原子；R5表示鹵原子或任選取代的飽和環(huán)氨基；R6表示氫原子、鹵原子、硝基或任選保護(hù)的氨基；X、Y和Z可以相同或不同，并分別表示氮原子、-CH＝或-CR7＝；R7表示低級烷基、鹵原子或氰基，條件是X、Y和Z中的至少一個表示氮原子，且W表示氮原子或-CR8＝；其中R8表示氫原子、鹵原子或低級烷基。在一些實(shí)施方案中，當(dāng)R1表示氫原子，R2表示氨基，R3和R4表示氟原子，R6表示氫原子，X表示氮原子，Y表示-CR7＝，其中R7表示氟原子，Z表示-CH＝，且W為-CR8＝，其中R8表示氯原子，則R5不是3-羥基氮雜環(huán)丁烷-1-基基團(tuán)。在一些實(shí)施方案中，喹諾酮羧酸衍生物對應(yīng)于以下化合物(A)或其藥學(xué)上可接受的鹽或酯。在一些實(shí)施方案中，所述喹諾酮羧酸衍生物的藥學(xué)上可接受的鹽是D-葡萄糖醇,1-脫氧-1-(甲基氨基)-,1-(6-氨基-3,5-二氟-2-吡啶基)-8-氯-6-氟-1,4-二氫-7-(3-羥基-1-氮雜環(huán)丁烷基)-4-氧代-3-喹啉羧酸酯。在一些實(shí)施方案中，所述喹諾酮羧酸衍生物的藥學(xué)上可接受的鹽是結(jié)晶D-葡萄糖醇,1-脫氧-1-(甲基氨基)-,1-(6-氨基-3,5-二氟-2-吡啶基)-8-氯-6-氟-1,4-二氫-7-(3-羥基-1-氮雜環(huán)丁烷基)-4-氧代-3-喹啉羧酸酯，其通過如圖1所示的X射線粉末衍射圖譜表征，其中該圖譜是從具有Cu-Kα輻射的銅輻射源獲得的。在一些實(shí)施方案中，所述喹諾酮羧酸衍生物的藥學(xué)上可接受的鹽是D-葡萄糖醇,1-脫氧-1-(甲基氨基)-,1-(6-氨基-3,5-二氟-2-吡啶基)-8-氯-6-氟-1,4-二氫-7-(3-羥基-1-氮雜環(huán)丁烷基)-4-氧代-3-喹啉羧酸酯三水合物。在一些實(shí)施方案中，所述喹諾酮羧酸衍生物的藥學(xué)上可接受的鹽是結(jié)晶D-葡萄糖醇,1-脫氧-1-(甲基氨基)-,1-(6-氨基-3,5-二氟-2-吡啶基)-8-氯-6-氟-1,4-二氫-7-(3-羥基-1-氮雜環(huán)丁烷基)-4-氧代-3-喹啉羧酸酯三水合物，其由當(dāng)在約25℃下用Cu-Kα輻射測量時如圖2所示的X射線粉末衍射圖譜表征。在一些實(shí)施方案中，靜脈內(nèi)施用的制劑包含基于酸活性物質(zhì)的約0.1mg至約1500mg的德拉沙星。在一些實(shí)施方案中，靜脈內(nèi)施用的制劑包含基于酸活性物質(zhì)的約100mg至約750mg的德拉沙星。在一些實(shí)施方案中，靜脈內(nèi)施用的制劑包含基于酸活性物質(zhì)的約250mg至約500mg的德拉沙星。在一些實(shí)施方案中，靜脈內(nèi)施用的制劑包含基于酸活性物質(zhì)的約300mg的德拉沙星。在一些實(shí)施方案中，靜脈內(nèi)施用的制劑包含基于酸活性物質(zhì)的約400mg的德拉沙星。在一些實(shí)施方案中，靜脈內(nèi)施用的制劑包含基于酸活性物質(zhì)的約450mg的德拉沙星。在一些實(shí)施方案中，靜脈內(nèi)施用的制劑包含基于酸活性物質(zhì)的約0.1mg至約10mg、約10mg至約20mg、約20mg至約50mg、約50mg至約100mg、約100mg至約200mg、約200mg至約500mg、約500mg至約1000mg的德拉沙星或約1000mg至約1500mg的德拉沙星。在一些實(shí)施方案中、靜脈內(nèi)施用的制劑包含基于酸活性物質(zhì)的約5mg、約10mg、約15mg、約20mg、約25mg、約50mg、約75mg、約100mg、約125mg、約150mg、約175mg、約200mg、約225mg、約250mg、約275mg、約300mg、約325mg、約350mg、約375mg、約400mg、約425mg、約450mg、約475mg、約500mg、約525mg、約550mg、約575mg、約600mg、約625mg、約650mg、約675mg、約700mg、約725mg、約750mg、約775mg、約800mg、約825mg、約850mg、約875mg、約900mg、約925mg、約950mg、約975mg、約1000mg、約1025mg、約1050mg、約1075mg、約1100mg、約1125mg、約1150mg、約1175mg、約1200mg、約1225mg、約1250mg、約1275mg、約1300mg、約1325mg、約1350mg、約1375mg、約1400mg、約1425mg、約1450mg、約1475mg或約1500mg的德拉沙星。在一些實(shí)施方案中，口服施用的制劑包含基于酸活性物質(zhì)的約0.1mg至約1500mg的德拉沙星。在一些實(shí)施方案中，口服施用的制劑包含基于酸活性物質(zhì)的約100mg至約750mg的德拉沙星。在一些實(shí)施方案中，口服施用的制劑包含基于酸活性物質(zhì)的約250mg至約500mg的德拉沙星。在一些實(shí)施方案中，口服施用的制劑包含基于酸活性物質(zhì)的約300mg的德拉沙星。在一些實(shí)施方案中，口服施用的制劑包含基于酸活性物質(zhì)的約400mg的德拉沙星。在一些實(shí)施方案中，口服施用的制劑包含基于酸活性物質(zhì)的約450mg的德拉沙星。在一些實(shí)施方案中，口服施用的制劑包含基于酸活性物質(zhì)的約0.1mg至約10mg、約10mg至約20mg、約20mg至約50mg、約50mg至約100mg、約100mg至約200mg、約200mg至約500mg、約500mg至約1000mg的德拉沙星或約1000mg至約1500mg的德拉沙星。在一些實(shí)施方案中，口服施用的制劑包含基于酸活性物質(zhì)的約5mg、約10mg、約15mg、約20mg、約25mg、約50mg、約75mg、約100mg、約125mg、約150mg、約175mg、約200mg、約225mg、約250mg、約275mg、約300mg、約325mg、約350mg、約375mg、約400mg、約425mg、約450mg、約475mg、約500mg、約525mg、約550mg、約575mg、約600mg、約625mg、約650mg、約675mg、約700mg、約725mg、約750mg、約775mg、約800mg、約825mg、約850mg、約875mg、約900mg、約925mg、約950mg、約975mg、約1000mg、約1025mg、約1050mg、約1075mg、約1100mg、約1125mg、約1150mg、約1175mg、約1200mg、約1225mg、約1250mg、約1275mg、約1300mg、約1325mg、約1350mg、約1375mg、約1400mg、約1425mg、約1450mg、約1475mg或約1500mg的德拉沙星。在一些實(shí)施方案中，口服施用的制劑是片劑的形式。在一些實(shí)施方案中，所述片劑是單層片劑。在另外的實(shí)施方案中，所述片劑是雙層片劑。在一些實(shí)施方案中，口服給藥的制劑是膠囊劑的形式。具體實(shí)施方式本發(fā)明涉及用于治療、預(yù)防微生物感染或降低微生物感染的風(fēng)險同時使胃腸副作用最小化的方法。這些方法可以包括根據(jù)包括約1天至約7天的靜脈內(nèi)施用，接著約1天至約14天的口服施用的方案，以每日一次或每日兩次的時間表施用喹諾酮羧酸衍生物抗微生物劑。在本發(fā)明中，已經(jīng)出乎意料地發(fā)現(xiàn)，每日一次或每日兩次的時間表的包括約1天至約7天靜脈內(nèi)施用喹諾酮羧酸衍生物、接著約1天至約14天口服施用喹諾酮羧酸衍生物的給藥方案的組合對于治療、預(yù)防微生物感染或降低微生物感染的風(fēng)險同時使胃腸副作用最小化是有效的。本發(fā)明涉及兩階段或靜脈內(nèi)口服切換方案，其包括靜脈內(nèi)施用階段和隨后的口服施用階段。在其它實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及一種用于治療、預(yù)防細(xì)菌感染或降低細(xì)菌感染風(fēng)險的方法，其包括向有需要的患者施用本文所述的組合物。在其它實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及一種用于在有需要的患者中治療、預(yù)防細(xì)菌感染或降低細(xì)菌感染的風(fēng)險，同時降低不良胃腸副作用的可能性的方法。在其它實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及一種用于在有需要的患者中治療、預(yù)防細(xì)菌感染或降低細(xì)菌感染的風(fēng)險，同時降低形成抗性微生物的可能性的方法。1.定義本文所用的術(shù)語“患者”是指人或動物(就動物來說，更典型地是哺乳動物)受試者。術(shù)語“哺乳動物”包括人、小鼠、大鼠、豚鼠、犬、貓、馬、牛、豬或非人靈長類動物，諸如猴、黑猩猩、狒狒或恒河猴。在一個實(shí)施方案中，哺乳動物是人。患者通常是需要本文所述的組合物或方法的患者?！靶枰笨梢灾富颊呔哂谢虮辉\斷為具有感染，例如微生物感染，或者患者由于損傷、醫(yī)療或外科手術(shù)或微生物暴露而具有感染的風(fēng)險，或者可能處于可使患者經(jīng)歷這種暴露的位置。這種感染可以是由于例如皮膚感染、醫(yī)院內(nèi)肺炎、病毒后肺炎(post-viralpneumonia)、腹部感染、尿路感染、菌血癥、敗血癥、心內(nèi)膜炎、房室分流感染、血管通路感染、腦膜炎、由外科或侵入性醫(yī)療手術(shù)引起的感染、腹膜感染、骨感染、關(guān)節(jié)感染、耐甲氧西林金黃色葡萄球菌(Staphylococcusaureus)感染、耐萬古霉素腸球菌(Enterococci)感染、耐利奈唑胺生物體感染、結(jié)核病、耐喹諾酮革蘭氏陽性感染、耐環(huán)丙沙星耐甲氧西林(MRSA)感染、支氣管炎、復(fù)雜性皮膚及皮膚結(jié)構(gòu)感染(cSSSI)、單純性皮膚及皮膚結(jié)構(gòu)感染(uSSSI)、社區(qū)呼吸道感染和多藥耐藥(MDR)革蘭氏陰性感染。本文所用的術(shù)語“預(yù)防”是指例如完全或幾乎完全阻止感染發(fā)生，例如當(dāng)患者易患感染或處于患上感染的風(fēng)險時。本文所用的術(shù)語“降低……的風(fēng)險”是指例如降低發(fā)生感染的可能性或概率，例如當(dāng)患者易患感染或處于患上感染的風(fēng)險時。本文所用的術(shù)語“治療”是指例如治愈、抑制、阻止發(fā)展、緩解具有感染的患者的感染的癥狀或效果、改善感染或使感染消退。應(yīng)當(dāng)認(rèn)識到，術(shù)語“預(yù)防”、“降低……的風(fēng)險”和“治療”不旨在限制本發(fā)明的范圍，并且在這些術(shù)語之間可以存在重疊。如本文所用，術(shù)語“有效量”是指給予受體患者的足以引起生物活性、例如抗感染活性、例如抗微生物活性的藥物活性化合物即藥物活性物質(zhì)例如喹諾酮羧酸衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽的量。術(shù)語“預(yù)防有效量”是指給予受體患者的足以預(yù)防或降低微生物感染風(fēng)險的藥物活性化合物即藥物活性物質(zhì)例如喹諾酮羧酸衍生物的量。如本文所用，短語“藥學(xué)上可接受的”是指在合理的醫(yī)學(xué)判斷范圍內(nèi)那些化合物、材料、組合物、載體和/或劑型適用于與人和動物的組織接觸，而沒有過度的毒性、刺激、過敏反應(yīng)或其他問題或并發(fā)癥，具有合理的利益/風(fēng)險比。本文所用的“藥學(xué)上可接受的鹽”是指所公開的化合物的衍生物，其中母體化合物通過制備其酸鹽或堿鹽而進(jìn)行修飾。藥學(xué)上可接受的鹽的實(shí)例包括但不限于堿性殘基如胺的無機(jī)酸或有機(jī)酸的鹽，酸性殘基如羧酸的堿性鹽或有機(jī)鹽等。藥學(xué)上可接受的鹽包括由例如無毒的無機(jī)酸或有機(jī)酸形成的母體化合物的常規(guī)無毒鹽或季銨鹽。例如，這些常規(guī)無毒鹽包括但不限于衍生自選自以下的無機(jī)酸和有機(jī)酸的鹽：2-乙酰氧基苯甲酸、2-羥基乙烷磺酸、乙酸、抗壞血酸、苯磺酸、苯甲酸、重碳酸、碳酸、檸檬酸、乙二胺四乙酸、乙烷二磺酸、乙烷磺酸、反丁烯二酸、葡庚糖酸(glucoheptonic)、葡萄糖酸、谷氨酸、乙醇酸、乙醇酰對氨苯基砷酸(glycollyarsanilic)、己基間苯二酚酸(hexylresorcinic)、哈胺(hydrabamic)、氫溴酸、鹽酸、氫碘酸、羥基馬來酸、羥基萘甲酸、羥乙基磺酸、乳酸、乳糖酸、月桂基磺酸(laurylsulfonic)、馬來酸、蘋果酸、扁桃酸、甲磺酸、萘磺酸(napsylic)、硝酸、草酸、撲酸、泛酸、苯乙酸、磷酸、聚半乳糖醛酸(polygalacturonic)、丙酸、水楊酸、硬脂酸、堿式乙酸(subacetic)、琥珀酸、氨基磺酸、磺胺酸(sulfanilic)、硫酸、丹寧酸、酒石酸、甲苯磺酸和通常存在的氨基酸，例如甘氨酸、丙氨酸、苯丙氨酸、精氨酸等。本發(fā)明的藥學(xué)上可接受的鹽可以通過常規(guī)化學(xué)方法由含有堿性或酸性部分的母體化合物合成。通常，這些鹽可以通過使這些化合物的游離酸或游離堿形式與化學(xué)計(jì)量的適當(dāng)?shù)膲A或酸在水中或在有機(jī)溶劑中或在兩者的混合物中反應(yīng)來制備。在一個實(shí)施方案中，非水介質(zhì)例如醚、乙酸乙酯、乙醇、異丙醇或乙腈可用于形成本發(fā)明化合物的鹽。合適的鹽的列表見于雷明頓藥物科學(xué)(Remington'sPharmaceuticalSciences)，第18版(麥克出版公司(MackPublishingCompany)，1990)。例如，鹽可以包括但不限于本發(fā)明的含脂族胺、含羥基胺和含亞胺的化合物的鹽酸鹽和乙酸鹽。另外，本發(fā)明的化合物，例如化合物的鹽，可以以水合或非水合(無水)形式存在，或作為與其它溶劑分子的溶劑合物存在。水合物的非限制性實(shí)例包括一水合物、二水合物等。溶劑合物的非限制性實(shí)例包括乙醇溶劑合物、丙酮溶劑合物等。如本文所用，“藥學(xué)上可接受的酯”是指所公開的化合物的衍生物，其中母體化合物通過羧酸的醇酯或醇的羧酸酯進(jìn)行修飾。本發(fā)明的化合物也可以制備為酯，例如藥學(xué)上可接受的酯。例如，化合物中的羧酸官能團(tuán)可以轉(zhuǎn)化成其相應(yīng)的酯，例如甲酯、乙酯或其它酯。此外，化合物中的醇基可以轉(zhuǎn)化為其相應(yīng)的酯，例如乙酸酯，丙酸酯或其它酯。在本發(fā)明中，特別有用的酯是C1-C6烷基醇酯，即C1-C6直鏈、支鏈和環(huán)狀烷基酯、苯基酯和芐基酯。這些酯的實(shí)例包括甲酯、乙酯、正丙酯、異丙酯、正丁酯等。如本文所使用的，術(shù)語“單位劑量”或“單位劑型”是指旨在以其整體施用的藥物組合物的單劑量。單位劑量或單位劑型是用于施用預(yù)定量的藥物活性物質(zhì)的方便的形式。在本說明書中，單數(shù)形式還包括復(fù)數(shù)，除非上下文另有明確規(guī)定。除非另有定義，本文使用的所有技術(shù)和科學(xué)術(shù)語具有與本發(fā)明所屬領(lǐng)域的普通技術(shù)人員通常理解的相同的含義。在沖突的情況下，本說明書將進(jìn)行控制。除非另有說明，本文所用的所有百分比和比率均為重量比。如本文所使用的，變量的數(shù)值范圍的記載旨在表達(dá)本發(fā)明可以用等于該范圍內(nèi)的任何值的變量來實(shí)施。因此，對于固有離散的變量，變量可以等于數(shù)值范圍內(nèi)的任何整數(shù)值，包括范圍的端點(diǎn)。類似地，對于固有連續(xù)的變量，變量可以等于數(shù)值范圍內(nèi)的任何實(shí)數(shù)值，包括范圍的端點(diǎn)。作為示例而非限制，被描述為具有在0至2之間的值的變量，如果該變量固有地是離散的，則可以取值0、1或2，并且如果變量固有地是連續(xù)的，則可以取值0.0、0.1、0.01、0.001或≥0且≤2的任何其它實(shí)值。如本文所使用的，除非另有明確指示，詞語“或”以“和/或”的包含性意義(inclusivesense)使用，而不是以“任一/或”的排他性意義(exclusivesense)使用。在整個說明書中，當(dāng)組合物被描述為具有、包括或包含特定組分時，預(yù)期組合物也基本上由所述組分組成或由所述組分組成。類似地，當(dāng)方法或過程被描述為具有、包括或包含特定處理步驟時，該過程也基本上由所述處理步驟組成或由所述處理步驟組成。此外，應(yīng)當(dāng)理解，步驟的順序或用于執(zhí)行某些動作的順序是無關(guān)緊要的，只要本發(fā)明保持可操作即可。此外，可以同時進(jìn)行兩個或更多個步驟或動作。2.本發(fā)明的組合物本發(fā)明的組合物包含下列組分中的全部或一些。組合物可以在組分混合之前或之后定義。合適的組分描述于例如R.C.Rowe等人編輯的藥用賦形劑手冊(HandbookofPharmaceuticalExcipients)，第5版，醫(yī)藥出版社(PharmaceuticalPress)(2006))；雷明頓藥物科學(xué)(Remington'sPharmaceuticalSciences)，第18版(麥克出版公司(MackPublishingCompany)，1990)和雷明頓：藥物科學(xué)與實(shí)踐(ScienceandPracticeofPharmacy)，第20版，巴爾的摩，馬里蘭州(MD)：利平科特·威廉斯&威爾金斯出版社(LippincottWilliams&Wilkins)，2000，其全部內(nèi)容通過引用并入本文。即使可以為許多這些載體組分提供功能類別，但是這樣的功能類別并不旨在限制組分的功能或范圍，因?yàn)楸绢I(lǐng)域普通技術(shù)人員將認(rèn)識到，組份可屬于多于一個功能類別，并且特定組份的水平和其他組份的存在可以影響組份的功能特性。a.用于靜脈內(nèi)(I.V.)施用的組合物于2010年5月20日公開的Rib-X制藥有限公司(Rib-XPharmaceuticals,Inc.)的PCT申請公開號WO2010/056782A2，其名稱為抗微生物組合物，描述了靜脈內(nèi)制劑組合物，其全部內(nèi)容通過引用并入本文。i.喹諾酮羧酸衍生物本發(fā)明的組合物包含作為抗微生物化合物即作為本發(fā)明的組合物的活性藥物成分或API(ActivePharmaceuticalIngredient)的喹諾酮羧酸衍生物(或者尤其稱為吡啶酮羧酸衍生物(pyridonecarboxylicacidderivative)或吡啶酮羧酸衍生物(pyridonecarboxylicacidderivative))或其藥學(xué)上可接受的鹽。本發(fā)明還提供了合成本發(fā)明的任意一種化合物的方法。本發(fā)明還提供了包含有效量的一種或多種本發(fā)明化合物和藥學(xué)上可接受的載體的藥物組合物。本發(fā)明還提供了制備這些化合物、載體和藥物組合物的方法。在以下文件中描述了可用于本文的喹諾酮羧酸衍生物，包括其合成、制劑和用途：2000年12月5日授權(quán)的Yazaki等人的美國專利號6,156,903及2001年11月13日和2001年12月11日的其校正證書；2000年10月17日授權(quán)的Yazaki等人的美國專利號6,133,284；1999年12月7日授權(quán)的Yazaki等人的美國專利號5,998,436及2001年1月23日、2001年10月30日和2002年12月17日的其校正證書；2006年10月19日公布的雅培公司(AbbottLaboratories)的PCT申請?zhí)朩O2006/110815；2006年4月20日公布的雅培公司的PCT申請?zhí)朩O2006/042034，2006年2月9日公布的雅培公司的PCT申請?zhí)朩O2006/015194；2001年5月17日公布的湧永制藥有限公司(WakunagaPharmaceuticalCo.,Ltd.)的PCT申請?zhí)朩O01/34595；以及1997年3月27日公布的湧永制藥有限公司的PCT申請?zhí)朩O97/11068，其全部內(nèi)容通過引用并入本文?？捎糜诒景l(fā)明的方法、組合物和用途的喹諾酮羧酸衍生物包括對應(yīng)于式1的化合物關(guān)于式1，其中R1表示氫原子或羧基保護(hù)基；R2表示羥基、低級烷氧基或者取代或未取代的氨基；R3表示氫原子或鹵原子；R4表示氫原子或鹵原子；R5表示鹵原子或任選取代的飽和環(huán)氨基；R6表示氫原子、鹵原子、硝基或任選保護(hù)的氨基；X、Y和Z可以相同或不同，并分別表示氮原子、-CH＝或-CR7＝(其中R7表示低級烷基、鹵原子或氰基)，條件是X、Y和Z中的至少一個表示氮原子，且W表示氮原子或-CR8＝(其中R8表示氫原子、鹵原子或低級烷基基團(tuán))。在一個實(shí)施方案中，當(dāng)R1表示氫原子，R2表示氨基，R3和R4表示氟原子，R6表示氫原子，X表示氮原子，Y表示-CR7＝(其中R7表示氟原子)，Z表示-CH＝，且W為-CR8＝(其中R8表示氯原子)，則R5不是3-羥基氮雜環(huán)丁烷-1-基基團(tuán)；或其藥學(xué)上可接受的鹽、酯或前藥。當(dāng)R1是羧基保護(hù)基時，其可以是相對容易(諸如在體內(nèi))裂解以產(chǎn)生相應(yīng)的游離羧基的任何羧酸酯殘基。示例性的羧基保護(hù)基包括可以通過水解、催化還原和在溫和條件下的其它處理來消除的那些，諸如低級烷基如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基、戊基、己基和庚基；低級烯基如乙烯基、烯丙基、1-丙烯基、丁烯基、戊烯基、己烯基和庚烯基；芳烷基如芐基；和芳基如苯基和萘基；以及在體內(nèi)易于消除的那些，如低級烷酰氧基低級烷基，如乙酰氧基甲基和新戊酰氧基甲基(Pivaloyloxymethylgroup)；低級烷氧基羰基氧基低級烷基，如甲氧基羰基氧基甲基和1-乙氧基羰基氧基乙基；低級烷氧基甲基如甲氧基甲基；內(nèi)酰基，如酞基；二-低級烷基氨基低級烷基，如1-二甲基氨基乙基；和(5-甲基-2-氧代-1,3-二氧雜環(huán)戊烯-4-基)甲基。在一個實(shí)施方案中，式1中的R1為H。在一個實(shí)施方案中，式1中的R2是-NH2。在一個實(shí)施方案中，式1中的R3是鹵素。在另一個實(shí)施方案中，式1中的R3是氟。在一個實(shí)施方案中，式1中的R4是鹵素。在另一個實(shí)施方案中，式1中的R4是氟。在一個實(shí)施方案中，式1中的R5是取代的環(huán)氨基。在一個實(shí)施方案中，式1中的R5是在一個實(shí)施方案中，式1中的R6是氫。在一個實(shí)施方案中，式1中的X是氮原子。在一個實(shí)施方案中，式1中的Y是＝CR7-。在一個實(shí)施方案中，式1中的R7是鹵素。在另一個實(shí)施方案中，式1中的R7是氟。在一個實(shí)施方案中，式1中的Z為＝CH-。在一個實(shí)施方案中，式1中的W是＝CR8-。在一個實(shí)施方案中，式1中的R8為鹵素。在另一個實(shí)施方案中，式1中的R8是氯。應(yīng)注意，為了方便起見，在本文中將取代基R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、A、J1、J2、J3、W、X、Y、Z、e、f和g針對喹諾酮羧酸衍生物(例如式1)的化學(xué)結(jié)構(gòu)而定義。在其它實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及式1化合物的方法、組合物或用途，其中W為-CR8＝，其中R8表示氫原子、鹵原子或低級烷基。在其它實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及式1的喹諾酮羧酸衍生物的方法、組合物或用途，其中R5是由下式(a)或(b)表示的基團(tuán)：(a)(b)其中A表示氧原子、硫原子或NR9(其中R9表示氫原子或低級烷基)，e表示數(shù)字3至5，f表示數(shù)字1至3，g表示數(shù)字0至2，J1、J2和J3彼此可以相同或不同，表示氫原子、羥基、低級烷基、氨基低級烷基、氨基、低級烷基氨基、低級烷氧基或鹵原子。在其它實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及式1的喹諾酮羧酸衍生物的方法、組合物或用途，其中R5是由式(a)表示的基團(tuán)：(a)在其它實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及式1的喹諾酮羧酸衍生物結(jié)構(gòu)的喹諾酮羧酸衍生物的方法、組合物或用途，其中式(a)中的e為3或4：(a)在其它實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及式1的喹諾酮羧酸衍生物結(jié)構(gòu)的喹諾酮羧酸衍生物的方法、組合物或用途，其中R1是氫原子；R2是氨基、低級烷基氨基或二-低級烷基氨基；R3是鹵原子；R4是鹵原子；R6是氫原子；X是氮原子；Y和Z是-CH＝或-CR7＝(其中R7是低級烷基或鹵原子)；且W是-CR8＝(其中R8是鹵原子或低級烷基)。在其它實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及式1的喹諾酮羧酸衍生物結(jié)構(gòu)的喹諾酮羧酸衍生物的方法、組合物或用途，其中R2是氨基；R3是氟原子；R4是氟原子；Y是-CF＝；Z是-CH＝；W為-CR8＝(其中R8為氯原子、溴原子或甲基)，式(a)中的e為3。(a)在其它實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及其中所述喹諾酮羧酸對應(yīng)于化合物(A)的方法、組合物或用途：或其藥學(xué)上可接受的鹽、酯或前藥。上述喹諾酮羧酸衍生物化合物(A)，也已知為USAN，德拉沙星，公開的代碼名稱為RX-3341、ABT-492和WQ3034，且尤其已知為以下化學(xué)名稱1-(6-氨基-3,5-二氟-2-吡啶基)-8-氯-6-氟-1,4-二氫-7-(3-羥基-1-氮雜環(huán)丁烷基)-4-氧代-3-喹啉羧酸或1-(6-氨基-3,5-二氟-2-吡啶基)-8-氯-6-氟-1,4-二氫-7-(3-羥基氮雜環(huán)丁烷-1-基)-4-氧代-3-喹啉羧酸。該化合物的羧酸形式對應(yīng)于CAS登陸號189279-58-1。此外，上文引用的WO2006/042034公開了該化合物的1-脫氧-1-(甲基氨基)-D-葡萄糖醇鹽，也稱為D-葡萄糖醇,1-脫氧-1-(甲基氨基)-,1-(6-氨基-3,5-二氟-2-吡啶基)-8-氯-6-氟-1,4-二氫-7-(3-羥基-1-氮雜環(huán)丁烷基)-4-氧代-3-喹啉羧酸酯，和該化合物的1-脫氧-1-(甲基氨基)-D-葡萄糖醇鹽的三水合物，也稱為D-葡萄糖醇,1-脫氧-1-(甲基氨基)-,1-(6-氨基-3,5-二氟-2-吡啶基)-8-氯-6-氟-1,4-二氫-7-(3-羥基-1-氮雜環(huán)丁烷基)-4-氧代-3-喹啉羧酸酯三水合物。1-脫氧-1-(甲基氨基)-D-葡萄糖醇鹽和1-脫氧-1-(甲基氨基)-D-葡萄糖醇鹽三水合物分別對應(yīng)于CAS登陸號352458-37-8和883105-02-0。1-脫氧-1-(甲基氨基)-D-葡萄糖醇對應(yīng)于CAS登陸號6284-40-8。1-脫氧-1-(甲基氨基)-D-葡萄糖醇也稱為葡甲胺。D-葡萄糖醇,1-脫氧-1-(甲基氨基)-,1-(6-氨基-3,5-二氟-2-吡啶基)-8-氯-6-氟-1,4-二氫-7-(-3-羥基-1-氮雜環(huán)丁烷基)-4-氧代-3-喹啉羧酸酯，其是德拉沙星的葡甲胺鹽，也稱為德拉沙星葡甲胺。D-葡萄糖醇,1-脫氧-1-(甲基氨基)-,1-(6-氨基-3,5-二氟-2-吡啶基)-8-氯-6-氟-1,4-二氫-7-(3-羥基-1-氮雜環(huán)丁烷基)-4-氧代-3-喹啉羧酸酯三水合物，其是德拉沙星的葡甲胺鹽的三水合物，也稱為德拉沙星葡甲胺三水合物。WO2006/042034還公開了當(dāng)在約25℃下用Cu-Kα輻射測量時，通過其中公開的x射線粉末衍射圖譜表征的1-脫氧-1-(甲基氨基)-D-葡萄糖醇鹽的結(jié)晶形式，和通過在約25℃用Cu-Kα輻射測量時的圖2所示的x射線粉末衍射圖表征的1-脫氧-1-(甲基氨基)-D-葡萄糖醇鹽三水合物的結(jié)晶形式。(參見WO2006/042034，其全部內(nèi)容通過引用并入本文)。這些1-脫氧-1-(甲基氨基)-D-葡萄糖醇鹽可用于本發(fā)明。另外，參見A.R.Haight等人的“喹諾酮ABT-492的合成：用于優(yōu)化處理的結(jié)晶(SynthesisoftheQuinoloneABT-492：CrystallizationsforOptimalProcessing)”，有機(jī)加工研究與開發(fā)(OrganicProcessResearch&Development)(2006)，10(4)，751-756，其全部內(nèi)容通過引用并入本文。此外，上述化合物德拉沙星的其它藥學(xué)上可接受的鹽，包括鉀鹽和tris鹽。Tris是三(羥甲基)氨基甲烷的常見縮寫，其已知為IUPAC名稱2-氨基-2-羥甲基-丙烷-1,3-二醇。在一些實(shí)施方案中，喹諾酮羧酸衍生物以組合物的約0.01重量％至約50重量％存在。在另外的實(shí)施方案中，喹諾酮羧酸衍生物占組合物的約0.25重量％至約20重量％。在另外的實(shí)施方案中，喹諾酮羧酸衍生物占組合物的約0.5重量％至約10重量％。在另外的實(shí)施方案中，喹諾酮羧酸衍生物占組合物的約1重量％至約5重量％。喹諾酮羧酸衍生物的重量百分比以母體化合物的活性物質(zhì)重量為基準(zhǔn)確定。換句話說，可以容易地進(jìn)行本領(lǐng)域普通技術(shù)人員所熟知的適當(dāng)?shù)恼{(diào)整和計(jì)算以確定活性物質(zhì)重量的基準(zhǔn)。作為非限制性實(shí)例，如果使用德拉沙星的母體游離羧酸，即1-(6-氨基-3,5-二氟-2-吡啶基)-8-氯-6-氟-1,4-二氫-7-(3-羥基-1-氮雜環(huán)丁烷基)-4-氧代-3-喹啉羧酸，如要使用其鹽如鈉鹽，則其重量將必須調(diào)整，因?yàn)榛衔锏姆肿恿繉⒃黾蛹s21.9，盡管遞送的活性化合物的量是相同的。在一些實(shí)施方案中，喹諾酮羧酸衍生物以約0.1mg至約1500mg的量存在于本文所述的藥物組合物中。在一些實(shí)施方案中，喹諾酮羧酸衍生物以約100mg至約750mg的量存在于本文所述的藥物組合物中。在一些實(shí)施方案中，喹諾酮羧酸衍生物以約250mg至約500mg的量存在于本文所述的藥物組合物中。在一些實(shí)施方案中，喹諾酮羧酸衍生物以約300mg的量存在于本文所述的藥物組合物中。在一些實(shí)施方案中，喹諾酮羧酸衍生物以約400mg的量存在于本文所述的藥物組合物中。在一些實(shí)施方案中，喹諾酮羧酸衍生物以約450mg的量存在于本文所述的藥物組合物中。在一些實(shí)施方案中，喹諾酮羧酸衍生物存在于本文所述的藥物組合物中的量為約0.1mg至約10mg、約10mg至約20mg、約20mg至約50mg、約50mg至約100mg、約100mg至約200mg、約200mg至約500mg、約500mg至約1000mg或約1000mg至約1500mg。在一些實(shí)施方案中，喹諾酮羧酸衍生物存在于本文所述的藥物組合物中的量為約5mg、約10mg、約15mg、約20mg、約25mg、約50mg、約75mg、約100mg、約125mg、約150mg、約175mg、約200mg、約225mg、約250mg、約275mg、約300mg、約325mg、約350mg、約375mg、約400mg、約425mg、約450mg、約475mg、約500mg、約525mg、約550mg、約575mg、約600mg、約625mg、約650mg、約675mg、約700mg、約725mg、約750mg、約775mg、約800mg、約825mg、約850mg、約875mg、約900mg、約925mg、約950mg、約975mg、約1000mg、約1025mg、約1050mg、約1075mg、約1100mg、約1125mg、約1150mg、約1175mg、約1200mg、約1225mg、約1250mg、約1275mg、約1300mg、約1325mg、約1350mg、約1375mg、約1400mg、約1425mg、約1450mg、約1475mg或約1500mg。藥物活性物質(zhì)的劑量和藥物組合物的給藥方式將取決于預(yù)期的患者或受試者和靶向的微生物體，例如靶細(xì)菌生物體。如下面進(jìn)一步描述的，通常有利的是將藥物活性物質(zhì)研磨成小且均勻的粒度，通常在微米范圍內(nèi)，即微粉化?？梢允褂帽绢I(lǐng)域普通技術(shù)人員熟知的標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)進(jìn)行研磨。在一個實(shí)施方案中，藥物活性物質(zhì)的有用的粒度范圍通常為約0.01微米至約100微米。在另一個實(shí)施方案中，藥物活性物質(zhì)的有用的粒度范圍為約0.1微米至約20微米。在另一個實(shí)施方案中，藥物活性物質(zhì)的有用粒度范圍為約0.5微米至約5微米。ii.環(huán)糊精本發(fā)明的組合物包含環(huán)糊精(有時縮寫為“CD”)。環(huán)糊精是由五個或更多個α-D-吡喃葡萄糖苷單元即糖單元組成的環(huán)狀寡糖。環(huán)糊精由淀粉通過酶促轉(zhuǎn)化產(chǎn)生。具有六個糖單元的環(huán)糊精被稱為阿爾法環(huán)糊精(也稱為“α-環(huán)糊精”)。具有七個糖單元的環(huán)糊精被稱為倍他環(huán)糊精(也稱為“β-環(huán)糊精”)。具有8個糖單元的環(huán)糊精被稱為伽馬環(huán)糊精(也稱為“γ-環(huán)糊精”)。環(huán)糊精進(jìn)一步描述于藥物賦形劑手冊(HandbookofPharmaceuticalExcipients)，第三版，由A.H.Kibbe編輯，第165-168頁，美國制藥協(xié)會和制藥出版社(AmericanPharmaceuticalAssociationandPharmaceuticalPress)(2000)，其全部內(nèi)容通過引用并入本文。已報道環(huán)糊精是環(huán)狀寡糖，用于藥物制劑中。此外，在藥物產(chǎn)品開發(fā)領(lǐng)域的出版物已報道了與藥物溶解度和穩(wěn)定性以及靜脈內(nèi)制劑的耐受性相關(guān)的各種制劑和技術(shù)。參見例如2002年6月18日授予Muller等人的美國專利號6,407,079B1；1999年2月23日授予Stella等人的美國專利號5,874,418；1994年12月27日授予Stella等人的美國專利號5,376,645；1992年7月28日授予Stella等人的美國專利號5,134,127；以及1992年1月28日授予Yunker等人的美國專利號5,084,276，其各自的全部內(nèi)容通過引用并入本文。然而，盡管環(huán)糊精已被教導(dǎo)為用于配制靜脈內(nèi)施用的藥物組合物的賦形劑，但是并非所有環(huán)糊精都可自動使用以提供所需的制劑特征和益處。基于文獻(xiàn)中教導(dǎo)的內(nèi)容，無法事先選擇用于特定藥物產(chǎn)品的環(huán)糊精以獲得所需的最終結(jié)果。最終藥物產(chǎn)品制劑是溶解性、穩(wěn)定性和耐受性的復(fù)雜相互作用的結(jié)果。環(huán)糊精占組合物的約0.01重量％至約50重量％。在另外的實(shí)施方案中，喹諾酮羧酸衍生物占組合物的約0.25重量％至約20重量％。在一個實(shí)施方案中，本發(fā)明的組合物包含選自由α-環(huán)糊精、β-環(huán)糊精、γ-環(huán)糊精及它們的混合物組成的組的環(huán)糊精。在一個實(shí)施方案中，本發(fā)明的組合物包含選自由β-環(huán)糊精、γ-環(huán)糊精及它們的混合物組成的組的環(huán)糊精?？捎糜诒景l(fā)明的β-環(huán)糊精包括β-環(huán)糊精醚、β-環(huán)糊精酯及它們的混合物。β-環(huán)糊精進(jìn)一步描述于2002年6月18日授予Muller等人的美國專利號6,407,079中，其全部內(nèi)容通過引用并入本文。該'079專利描述了對應(yīng)于下式(3)的這些β-環(huán)糊精：(β-環(huán)糊精)-OR(3)其中殘基R為氫或羥烷基，且殘基R的一部分可任選地為烷基，所述β-環(huán)糊精醚的水溶解度為在100mL水中大于1.8g。在一個實(shí)施方案中，殘基R是羥烷基，且殘基R的一部分可以任選地是烷基。在另一個實(shí)施方案中，β-環(huán)糊精醚的水溶解度為在100mL水中大于1.8g。在另一個實(shí)施方案中，殘基R為羥烷基，且殘基R的一部分可任選地為烷基，β-環(huán)糊精醚的水溶解度為在100mL水中大于1.8g。在一個實(shí)施方案中，使用式3的部分醚化的β-環(huán)糊精，其中一些殘基R是羥乙基、羥丙基或二羥丙基。任選地，殘基R的一部分可以例如是甲基或乙基。在一個實(shí)施方案中，使用在β-環(huán)糊精分子中具有7至14個甲基的部分甲基化的β-環(huán)糊精醚，由于其已知于德國公開號(Offenlegungsschrift)3118218中，因此不在本發(fā)明中闡述。在一個實(shí)施方案中，根據(jù)本發(fā)明，僅包含烷基(甲基、乙基)的β-環(huán)糊精的部分醚會是合適的，如果它們具有0.05至0.2的低取代度(如下所定義)。β-環(huán)糊精是具有由7個脫水葡萄糖單元組成的環(huán)狀結(jié)構(gòu)的化合物；它也被稱為環(huán)庚基直鏈淀粉(cycloheptaamylose)。7個葡萄糖環(huán)中的每一個在2-、3-和6-位含有三個可被醚化的羥基。在根據(jù)本發(fā)明使用的部分醚化的β-環(huán)糊精衍生物中，僅這些羥基的一部分用羥烷基并任選進(jìn)一步用烷基醚化。當(dāng)用羥烷基醚化時，其可以通過與相應(yīng)的環(huán)氧烷反應(yīng)進(jìn)行，取代度表示為摩爾取代(MS)，即，每個脫水葡萄糖單元的摩爾環(huán)氧烷，比較美國專利號3,459,731第4欄。在根據(jù)本發(fā)明使用的β-環(huán)糊精的羥烷基醚中，摩爾取代在0.05至10之間。在另一個實(shí)施方案中，摩爾取代在0.2至2之間。在另一個實(shí)施方案中，摩爾取代為約0.25至約1。用烷基醚化可以直接表示為每個葡萄糖單元的取代度(DS)，其如上所述對于完全取代時為3。在本發(fā)明中使用的部分醚化的β-環(huán)糊精除了羥烷基外還包括烷基，特別是甲基或乙基，至多取代度為0.05至2.0。在一個實(shí)施方案中，用烷基的取代度在0.2至1.5之間。在一個實(shí)施方案中，用烷基的取代度在約0.5和約1.2之間。在一個實(shí)施方案中，藥物與β-環(huán)糊精醚的摩爾比為約1:6至4:1，特別是約1:2至1:1。在一個實(shí)施方案中，絡(luò)合物形成劑以摩爾過量使用。有用的絡(luò)合物形成劑尤其是羥乙基、羥丙基和二羥丙基醚、它們相應(yīng)的混合醚、以及具有甲基或乙基的其它混合醚，諸如β-環(huán)糊精的甲基-羥乙基醚、甲基-羥丙基醚、乙基-羥乙基醚和乙基-羥丙基醚。β-環(huán)糊精的羥烷基醚的制備可以使用美國專利號3,459,731的方法進(jìn)行。用于β-環(huán)糊精醚的合適的制備方法還可以在J.Sziejtli等人，斯塔克(Starke)32,165(1980)和A.P.Croft和R.A.Bartsch，四面體(Tetrahedron)39,1417(1983)中找到。β-環(huán)糊精的混合醚可通過使β-環(huán)糊精在堿性液體反應(yīng)介質(zhì)中與至少兩種不同的羥烷基化劑和任選烷基化醚化劑(例如，環(huán)氧乙烷、環(huán)氧丙烷、氯甲烷或氯乙烷)反應(yīng)來制備，所述堿性液體反應(yīng)介質(zhì)包含堿金屬氫氧化物、水和任選的至少一種有機(jī)溶劑(例如二甲氧基乙烷或異丙醇)?？捎糜诒疚牡摩?環(huán)糊精包括羥丙基-β-環(huán)糊精?？捎糜诒疚牡牧u丙基-β-環(huán)糊精的實(shí)例包括W7HP7Pharma，CAS登陸號128446-35-5，其是具有七個葡萄糖單元并且每個脫水葡萄糖單元的分子取代為0.86-1.14的羥丙基-β-環(huán)糊精，和W7HP5Pharma，其是具有七個葡萄糖單元并且每個脫水葡萄糖單位的分子取代為0.59-0.73的羥丙基-β-環(huán)糊精。A.磺烷基醚環(huán)糊精衍生物可用于本文的磺烷基醚環(huán)糊精包括：在1999年2月23日授予Stella等人的美國專利號5,874,418中進(jìn)一步描述的磺烷基醚環(huán)糊精衍生物；1994年12月27日授予Stella等人的美國專利號5,376,645及其2008年5月19日的更正證明書；以及1992年7月28日授予Stella等人的美國專利號5,134,127，它們的全部內(nèi)容通過引用并入本文。這些專利描述了如下的磺烷基醚環(huán)糊精：本發(fā)明還提供了適用于制藥用途的環(huán)糊精衍生物。這些衍生物適合用作藥物的包合劑以提供可用于腸胃外和其它藥物制劑的包合物復(fù)合物。還提供了制備和分離環(huán)糊精衍生物的方法。本發(fā)明的磺烷基醚環(huán)糊精衍生物用(C2-6亞烷基)-SO3-基團(tuán)官能化，因此是帶電荷的物質(zhì)。根據(jù)現(xiàn)有技術(shù)的觀點(diǎn)，即環(huán)糊精衍生物必須保持電中性以維持沒有毒性，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)這些化合物具有非常低水平的毒性的事實(shí)是出人意料的(參見Pitha，“無定形的水溶性(AmorphousWater-Soluble)”，關(guān)于藥物遞送系統(tǒng)的最新進(jìn)展的第三屆國際研討會(ThirdInternationalSymposiumonRecentAdvancesinDrugDeliverySystems)，鹽湖城，美國猶他州，1987年2月23-27日)。根據(jù)美國專利號4,727,064的公開內(nèi)容，即為了保持環(huán)糊精衍生物的高水平溶解性，應(yīng)使用衍生物的混合物，本發(fā)明的環(huán)糊精衍生物的高水溶性及其所帶來的降低的腎毒性進(jìn)一步令人感到意外。由本發(fā)明的磺烷基環(huán)糊精衍生物顯示的水溶性似乎通過磺酸部分的溶劑化獲得。因此，本發(fā)明的環(huán)糊精衍生物的不均勻混合物不是觀察到的增強(qiáng)的溶劑化發(fā)生的要求。盡管根據(jù)本發(fā)明可以使用磺烷基醚衍生物的混合物，但是這種混合物不是增強(qiáng)溶解性所必需的。在一個實(shí)施方案中，本發(fā)明的磺烷基醚環(huán)糊精衍生物具有下式(1)直接所示的結(jié)構(gòu)：其中：n為4、5或6；R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8和R9各自獨(dú)立地為O-或O-(C2-6亞烷基)-SO3-基團(tuán)，其中，R1和R2中的至少一個獨(dú)立地為O-(C2-6亞烷基)-SO3-基團(tuán)，例如O-(CH2)m-SO3-基團(tuán)，其中m為2至6，例如2至4，(例如，OCH2CH2CH2SO3-或OCH2CH2CH2CH2SO3-)；且S1、S2、S3、S4、S5、S6、S7、S8和S9各自獨(dú)立地是藥學(xué)上可接受的陽離子，其包括例如H+、堿金屬(例如Li+、Na+、K+)、堿土金屬(例如Ca+2、Mg+2)、銨離子和胺陽離子例如陽離子C1-6烷基胺、哌啶、吡嗪、C1-6烷醇胺和C4-8環(huán)烷醇胺。在另一個實(shí)施方案中，R1是O-(C2-6亞烷基)-SO3-基團(tuán)，例如O-(CH2)m-SO3-基團(tuán)(例如OCH2CH2CH2SO3-或OCH2CH2CH2CH2SO3-)；R2至R9為O-；且S1至S9如上文式1所定義。在另一個實(shí)施方案中，R1、R2和R3各自獨(dú)立地為O-(C2-6亞烷基)-SO3-基團(tuán)，例如O-(CH2)mSO3-基團(tuán)(例如OCH2CH2CH2SO3-或OCH2CH2CH2CH2SO3-)；R4至R9為O-；且S1至S9如上文對式1所定義。在另一個實(shí)施方案中，R1至R3如實(shí)施方案(2)或(3)中所定義；同上；R4、R6和R8中的至少一個是O-C2-6-亞烷基-SO3-基團(tuán)，例如O-(CH2)mSO3-基團(tuán)(例如OCH2CH2CH2SO3-或OCH2CH2CH2CH2SO3-)。R5、R7和R9為O-；且S1至S9如上文式1所定義。在另一個實(shí)施方案中，R1、R2、R3、R4、R6和R8各自獨(dú)立地為O-(C2-6-亞烷基)-SO3-基團(tuán)，例如O-(CH2)mSO3-基團(tuán)(例如OCH2CH2CH2SO3-或OCH2CH2CH2CH2SO3-)；R5、R7和R9為O-；且S1至S9如上面式1所定義。本文(例如在O-(C2-6-亞烷基)SO3-基團(tuán)或在烷基胺中)的術(shù)語“亞烷基”和“烷基”分別包括直鏈和支鏈、飽和和不飽和(即含有一個雙鍵)的二價亞烷基和一價烷基。本文中的術(shù)語“鏈烷醇”同樣包括直鏈和支鏈、飽和和不飽和的鏈烷醇基團(tuán)的烷基組分，其中羥基可以位于烷基部分上的任何位置。術(shù)語“環(huán)烷醇”包括未取代的或取代的(例如被甲基或乙基取代的)環(huán)狀醇。在一個實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了含有具有式(1)所示結(jié)構(gòu)的環(huán)糊精衍生物的混合物的組合物，其中所述組合物的每個環(huán)糊精分子總共平均含有至少1個和至多3n+6個烷基磺酸部分。本發(fā)明還提供基本上僅含有一種單一類型的環(huán)糊精衍生物的組合物。在一個實(shí)施方案中，本發(fā)明的環(huán)糊精衍生物在至少一個伯羥基處被取代(即R1至R3中的至少一個是取代基)，或者它們在伯羥基和3-位羥基處都被取代(即，R1至R3中的至少一個以及R4、R6和R8中的至少一個是取代基)。在另一個實(shí)施方案中，在2-位羥基上的取代雖然在理論上是可能的，但似乎在本發(fā)明的產(chǎn)物中似乎不重要。本發(fā)明的環(huán)糊精衍生物作為純化組合物獲得(如下所述)，例如作為含有至少95wt％的一種或多種環(huán)糊精衍生物的組合物，其取代至少在環(huán)糊精分子的伯羥基上發(fā)生(即式(1)的R1、R2或R3，通過300MHz1HNMR測定)。在一個實(shí)施方案中，可以獲得含有至少98wt％的一種或多種環(huán)糊精衍生物的純化組合物。在一個實(shí)施方案中，這與美國專利號3,426,011公開內(nèi)容形成對比，該專利公開報道僅獲得環(huán)糊精與砜反應(yīng)物的反應(yīng)的反應(yīng)產(chǎn)物?！?11專利中的反應(yīng)產(chǎn)物含有相當(dāng)大量的未取代的環(huán)糊精起始原料。在本發(fā)明組合物的一個實(shí)施方案中，未反應(yīng)的環(huán)糊精已基本上除去，剩余的雜質(zhì)(即組合物的≤5重量％)對含環(huán)糊精衍生物的組合物的性能無關(guān)緊要。應(yīng)當(dāng)注意，用于描述環(huán)糊精的變量旨在與用于限定喹諾酮羧酸衍生物的變量分開。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)本發(fā)明的更加高度取代的烷基磺酸環(huán)糊精衍生物除了明顯增強(qiáng)的溶解性特性和低毒性外，還具有引起較少膜破裂的有利性質(zhì)。在紅細(xì)胞溶血研究中，更加高度取代的環(huán)糊精衍生物顯示出可忽略的膜破裂。單取代的環(huán)糊精衍生物引起與羥丙基衍生物大致相同量的膜破裂。在一個實(shí)施方案中，通過本發(fā)明的含有<5％、例如小于2％的未反應(yīng)的β-環(huán)糊精的純化組合物，例如對于要通過胃腸外給藥而施用給患者的組合物，實(shí)現(xiàn)了改善的特征。在一個實(shí)施方案中，含有稍高量的未反應(yīng)的β-環(huán)糊精的組合物可用于口服給藥。當(dāng)用于口服制劑中時，對于磺烷基醚環(huán)糊精制劑的殘留β-環(huán)糊精的允許范圍可以更寬。β-環(huán)糊精的口服吸收有時可以是受限的(如果它完全存在)，并且糞便中β-環(huán)糊精的消除將排除任何腎毒性。然而，在口服制劑中可以耐受的β-環(huán)糊精的水平仍然取決于物質(zhì)的其它特性，特別是其固有的水溶性。在一個實(shí)施方案中，本發(fā)明的磺烷基醚環(huán)糊精可用于口服制劑，即使包含的未反應(yīng)的β-環(huán)糊精的量至多約50％。在一個實(shí)施方案中，該量被限制為小于40％。在一個實(shí)施方案中，該量被限制為小于約25％。B.環(huán)糊精(CD)衍生物的制備所述的環(huán)糊精衍生物通?？梢酝ㄟ^在合適的溫度例如70℃至80℃下在可能的最高濃度下將環(huán)糊精溶解于水性堿中來制備。例如，為了制備本文實(shí)施方案的環(huán)糊精衍生物，在劇烈攪拌下加入對應(yīng)于存在的伯CD羥基的摩爾數(shù)的一定量的合適的烷基砜，以確保非均相的最大接觸。為了制備本文實(shí)施方案的環(huán)糊精衍生物，使用對應(yīng)于所用CD的摩爾數(shù)的摩爾量的烷基砜。如本領(lǐng)域技術(shù)人員容易確定的，為了制備本文實(shí)施方案的環(huán)糊精衍生物，使用在上述之間的量的烷基砜。由本發(fā)明提供的其他環(huán)糊精衍生物是根據(jù)具體細(xì)節(jié)作出改變而制備的。使混合物反應(yīng)，直到得到指示烷基砜耗盡的一個相結(jié)果。將反應(yīng)混合物用等體積的水稀釋并用酸如鹽酸中和。然后將溶液透析以除去雜質(zhì)，隨后通過超濾濃縮溶液。然后將濃縮的溶液進(jìn)行離子交換色譜以除去未反應(yīng)的環(huán)糊精，然后冷凍干燥，得到所需產(chǎn)物。用于本發(fā)明的CD可以是通過已知方法獲得的任何CD，例如通過環(huán)糊精-葡聚糖轉(zhuǎn)移酶(CGTase,E.C.,2.4.1.19.)對淀粉的作用。因此，本文中的CD是指其中6個葡萄糖單元通過α-1,4鍵連接在一起的α-CD、其中7個葡萄糖單元連接在一起的β-CD、或其中8個葡萄糖單元連接在一起的γ-CD、或它們的混合物。在一個實(shí)施方案中，β-CD可用于制備具有廣泛效用的部分衍生的產(chǎn)物。如本文所述，并且取決于所尋求的環(huán)糊精衍生物，基于CD中存在的伯羥基的數(shù)目，用作衍生化試劑的烷基砜的量應(yīng)當(dāng)不大于約1摩爾當(dāng)量，盡管最佳量可以在某種程度上取決于反應(yīng)物濃度。氫氧化鋰、氫氧化鈉和氫氧化鉀可用作促進(jìn)劑。在一個實(shí)施方案中，氫氧化鈉是有用的，因?yàn)槠涑杀镜?。其量必須大于約30摩爾當(dāng)量，并且應(yīng)當(dāng)優(yōu)選在80至200摩爾當(dāng)量的范圍內(nèi)，反應(yīng)物濃度設(shè)定在高于10％(wt/wt)的水平，優(yōu)選在40％至60％(wt/wt)。對部分烷基化基本上呈惰性的任何溶劑均可以用作反應(yīng)介質(zhì)。典型的實(shí)例是水、DMF、DMSO及它們的混合物。在一個實(shí)施方案中，單獨(dú)使用水使后處理變得容易。烷基砜和堿的類型與濃度對于反應(yīng)不是關(guān)鍵的。然而，反應(yīng)通常在攪拌下在10℃至80℃下進(jìn)行1小時，或在20℃至50℃下進(jìn)行5至20小時。本領(lǐng)域中常用的技術(shù)可用于從反應(yīng)混合物中分離和純化目標(biāo)化合物。這些包括用有機(jī)溶劑萃取，透析，用活性炭、硅膠、氧化鋁和其它吸附劑的吸附色譜，使用交聯(lián)糊精、苯乙烯/二乙烯基苯共聚物和其它交聯(lián)聚合物作為載體的色譜，以及它們的組合?？捎糜诒疚牡幕峭榛循h(huán)糊精衍生物包括磺丁基醚環(huán)糊精，包括磺丁基醚β-環(huán)糊精?？捎糜诒疚牡幕峭榛循h(huán)糊精衍生物的實(shí)例包括Captisol，CAS登陸號194615-04-8。環(huán)糊精占組合物的約1重量％至約50重量％。在另外的實(shí)施方案中，環(huán)糊精占組合物的約5重量％至約40重量％。在另外的實(shí)施方案中，環(huán)糊精占組合物的約10重量％至約30重量％。在另外的實(shí)施方案中，環(huán)糊精占組合物的約15重量％至約25重量％。iii.水在一個實(shí)施方案中，本發(fā)明的組合物包含約0.1％至約99.9％的水，在另外的實(shí)施方案中包含約1％至約99％的水，在另外的實(shí)施方案中包含約5％至約95％的水，在另外的實(shí)施方案中包含約10％至約90％的水。在定義組合物時，水的量可以指定為“q.s.”或“Q.S.”，這意味著多達(dá)足以提供100％的最終組合物或體積。iv.糖和糖醇當(dāng)進(jìn)一步制成凍干劑時，本發(fā)明的組合物可以進(jìn)一步包含糖、糖醇或它們的混合物。不受理論的限制，據(jù)認(rèn)為這些糖和糖醇有助于在凍干過程中形成凍干劑。典型地，通過在合適的條件下例如通過冷凍干燥，來干燥組合物，以制備凍干劑。糖的非限制性實(shí)例包括甘露糖、蔗糖、右旋糖及它們的混合物。可用于本文的糖醇的非限制性實(shí)例包括山梨醇、甘露醇、木糖醇及它們的混合物。在一個實(shí)施方案中，組合物包含約0.1％至約50％的糖或糖醇。v.多羥基胺化合物在一個實(shí)施方案中，本發(fā)明的組合物包含多羥基胺化合物。多羥基胺化合物與本發(fā)明組合物的多羥基化合物分開并且不包括本發(fā)明組合物的多羥基化合物。多羥基胺化合物通常是具有2個或更多個羥基取代基和至少一個(取代或未取代的)胺取代基的C3-C8直鏈、支鏈或環(huán)狀化合物。在另外的實(shí)施方案中，多羥基胺化合物是葡甲胺。葡甲胺對應(yīng)于CAS登陸號6284-40-8，也稱為葡甲胺，美國藥典(USP)；1-脫氧-1-(甲基氨基)-D-葡萄糖醇；N-甲基-D-葡糖胺；葡萄糖醇,1-脫氧-1-(甲基氨基)-,D-(8Cl)；山梨醇,1-脫氧-1-甲基氨基-(6Cl)；1-脫氧-1-(甲基氨基)-D-葡萄糖醇；1-脫氧-1-甲基氨基山梨醇；D-(-)-N-甲基葡糖胺；葡甲胺；甲基葡糖胺(Methylglucamin)；甲基葡萄糖胺(Methylglucamine)；N-甲基-D(-)-葡糖胺；N-甲基-D-葡萄糖胺；N-甲基葡萄糖胺；N-甲基山梨醇胺；NSC52907；NSC7391。其還具有CA索引名稱D-葡萄糖醇,1-脫氧-1-(甲基氨基)-(9Cl)。葡甲胺的化學(xué)式如下：在一個實(shí)施方案中，多羥基胺化合物占組合物的約0.1重量％至約50重量％。在另外的實(shí)施方案中，多羥基胺化合物占組合物的約0.25重量％至約20重量％。在另外的實(shí)施方案中，多羥基胺化合物占組合物的約0.5重量％至約10重量％。在另外的實(shí)施方案中，多羥基胺化合物占組合物的約1重量％至約5重量％。vi.螯合劑本發(fā)明的組合物可以進(jìn)一步包含螯合劑。螯合劑在本文中也被定義為排除環(huán)糊精、多羥基胺化合物或本文所述的任何其它組分，即使環(huán)糊精、多羥基胺化合物或本文所述的其它組分也可具有螯合性質(zhì)?？捎糜诒疚牡尿蟿┑膶?shí)例是EDTA，也稱為乙二胺四乙酸或其鹽。有用的鹽包括例如鈉鹽、鉀鹽、鈣鹽、鎂鹽，以及這些鹽的混合物。鹽或混合鹽的混合物的實(shí)例是EDTA的單鈉單鈣鹽。發(fā)現(xiàn)EDTA的二鈉鹽，也稱為EDTA二鈉，可用于本文。為了方便起見，EDTA二鈉可以首先單獨(dú)制備為用于配制本發(fā)明組合物的水溶液。在一個實(shí)施方案中，EDTA二鈉占組合物的約0.0010重量％至約0.10重量％。在另外的實(shí)施方案中，EDTA二鈉占組合物的約0.0050重量％至約0.050重量％。在另外的實(shí)施方案中，EDTA二鈉占組合物的約0.010重量％至約0.020重量％。在其它實(shí)施方案中，EDTA二鈉占組合物的約0.010％、或組合物的約0.011％、或組合物的約0.012％、或組合物的約0.013％、或組合物的約0.014％、或組合物的約0.015％、或組合物的約0.016％、或組合物的約0.017％、或組合物的約0.018％、或組合物的約0.019％、或組合物的約0.020％。本文所述的EDTA二鈉的這些重量百分比是基于乙二胺四乙酸。vii.pH調(diào)節(jié)劑和組合物的pH本發(fā)明的組合物可以進(jìn)一步包含用于改變或調(diào)節(jié)組合物的pH的各種物質(zhì)。這樣的物質(zhì)包括酸、堿、緩沖體系等。這種pH調(diào)節(jié)劑的非限制性實(shí)例包括例如鹽酸和氫氧化鈉。其它有用的物質(zhì)的實(shí)例包括三乙醇胺、碳酸鈉和賴氨酸。此外，如上所述的多羥基胺化合物可用作pH調(diào)節(jié)劑。更具體地，多羥基胺化合物葡甲胺可以用作pH調(diào)節(jié)劑。本發(fā)明的組合物應(yīng)當(dāng)具有使得組合物適于施用于患者或受試者的pH。組合物具有約pH7至約pH11的pH。在另外的實(shí)施方案中，組合物具有約pH8至約pH10的pH。在另外的實(shí)施方案中，組合物具有約pH8.5至約pH9.5的pH。在另外的實(shí)施方案中，組合物具有約pH8.8至約pH9.2的pH。在另外的實(shí)施方案中，組合物具有約9.0的pH。viii.附加組份本發(fā)明的藥物組合物包含有效量的喹諾酮羧酸衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽和鋁化合物，或溶解或分散在藥學(xué)上可接受的載體中的一種或多種附加劑。短語“藥學(xué)上或藥理學(xué)上可接受的”是指當(dāng)適當(dāng)?shù)厥┯糜趧游锢缛祟悤r不產(chǎn)生不利的過敏或其它不良反應(yīng)的分子實(shí)體和組合物。根據(jù)本公開內(nèi)容，含有有效量的喹諾酮羧酸衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽和鋁化合物的藥物組合物的制備是本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的，如雷明頓藥物科學(xué)，第18版，麥克出版公司，1990中所例舉的，其通過引用并入本文。此外，對于動物(例如人)給藥，應(yīng)當(dāng)理解的是，制劑應(yīng)當(dāng)滿足食品藥物管理局的生物學(xué)標(biāo)準(zhǔn)所要求的無菌性、致熱原性、一般安全性和純度標(biāo)準(zhǔn)。本發(fā)明的組合物可以進(jìn)一步包含一種或多種附加組分，其選自各種在藥物制劑領(lǐng)域中已知的賦形劑。根據(jù)片劑或膠囊劑的所需性質(zhì)，可以基于它們在制備本發(fā)明組合物中的已知用途，單獨(dú)或組合地選擇任何數(shù)量的成分。如本文所用的“藥學(xué)上可接受的載體”包括任何和所有的溶劑、分散介質(zhì)、包衣、表面活性劑、抗氧化劑、防腐劑(例如抗菌劑、抗真菌劑)、等滲劑、吸收延遲劑、鹽、防腐劑、藥物、藥物穩(wěn)定劑、凝膠劑、粘合劑、賦形劑、崩解劑、潤滑劑、甜味劑、調(diào)味劑、染劑、類似物質(zhì)及它們的組合，如本領(lǐng)域普通技術(shù)人員已知的(參見例如雷明頓藥物科學(xué)，第18版，麥克出版公司，1990，第1289-1329頁，其內(nèi)容通過引用并入本文)。除了在任何常規(guī)載體與活性成分不相容的情況，均可預(yù)期其在治療或藥物組合物中的用途。這些成分包括但不限于溶劑(例如乙醇)、分散介質(zhì)、包衣(例如腸溶聚合物)、等滲劑、吸收延遲劑、鹽、藥物、藥物穩(wěn)定劑、凝膠劑、增塑劑、粘合劑、賦形劑、崩解劑、潤滑劑、甜味劑、調(diào)味劑、染料、著色劑；蠟、明膠；防腐劑(例如抗菌劑和抗真菌劑，諸如對羥基苯甲酸甲酯、苯甲酸鈉和苯甲酸鉀)；抗氧化劑(例如，丁基化羥基茴香醚(“BHA”)、丁基化羥基甲苯(“BHT”)，以及維生素E和維生素E酯諸如乙酸生育酚酯)；表面活性劑；UV吸收劑，類似物質(zhì)及它們的組合。示例性的纖維素醚包括羥烷基纖維素和羧烷基纖維素。示例性的纖維素醚包括羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羧甲基纖維素、以及它們的混合物。在一些實(shí)施方案中，本發(fā)明的靜脈內(nèi)組合物包含載體。載體可以是藥學(xué)上可接受的濃度的右旋糖溶液或鹽水。包含載體的靜脈內(nèi)組合物可以經(jīng)由靜脈輸液袋(Intravenousbag)施用于患者。ix.加工本文所述的用于靜脈給藥的組合物使用常規(guī)設(shè)備和混合技術(shù)來制備。用于制備本文所述組合物的技術(shù)的實(shí)例提供于雷明頓藥物科學(xué)，第17版，1985，編輯：阿方索·R·哲納羅(AlfonsoR.Gennaro)，麥克出版公司(MackPublishingCompany)，伊斯頓，PA18042中，其通過引用并入本文。凍干，也稱為冷凍干燥，是從物質(zhì)中除去液體、通常是水和其它相對揮發(fā)性溶劑的脫水過程。冷凍干燥通過冷凍物質(zhì)然后降低周圍壓力并且適當(dāng)?shù)靥砑幼銐虻臒崃恳栽试S冷凍的移動水和物質(zhì)中的其它溶劑直接從固相升華為氣體來進(jìn)行。x.包裝本發(fā)明的組合物可以包裝在標(biāo)準(zhǔn)的市售容器中，例如用于液體或凍干儲存的小瓶。在一些實(shí)施方案中，小瓶是玻璃的。玻璃可以是無色或有色，透明或琥珀色的?？梢允褂酶鞣N類型的封閉系統(tǒng)，例如螺旋瓶(用螺旋蓋封閉)，唇形瓶(用塞子封閉)或螺口瓶(用橡膠塞和金屬蓋封閉)。此外，本發(fā)明的組合物，包括重構(gòu)的親液物，可以進(jìn)一步稀釋到靜脈內(nèi)遞送袋或瓶中。本發(fā)明包括可以簡化向受試者施用喹諾酮羧酸衍生物或包含其的組合物的試劑盒。在一個實(shí)施方案中，本發(fā)明的試劑盒包含喹諾酮羧酸衍生物的單位劑型。在一個實(shí)施方案中，單位劑型是容器，其可以是無菌的，并含有有效量的喹諾酮羧酸衍生物和生理學(xué)上可接受的載體或賦形劑。生理學(xué)上可接受的載體包括藥學(xué)上可接受濃度的鹽水和右旋糖溶液。這樣的組合物可以包含在靜脈滴注袋中。試劑盒可以進(jìn)一步包括指示使用喹諾酮羧酸衍生物治療、預(yù)防感染或降低感染的風(fēng)險的標(biāo)簽或印刷說明書。本發(fā)明的試劑盒可進(jìn)一步包括可用于施用單位劑型的裝置。這種裝置的實(shí)例包括但不限于瓶、小瓶、注射器和滴注袋。裝置的其它實(shí)例包括但不限于貼片、吸入器和灌腸袋。在一個實(shí)施方案中，可用于施用單位劑型的裝置是容器。b.口服組合物本文所述的組合物包含一種或多種以下組分。i.喹諾酮羧酸衍生物本發(fā)明的可口服給藥的組合物包含喹諾酮羧酸衍生物。該組分與上述靜脈內(nèi)組合物相同。ii.水在一個實(shí)施方案中，本發(fā)明的組合物包含約0.1％至約99.9％的水，在另外的實(shí)施方案中包含約1％至約99％的水，在另外的實(shí)施方案中包含約5％至約95％的水，在另外的實(shí)施方案中包含約10％至約90％的水。在定義組合物時，水的量可以指定為“q.s.”或“Q.S.”，這意味著多達(dá)足以提供100％的最終組合物或體積。iii.糖和糖醇當(dāng)進(jìn)一步制成凍干劑時，本發(fā)明的組合物可以進(jìn)一步包含糖、糖醇或它們的混合物。不受理論的限制，據(jù)認(rèn)為這些糖和糖醇有助于在凍干過程中形成凍干劑。典型地，通過在合適的條件下例如通過冷凍干燥，來干燥組合物，以制備凍干劑。糖的非限制性實(shí)例包括甘露糖、蔗糖、右旋糖及它們的混合物?？捎糜诒疚牡奶谴嫉姆窍拗菩詫?shí)例包括山梨醇、甘露醇、木糖醇及它們的混合物。在一個實(shí)施方案中，組合物包含約0.1％至約50％的糖或糖醇。iv.多羥基胺化合物在一個實(shí)施方案中，本發(fā)明的組合物包含多羥基胺化合物。多羥基胺化合物與本發(fā)明組合物的多羥基化合物分開并且不包括本發(fā)明組合物的多羥基化合物。多羥基胺化合物通常是具有2個或更多個羥基取代基和至少一個(取代或未取代的)胺取代基的C3-C8直鏈、支鏈或環(huán)狀化合物。在另外的實(shí)施方案中，多羥基胺化合物是葡甲胺。葡甲胺對應(yīng)于CAS登陸號6284-40-8，也稱為葡甲胺，美國藥典(USP)；1-脫氧-1-(甲基氨基)-D-葡萄糖醇；N-甲基-D-葡糖胺；葡萄糖醇,1-脫氧-1-(甲基氨基)-,D-(8C1)；山梨醇,1-脫氧-1-甲基氨基-(6C1)；1-脫氧-1-(甲基氨基)-D-葡萄糖醇；1-脫氧-1-甲基氨基山梨醇；D-(-)-N-甲基葡糖胺；葡甲胺；甲基葡糖胺(Methylglucamin)；甲基葡萄糖胺(Methylglucamine)；N-甲基-D(-)-葡糖胺；N-甲基-D-葡萄糖胺；N-甲基葡萄糖胺；N-甲基山梨醇胺；NSC52907；NSC7391。其還具有CA索引名稱D-葡萄糖醇,1-脫氧-1-(甲基氨基)-(9Cl)。葡甲胺的化學(xué)式如下：在一個實(shí)施方案中，多羥基胺化合物占組合物的約0.1重量％至約50重量％。在另外的實(shí)施方案中，多羥基胺化合物占組合物的約0.25重量％至約20重量％。在另外的實(shí)施方案中，多羥基胺化合物占組合物的約0.5重量％至約10重量％。在另外的實(shí)施方案中，多羥基胺化合物占組合物的約1重量％至約5重量％。v.螯合劑本發(fā)明的組合物可以進(jìn)一步包含螯合劑。螯合劑在本文中也被定義為排除環(huán)糊精、多羥基胺化合物或本文所述的任何其它組分，即使環(huán)糊精、多羥基胺化合物或本文所述的其它組分也可具有螯合性質(zhì)。可用于本文的螯合劑的實(shí)例是EDTA，也稱為乙二胺四乙酸或其鹽。有用的鹽包括例如鈉鹽、鉀鹽、鈣鹽、鎂鹽，以及這些鹽的混合物。鹽或混合鹽的混合物的實(shí)例是EDTA的單鈉單鈣鹽。發(fā)現(xiàn)EDTA的二鈉鹽，也稱為EDTA二鈉，可用于本文。為了方便起見，EDTA二鈉可以首先單獨(dú)制備為用于配制本發(fā)明組合物的水溶液。在一個實(shí)施方案中，EDTA二鈉占組合物的約0.0010重量％至約0.10重量％。在另外的實(shí)施方案中，EDTA二鈉占組合物的約0.0050重量％至約0.050重量％。在另外的實(shí)施方案中，EDTA二鈉占組合物的約0.010重量％至約0.020重量％。在其它實(shí)施方案中，EDTA二鈉占組合物的約0.010％、或組合物的約0.011％、或組合物的約0.012％、或組合物的約0.013％、或組合物的約0.014％、或組合物的約0.015％、或組合物的約0.016％、或組合物的約0.017％、或組合物的約0.018％、或組合物的約0.019％、或組合物的約0.020％。本文所述的EDTA二鈉的這些重量百分比是基于乙二胺四乙酸。vi.pH調(diào)節(jié)劑和組合物的pH本發(fā)明的組合物可以進(jìn)一步包含用于改變或調(diào)節(jié)組合物的pH的各種物質(zhì)。這樣的物質(zhì)包括酸、堿、緩沖體系等。這種pH調(diào)節(jié)劑的非限制性實(shí)例包括例如鹽酸和氫氧化鈉。其它有用的物質(zhì)的實(shí)例包括三乙醇胺、碳酸鈉和賴氨酸。此外，如上所述的多羥基胺化合物可用作pH調(diào)節(jié)劑。更具體地，多羥基胺化合物葡甲胺可以用作pH調(diào)節(jié)劑。本發(fā)明的組合物應(yīng)當(dāng)具有使得組合物適于施用于患者或受試者的pH。組合物具有約pH7至約pH11的pH。在另外的實(shí)施方案中，組合物具有約pH8至約pH10的pH。在另外的實(shí)施方案中，組合物具有約pH8.5至約pH9.5的pH。在另外的實(shí)施方案中，組合物具有約pH8.8至約pH9.2的pH。在另外的實(shí)施方案中，組合物具有約9.0的pH。vii.附加組份本發(fā)明的藥物組合物包含有效量的喹諾酮羧酸衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽和鋁化合物，或溶解或分散在藥學(xué)上可接受的載體中的一種或多種附加劑。短語“藥學(xué)上或藥理學(xué)上可接受的”是指當(dāng)適當(dāng)?shù)厥┯糜趧游锢缛祟悤r不產(chǎn)生不利的過敏或其它不良反應(yīng)的分子實(shí)體和組合物。根據(jù)本公開內(nèi)容，含有有效量的喹諾酮羧酸衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽和鋁化合物的藥物組合物的制備是本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的，如雷明頓藥物科學(xué)，第18版，麥克出版公司，1990中所例舉的，其通過引用并入本文。此外，對于動物(例如人)給藥，應(yīng)當(dāng)理解的是，制劑應(yīng)當(dāng)滿足食品藥物管理局的生物學(xué)標(biāo)準(zhǔn)所要求的無菌性、致熱原性、一般安全性和純度標(biāo)準(zhǔn)。本發(fā)明的組合物可以進(jìn)一步包含一種或多種附加組分，其選自各種在藥物制劑領(lǐng)域中已知的賦形劑。根據(jù)片劑或膠囊劑的所需性質(zhì)，可以基于它們在制備本發(fā)明組合物中的已知用途，單獨(dú)或組合地選擇任何數(shù)量的成分。如本文所用的“藥學(xué)上可接受的載體”包括任何和所有的溶劑、分散介質(zhì)、包衣、表面活性劑、抗氧化劑、防腐劑(例如抗菌劑、抗真菌劑)、等滲劑、吸收延遲劑、鹽、防腐劑、藥物、藥物穩(wěn)定劑、凝膠劑、粘合劑、賦形劑、崩解劑、潤滑劑、甜味劑、調(diào)味劑、染劑、類似物質(zhì)及它們的組合，如本領(lǐng)域普通技術(shù)人員已知的(參見例如雷明頓藥物科學(xué)，第18版，麥克出版公司，1990，第1289-1329頁，其內(nèi)容通過引用并入本文)。除了在任何常規(guī)載體與活性成分不相容的情況，均可預(yù)期其在治療或藥物組合物中的用途。這些成分包括但不限于溶劑(例如乙醇)、分散介質(zhì)、包衣(例如腸溶聚合物)、等滲劑、吸收延遲劑、鹽、藥物、藥物穩(wěn)定劑、凝膠劑、增塑劑、粘合劑、賦形劑、崩解劑、潤滑劑、甜味劑、調(diào)味劑、染料、著色劑；蠟、明膠；防腐劑(例如抗菌劑和抗真菌劑，諸如對羥基苯甲酸甲酯、苯甲酸鈉和苯甲酸鉀)；抗氧化劑(例如，丁基化羥基茴香醚(“BHA”)、丁基化羥基甲苯(“BHT”)，以及維生素E和維生素E酯諸如乙酸生育酚酯)；表面活性劑；UV吸收劑，類似物質(zhì)及它們的組合。示例性的纖維素醚包括羥烷基纖維素和羧烷基纖維素。示例性的纖維素醚包括羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素，羧甲基纖維素及它們的混合物。任何賦形劑可以以下量存在于口服制劑中：約0mg至約5mg、約5mg至約10mg、約10mg至約20mg、約20mg至約50mg、約50mg至約100mg、約100mg至約200mg、約200mg至約500mg、約500mg至約800mg、或約800mg至約1000mg。在一些實(shí)施方案中，微晶纖維素以約0mg至約200mg或約200mg至約500mg的量存在于口服制劑中。在一些實(shí)施方案中，水以約0mg至約200mg的量存在于口服制劑中。在一些實(shí)施方案中，粘合劑以約0mg至約100mg或約0mg至約200mg的量存在于口服制劑中。在一些實(shí)施方案中，崩解劑以約0mg至約100mg或約0mg至約200mg的量存在于制劑中。在一些實(shí)施方案中，腸溶衣以約0mg至約20mg或約0mg至約200mg的量存在于片劑中。在一些實(shí)施方案中，增塑劑以約1mg至約30mg的量存在于片劑中。viii.加工本文所述的用于口服的組合物使用常規(guī)設(shè)備和混合技術(shù)來制備，例如干法制?；驖穹ㄖ屏?。用于制備本文所述組合物的技術(shù)的實(shí)例提供于雷明頓藥物科學(xué)，第17版，1985，編輯：阿方·R·哲納羅(AlfonsoR.Gennaro)，麥克出版公司，伊斯頓，PA18042中，其通過引用并入本文。4.胃腸耐受性本發(fā)明的組合物具有改善的胃腸耐受性。此外，本發(fā)明的組合物降低了胃腸道副作用的可能性。非限制性胃腸道副作用包括腹瀉、腸胃氣脹、惡心、嘔吐、腹痛、消化不良、噯氣、腹脹、胃炎和一般的腹部不適。本發(fā)明組合物的胃腸耐受性可以使用如下文實(shí)施例中所述的各種體內(nèi)與體外模型來評價。5.治療、預(yù)防感染或減少感染風(fēng)險的劑量和方法在一些實(shí)施方案中，本文公開的組合物治療微生物感染(例如細(xì)菌感染)有效。本發(fā)明的組合物治療、預(yù)防細(xì)菌感染或降低細(xì)菌感染的風(fēng)險有效，所述細(xì)菌感染例如皮膚感染，皮膚及皮膚結(jié)構(gòu)感染諸如復(fù)雜性皮膚及皮膚結(jié)構(gòu)感染(cSSSI)、單純性皮膚及皮膚結(jié)構(gòu)感染(uSSSI)和急性細(xì)菌性皮膚及皮膚結(jié)構(gòu)感染(ABSSSI)，肺炎和其它呼吸道感染諸如社區(qū)呼吸道感染、醫(yī)院性(醫(yī)院獲得性)肺炎、社區(qū)獲得性肺炎、醫(yī)院獲得性社區(qū)肺炎和后病毒性肺炎、腹部感染、尿路感染、菌血癥、敗血癥、心內(nèi)膜炎、房室分流感染、血管通路感染、腦膜炎、由外科或侵入性醫(yī)療手術(shù)導(dǎo)致的感染、腹膜感染、骨感染、關(guān)節(jié)感染、耐甲氧西林金黃色葡萄球菌(MRSA)感染、耐萬古霉素腸球菌感染、耐利奈唑胺生物體感染、結(jié)核病、耐喹諾酮革蘭氏陽性感染、耐環(huán)丙沙星耐甲氧西林(MRSA)感染、支氣管炎、單純性淋病和多藥耐藥(MDR)革蘭氏陰性感染?；钚曰衔锏膭┝亢徒o藥方式，例如注射、靜脈內(nèi)滴注等將取決于預(yù)期的患者或受試者和靶向的微生物體，例如靶細(xì)菌生物體。給藥策略公開于L.S.Goodman等人的藥物治療基礎(chǔ)(PharmacologicalBasisofTherapeutics)，201-26(第5版，1975)，其全部內(nèi)容以其整體并入本文。組合物可以配制成單位劑型以便于給藥和劑量的均勻性。單位劑型是指適合作為待治療受試者的單位劑量的物理上不連續(xù)的單位；每個單位含有計(jì)算為產(chǎn)生所需治療效果的預(yù)定量的活性化合物以及所需的藥物載體。本發(fā)明的單位劑型的規(guī)格由活性化合物的獨(dú)特特征和要實(shí)現(xiàn)的治療效果以及復(fù)合這種活性化合物以治療個體的領(lǐng)域所固有的限制而決定，并且直接依賴于活性化合物的獨(dú)特特征和要實(shí)現(xiàn)的治療效果以及復(fù)合這種活性化合物以治療個體的領(lǐng)域所固有的限制。本發(fā)明的組合物以干混合物、水溶液、水懸浮液、非水溶液、非水懸浮液或乳液的形式制備。藥物組合物以單位劑型制備，其還可以是片劑或膠囊劑的形式。片劑可以是包含多于一層的雙層片劑。在一個實(shí)施方案中，雙層片劑包含第一層和第二層。在一些實(shí)施方案中，第一層包含喹諾酮羧酸衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽或酯，并且第二層包含鋁化合物。在一些實(shí)施方案中，雙層片劑中的第二層是延遲釋放層或持續(xù)釋放層或控制釋放層，其中第二層在胃下游的胃腸道中釋放。或者，喹諾酮羧酸衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽或酯和鋁化合物作為單獨(dú)的單位劑型施用。在一些實(shí)施方案中，當(dāng)喹諾酮羧酸衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽或酯和鋁化合物作為單獨(dú)的單位劑型施用時，首先施用喹諾酮羧酸衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽或酯，然后在喹諾酮羧酸衍生物的兩小時內(nèi)施用鋁化合物。在其它實(shí)施方案中，喹諾酮羧酸衍生物或藥學(xué)上可接受的鹽或酯和鋁化合物作為單獨(dú)的單位劑型同時施用。結(jié)合本發(fā)明的方法，可以考慮藥物基因組學(xué)(即對個體的基因型與個體對外源化合物或藥物的響應(yīng)之間的關(guān)系的研究)。治療劑的代謝差異可通過改變藥理活性藥物的劑量和血液濃度之間的關(guān)系而導(dǎo)致嚴(yán)重的毒性或治療失敗。因此，醫(yī)師或臨床醫(yī)生可以考慮應(yīng)用在相關(guān)藥物基因組學(xué)研究中獲得的知識來確定是否施用藥物以及調(diào)整用藥物治療的劑量和/或治療方案。通常，活性化合物的有效劑量將在約0.1mg/kg至約100mg/kg體重/天的范圍內(nèi)。在一個實(shí)施方案中，所述量為約1.0mg/kg至約50mg/kg體重/天。所施用的量還可能取決于諸如以下的變量：患者的總體健康狀況、所遞送的化合物的相對生物學(xué)功效、藥物制劑、制劑中賦形劑的存在與類型、給藥途徑和待治療、待預(yù)防或待降低風(fēng)險的感染。另外，應(yīng)當(dāng)理解的是，所施用的初始劑量可以增加至超過上述上限，以便快速達(dá)到所需的血液水平或組織水平，或者初始劑量可以小于最佳劑量。在一些實(shí)施方案中，本文公開的組合物包含每劑約0.1mg至約1500mg的活性化合物劑量。在一些實(shí)施方案中，本文公開的組合物包含每劑約100mg至約750mg的活性化合物劑量。在一些實(shí)施方案中，本文公開的組合物包含每劑約250mg至約500mg的活性化合物劑量。在一些實(shí)施方案中，本文公開的組合物包含每劑約300mg的活性化合物劑量。在一些實(shí)施方案中，本文公開的組合物包含每劑約400mg的活性化合物劑量。在一些實(shí)施方案中，本文公開的組合物包含每劑約450mg的活性化合物劑量。在一些實(shí)施方案中，本文公開的組合物包含每劑約0.1mg至約10mg、每劑約10mg至約20mg、每劑約20mg至約50mg、每劑約50mg至約100mg、每劑約100mg至約200mg、每劑約200mg至約500mg，每劑約500mg至約1000mg或每劑約1000mg至約1500mg的活性化合物劑量?？梢耘渲茷榉奖闶┯糜诨颊叩膯挝粍┝康膭┝康姆窍拗菩詫?shí)例包括：約5mg、約10mg、約15mg、約20mg、約25mg、約50mg、約75mg、約100mg、約125mg、約150mg、約175mg、約200mg、約225mg、約250mg、約275mg、約300mg、約325mg、約350mg、約375mg、約400mg、約425mg、約450mg、約475mg、約500mg、約525mg、約550mg、約575mg、約600mg、約625mg、約650mg、約675mg、約700mg、約725mg、約750mg、約775mg、約800mg、約825mg、約850mg、約875mg、約900mg、約925mg、約950mg、約975mg、約1000mg、約1025mg、約1050mg、約1075mg、約1100mg、約1125mg、約1150mg、約1175mg、約1200mg、約1225mg、約1250mg、約1275mg、約1300mg、約1325mg、約1350mg、約1375mg、約1400mg、約1425mg、約1450mg、約1475mg和約1500mg。上述劑量可用于根據(jù)本發(fā)明的方法施用本發(fā)明的化合物。上述劑量特別用于施用本發(fā)明的喹諾酮羧酸衍生物，特別是已知名稱為德拉沙星的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽、酯和前藥。如本領(lǐng)域普通技術(shù)人員所理解的，通常，當(dāng)描述藥物活性物質(zhì)的劑量時，劑量基于母體或活性部分給出。因此，如果使用鹽、水合物或另一形式的母體或活性部分，則對化合物重量進(jìn)行相應(yīng)調(diào)整，盡管劑量仍基于遞送的母體或活性部分提及。作為非限制性實(shí)例，如果感興趣的母體或活性部分是分子量為250的單羧酸，并且如果希望將酸的單鈉鹽以相同的劑量遞送，則知曉單鈉鹽具有約272的分子量(即減去1H或1.008原子質(zhì)量單位并加上1Na或22.99原子質(zhì)量單位)而進(jìn)行調(diào)節(jié)。因此，250mg劑量的母體或活性化合物將對應(yīng)于約272mg的單鈉鹽，其也將遞送250mg的母體或活性化合物。換句話說，約272mg的單鈉鹽將等于250mg劑量的母體或活性化合物。在一個實(shí)施方案中，本發(fā)明的組合物可用于制備在有需要的患者中治療、預(yù)防感染或降低感染風(fēng)險的藥物。在另一個實(shí)施方案中，德拉沙星或其藥學(xué)上可接受的鹽可用于制備在有需要的患者中治療、預(yù)防感染或降低感染風(fēng)險的藥物。這種感染可以是由于例如以下所導(dǎo)致的：皮膚感染，皮膚及皮膚結(jié)構(gòu)感染諸如復(fù)雜性皮膚及皮膚結(jié)構(gòu)感染(cSSSI)、單純性皮膚及皮膚結(jié)構(gòu)感染(uSSSI)和急性細(xì)菌性皮膚及皮膚結(jié)構(gòu)感染(ABSSSI)，肺炎和其它呼吸道感染諸如社區(qū)呼吸道感染、醫(yī)院性(醫(yī)院獲得性)肺炎、社區(qū)獲得性肺炎、醫(yī)院獲得性社區(qū)肺炎和后病毒性肺炎、腹部感染、尿路感染、菌血癥、敗血癥、心內(nèi)膜炎、房室分流感染、血管通路感染、腦膜炎、由外科或侵入性醫(yī)療手術(shù)導(dǎo)致的感染、腹膜感染、骨感染、關(guān)節(jié)感染、耐甲氧西林金黃色葡萄球菌(MRSA)感染、耐萬古霉素腸球菌感染、耐利奈唑胺生物體感染、結(jié)核病、耐喹諾酮革蘭氏陽性感染、耐環(huán)丙沙星耐甲氧西林(MRSA)感染、支氣管炎、單純性淋病和多藥耐藥(MDR)革蘭氏陰性感染。使用德拉沙星作為非限制性實(shí)例，可用于本發(fā)明方法的組合物的實(shí)例可以含有約300mg的德拉沙星或其藥學(xué)上可接受的鹽。6.實(shí)施例以下實(shí)施例進(jìn)一步描述和展示了在本發(fā)明范圍內(nèi)的實(shí)施方案。給出這些實(shí)施例僅僅是為了說明的目的，并且不應(yīng)被解釋為對本發(fā)明的限制，因?yàn)樵诓幻撾x本發(fā)明的精神和范圍的情況下，其許多變化是可能的。通過化學(xué)名稱、美國藥典(USP)名稱或化妝品、盥洗用品和香精協(xié)會(CTFA)名稱鑒定成分。使用本領(lǐng)域普通技術(shù)人員熟悉的混合技術(shù)和設(shè)備制備以下制劑。這些制劑口服施用于患者有效治療、預(yù)防微生物感染或降低微生物感染的風(fēng)險，所述微生物感染例如皮膚感染，包括單純性皮膚感染、皮膚和軟組織感染、復(fù)雜性皮膚感染，肺炎，包括社區(qū)獲得性肺炎、醫(yī)院性(醫(yī)院獲得性)肺炎、醫(yī)院獲得性社區(qū)肺炎、后病毒性肺炎、腹部感染、尿路感染、菌血癥、敗血癥、心內(nèi)膜炎、房室分流感染、血管通路感染、腦膜炎、由外科或侵入性醫(yī)療手術(shù)導(dǎo)致的感染、腹膜感染、骨感染、關(guān)節(jié)感染、耐甲氧西林金黃色葡萄球菌感染、耐萬古霉素腸球菌感染、耐利奈唑胺生物體感染和結(jié)核病。更具體地，該制劑對降低由于對患者進(jìn)行的外科或侵入性醫(yī)療手術(shù)引起的感染的風(fēng)險或預(yù)防所述感染有效，并且在這種情況下，制劑可以就在外科或侵入性醫(yī)療手術(shù)之前或外科或侵入性醫(yī)療手術(shù)至多約1小時前施用。下面的實(shí)施例1-2說明了用于靜脈內(nèi)使用的組合物，其可用作用于治療、預(yù)防微生物感染或降低微生物感染風(fēng)險的患者的靜脈內(nèi)/口服給藥方案的一部分用于靜脈內(nèi)使用的組合物。下面的實(shí)施例3說明了可用作用于治療、預(yù)防微生物感染或降低微生物感染風(fēng)險的患者的靜脈內(nèi)/口服給藥方案的一部分的口服組合物。下面的實(shí)施例4說明了用于治療、預(yù)防微生物感染或降低微生物感染風(fēng)險的患者的靜脈內(nèi)/口服給藥方案。實(shí)施例1用于靜脈內(nèi)給藥的制劑以下是包含德拉沙星的液體制劑的樣品制劑。表1提供了25mg/mL德拉沙星液體制劑的定量組成。表11德拉沙星的量基于作為游離酸的100％理論效能。精確的量將根據(jù)如方程式所示的德拉沙星的純度而變化：添加的德拉沙星＝游離酸的量(g)×(100/純度％)×(100/69.30(鹽值))×(100/(100-水％-IPA％))。德拉沙星鹽與游離酸的轉(zhuǎn)化系數(shù)＝1.4429。假設(shè)100％純，藥物物質(zhì)的理論量為428.7mg(相當(dāng)于300mg游離酸)。2如果需要，可以使用1N氫氧化鈉溶液和/或1N鹽酸溶液以將最終溶液pH調(diào)節(jié)至9.0±0.1。步驟：1.將所需量的β-環(huán)糊精磺丁基醚鈉鹽加入到具有總量的70-75％的注射用水的罐中，并混合直至溶解。2.向溶液中加入所需量的葡甲胺并混合直至溶解。3.加入所需量的乙二胺四乙酸二鈉(EDTA)，混合直至溶解。4.測試溶液的pH。目標(biāo)pH為9.7(±0.1)。用鹽酸(1N溶液)調(diào)節(jié)至pH9.7(±0.1)。在將pH調(diào)節(jié)至低于9.6的情況下，可以使用氫氧化鈉(作為1N溶液)以進(jìn)一步調(diào)節(jié)pH。5.加入所需量的德拉沙星葡甲胺(RX-3341-葡甲胺)，校正純度、水和鹽含量，并混合直至溶解。6.測試pH。目標(biāo)pH為9.0(·0.1)。7.用注射用水(適量)調(diào)節(jié)至最終重量或體積。8.無菌過濾溶液(兩個過濾器0.22μm)并填充到小瓶中。*在其它制劑中，將EDTA溶液的加入量增加至0.15mg/mL。前述組合物可用于靜脈內(nèi)施用于患者以治療、預(yù)防微生物感染或降低微生物感染的風(fēng)險?；诒?中的前述制劑，以表2所示的給定劑量遞送以下mg的所示組分。表2100mg強(qiáng)度給藥300mg強(qiáng)度給藥500mg強(qiáng)度給藥給藥體積4mL12mL20mL德拉沙星100mg300mg500mg葡甲胺19.52mg58.56mg97.6mgCaptisol800mg2400mg4000mgEDTA二鈉0.44mg1.32mg2.2mg前述靜脈內(nèi)組合物可用作用于治療、預(yù)防微生物感染或降低微生物感染風(fēng)險的患者的靜脈內(nèi)/口服給藥方案的一部分。實(shí)施例2用于靜脈內(nèi)給藥的重構(gòu)的凍干物制劑也可制備為凍干物。例如，上述實(shí)施例1的制劑也可制備為凍干劑。這通過將溶液無菌過濾到適于凍干的無菌小瓶中，然后使用常規(guī)冷凍干燥技術(shù)冷凍干燥小瓶來實(shí)現(xiàn)。這樣的制劑用水或另一種合適的基于水的溶液重構(gòu)。這些凍干物是儲存制劑的緊湊且方便的形式。上述凍干的靜脈內(nèi)組合物可用作用于治療、預(yù)防微生物感染或降低微生物感染風(fēng)險的患者的靜脈內(nèi)/口服給藥方案的一部分。實(shí)施例3口服給藥的第一制劑以下是包含德拉沙星和泡騰劑的組合的樣品制劑。該實(shí)施例的雙層片劑使用標(biāo)準(zhǔn)配方和壓片技術(shù)制備。表3提供了400mg德拉沙星雙層片劑的定量組成。表3(1)相當(dāng)于400mg游離酸(基于69.3％鹽轉(zhuǎn)化率)。根據(jù)來自分析證書(CoA)的純度和殘留溶劑含量，實(shí)際值可能略有變化。(2)精確的量將根據(jù)API的純度進(jìn)行調(diào)整。(3)用于粘合劑溶液(PVP溶液)制備和制粒。在干燥過程中去除。(4)用于制粒的最大額外用水，在干燥過程中除去。表4提供了400mg德拉氟沙星雙層片劑的簡化定量組成，顯示了每種成分的總量(即其中組分不通過制粒或?qū)佣蛛x)。表4成分mg/片劑w/w％德拉沙星(葡甲胺鹽)(1)577.241.23纖維素，微晶(2)53538.2聚維酮K3030.2.1交聯(lián)聚維酮，NF100.7.14碳酸氫鈉140.10.0一鹽基磷酸鈉，一水合物5.50.39檸檬酸，無水5.50.39硬脂酸鎂7.00.50總量1400100(1)相當(dāng)于400mg游離酸(基于69.3％鹽轉(zhuǎn)化率)。根據(jù)來自分析證書(CoA)的純度和殘留溶劑含量，實(shí)際值可能略有變化。(2)精確的量將根據(jù)API的純度進(jìn)行調(diào)整。前述組合物對患者口服給藥有效治療、預(yù)防微生物感染或降低微生物感染的風(fēng)險。實(shí)施例4口服給藥的第二制劑以下是包含德拉沙星和泡騰劑的組合的樣品制劑。該實(shí)施例的單層片劑使用標(biāo)準(zhǔn)配方和壓片技術(shù)制備。表5提供了450mg的德拉沙星單層片劑的定量組成。表5(1)德拉沙星的量基于作為游離酸的100％理論效能(基于69.3％鹽轉(zhuǎn)化率)。精確的量可以根據(jù)來自分析證書(CoA)的純度和殘留溶劑含量而略有變化。(2)微晶纖維素的精確的量將基于API的純度進(jìn)行調(diào)節(jié)。(3)用于粘合劑溶液制備和制粒。在干燥過程中去除。(4)用于制粒的目標(biāo)額外用水，最終量取決于制粒終點(diǎn)(granulationendpoint)，上限為100mg。該水在干燥過程中被除去。前述組合物對患者口服給藥有效治療、預(yù)防微生物感染或降低微生物感染的風(fēng)險。特別地，該組合物在臨床試驗(yàn)中成功地實(shí)現(xiàn)了與300mg德拉沙星葡甲胺的靜脈內(nèi)制劑的AUC幾乎相同的AUC，如在實(shí)施例6中所討論的。表6提供了450mg德拉沙星單層片劑的簡化定量組成，顯示了每種成分的總量(即組分不通過制粒而分離)。表6成分mg/片劑w/w％德拉沙星(葡甲胺鹽)(1)649.447.40微晶纖維素，pH101(2)416.830.42聚維酮30LP33.82.47交聯(lián)聚維酮1097.96碳酸氫鈉140.10.2一鹽基磷酸鈉，一水合物5.50.40檸檬酸，無水5.50.40硬脂酸鎂10.0.73總量1370100(1)德拉沙星的量基于作為游離酸的100％理論效能(基于69.3％鹽轉(zhuǎn)化率)。精確的量可以根據(jù)來自分析證書(CoA)的純度和殘留溶劑含量而略微變化。(2)微晶纖維素的精確的量將基于API的純度進(jìn)行調(diào)節(jié)。實(shí)施例5靜脈內(nèi)和口服制劑的第一給藥方案在臨床試驗(yàn)中將本發(fā)明的組合物施用于人類受試者。給受試者施用含有實(shí)施例1中所述的德拉沙星葡甲胺API(每次靜脈內(nèi)劑量為300mg，基于游離酸)的靜脈內(nèi)制劑三天，然后四天每天兩次口服施用實(shí)施例3中描述的制劑，(4)膠囊，其含有德拉沙星葡甲胺API(基于游離酸，每個膠囊100mg的德拉沙星，基于游離酸，四個膠囊總共400mg的德拉沙星)。通過稱取基于德拉沙星游離酸的100mg德拉沙星葡甲胺加入市售的灰色、大小為0號的明膠膠囊中，然后密封，以制備德拉沙星葡甲胺膠囊。在該九(9)天臨床試驗(yàn)中遵循以下給藥方案。在第1天和第2天，每日兩次(BID)對受試者施用安慰劑。在第3天至第5天，對受試者每日一次共同施用含有德拉沙星葡甲胺的靜脈內(nèi)制劑，以一小時輸注。在第6天至第9天，在禁食條件下給受試者施用含有德拉沙星葡甲胺的膠囊，每日兩次，相隔12小時。將使用下面給出的制劑。德拉沙星量表示為游離酸。除非另有說明，在制劑中使用德拉沙星葡甲胺鹽?？诜┝繛?00mg，靜脈內(nèi)劑量為300mg，量為游離酸。在研究過程中進(jìn)行各種評價和評估，包括用于測定藥代動力學(xué)/藥效學(xué)(PK/PD)參數(shù)的藥物血液水平、腹瀉發(fā)生率(使用標(biāo)準(zhǔn)布里斯托爾(Bristol)糞便圖的自我報告和臨床評估)，和不良事件報告。發(fā)現(xiàn)施用德拉沙星葡甲胺靜脈內(nèi)制劑，然后施用德拉沙星葡甲胺口服制劑是良好耐受的，并且與全口服制劑相比提供減少的副作用。前述組合物和方法施用于患者有效治療、預(yù)防微生物感染或降低微生物感染的風(fēng)險。在臨床試驗(yàn)中，最常報告的全部治療性突發(fā)不良事件(TEAE)被分類為胃腸紊亂(13.3％)、腹瀉(最常報告的TEAE)(10.0％)，其次是腹痛(3.3％)，如表7所示。最高百分比的報告腹瀉的受試者接受口服德拉沙星葡甲胺鹽膠囊或口服德拉沙星鉀鹽膠囊(各15.0％)。腹痛，是第二最常報告的TEAE，被接受口服德拉沙星鉀鹽膠囊的受試者(15.0％)報告。在靜脈內(nèi)給藥隨后口服治療的組中未報告有副作用。表7兩個或更多個受試者(安全人群)報告的GI不良事件1方案A：400-mg德拉沙星葡甲胺鹽(4×100-mg膠囊)方案B：400-mg德拉沙星鉀鹽(4×100-mg膠囊)方案C：靜脈輸注300-mg德拉沙星葡甲胺鹽，隨后口服400-mg德拉沙星葡甲胺鹽(4×400-mg膠囊)2實(shí)施例6靜脈內(nèi)制劑和口服制劑的藥代動力學(xué)和相對生物利用度在階段1，單劑量、開放標(biāo)記、隨機(jī)化的2周期2序列的交叉研究中，測量根據(jù)實(shí)施例1的300mg的德拉沙星靜脈內(nèi)劑型和根據(jù)實(shí)施例4的450mg劑量的口服德拉沙星的藥代動力學(xué)和相對生物利用度。56名健康受試者在2種治療序列中的1種中接受單一450-mg劑量的口服德拉沙星和單一300-mg德拉沙星IV輸注。使用驗(yàn)證的LC-MS/MS方法分析血漿樣品的德拉沙星濃度。使用非房室方法計(jì)算藥代動力學(xué)參數(shù)。結(jié)果示于下表8中。表8AUC暴露和Cmax的結(jié)果為了評估口服形式(測試)與IV形式(參照)的相對暴露，對AUC0-t、AUC0-無限和Cmax的自然對數(shù)(ln)轉(zhuǎn)換值進(jìn)行線性混合效應(yīng)模型，其中序列、治療和周期作為固定效應(yīng)，而在序列內(nèi)嵌套(nested)的受試者作為隨機(jī)效應(yīng)。推斷出口服和IV形式之間AUC暴露的等效性，因?yàn)閹缀纹骄档臏y試與參照的比率的90％CI完全包含在AUC0-t和AUC0-無限的80％至125％的預(yù)定標(biāo)準(zhǔn)區(qū)間內(nèi)。Cmax的等效性未得出結(jié)論。報道了16種治療導(dǎo)致的AE(TEAE)，其中最常見的是頭痛(5.4％)，然后是腹瀉(3.6％)。2種TEAE被認(rèn)為中度嚴(yán)重，但其余被認(rèn)為是輕度的，沒有一個導(dǎo)致研究中斷。實(shí)施例7用靜脈內(nèi)制劑和口服制劑的第二次給藥方案設(shè)計(jì)另外的臨床研究方案以將本發(fā)明的組合物施用于患有ABSSSI的人類受試者。對在篩選時具有大于29mL/min的肌酸酐清除率(“CrCl”)的受試者每12小時施用實(shí)施例1中所述的含有德拉沙星葡甲胺API的靜脈內(nèi)制劑(1小時靜脈內(nèi)輸注300mg，基于游離酸)，共六個劑量(即三天)，然后4-22次以每日兩次口服施用實(shí)施例4中所述的單層片劑制劑(450mg，基于游離酸)。對在篩選時具有15mL/min至19mL/min的肌酸酐清除率(“CrCl”)的受試者每12小時施用含有實(shí)施例1中所述的德拉沙星葡甲胺API的靜脈內(nèi)制劑(1小時靜脈內(nèi)輸注200mg，基于游離酸)，根據(jù)研究者的判斷進(jìn)行10至28個劑量。通過引用并入包括校正證書、專利申請文件、科學(xué)論文、政府報告、網(wǎng)站和本文提及的其他參考文獻(xiàn)的每個專利文獻(xiàn)的全部公開內(nèi)容通過引用整體并入本文用于所有目的。等效在不脫離本發(fā)明的精神或基本特征的情況下，本發(fā)明可以以其它具體形式實(shí)施。因此，前述實(shí)施方案在所有方面都被認(rèn)為是說明性的而不是限制本文所描述的本發(fā)明。當(dāng)前第1頁1 2 3