本發(fā)明涉及包含肉桂水提取物和黃芪(radixastragali)水提取物的組合物。該組合物增強(qiáng)胰島素敏感度和/或提供類胰島素作用。
發(fā)明背景
糖尿病是重要的公共健康問(wèn)題。在美國(guó)，存在超過(guò)1000萬(wàn)糖尿病患者。糖尿病是由相對(duì)或絕對(duì)的胰島素缺乏導(dǎo)致的綜合征。臨床上，其特征是癥狀性葡萄糖不耐受以及脂質(zhì)和蛋白質(zhì)代謝變化。正常血糖水平的維持通過(guò)若干種激素的作用來(lái)實(shí)現(xiàn)，最主要是胰島素，但也包括胰高血糖素、腎上腺素、皮質(zhì)類固醇和生長(zhǎng)激素。另一方面，高血糖癥指的是高于正常的血液中葡萄糖濃度。胰腺生成胰島素，其對(duì)增加的血液葡萄糖濃度做出反應(yīng)而被釋放。胰島素的作用是通過(guò)刺激細(xì)胞對(duì)葡萄糖的攝取來(lái)降低血糖水平。葡萄糖用于細(xì)胞代謝以生成能量，或轉(zhuǎn)化為糖原儲(chǔ)存于肝和肌肉中，或用于生成甘油三酯和脂肪。
crawford(jamboardfammed，22：507-512，2009)報(bào)道了肉桂對(duì)于降低2型糖尿病患者中血紅蛋白a1c的有效性。
khan等(diabetescare，26：3215-3218，2003)報(bào)道了每天攝取1、3或6克肉桂降低2型糖尿病患者中的血清葡萄糖、甘油三酯、ldl膽固醇和總膽固醇。
solomon等(diabetesobesmetab，9：895-901，2007)報(bào)道了肉桂吸收降低對(duì)口服葡萄糖吸收做出響應(yīng)的總血漿葡萄糖，以及改善由葡萄糖敏感度指數(shù)評(píng)價(jià)的胰島素敏感度。
肉桂水提取物表現(xiàn)出胰島素增強(qiáng)活性，即其提高表觀胰島素活性，正如胰島素對(duì)葡萄糖攝取增加的測(cè)量結(jié)果所示(美國(guó)專利號(hào)6,200,569)。
mang等(europeanj.clin.invest.36：340-344，2006)報(bào)道了與安慰劑治療的患者相比，使用每天3克肉桂水提取物粉末治療4個(gè)月的2型糖尿病患者的空腹血漿葡萄糖水平降低。
諸如黃芪、地黃(radixrehmanniae)和黃連(rhizomacoptidis)的傳統(tǒng)中藥可降低血液葡萄糖并控制炎癥(xie等，diabetesobesmetab，2011，13：289-301)?？喙?momordicacharantial.)果實(shí)的水提取物被報(bào)道在口服給藥3周后降低kk-ay小鼠的血液葡萄糖(miura等，j.nutr.sci.vitaminol，2001，47：340-344)。紫背天葵(begoniafimbristipula)的提取物被報(bào)道改善腎過(guò)濾功能并改善糖尿病性腎病大鼠的臨床癥狀(wang等，chinesej.biochemicalpharmaceutics，2012，33：272-277)。
kim等(diabetmed.，30：1075-9，2013)分析了超過(guò)17000名經(jīng)歷常規(guī)醫(yī)療檢查的韓國(guó)成年人(中位時(shí)間間隔(medianinterval)為3.5年)的臨床和實(shí)驗(yàn)室數(shù)據(jù)以研究超過(guò)17000名韓國(guó)人中胰島素耐受性和β細(xì)胞功能障礙對(duì)于2型糖尿病發(fā)生的影響。kim等報(bào)道，在發(fā)生糖尿病的參與者中，29％顯示顯著的β細(xì)胞功能障礙且51％具有顯著的胰島素耐受性。
song等(diabetescare，30：1747-52，2007)報(bào)道了胰島素耐受性的高內(nèi)穩(wěn)態(tài)模型評(píng)估(homa)和β細(xì)胞功能的低homa與多民族的美國(guó)絕經(jīng)后婦女組中升高的糖尿病風(fēng)險(xiǎn)獨(dú)立且一致相關(guān)。
技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：
本發(fā)明涉及一種提高對(duì)象中葡萄糖攝取的方法。該方法包括向?qū)ο蠼o予有效量的肉桂水提取物和有效量的黃芪水提取物。
本發(fā)明還涉及一種調(diào)節(jié)對(duì)象中血液葡萄糖水平的方法。該方法包括向?qū)ο蠼o予有效量的肉桂水提取物和有效量的黃芪水提取物。
本發(fā)明進(jìn)一步涉及一種降低高血糖對(duì)象中血液葡萄糖水平的方法。該方法包括向高血糖對(duì)象給予有效量的肉桂水提取物和有效量的黃芪水提取物。
附圖簡(jiǎn)要說(shuō)明
圖1顯示與對(duì)照(標(biāo)準(zhǔn)化至1)相比不同測(cè)試化合物的葡萄糖攝取結(jié)果，其通過(guò)測(cè)量細(xì)胞產(chǎn)生的熒光強(qiáng)度來(lái)顯示。con＝對(duì)照，ins＝胰島素，cin＝肉桂水提取物，a＝黃連(rhizomacoptdis)根水提取物，b＝黃芪根水提取物，c＝地黃(chinesefoxglove)根水提取物，d＝苦瓜干(driedmelonofmomordicacharantiap)水提取物，和e＝紫背天葵(begoniafimbristipulatahance)干葉水提取物。
發(fā)明詳述
胰島素強(qiáng)烈刺激葡萄糖攝取至肌肉和脂肪組織的作用對(duì)于正常葡萄糖內(nèi)穩(wěn)態(tài)而言至關(guān)重要。葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)是大多數(shù)生理葡萄糖和胰島素水平下以及2型和1型糖尿病中肌肉中葡萄糖利用的限速步驟。胰島素敏感度和胰島素分泌中的漸進(jìn)性缺陷促成糖尿病發(fā)生。
本發(fā)明涉及提供改善的胰島素敏感度和/或增強(qiáng)的類胰島素作用的方法和組合物，其導(dǎo)致增強(qiáng)的葡萄糖攝取和利用。增加的胰島素敏感度(即降低的胰島素耐受性)導(dǎo)致高血糖患者中降低的血液葡萄糖水平。增加的胰島素敏感度降低了正常對(duì)象或前驅(qū)糖尿病對(duì)象中發(fā)生2型糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)。增加的胰島素敏感度也導(dǎo)致降低的總膽固醇、ldl膽固醇和甘油三酯，其與降低的2型糖尿病和心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)。
已顯示肉桂或肉桂水提取物有利于從正常至2型糖尿病的不同葡萄糖不耐受程度的對(duì)象。
發(fā)明人旨在選擇并鑒定一種中國(guó)傳統(tǒng)藥物，其與肉桂水提取物聯(lián)用時(shí)，總胰島素敏感度和/或類胰島素作用顯著增強(qiáng)，且合并的水提取物對(duì)于調(diào)節(jié)血液葡萄糖和/或治療糖尿病的有效性提高。
發(fā)明人發(fā)現(xiàn)，若干種中國(guó)傳統(tǒng)藥物在與肉桂聯(lián)用時(shí)不提高肉桂的類胰島素作用和/或胰島素敏感度，即使該中國(guó)傳統(tǒng)藥物被報(bào)道為對(duì)于降低血液葡萄糖水平有一定作用時(shí)也是如此。例如，當(dāng)肉桂水提取物與黃連根、地黃(也稱作生地(radixrehmanniae))根、苦瓜干或紫背天葵干葉的水提取物聯(lián)用時(shí)，肉桂的類胰島素作用或胰島素敏感度完全不會(huì)因添加另一種草藥而提高。
發(fā)明人已發(fā)現(xiàn)，合并給予肉桂水提取物和黃芪水提取物提供了增強(qiáng)的胰島素敏感度和/或類胰島素作用。發(fā)明人已發(fā)現(xiàn)，與單獨(dú)給予各水提取物相比，合并給予肉桂水提取物和黃芪水提取物提供了更好的提高葡萄糖攝取的活性。在一個(gè)實(shí)施方式中，合并給予肉桂水提取物和黃芪水提取物提供了至少一種疊加活性。在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方式中，合并給予肉桂水提取物和黃芪水提取物提供了協(xié)同活性。
例如，可通過(guò)提高的脂肪細(xì)胞(脂細(xì)胞)對(duì)葡萄糖的攝取來(lái)測(cè)定胰島素敏感度或類胰島素活性。可通過(guò)測(cè)量細(xì)胞中存在的熒光標(biāo)記的葡萄糖量來(lái)測(cè)定葡萄糖攝取。
本發(fā)明涉及一種提高對(duì)象中胰島素敏感度的方法。通過(guò)提高胰島素敏感度，本發(fā)明提供了一種提高對(duì)象中葡萄糖攝取的方法。本發(fā)明還提供一種調(diào)節(jié)對(duì)象中血液葡萄糖水平的方法。
通過(guò)提高胰島素敏感度，本發(fā)明提供了一種降低高血糖對(duì)象中血液葡萄糖水平和/或糖化血紅蛋白水平的方法。本發(fā)明還提供了一種預(yù)防正常對(duì)象或前驅(qū)糖尿病對(duì)象發(fā)生2型糖尿病的方法。本發(fā)明提供了一種在諸如2型糖尿病對(duì)象的對(duì)象中降低甘油三酯、降低總膽固醇，和/或降低ldl膽固醇的方法。
在一個(gè)實(shí)施方式中，該方法包括向?qū)ο蠼o予有效量的肉桂水提取物和有效量的黃芪水提取物，其中所述水提取物的給藥量有效地在對(duì)象中提高胰島素敏感度或?qū)е骂愐葝u素作用。本文中使用的“有效量”指在對(duì)象中有效地提高胰島素敏感度或提供類胰島素作用的量。在一個(gè)實(shí)施方式中，該方法不含有向?qū)ο蠼o予提供類胰島素作用的(除肉桂或黃芪外的)額外活性成分的步驟。肉桂和黃芪的兩種水提取物可在一個(gè)組合物中同時(shí)給予或在兩個(gè)單獨(dú)的組合物中給予?；蛘?，可依次給予兩種水提取物。
在另一個(gè)實(shí)施方式中，該方法包括向?qū)ο蠼o予一種組合物，該組合物基本由有效量的肉桂水提取物和有效量的黃芪水提取物組成，其中所述水提取物的給藥量有效地在對(duì)象中導(dǎo)致類胰島素作用并提高葡萄糖攝取。“基本由……組成”指組合物的活性成分僅含有肉桂和黃芪，且不含有任何其他的提高胰島素敏感度或提供類胰島素作用的活性成分。
本發(fā)明的方法中使用的肉桂水提取物和黃芪水提取物的重量比通常是約5∶1至1∶5或3∶1至1∶3；優(yōu)選約1∶1至1∶2或約1∶1至1∶3。更優(yōu)選約等重量比(1∶1)的肉桂和黃芪。本文中使用的“約”指所示數(shù)值的±10％。
本發(fā)明可用于治療哺乳動(dòng)物對(duì)象，如人、狗和貓。本發(fā)明具體可用于治療人。該對(duì)象可以是正常對(duì)象、前驅(qū)糖尿病對(duì)象，或患有疾病或病癥的對(duì)象，如高血糖對(duì)象或2型糖尿病對(duì)象。
優(yōu)選的肉桂原材料來(lái)源是來(lái)自樟屬(cinnamomum)的肉桂樹(shù)的樹(shù)皮。優(yōu)選的物種是銀葉桂(cinnamomummairei)、錫蘭肉桂(cinnamomumzeylanicum)、陰香(cinnamomumburmannii)和中國(guó)肉桂(cinnamomumcassia)。銀葉桂是一種具有高度芳香樹(shù)皮的樹(shù)，其樹(shù)皮可用于制備提取物。商業(yè)化的樟屬樹(shù)皮(其是芽的干內(nèi)樹(shù)皮)和獲自雜貨店的肉桂粉也可用于制備提取物。
黃芪是多年生草本膜莢黃芪(astragalusmembranaceus(fisch.)bunge)和蒙古黃耆(astragalusmongholicusbunge(fabaceae))的干燥塊根。黃芪也稱為黃芪根、北芪、北蓍、黃耆、黃蓍、獨(dú)椹、蜀脂、百本、百藥棉、黃參、血參、中風(fēng)腦脈通。黃芪的主要化學(xué)組分是三萜皂苷(黃芪總苷(astragalosides)i-x和異黃芪總苷(isoastragalosides)i-iv)和多糖(例如，黃芪多糖(astragalan)、黃芪葡聚糖(astraglucan)amem-p)。
本發(fā)明中使用的肉桂和黃芪是來(lái)源于草本植物的天然物質(zhì)，且對(duì)于人體消耗而言是安全的。
肉桂和黃芪的水提取物可根據(jù)美國(guó)專利號(hào)6,200,569中描述的步驟進(jìn)行制備，其通過(guò)引用全文納入本文。簡(jiǎn)言之，以粉末形式獲得原材料，或通過(guò)以下方式制備：將植物材料切成小片、粉碎、研磨或增加材料片的表面積以促進(jìn)提取。使用諸如水的親水性溶劑進(jìn)行提取。由于其安全、易于使用和經(jīng)濟(jì)，水是優(yōu)選的用于提取的溶劑?？上蛩刑砑由倭康木彌_劑以維持ph。還可向水中添加少量乙醇或甲醇作為提取用的溶劑。向原材料中添加以進(jìn)行提取的溶劑量通常是每單位重量原材料的2-200倍，且優(yōu)選是每單位重量的20-100倍。
其他可使用的溶劑包括稀酸和堿。可以使用諸如乙酸和鹽酸的稀酸：酸濃度應(yīng)小于約1n，且優(yōu)選小于0.5n。例如，0.1n乙酸或0.1n鹽酸可以是有效的溶劑。稀堿，例如氫氧化銨或氫氧化鈉，可用作溶劑；稀堿的濃度應(yīng)小于約1n且優(yōu)選小于0.5n。例如，0.1nnh4oh可用作有效的溶劑來(lái)提取胰島素增強(qiáng)活性。
可在寬范圍的溫度下進(jìn)行提取，但優(yōu)選在室溫至約100℃的溫度范圍下進(jìn)行，持續(xù)約15分鐘至過(guò)夜。
提取后，通過(guò)離心或過(guò)濾將含有類胰島素活性的液體與任何固體碎片分離。如果使用酸或堿作為提取用溶劑，提取物在進(jìn)一步使用前通常是中性的。
不含固體碎片的水提取物可直接使用，或可對(duì)水提取物進(jìn)行凍干或干燥以形成粉末?？蓪⒁后w或粉末合并為液體劑、粉末劑、片劑或膠囊劑形式的多種基本材料以提供類胰島素活性。
雖然可以不加其他賦形劑單獨(dú)給予肉桂和黃芪的水提取物，但優(yōu)選將活性成分配置為藥物或營(yíng)養(yǎng)制劑。例如，該制劑可包含稀釋劑或賦形劑，如填充劑、粘合劑、潤(rùn)濕劑、崩解劑、表面活性劑、潤(rùn)滑劑等。典型的單位劑量形式包括片劑、丸劑、粉末劑、溶液劑、懸液劑、乳劑、顆粒劑、膠囊劑、栓劑。各載體可與制劑中的其他成分相容且是對(duì)象生物上可接受的和惰性的。
制劑包括適用于口服和胃腸道外(包括皮下、肌內(nèi)、靜脈內(nèi)和皮內(nèi))給藥的那些，優(yōu)選口服制劑。優(yōu)選的口服制劑是肉桂水提取物、黃芪水提取物，或這兩種水提取物的混合物的包封的干燥粉末。
可在包含肉桂水提取物、黃芪水提取物，或這兩種水提取物的混合物的制劑中任選地添加鉻，通常是吡啶甲酸鉻或氯化鉻的形式，以提供有益作用?；蛘?，可單獨(dú)地給予鉻，通常是吡啶甲酸鉻或氯化鉻的形式。
可在包含肉桂水提取物、黃芪水提取物，或這兩種水提取物的混合物的制劑中任選地添加鋅，例如以口服硫酸鋅、補(bǔ)充鋅劑或鋅+mvm(多種維生素/礦物質(zhì))的形式，以提供有益作用?；蛘撸蓡为?dú)給予鋅。
這些制劑可以單位劑量形式方便地制備并可通過(guò)任何本領(lǐng)域已知的方法制備。
例如，為制備適用于注射的制劑，對(duì)溶液劑和懸液劑滅菌并優(yōu)選使其與血液等張。在制造可注射制備物時(shí)，使用該領(lǐng)域常用的載體，例如，水、乙醇、丙二醇、乙氧基化異十八烷醇、聚乙氧基化異十八烷醇、聚氧乙烯山梨醇和山梨酸酯。在這些情況中，可添加諸如氯化鈉、葡萄糖或甘油的合適量的等張調(diào)節(jié)劑以使制備物等張。水性無(wú)菌注射溶液還可包含氧化劑、緩沖劑、抑菌劑等胃腸道外制劑可接受的調(diào)節(jié)劑。
本發(fā)明的制劑可通過(guò)任何合適的途徑給予，包括口服和胃腸道外(包括腹膜內(nèi)、皮下、肌內(nèi)、靜脈內(nèi)和皮內(nèi))途徑。應(yīng)理解優(yōu)選的途徑將根據(jù)患者的狀態(tài)和年齡以及治療持續(xù)時(shí)間而變化。
本發(fā)明提供了一種提高對(duì)象中葡萄糖攝取或調(diào)節(jié)對(duì)象中血液葡萄糖水平的方法，其通過(guò)向?qū)ο蠼o予有效量的肉桂水提取物和有效量的黃芪水提取物來(lái)實(shí)現(xiàn)。
本發(fā)明提供了一種降低高血糖對(duì)象中血液葡萄糖水平的方法，其通過(guò)向高血糖對(duì)象給予有效量的肉桂水提取物和有效量的黃芪水提取物來(lái)實(shí)現(xiàn)。
本發(fā)明還提供了一種預(yù)防對(duì)象發(fā)生2型糖尿病的方法，其通過(guò)向正?；蚯膀?qū)糖尿病對(duì)象給予有效量的肉桂水提取物和有效量的黃芪水提取物來(lái)實(shí)現(xiàn)。
本發(fā)明提供了一種降低對(duì)象中總膽固醇、ldl膽固醇和甘油三酯水平的方法，其通過(guò)向?qū)ο蠼o予有效量的肉桂水提取物和有效量的黃芪水提取物來(lái)實(shí)現(xiàn)。
有效量將根據(jù)若干種因素而變化，包括但不限于，患者的年齡和體重、治療的疾病狀態(tài)的類型、疾病狀態(tài)的晚期程度、患者的總體健康、癥狀的嚴(yán)重性、肉桂水提取物和黃芪水提取物是單獨(dú)給予還是與其他活性成分聯(lián)用、副作用的發(fā)生率等。通常，人對(duì)象可服用1-10粒含有肉桂水提取物和黃芪水提取物的膠囊劑以用于治療。各膠囊劑含有100-1000mg的單一肉桂水提取物、單一黃芪水提取物，或其混合物。人對(duì)象中優(yōu)選的每日用量是總共500-5000mg肉桂水提取物和黃芪水提取物。當(dāng)諸如膠囊劑的組合物含有肉桂水提取物和黃芪水提取物的混合物時(shí)，肉桂提取物和黃芪提取物的重量比通常是約3∶1至1∶5，優(yōu)選約1∶1至1∶2或約1∶1至1∶3。優(yōu)選約等重量比(1∶1±10％)的肉桂和黃芪。可向組合物中以約100-300μg、通常約200μg的量添加鉻?？上蚪M合物中以約5-100mg或15-50mg/天的量添加鋅。
總活性成分(即不含固體碎片的兩種水提取物的干粉)的含量范圍是每天向人對(duì)象給予25-10000mg，優(yōu)選100-1000mg、200-2500mg或500-1500mg。該干粉可額外地包含鉻，其含量為每天向?qū)ο蠼o予100-3000μg。該干粉還可包含鋅，其含量為每天向?qū)ο蠼o予10-100mg或15-50mg。
以下實(shí)施例旨在說(shuō)明，而非限制。
實(shí)施例
實(shí)施例1.測(cè)試化合物的水提取物的葡萄糖攝取
目標(biāo)
該實(shí)驗(yàn)的目的是尋找與肉桂聯(lián)用時(shí)可提供協(xié)同的類胰島素活性的植物。
植物
黃連根(a)、黃芪根(b)、地黃根(c)、苦瓜干(d)購(gòu)自北京中藥房(beijingchinesemedicinepharmacy)。紫背天葵干葉(e)購(gòu)自中國(guó)廣東的肇慶食品商店(zhaoqingfoodstore)。a和e是中醫(yī)中使用的草藥。
將10g的a和d各自通過(guò)30目篩網(wǎng)并懸浮在100ml水中。b、c和e不施用于該30目篩網(wǎng)，因?yàn)閎是纖維狀的，c是粘性的，而e已經(jīng)很細(xì)小。隨后將100ml水中的各a-e在80℃下孵育2小時(shí)。隨后將其5000rpm離心20分鐘并收集50ml的各上清液并冷凍干燥。各化合物的產(chǎn)率是：a-26％、b-19％、c-74％、d-46％、e-26％。肉桂的水提取物根據(jù)uspn6,200,569制備。a-e和肉桂的水提取物的干粉各自溶解在水中，濃度為100mg/ml。
葡萄糖攝取。如先前所述(zou等，j.biochem.biophys.methods，2005，64，207-215；nitin等，internationaljournalofcancer.journalinternationalducancer，2009，124，2634-42)并進(jìn)行一些修改來(lái)測(cè)量2-nbdg(2-(n-(7-硝基苯并-2-氧雜-1，3-二唑-4-基)氨基)-2-脫氧葡萄糖)攝取。
小鼠胚胎成纖維細(xì)胞系3t3-l1是代謝和肥胖研究的模型，因?yàn)檫@些細(xì)胞可經(jīng)化學(xué)誘導(dǎo)以分化為脂肪細(xì)胞。將3t3-l1(
結(jié)果
計(jì)算測(cè)試化合物或胰島素的細(xì)胞中的熒光強(qiáng)度與對(duì)照(標(biāo)準(zhǔn)化至1)的平均比率(n＝2)。圖1顯示計(jì)算的比率；sem值顯示為誤差線?？鄢龑?duì)照的熒光強(qiáng)度后，計(jì)算的結(jié)果顯示：與單獨(dú)的肉桂和單獨(dú)的黃芪相比，肉桂(cin)加黃芪(b)提供了協(xié)同活性。這些結(jié)果顯示，肉桂(cin)加黃芪(b)增強(qiáng)了單獨(dú)的肉桂的活性并提供改善的胰島素敏感度和/或增強(qiáng)的類胰島素作用。這些結(jié)果還顯示，向肉桂中添加黃連(a)、地黃(c)、苦瓜(d)或紫背天葵(e)不會(huì)增強(qiáng)肉桂的活性。
實(shí)施例2.先導(dǎo)性臨床研究
選擇年齡35-65歲、無(wú)ii型糖尿病以外疾病、空腹血液葡萄糖7.2-15.5mmol/l、兩小時(shí)血液葡萄糖9.4-16.7mmol/l且血紅蛋白a1c為8.0-12％的人進(jìn)行先導(dǎo)性研究?；颊呃^續(xù)其常規(guī)糖尿病治療，例如磺酰脲類藥物、胰島素或不使用藥物。
七組患者各自服用不同的膠囊。各組有3-5名患者且對(duì)其各自使用每天2粒膠囊治療1-3個(gè)月，各膠囊含有500、1000或2000mg干燥的提取物粉末，經(jīng)口服給藥。各組服用的膠囊含有重量比為1∶1的肉桂水提取物和黃芪水提取物的干粉。對(duì)照組將服用安慰劑膠囊。
在時(shí)間零、一個(gè)月、兩個(gè)月和三個(gè)月時(shí)測(cè)量各患者中的血液葡萄糖、血紅蛋白a1c、胰島素、總膽固醇、hdl膽固醇和甘油三酯。
上文中以完整、清晰、簡(jiǎn)潔和準(zhǔn)確的術(shù)語(yǔ)描述了本發(fā)明以及制備和使用本發(fā)明的方式和方法，使得本領(lǐng)域技術(shù)人員能夠?qū)ζ渲苽浜褪褂谩?yīng)理解，前文描述了本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方式且可對(duì)其作出修改而不背離權(quán)利要求所示的本發(fā)明范圍。為具體指出并清楚地要求保護(hù)作為發(fā)明的主題，以下權(quán)利要求對(duì)說(shuō)明書(shū)做出總結(jié)。