本發(fā)明在一個(gè)實(shí)施例中涉及鼻部施用物質(zhì)，特別是藥物，并且特別是需要起效迅速的物質(zhì)，如在疼痛治療中，包括頭痛，例如，叢集性頭痛和偏頭痛，以及神經(jīng)性疼痛。本發(fā)明在另一個(gè)實(shí)施例中還涉及鼻部遞送二氧化碳?xì)怏w、鼻部移除NO(一氧化氮)和/或鼻部pH調(diào)節(jié)作為補(bǔ)充的臨床治療手段，它可以例如提供副交感神經(jīng)刺激，例如用于治療疼痛。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

參照?qǐng)D1(a)，鼻氣道1包括由鼻中隔分開的兩個(gè)鼻腔，其中氣道1包括：多個(gè)竇口，比如鼻旁竇口3和咽鼓管口5，以及嗅覺細(xì)胞，并且氣道被鼻粘膜覆蓋。鼻氣道1與鼻咽7、口腔9和下氣道11連通，并且鼻氣道1通過口咽軟腭13的打開和閉合與鼻咽7的前部和口腔9選擇性地連通。軟腭13，通常被稱為柔軟的上顎，以實(shí)線示出處于閉合位置，通過在口腔中9提供一定的正壓力而實(shí)現(xiàn)，比如通過口腔9呼氣時(shí)在口腔9和鼻氣道1中的平衡壓力而實(shí)現(xiàn)，并以虛線示出處于打開位置。

本發(fā)明人已經(jīng)意想不到地證實(shí)了，通過將物質(zhì)和至少一種氣體遞送至氣道的后部區(qū)域，與例如等效物質(zhì)的常規(guī)遞送相比較，可以實(shí)現(xiàn)快速的全身性吸收和快速的反應(yīng)率。

鼻氣道的后部區(qū)域是在鼻閥NV的后部的區(qū)域，如圖1(b)示出。鼻閥包括含有下鼻甲勃起組織和室間隔勃起組織的前骨空腔，兩種組織分別由柔性翼組織和剛性軟骨隔支撐(Cole,P(The Respiratory Role of the Upper Airways,a selective clinical and pathophysiological review.1993,Mosby-Year Book Inc.ISBN1.55664-390-X))。這些組成部分結(jié)合以形成一個(gè)伸展數(shù)毫米的動(dòng)態(tài)瓣區(qū)，該動(dòng)態(tài)瓣區(qū)調(diào)節(jié)鼻氣流，并通過軟骨和骨穩(wěn)定，由隨意肌調(diào)節(jié)并由勃起組織控制。鼻閥的內(nèi)腔是鼻氣道的后部和前部區(qū)域之間最窄橫截面面積的部分，并且背部比側(cè)部更長(zhǎng)和更窄得多，而且此內(nèi)腔限定了延伸到骨空腔梨狀區(qū)域的三角形入口。鼻閥在其前部由變移上皮覆蓋，在呼吸道上皮后部具有逐步過渡。鼻閥和前庭前部大致限定了鼻子的前三分之一。

鼻氣道的后部區(qū)域是覆蓋有呼吸道上皮和嗅覺上皮的區(qū)域，呼吸道上皮是有纖毛的，嗅覺上皮包括從嗅球向下延伸穿過篩板CP的神經(jīng)，而鼻氣道的前部區(qū)域是覆蓋有鱗狀上皮和變移上皮的區(qū)域，鱗狀上皮是沒有纖毛的。嗅覺上皮同時(shí)延伸在鼻氣道的側(cè)邊和內(nèi)側(cè)，并且通常向下延伸約1.5至2.5厘米。

上后部區(qū)域是下鼻道IM以上的區(qū)域，如圖1(b)所示，并且圍繞中鼻甲、漏斗部中的竇口(至上頜竇、額竇和篩竇的竇口)、嗅覺區(qū)域以及三叉神經(jīng)的上分支，并且是包括流至腦周圍的腦靜脈竇的靜脈的區(qū)域。

如圖1(b)所示，鼻氣道的后部區(qū)域是位于對(duì)應(yīng)于前鼻棘AnS和后鼻棘PnS之間的四分之一距離的一個(gè)位置上的一個(gè)虛垂直平面VERT1的后部的鼻區(qū)，前鼻棘是上頜骨間縫的前端處的尖突，后鼻棘是硬腭的鼻嵴的尖銳后端并且表示鼻子和鼻咽之間的過渡，其對(duì)應(yīng)于前鼻棘AnS后部約13毫米和約14毫米之間的距離(Rosenberger,H(Growth and Development of the Naso-Respiratory Area in Childhood,PhD Thesis,Laboratory of Anatomy,School of Medicine,Western reserve University,Presented to the Annual Meeting of the American Laryngological,Rhinological and Otoloical Society,Charleston,South Carolina,USA,1934)限定了前鼻棘AnS和后鼻棘PnS之間的距離，在十八歲的男孩中為56毫米，在十八歲的女孩中為53.3毫米)。又如圖1(b)所示，后鼻區(qū)域在后部以一個(gè)延伸穿過后鼻棘PnS的虛垂直平面VERT2為界。

如圖1(b)進(jìn)一步所示，鼻氣道的上部區(qū)域是鼻氣道的上段，以篩板CP和水平面HORIZ為界，水平面HORIZ位于對(duì)應(yīng)于鼻氣道的鼻底NF和篩板CP之間距離的三分之一的位置處，其對(duì)應(yīng)于在鼻底NF上方通常約13毫米和約19毫米之間的高度(Zacharek,M A et al(Sagittal and Coronal Dimensions of the Ethmoid Roof:A Radioanatomic Study,Am J Rhinol 2005,Vol 19,pages 348to 352)限定了鼻底NF至篩板CP的距離為46+/-4毫米)。上后部區(qū)域從而可包括以上述定義的垂直平面和水平面VERT1、HORIZ為界的上后部區(qū)域。

氣體療法用于治療頭痛、過敏、哮喘等疾病，以及相關(guān)的生理機(jī)能在下列參考文獻(xiàn)中描述，包括：Casale等人，J Allergy Clin Immunol 121(1):105-109(2008)，Vause等人，Headache 47:1385-1397(2007),Tzabazis等人，Life Science 87:36-41(2010)，和Casale等人，Ann Allergy Asthma Immunol 107:364-370(2011)。

WO-A-2001/064280公開了以氣體形式和以二氧化碳溶液(如碳酸水)形式的二氧化碳經(jīng)皮和經(jīng)粘膜應(yīng)用的方法和裝置，用于減輕疼痛，包括肌肉骨骼疾病、神經(jīng)痛、鼻炎和其他疾病。

US-A-2011/0046546公開了用于治療與常見的疾病，如頭痛、鼻炎、哮喘、癲癇、神經(jīng)傷殘等相關(guān)的癥狀的裝置、方法和套件。

本發(fā)明人已經(jīng)認(rèn)識(shí)到，治療物質(zhì)與pH值、鼻內(nèi)氣體壓力和/或NO(一氧化氮)濃度的控制相結(jié)合的給藥，如通過經(jīng)鼻氣道遞送氣體的方式，可以提供一種改進(jìn)的臨床治療。在一個(gè)控制pH的實(shí)施例中，鼻內(nèi)氣體壓力和/或NO(一氧化氮)濃度可提供副交感神經(jīng)刺激，它可以在遞送的治療物質(zhì)的吸收中起累加效應(yīng)或協(xié)同效應(yīng)調(diào)節(jié)。在一個(gè)實(shí)例中，可以實(shí)現(xiàn)治療物質(zhì)的快速起效的作用。

在一個(gè)方面，本發(fā)明提供一種施用物質(zhì)至治療對(duì)象的方法，包括：將物質(zhì)遞送到治療對(duì)象鼻腔的后部區(qū)域，后部區(qū)域包括由三叉神經(jīng)支配的粘膜；在遞送物質(zhì)之前、期間或之后調(diào)節(jié)粘膜的pH值，從而使物質(zhì)的攝取速率增加。

在一個(gè)實(shí)施例中，粘膜還由蝶腭神經(jīng)節(jié)支配。

在一個(gè)實(shí)施例中，該物質(zhì)是通過適配于鼻孔的鼻件遞送的，可選地與一個(gè)鼻孔流體密封。

在一個(gè)實(shí)施例中，該物質(zhì)是通過單個(gè)鼻孔遞送至一個(gè)三叉神經(jīng)處的粘膜。

在一個(gè)實(shí)施例中，該物質(zhì)通過每個(gè)鼻孔相繼遞送到每個(gè)三叉神經(jīng)處的粘膜。

在一個(gè)實(shí)施例中，pH值通過遞送至少一種氣體調(diào)節(jié)。

在一個(gè)實(shí)施例中，所述至少一種氣體在流中被遞送，可選地具有至少5體積％濃度的所述至少一種氣體。

在一個(gè)實(shí)施例中，所述至少一種氣體包括二氧化碳。

在一個(gè)實(shí)施例中，pH值的調(diào)節(jié)介導(dǎo)三叉神經(jīng)的V1分支的活性。

在一個(gè)實(shí)施例中，pH值的調(diào)節(jié)在對(duì)自主神經(jīng)系統(tǒng)存在副交感神經(jīng)影響的期間進(jìn)行，由此三叉神經(jīng)易感于pH值的調(diào)節(jié)并且物質(zhì)的攝取增加。

在一個(gè)實(shí)施例中，pH值在pH調(diào)節(jié)中被降低。

在一個(gè)實(shí)施例中，該方法進(jìn)一步包括：在遞送物質(zhì)之前、期間或之后調(diào)節(jié)鼻腔中的壓力，從而使物質(zhì)的攝取速率增加。

在一個(gè)實(shí)施例中，壓力為至少約3千帕，可選地從約3至約7千帕。

在一個(gè)實(shí)施例中，壓力通過遞送至少一種氣體調(diào)節(jié)。

在一個(gè)實(shí)施例中，所述至少一種氣體在流中被遞送，可選地具有至少5體積％濃度的所述至少一種氣體。

在一個(gè)實(shí)施例中，所述至少一種氣體包括二氧化碳。

在一個(gè)實(shí)施例，壓力的調(diào)節(jié)介導(dǎo)三叉神經(jīng)的V1分支的活性。

在一個(gè)實(shí)施例中，壓力的調(diào)節(jié)在對(duì)自主神經(jīng)系統(tǒng)存在副交感神經(jīng)影響的期間進(jìn)行，由此三叉神經(jīng)易感于壓力的調(diào)節(jié)并且物質(zhì)的攝取增加。

在一個(gè)實(shí)施例中，壓力在壓力調(diào)節(jié)中增加。

在一個(gè)實(shí)施例中，該方法進(jìn)一步包括：在遞送物質(zhì)之前、期間或之后調(diào)節(jié)鼻腔中的NO濃度，從而使物質(zhì)的攝取速率增加。

在一個(gè)實(shí)施例中，NO濃度通過遞送至少一種氣體調(diào)節(jié)。

在一個(gè)實(shí)施例中，所述至少一種氣體在流中被遞送，可選地具有至少5體積％濃度的所述至少一種氣體。

在一個(gè)實(shí)施例中，所述至少一種氣體包括二氧化碳。

在一個(gè)實(shí)施例中，NO濃度的調(diào)節(jié)介導(dǎo)在三叉神經(jīng)的V1分支的活性。

在一個(gè)實(shí)施例中，NO濃度在NO濃度調(diào)節(jié)中減少。

在一個(gè)實(shí)施例中，該物質(zhì)是不通過血腦屏障的物質(zhì)。

在一個(gè)實(shí)施例中，該物質(zhì)是曲坦。在一個(gè)實(shí)施例中，該物質(zhì)是舒馬曲坦。

在另一個(gè)實(shí)施例中，該物質(zhì)是麥角生物堿。在一個(gè)實(shí)施例中，該物質(zhì)是麥角胺或其類似物或其衍生物，如雙氫麥角胺。

在一個(gè)實(shí)施例中，該方法用于治療神經(jīng)病性或CNS病癥。

在一個(gè)實(shí)施例中，該方法用于治療頭痛，包括叢集性頭痛和偏頭痛。

在一個(gè)實(shí)施例中，該方法進(jìn)一步包括：在遞送物質(zhì)和/或至少一種氣體的期間閉合治療對(duì)象的口咽軟腭。

在一個(gè)實(shí)施例中，該方法進(jìn)一步包括：治療對(duì)象通過銜嘴呼氣引以起治療對(duì)象的口咽軟腭的閉合。

在一個(gè)實(shí)施例中，銜嘴與鼻件流體連接，由此從呼氣中呼出的空氣通過鼻件被遞送。

在另一個(gè)方面，本發(fā)明提供一種將物質(zhì)施用至治療對(duì)象的方法，包括：遞送物質(zhì)到治療對(duì)象鼻腔的后部區(qū)域，后部區(qū)域包括由三叉神經(jīng)支配的粘膜；在遞送物質(zhì)之前、期間或之后調(diào)節(jié)鼻腔的壓力，從而使物質(zhì)的攝取速率增加。

在一個(gè)實(shí)施例中，粘膜還由蝶腭神經(jīng)節(jié)支配。

在一個(gè)實(shí)施例中，該物質(zhì)通過適配于鼻孔的鼻件被遞送，可選地與一個(gè)鼻孔流體密封。

在一個(gè)實(shí)施例中，該物質(zhì)通過單個(gè)鼻孔遞送至一個(gè)三叉神經(jīng)處的粘膜。

在一個(gè)實(shí)施例中，該物質(zhì)通過每個(gè)鼻孔相繼遞送到在每個(gè)三叉神經(jīng)處的粘膜。

在一個(gè)實(shí)施例中，壓力通過遞送至少一種氣體調(diào)節(jié)。

在一個(gè)實(shí)施例中，所述至少一種氣體在流中被遞送，可選地具有至少5體積％濃度的所述至少一種氣體。

在一個(gè)實(shí)施例中，所述至少一種氣體包括二氧化碳。

在一個(gè)實(shí)施例中，壓力的調(diào)節(jié)介導(dǎo)在三叉神經(jīng)的V1分支的活性。

在一個(gè)實(shí)施例中，壓力的調(diào)節(jié)在對(duì)自主神經(jīng)系統(tǒng)存在副交感神經(jīng)影響的期間進(jìn)行，由此三叉神經(jīng)易感于壓力值的調(diào)節(jié)并且物質(zhì)的攝取增加。

在一個(gè)實(shí)施例中，壓力為至少約3千帕，可選地從約3千帕至約7千帕。

在一個(gè)實(shí)施例中，壓力在壓力調(diào)節(jié)中增加。

在一個(gè)實(shí)施例中，該方法進(jìn)一步包括：在遞送物質(zhì)之前、期間或之后調(diào)節(jié)鼻腔中的NO濃度，從而使物質(zhì)的攝取速率增加。

在一個(gè)實(shí)施例中，NO濃度通過遞送至少一種氣體調(diào)節(jié)。

在一個(gè)實(shí)施例中，所述至少一種氣體在流中被遞送，可選地具有至少5體積％濃度的所述至少一種氣體。

在一個(gè)實(shí)施例中，所述至少一種氣體包括二氧化碳。

在一個(gè)實(shí)施例中，NO濃度的調(diào)節(jié)介導(dǎo)在三叉神經(jīng)的V1分支的活性。

在一個(gè)實(shí)施例中，NO濃度在NO濃度調(diào)節(jié)中減少。

在一個(gè)實(shí)施例中，該物質(zhì)是不通過血腦屏障的物質(zhì)。

在一個(gè)實(shí)施例中的物質(zhì)是曲坦。在一個(gè)實(shí)施例中，該物質(zhì)是舒馬曲坦。

在另一個(gè)實(shí)施例中，該物質(zhì)是麥角生物堿。在一個(gè)實(shí)施例中，該物質(zhì)是麥角胺或其類似物或其衍生物，如雙氫麥角胺。

在一個(gè)實(shí)施例中，該方法被用于治療神經(jīng)病性或CNS病癥。

在一個(gè)實(shí)施例中，該方法被用于治療頭痛，包括叢集性頭痛和偏頭痛。

在一個(gè)實(shí)施例中，該方法進(jìn)一步包括：在遞送該物質(zhì)和/或至少一種氣體期間閉合治療對(duì)象的口咽軟腭。

在一個(gè)實(shí)施例中，該方法進(jìn)一步包括：治療對(duì)象通過銜嘴呼氣以引起治療對(duì)象的口咽軟腭的閉合。

在一個(gè)實(shí)施例中，銜嘴與鼻件流體連接，由此從呼氣呼出的空氣通過鼻件遞送。

在另一方面，本發(fā)明提供一種將物質(zhì)施用至治療對(duì)象的方法，包括：遞送物質(zhì)到治療對(duì)象鼻腔的后部區(qū)域，后部區(qū)域包括由三叉神經(jīng)支配的粘膜；在遞送物質(zhì)之前、期間或之后調(diào)節(jié)鼻腔中的NO濃度，從而使物質(zhì)的攝取速率增加。

在一個(gè)實(shí)施例中，粘膜還由蝶腭神經(jīng)節(jié)支配。

在一個(gè)實(shí)施例中，該物質(zhì)通過適配于一個(gè)鼻孔的鼻件遞送，可選地與一個(gè)鼻孔流體密封。

在一個(gè)實(shí)施例中，該物質(zhì)通過單個(gè)鼻孔遞送至一個(gè)三叉神經(jīng)處的粘膜。

在一個(gè)實(shí)施例中，該物質(zhì)通過每個(gè)鼻孔相繼遞送到每個(gè)三叉神經(jīng)處的粘膜。

在一個(gè)實(shí)施例中，NO濃度通過遞送至少一種氣體調(diào)節(jié)。

在一個(gè)實(shí)施例中，所述至少一種氣體在流中被遞送，可選地具有至少5體積％濃度的所述至少一種氣體。

在一個(gè)實(shí)施例中，所述至少一種氣體包括二氧化碳。

在一個(gè)實(shí)施例中，NO濃度的調(diào)節(jié)介導(dǎo)在三叉神經(jīng)的V1分支的活性。

在一個(gè)實(shí)施例中，NO濃度在NO濃度調(diào)節(jié)中減少。

在一個(gè)實(shí)施例中，該方法進(jìn)一步包括：在遞送物質(zhì)之前、期間或之后調(diào)節(jié)粘膜的pH值，從而使物質(zhì)的攝取速率增加。

在一個(gè)實(shí)施例中，pH值通過遞送至少一種氣體調(diào)節(jié)。

在一個(gè)實(shí)施例中，所述至少一種氣體在流中被遞送，可選地具有至少5體積％濃度的所述至少一種氣體。

在一個(gè)實(shí)施例中，所述至少一種氣體包括二氧化碳。

在一個(gè)實(shí)施例中，調(diào)節(jié)在介導(dǎo)三叉神經(jīng)的V1分支活性。

在一個(gè)實(shí)施例中，pH值調(diào)節(jié)在對(duì)自主神經(jīng)系統(tǒng)存在副交感神經(jīng)影響的期間進(jìn)行，由此三叉神經(jīng)易感于pH值的調(diào)節(jié)并且物質(zhì)的攝取增加。

在一個(gè)實(shí)施例中，pH值在pH調(diào)節(jié)中降低。

在一個(gè)實(shí)施例中，該方法進(jìn)一步包括：在遞送物質(zhì)之前、期間或之后調(diào)節(jié)鼻腔中的壓力，從而使物質(zhì)的攝取速率增加。

在一個(gè)實(shí)施例中，壓力為至少約3千帕，可選地從約3千帕至約7千帕。

在一個(gè)實(shí)施例中，壓力通過遞送至少一種氣體調(diào)節(jié)。

在一個(gè)實(shí)施例中，所述至少一種氣體在流中被遞送，可選地具有至少5體積％濃度的所述至少一種氣體。

在一個(gè)實(shí)施例中，所述至少一種氣體包括二氧化碳。

在一個(gè)實(shí)施例中，壓力調(diào)節(jié)介導(dǎo)在三叉神經(jīng)的V1分支的活性。

在一個(gè)實(shí)施例中，壓力調(diào)節(jié)在對(duì)自主神經(jīng)系統(tǒng)存在副交感神經(jīng)影響的期間進(jìn)行，由此三叉神經(jīng)易感于壓力調(diào)節(jié)并且物質(zhì)的攝取增加。

在一個(gè)實(shí)施例中，壓力在壓力調(diào)節(jié)中增加。

在一個(gè)實(shí)施例中，該物質(zhì)是不通過血腦屏障的物質(zhì)。

在一個(gè)實(shí)施例中，該物質(zhì)是曲坦。在一個(gè)實(shí)施例中，該物質(zhì)是舒馬曲坦。

在另一個(gè)實(shí)施例中，該物質(zhì)是麥角生物堿。在一個(gè)實(shí)施例中，該物質(zhì)是麥角胺或其類似物或其衍生物，如雙氫麥角胺。

在一個(gè)實(shí)施例中，該方法被用于治療神經(jīng)病性或CNS病癥，在一個(gè)實(shí)施例中被用于治療頭痛，包括叢集性頭痛和偏頭痛。

在一個(gè)實(shí)施例中，該方法進(jìn)一步包括：在遞送該物質(zhì)和/或至少一種氣體期間閉合治療對(duì)象的口咽軟腭。

在一個(gè)實(shí)施例中，該方法進(jìn)一步包括：治療對(duì)象通過銜嘴呼氣以引起治療對(duì)象的口咽軟腭的閉合。

在一個(gè)實(shí)施例中，銜嘴與鼻件流體連接，由此從呼氣呼出的空氣通過鼻件被遞送。

在又進(jìn)一步方面，本發(fā)明提供一種將物質(zhì)施用至治療對(duì)象的方法，包括：遞送物質(zhì)到治療對(duì)象鼻腔的后部區(qū)域，后部區(qū)域包括由三叉神經(jīng)支配的粘膜；在遞送物質(zhì)之前、期間或之后調(diào)節(jié)粘膜的pH值；以及在遞送物質(zhì)之前、期間或之后調(diào)節(jié)鼻腔中的壓力，從而使物質(zhì)的攝取速率增加。

在又一個(gè)方面，本發(fā)明提供一種將物質(zhì)施用至治療對(duì)象的方法，包括：遞送物質(zhì)到治療對(duì)象鼻腔的后部區(qū)域，后部區(qū)域包括由三叉神經(jīng)支配的粘膜；在遞送物質(zhì)之前、期間或之后調(diào)節(jié)粘膜的pH值；以及在遞送物質(zhì)之前、期間或之后調(diào)節(jié)鼻腔中的NO濃度，從而使物質(zhì)的攝取速率增加。

在又另一個(gè)方面，本發(fā)明提供一種將物質(zhì)施用至治療對(duì)象的方法，包括：遞送物質(zhì)到治療對(duì)象鼻腔的后部區(qū)域，后部區(qū)域包括由三叉神經(jīng)支配的粘膜；在遞送物質(zhì)之前、期間或之后調(diào)節(jié)鼻腔中的壓力；以及在遞送物質(zhì)之前、期間或之后調(diào)節(jié)鼻腔中的NO濃度，從而使物質(zhì)的攝取速率增加。

在又另一個(gè)方面，本發(fā)明提供一種將物質(zhì)施用至治療對(duì)象的方法，包括：遞送物質(zhì)到治療對(duì)象鼻腔的后部區(qū)域，后部區(qū)域包括由三叉神經(jīng)支配的粘膜；在遞送物質(zhì)之前、期間或之后調(diào)節(jié)粘膜的pH值；在遞送物質(zhì)之前、期間或之后調(diào)節(jié)鼻腔中的壓力；以及在遞送物質(zhì)之前、期間或之后調(diào)節(jié)鼻腔中的NO濃度，從而使物質(zhì)的攝取速率增加。

在更進(jìn)一步的方面，本發(fā)明提供了一種用于治療神經(jīng)病性或CNS病癥的物質(zhì)，其中所述物質(zhì)被遞送到治療對(duì)象的鼻腔的后部區(qū)域，所述后部區(qū)域包括由三叉神經(jīng)支配的粘膜；并且其中在物質(zhì)的遞送之前、期間或之后調(diào)節(jié)粘膜的pH值，從而使物質(zhì)的攝取速率增加。

在又更進(jìn)一步的方面，本發(fā)明提供了一種用于治療神經(jīng)病性或CNS病癥的物質(zhì)，其中所述物質(zhì)被遞送到治療對(duì)象的鼻腔的后部區(qū)域，所述后部區(qū)域包括由三叉神經(jīng)支配的粘膜；并且其中在物質(zhì)的遞送之前、期間或之后調(diào)節(jié)鼻腔中的壓力，從而使物質(zhì)的攝取速率增加。

在又另一個(gè)方面，本發(fā)明提供了一種用于治療神經(jīng)病性或CNS病癥的物質(zhì)，其中所述物質(zhì)被遞送到治療對(duì)象的鼻腔的后部區(qū)域，所述后部區(qū)域包括由三叉神經(jīng)支配的粘膜；并且其中在物質(zhì)的遞送之前、期間或之后調(diào)節(jié)鼻腔中的NO濃度，從而使物質(zhì)的攝取速率增加。

在一個(gè)實(shí)施例中，該物質(zhì)是曲坦。在一個(gè)實(shí)施例中，該物質(zhì)是舒馬曲坦。

在另一個(gè)實(shí)施例中，該物質(zhì)是麥角生物堿。在一個(gè)實(shí)施例中，該物質(zhì)是麥角胺或其類似物或其衍生物，如雙氫麥角胺。

在一方面，該物質(zhì)用于治療頭痛，包括叢集性頭痛和偏頭痛。

在進(jìn)一步的方面，本發(fā)明提供一種將物質(zhì)施用至治療對(duì)象的方法，包括：遞送物質(zhì)至治療對(duì)象；在遞送物質(zhì)之前、期間或之后調(diào)節(jié)鼻腔中的壓力，從而物質(zhì)的攝取速率增加。

在又一個(gè)方面，本發(fā)明提供一種將物質(zhì)施用至治療對(duì)象的方法，包括：遞送物質(zhì)至治療對(duì)象；在遞送物質(zhì)之前、期間或之后調(diào)節(jié)鼻腔中的NO濃度，從而物質(zhì)的攝取速率增加。

在又進(jìn)一步的方面，本發(fā)明提供一種將物質(zhì)施用至治療對(duì)象的方法，包括：遞送物質(zhì)至治療對(duì)象；在遞送物質(zhì)之前、期間或之后調(diào)節(jié)由三叉神經(jīng)支配的粘膜的pH值，從而物質(zhì)的攝取速率增加。

在一個(gè)實(shí)施例中，所述遞送是經(jīng)口的、局部的、經(jīng)粘膜的、吸入和/或注射、皮下的、鼻腔的和/或口內(nèi)的。

在進(jìn)一步的方面，本發(fā)明提供一種將物質(zhì)施用至治療對(duì)象的方法，包括：提供誘發(fā)偏頭痛的第一物質(zhì)；并根據(jù)上述公開的任一方法遞送第二物質(zhì)。

按照本發(fā)明，一個(gè)實(shí)施例涉及一種臨床治療患者的方法。該方法可以包括：在第一步驟中施用治療劑，在第二步驟中向患者的鼻通道內(nèi)部的位置遞送治療量的二氧化碳或pH值調(diào)節(jié)材料中的至少一種。

另一個(gè)實(shí)施例涉及用于增加遞送至患者的藥劑的治療效果的方法。該方法可以包括遞送流體流至患者的鼻通道以遞送約5％至約6％體積/體積的二氧化碳至鼻通道的上后部區(qū)域。該方法還可以包括施用一劑藥劑至患者。

又一實(shí)施例涉及一種治療患者的方法，其包括遞送約5％至約6％體積/體積的二氧化碳到患者的鼻孔，以降低鼻通道的上后部區(qū)域的pH值至少大約0.1個(gè)pH單位，以提供治療效果。

本發(fā)明的其他目的和優(yōu)點(diǎn)將部分地在下面的描述中闡述，并且部分將從描述中顯而易見，或可以通過本發(fā)明的實(shí)踐而得知。本發(fā)明的目的和優(yōu)點(diǎn)可以由在所附權(quán)利要求中特別指出的要素和組合實(shí)現(xiàn)和獲得。

應(yīng)該理解的是，前述一般描述和以下詳細(xì)描述都只是示例和說明性的，并不限制本發(fā)明，本發(fā)明由權(quán)利要求限定。

包含在說明書中并構(gòu)成本說明書的一部分的附圖與說明書一起公開了各種具體實(shí)施方式，其是實(shí)施例的方式，并用于解釋本發(fā)明的原理。

附圖說明

圖1(a)示意性地示出了受治人的上呼吸道的解剖結(jié)構(gòu)；

圖1(b)示出了根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施例的鼻腔的分區(qū)；

圖2(a)和(b)示出了根據(jù)本發(fā)明一個(gè)實(shí)施例的呼吸動(dòng)力^TM雙向^TM鼻部遞送裝置；

圖3(a)和(b)示出了根據(jù)本發(fā)明另一實(shí)施例的呼吸動(dòng)力^TM雙向^TM鼻部遞送裝置；

圖4(a)和(b)示出了根據(jù)本發(fā)明又一實(shí)施例的呼吸動(dòng)力^TM雙向^TM鼻部遞送裝置；

圖5示出了實(shí)施例#1研究的反應(yīng)率；

圖6示出了對(duì)于實(shí)施例#2研究，使用圖2(a)和(b)的呼吸動(dòng)力^TM裝置鼻內(nèi)遞送舒馬曲坦粉劑、20毫克鼻腔噴霧、100毫克片劑和6毫克皮下注射在14小時(shí)取樣周期內(nèi)的使用圖2(a)和(b)的呼吸動(dòng)力裝置^TM給藥的舒馬曲坦血藥濃度-時(shí)間曲線圖，和20毫克鼻腔噴霧和100毫克片劑在給藥后的前30分鐘的插圖；

圖6中的主要部分顯示鼻內(nèi)遞送的這兩種方法得到的平均血漿舒馬曲坦?jié)舛?時(shí)間曲線遠(yuǎn)低于片劑和注射劑所觀察到的。圖6中的插圖示出了在給藥后的前30分鐘內(nèi)，使用圖2(a)和(b)的呼吸動(dòng)力^TM裝置遞送的舒馬曲坦粉劑的血漿舒馬曲坦?jié)舛鹊纳仙士煊?0毫克的鼻腔噴霧或100毫克的片劑。

圖7示出，對(duì)于實(shí)施例#2研究，使用圖2(a)和(b)的呼吸動(dòng)力^TM裝置給藥舒馬曲坦粉劑之后的前4個(gè)小時(shí)中相較于20毫克鼻腔噴霧的舒馬曲坦血藥濃度-時(shí)間曲線圖；

圖8示出，對(duì)于實(shí)施例#2研究，使用圖2(a)和(b)的呼吸動(dòng)力^TM裝置鼻內(nèi)遞送的舒馬曲坦粉劑相較于20毫克鼻腔噴霧、100毫克片劑和6毫克皮下注射劑的舒馬曲坦藥代動(dòng)力學(xué)結(jié)果；

圖9示出對(duì)于實(shí)施例#2研究，血漿舒馬曲坦藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)的統(tǒng)計(jì)比較；

圖10示出舒馬曲坦血漿藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)的統(tǒng)計(jì)比較，其中包括實(shí)施例#3研究的硝酸甘油(GTN)誘發(fā)的偏頭痛，并針對(duì)正常人；

圖11(a)顯示實(shí)施例#3研究中使用圖2(a)和(b)的呼吸動(dòng)力^TM裝置和具有常規(guī)鼻腔噴霧泵遞送的初始局部鼻沉積(0-2分鐘)；

圖11(b)實(shí)施例#3研究中使用圖2(a)和(b)的呼吸動(dòng)力^TM裝置和具有常規(guī)鼻腔噴霧泵遞送的初始水平鼻分布(0-2分鐘)；

圖12顯示了實(shí)施例#3中來自使用圖2(a)和(b)的呼吸動(dòng)力^TM裝置和常規(guī)鼻腔噴霧(6mg鼻腔噴霧或核準(zhǔn)的或通用的相等量)進(jìn)行的兩次交叉研究的鼻內(nèi)舒馬曲坦的藥物動(dòng)力學(xué)(PK)曲線圖，一項(xiàng)研究在GTN挑戰(zhàn)期間在偏頭痛患者中完成，而另一項(xiàng)研究在健康志愿者中進(jìn)行；

圖13顯示實(shí)施例#6研究中頭痛緩解的患者的比例；

圖14顯示了包裝說明書中報(bào)告的兩個(gè)小時(shí)疼痛緩解；

圖15顯示了，通過活性劑和安慰劑的研究，包裝說明書中報(bào)告的兩小時(shí)疼痛反應(yīng)率；

圖16顯示了實(shí)施例#8研究中，位于鼻腔通道較上部和較下部的pH探頭的位置；

圖17顯示了實(shí)施例#8研究中，使用圖4(a)和(b)的呼吸動(dòng)力^TM裝置時(shí)pH隨呼氣量的變化；

圖18顯示了實(shí)施例#8研究中，使用圖3(a)和(b)和圖4(a)和(b)的呼吸動(dòng)力^TM裝置時(shí)，pH隨呼氣量的變化；

圖19顯示了實(shí)施例#8研究中，使用圖4(a)和(b)的呼吸動(dòng)力^TM裝置時(shí)pH隨呼氣量的變化；

圖20顯示了實(shí)施例#8研究中，使用圖4(a)和(b)的呼吸動(dòng)力^TM裝置時(shí)pH隨呼氣量的變化；

圖21顯示了來自現(xiàn)有技術(shù)參考(Shusterman,2003)的、輸送至鼻的常規(guī)空氣(0％)和15％和45％的二氧化碳的3s脈沖數(shù)據(jù)；

圖22顯示實(shí)施例#8研究中pH隨口腔呼吸、平靜鼻呼吸和用3(a)和(b)和圖4(a)和(b)的呼吸動(dòng)力^TM遞送裝置遞送之前平靜鼻呼吸的呼氣流量的變化；

圖23顯示了實(shí)施例#9研究的患者的人口統(tǒng)計(jì)和基線特征(FAS)；

圖24顯示了實(shí)施例#9研究中使用圖4(a)和(b)的呼吸動(dòng)力^TM裝置遞送舒馬曲坦相比于安慰劑的疼痛反應(yīng)；

圖25顯示了實(shí)施例#9研究中使用圖4(a)和(b)的呼吸動(dòng)力^TM裝置相比于安慰劑在指定的時(shí)間點(diǎn)上至給藥后120分鐘具有頭痛緩解和在24及48小時(shí)持續(xù)緩解的患者的比例(FAS)；

圖26顯示了實(shí)施例#9研究中使用圖4(a)和(b)的呼吸動(dòng)力^TM裝置相比于安慰劑在給藥后120分鐘具有有意義的緩解的患者的比例(FAS)；

圖27顯示了實(shí)施例#9研究中使用圖4(a)和(b)的呼吸動(dòng)力^TM裝置相比于安慰劑在給藥后120分鐘疼痛免除的患者的比例(FAS)；

圖28表示實(shí)施例#10研究的方案；

圖29顯示了實(shí)施例#10研究的在安全評(píng)定樣本(SAS)中的患者的人口統(tǒng)計(jì)和基線特征。

圖30和31顯示了實(shí)施例#10研究中使用圖4(a)和(b)的呼吸動(dòng)力^TM裝置遞送舒馬曲坦粉末相比于口服舒馬曲坦片(100mg鼻腔噴霧或核準(zhǔn)的或通用的相等量)在給藥后30分鐘(SPID-30)疼痛緩解的主要終點(diǎn)；

圖32和33顯示了實(shí)施例#10研究中使用圖4(a)和(b)的呼吸動(dòng)力^TM裝置遞送舒馬曲坦粉末相比于口服舒馬曲坦片(100mg鼻腔噴霧或核準(zhǔn)的或通用的相等量)在給藥后指定時(shí)間周期內(nèi)具有疼痛緩解的患者比例；

圖34和35顯示了實(shí)施例#10研究中使用圖4(a)和(b)的呼吸動(dòng)力^TM裝置遞送舒馬曲坦粉末相比于口服舒馬曲坦片(100mg鼻腔噴霧或核準(zhǔn)的或通用的相等量)在給藥后指定時(shí)間周期內(nèi)疼痛免除的患者比例；

圖36顯示了實(shí)施例#10研究中使用圖4(a)和(b)的呼吸動(dòng)力^TM裝置遞送舒馬曲坦粉末相比于口服舒馬曲坦片(100mg鼻腔噴霧或核準(zhǔn)的或通用的相等量)在給藥后指定時(shí)間周期內(nèi)疼痛減輕的患者比例；

圖37顯示了實(shí)施例#10研究中使用圖4(a)和(b)的呼吸動(dòng)力^TM裝置遞送舒馬曲坦粉末相比于口服舒馬曲坦片(100mg鼻腔噴霧或核準(zhǔn)的或通用的相等量)在給藥后24小時(shí)和48小時(shí)保持疼痛免除的患者比例；和

圖38顯示了實(shí)施例#10研究中使用圖4(a)和(b)的呼吸動(dòng)力^TM裝置遞送舒馬曲坦粉末相比于口服舒馬曲坦片(100mg鼻腔噴霧或核準(zhǔn)的或通用的相等量)在給藥后120分鐘具有非典型曲坦感覺的患者比例。

具體實(shí)施方式

現(xiàn)在將詳細(xì)地參考本發(fā)明在附圖中示出的示例性實(shí)施例。只要可能，相同的附圖標(biāo)記將貫穿附圖使用來表示相同或相似的部分。

示例性的給藥裝置

裝置#1

圖2(a)和(b)示出了第一呼吸動(dòng)力^TM雙向^TM粉末遞送裝置，根據(jù)一個(gè)實(shí)施例，其可操作以遞送粉末氣霧劑。

該遞送裝置包括殼體15、用于接收膠囊C的膠囊接收單元16、用于嵌合入治療對(duì)象的鼻腔中的鼻件單元17、治療對(duì)象通過其呼氣的銜嘴18，和膠囊刺穿機(jī)構(gòu)20，膠囊刺穿機(jī)構(gòu)可操作以刺穿由膠囊接收單元16容納的膠囊C，并由此填裝遞送裝置以用于操作。

殼體15包括第一的鼻件孔21，在此實(shí)施例中在殼體15的上端，其接收鼻件單元17，和第二的側(cè)孔22，在本實(shí)施例中該孔在殼體15的端壁上，膠囊刺穿機(jī)構(gòu)20的致動(dòng)器按鈕81從其間延伸穿過，下文中將更詳細(xì)地描述。

膠囊接收單元16包括膠囊接收件23，在此實(shí)施例中為細(xì)長(zhǎng)、直立的腔室，設(shè)置在殼體15中鼻件孔21的對(duì)面，用于接收膠囊C，在本實(shí)施例中包含在鼻件單元17的膠囊容納件49內(nèi)，下文中將更詳細(xì)地描述。

在本實(shí)施例中，膠囊接收件23包括入口24和出口25，用于供空氣流過其中，出口25由膠囊接收件23的上、下游端限定，適用于接收鼻件單元17的膠囊容納件49，使得膠囊容納件49密封配合在膠囊接收件23內(nèi)。

鼻件單元17包括主體構(gòu)件45、鼻件47和膠囊容納件49，主體構(gòu)件45構(gòu)造成配合在殼體15的鼻件孔21中，鼻件47向主體構(gòu)件45外延伸以用于配合到治療對(duì)象的鼻孔中，膠囊容納件49向主體構(gòu)件45內(nèi)延伸，并包含膠囊C，其內(nèi)容將被遞送到治療對(duì)象的鼻腔。在一個(gè)實(shí)施例中，膠囊C是羥丙基甲基纖維素(HPMC)膠囊，其包含顆粒物質(zhì)，比如粉狀物質(zhì)，并且通常是藥用物質(zhì)。在其他實(shí)施例中，膠囊C可以基本上由另一個(gè)纖維素衍生物形成，如羥丙基纖維素、甲基纖維素、乙基纖維素和羧甲基纖維素。在另一實(shí)施例中，膠囊C可由明膠衍生物形成。在一個(gè)實(shí)施例中，膠囊C可被涂覆有疏水性材料，比如聚對(duì)二甲苯。

在本實(shí)施例中，鼻件47具有大致截頭圓錐形的外段53，用于引導(dǎo)鼻件單元17進(jìn)入治療對(duì)象的鼻通道，并為鼻孔提供流體密封，并且包括內(nèi)通道55，在這里為大體圓柱形段，物質(zhì)通過內(nèi)通道被遞送到治療對(duì)象的鼻通道的后部區(qū)域，在本實(shí)施例為上后部區(qū)域，以位于前鼻棘AnS的后部、在對(duì)應(yīng)于前和后鼻棘AnS、PnS之間四分之一距離處的垂直平面，和位于鼻底上方、在鼻底和篩板之間三分之一距離處的水平面為界。如上文所討論的，本發(fā)明人已經(jīng)認(rèn)識(shí)到，增加遞送粉狀物質(zhì)到鼻通道的上后部區(qū)域令人驚訝地提供了非?？焖俚钠鹦?，相比于物質(zhì)比如常規(guī)液體鼻腔噴霧的常規(guī)鼻給藥來說。

在本實(shí)施例中，鼻件47被配置為將物質(zhì)的大部分遞送至鼻通道的上后部區(qū)域，在此初始沉積大于30％的遞送劑量。

在本實(shí)施例中，在為治療對(duì)象的鼻孔提供流體密封時(shí)，鼻件47提供了通過治療對(duì)象的鼻氣道的雙向遞送，如在本申請(qǐng)人的較早的WO-A-2000/051672中公開的，引用其全部作為參考。然而，在另一個(gè)實(shí)施例中，鼻件47不必提供密封配合，從而包括遞送至鼻腔，但不一定包括雙向遞送。

在本實(shí)施例中，鼻件47包括捕捉元件57，典型的是穿孔的或網(wǎng)狀元件，用于防止任何大于預(yù)定大小的治療對(duì)象異物，例如膠囊C的一部分，通過鼻件47并進(jìn)入治療對(duì)象的鼻腔。

膠囊容納件49包括細(xì)長(zhǎng)的流動(dòng)通道63，在此實(shí)施例中為圓柱形，其中膠囊C被軸向沿其定向，以便當(dāng)空氣流被遞送通過其中時(shí)，可在其內(nèi)旋轉(zhuǎn)，以及入口孔65，入口孔65與流動(dòng)通道63的一個(gè)下游端流體連通，該入口孔65提供了對(duì)于遞送穿過其中的空氣流的流動(dòng)限制并在膠囊C被遞送穿過流動(dòng)通道63之前作為膠囊C的一個(gè)下端的底座。

膠囊容納件49進(jìn)一步包括,在本實(shí)施例中，在其側(cè)壁上的多個(gè)第一和第二刺穿孔71，73，用于使膠囊C在沿其軸向長(zhǎng)度間隔開的位置處被刺穿。在一個(gè)實(shí)施例中，第一下部的孔71的位置可以使當(dāng)膠囊C的下端置放在流動(dòng)通道63的入口孔65中時(shí)，膠囊C在由此所容納的一劑物質(zhì)的高度上方的位置處被刺穿。以這種方式，由膠囊C容納的一劑物質(zhì)直到空氣流被遞送通過流動(dòng)通道63時(shí)才被釋放進(jìn)入流動(dòng)通道63。

在本實(shí)施例中，鼻件單元17被提供作為可替換單元，其在遞送裝置的每次操作之后被替換。在本實(shí)施例中，鼻件單元17可包裝在氣密包裝中，例如，鋁箔包裝。

銜嘴單元18包括銜嘴77，在本實(shí)施例中被夾持在治療對(duì)象嘴唇中間，通過銜嘴77治療對(duì)象呼氣以遞送輸出空氣流通過膠囊接收單元6，和空氣室78，在此實(shí)施例中為細(xì)長(zhǎng)管狀部分，與嘴件77和膠囊接收單元16流體連接。

在本實(shí)施例中，空氣室78具有比膠囊接收單元16的膠囊接收件23更大的體積，且在一個(gè)實(shí)施例中，具有膠囊接收件23的體積的至少兩倍的體積。

在一個(gè)實(shí)施例中，空氣室78包括溫度調(diào)節(jié)器79，在此形成為冷凝器，用于冷卻呼出的空氣流，至少在其上游端。以這樣的結(jié)構(gòu)，呼出的空氣流在呼氣期間被冷卻。

在本實(shí)施例中，溫度調(diào)節(jié)器79包括迷宮式結(jié)構(gòu)。在另一個(gè)實(shí)施例中，溫度調(diào)節(jié)器79可以由過濾器元件提供，其還可以用作微生物過濾器。

在一個(gè)實(shí)施例中，溫度調(diào)節(jié)器79可以包括，當(dāng)所述遞送裝置在不使用時(shí)，用于干燥收集在其中的冷凝物的裝置。

在一個(gè)實(shí)施例中，空氣室78是可拆卸的，以允許進(jìn)行清潔或更換。

這種布置已被發(fā)現(xiàn)提供了遞送裝置在從膠囊C遞送物質(zhì)時(shí)的可靠操作。本發(fā)明人已經(jīng)認(rèn)識(shí)到，潮濕的呼出空氣直接遞送至膠囊C有時(shí)會(huì)妨礙膠囊C所需的旋轉(zhuǎn)，并由此妨礙其所含的物質(zhì)的適當(dāng)釋放。通過提供冷卻的空氣，以及使該冷卻的空氣在初始時(shí)噴發(fā)地被遞送，就可反復(fù)看到所需的膠囊C的轉(zhuǎn)動(dòng)。

膠囊刺穿機(jī)構(gòu)20包括致動(dòng)器按鈕81，其延伸穿過殼體15中的側(cè)孔22，以允許由治療對(duì)象操作；多個(gè)，在本實(shí)施例中，第一和第二刺穿元件83、85，其由致動(dòng)器按鈕81支承并向其前方延伸，使得當(dāng)按下致動(dòng)器按鈕81從縮回位置到伸出位置時(shí)，刺穿元件83、85被驅(qū)動(dòng)通過膠囊容納件49的側(cè)壁上的相應(yīng)的側(cè)孔71、73以刺穿膠囊C。

在本實(shí)施例中的膠囊刺穿機(jī)構(gòu)20包括彈性元件87，其作用以向外朝向縮回位置偏壓致動(dòng)器按鈕81，這樣，在按下致動(dòng)器按鈕81以刺穿膠囊C時(shí)，致動(dòng)器按鈕81返回到縮回位置。在本實(shí)施例中，彈性元件87被形成為致動(dòng)器按鈕81的一個(gè)組成部分，但在其它的實(shí)施例可以由一個(gè)單獨(dú)的元件來提供，如一個(gè)壓縮彈簧。

該遞送裝置的示例性操作將在下文中描述。

首先，將遞送裝置持于手中，并且鼻件單元17被插入殼體15中，治療對(duì)象按下膠囊刺穿機(jī)構(gòu)20的致動(dòng)器按鈕81，以便刺穿包含在膠囊容納件49中的膠囊C。

通過按下致動(dòng)器按鈕81，膠囊C由刺穿元件83、85在沿軸向長(zhǎng)度上間隔開的兩個(gè)位置處被刺穿。

然后致動(dòng)器按鈕81被釋放，這導(dǎo)致致動(dòng)器按鈕81在偏壓元件87的偏壓下回到縮回位置。在這種方式中，遞送裝置被裝填并以備使用。

治療對(duì)象然后將鼻件47插入他/她的一個(gè)鼻通道，直到鼻件47鄰接鼻孔，以便與其建立流體密封，此時(shí)，鼻件47的末端延伸進(jìn)入治療對(duì)象的鼻通道約2厘米，然后抓住銜嘴77置于他或她的嘴唇間。

治療對(duì)象然后開始通過銜嘴77呼氣，呼氣的作用是閉合治療對(duì)象的口咽軟腭并驅(qū)動(dòng)空氣流通過治療對(duì)象的鼻氣道，空氣流通入一個(gè)鼻通道，繞鼻中隔的后緣并從另一個(gè)鼻道離開，由此實(shí)現(xiàn)通過治療對(duì)象的鼻氣道的雙向空氣流。

當(dāng)治療對(duì)象用足夠的力呼氣，膠囊C被從底座抬起并且被旋轉(zhuǎn)，底座由膠囊容納件49的入口孔65所限定，該旋轉(zhuǎn)的作用是使物質(zhì)從膠囊C中釋放，其被呼出的空氣流夾帶并且遞送到治療對(duì)象的鼻腔的后部區(qū)域。繼續(xù)呼氣，膠囊C則繼續(xù)旋轉(zhuǎn)。

此外，在該裝置中，膠囊C被配置以振動(dòng)，并通過由被插入到鼻孔的鼻件單元17所提供的聲音傳輸路徑，此振動(dòng)的作用是促進(jìn)鼻氣道的通氣，特別是在鼻腔的后部區(qū)域。據(jù)推測(cè)，這種振動(dòng)有助于功效，如在下面描述的研究中概述的。

然后，遞送裝置的這種操作在新的膠囊C上重復(fù)，該裝置被安裝至另一個(gè)，第二鼻孔。在本實(shí)施例中，整個(gè)鼻件單元17被替換，但在其它實(shí)施例中，或者是膠囊容納件49或者僅是膠囊C是可被替換的。

該氣體可以在2、3、4、5、6、7、8、9或10千帕的壓力下被遞送。

裝置#2

圖3(a)和(b)示出了呼吸動(dòng)力^TM雙向^TM液體遞送裝置，其可操作以遞送液體氣霧劑。

遞送裝置包括殼體115、用于適配在治療對(duì)象的鼻腔內(nèi)的鼻件117、銜嘴118和物質(zhì)供應(yīng)單元120，在使用中治療對(duì)象向銜嘴118中呼氣，以使治療對(duì)象通過銜嘴118呼氣時(shí)，空氣流被遞送進(jìn)入并且通過治療對(duì)象的鼻氣道，物質(zhì)供應(yīng)單元120是可手動(dòng)致動(dòng)的，以遞送物質(zhì)到治療對(duì)象的鼻腔。

殼體115包括本體件121，在此實(shí)施例中是基本細(xì)長(zhǎng)的、管狀段，在其一端包括孔123，物質(zhì)供應(yīng)單元120的致動(dòng)部分通過孔123突出，在本實(shí)施例中是由物質(zhì)容納室151的基座限定的。

殼體115進(jìn)一步包括閥組件125，閥組件125與鼻件117和銜嘴118流體連接，并且在關(guān)閉和打開配置之間可操作，如圖3(a)和(b)所示，以提供空氣流，在該實(shí)施例中是以噴發(fā)的空氣的形式，觸發(fā)物質(zhì)供應(yīng)單元120的同時(shí)通過鼻件117，如將在下面更詳細(xì)地描述。

閥組件125包括主要的本體元件127和閥元件129，閥元件129在關(guān)閉和打開位置之間可滑動(dòng)地設(shè)置在本體元件127上，如圖3(a)和(b)中所示。

本體元件127包括閥段131和向內(nèi)擴(kuò)口向前段133，閥段131在本實(shí)施例中為管狀段，閥元件129可滑動(dòng)地設(shè)置在其中，在本實(shí)施例中，向內(nèi)擴(kuò)口向前段133具有向內(nèi)錐狀段，在閥段131的下游并且與鼻件117流體連接。

閥部131的本體元件127和閥元件129各自包括閥孔137、139，當(dāng)閥元件129處于關(guān)閉位置時(shí)，閥孔在流動(dòng)性上是分離的，而當(dāng)閥元件129處于打開位置時(shí)，是流體連通的。

鼻件117包括本體件141，其限定了外密封表面143，用于提供鼻件117和治療對(duì)象的鼻腔之間的密封匹配，和內(nèi)遞送通路145，其與銜嘴119選擇性地流體連通，使得當(dāng)治療對(duì)象通過銜嘴119呼氣時(shí)，空氣流被選擇性地遞送進(jìn)入并通過治療對(duì)象的鼻氣道，和出口單元147，用于遞送物質(zhì)到鼻治療對(duì)象的鼻氣道，其設(shè)置在遞送通路145內(nèi)。

在本實(shí)施例中，出口單元147包括噴嘴149，用于遞送物質(zhì)到治療對(duì)象的鼻氣道。在本實(shí)施例中，噴嘴149設(shè)置在遞送通路145中，并與遞送通路同軸。

在一個(gè)實(shí)施例中，出口單元147的末端配置可以延伸進(jìn)入治療對(duì)象的鼻腔至少約2厘米，至少約3厘米，或約2厘米至約3厘米。

在本實(shí)施例中，物質(zhì)供應(yīng)單元120是泵單元，其包括物質(zhì)容納室151和機(jī)械遞送泵153，物質(zhì)容納室151容納物質(zhì)并從殼體115上的孔123延伸，作為物質(zhì)供應(yīng)單元120的致動(dòng)部分，機(jī)械遞送泵153是可致動(dòng)的，在此通常通過治療對(duì)象的手指或拇指按下物質(zhì)容納室151，以從物質(zhì)容納腔室151遞送一定劑量的物質(zhì)到出口單元147并從其噴嘴出口149遞送，在此作為氣霧噴霧器。

本實(shí)施例中，物質(zhì)容納腔室151連接至閥組件125的閥元件129，以便與其一起移動(dòng)，并且同時(shí)提供物質(zhì)供應(yīng)單元120的致動(dòng)并打開閥組件125，由此物質(zhì)，在此以噴霧的形式，和空氣流，在此作為噴發(fā)的空氣，被同時(shí)遞送到治療對(duì)象的鼻腔。

在本實(shí)施例中，機(jī)械遞送泵153是液體遞送泵，用于遞送一定劑量的物質(zhì)，但在另一實(shí)施例中，機(jī)械遞送泵153可以是粉末遞送泵，其在被致動(dòng)時(shí)遞送一定劑量的粉狀物質(zhì)。

在本實(shí)施例中，物質(zhì)供應(yīng)單元120是多劑量單元，用于在連續(xù)遞送操作中遞送多個(gè)劑量的物質(zhì)。

裝置#3

圖4(a)和(b)示出了根據(jù)另一實(shí)施例的第二呼吸動(dòng)力^TM雙向^TM粉末遞送裝置，其可操作以遞送粉末氣霧劑。

所述傳送裝置包括殼體215、用于接收膠囊C的膠囊接收單元216、用于嵌合入治療對(duì)象的鼻腔中的鼻件單元217、治療對(duì)象通過其呼氣的銜嘴218、將銜嘴218連接至殼體215的彈性連接219、和膠囊刺穿機(jī)構(gòu)220，膠囊刺穿機(jī)構(gòu)220可操作以刺穿由膠囊接收單元216容納的膠囊C，并由此填裝遞送裝置以用于操作。

殼體215包括第一的鼻件孔221，在此實(shí)施例中在殼體215的上端，其接收鼻件單元217，和第二的側(cè)孔222，在本實(shí)施例中該孔在殼體215的端壁上，膠囊刺穿機(jī)構(gòu)220的致動(dòng)器按鈕281從其間延伸穿過，以下將更詳細(xì)地描述。。

膠囊接收單元216包括膠囊接收件223，在本實(shí)施例中為細(xì)長(zhǎng)、直立的腔室，設(shè)置在殼體215中鼻件孔221的對(duì)面，用于接收膠囊C，在本實(shí)施例中包含在鼻件單元217的膠囊容納件249內(nèi)，以下將更詳細(xì)地描述。

在本實(shí)施例中，膠囊接收件223包括入口224和出口225，用于供空氣流過其中，出口225由膠囊接收件223的上、下游端限定，適用于接收鼻件單元217的膠囊容納件249，使得膠囊容納件249密封配合在膠囊接收件223內(nèi)。

鼻件單元217包括主體構(gòu)件245、鼻件247和膠囊容納件249，主體構(gòu)件245構(gòu)造成配合在殼體215的鼻件孔221中，鼻件247向主體構(gòu)件245外延伸以用于配合到治療對(duì)象的鼻孔中，膠囊容納件249向主體構(gòu)件245內(nèi)延伸，并包含膠囊C，其內(nèi)容將被遞送到治療對(duì)象的鼻腔。在本實(shí)施例中，膠囊C由明膠形成。在一個(gè)實(shí)施例中，膠囊C可被涂覆有疏水性材料，比如聚對(duì)二甲苯。

在本實(shí)施例中，鼻件247具有大致截頭圓錐形的外段253，用于引導(dǎo)鼻件單元217進(jìn)入治療對(duì)象的鼻通道，并為鼻孔提供流體密封，并且包括內(nèi)通道255，在這里為大體圓柱形段，物質(zhì)通過內(nèi)通道255被遞送到治療對(duì)象的鼻通道的后部區(qū)域，在本實(shí)施例為上后部區(qū)域，以位于前鼻棘AnS的后部、在對(duì)應(yīng)于前和后鼻棘AnS、PnS之間四分之一距離處的垂直平面，和位于鼻底上方、在鼻底和篩板之間三分之一距離處的水平面為界。如上文所討論的，本發(fā)明人已經(jīng)認(rèn)識(shí)到，增加遞送粉狀物質(zhì)到鼻通道的上后部區(qū)域令人驚訝地提供了非?？焖俚钠鹦В啾扔谖镔|(zhì)例如常規(guī)液體鼻腔噴霧的常規(guī)鼻給藥來說。

在本實(shí)施例中，鼻件247被配置為將物質(zhì)的大部分遞送至鼻通道的上后部區(qū)域，在此初始沉積大于30％的遞送劑量。

在本實(shí)施例中，在為治療對(duì)象的鼻孔提供流體密封時(shí)，鼻件247提供了通過治療對(duì)象的鼻氣道的雙向遞送，如在本申請(qǐng)人的較早的WO-A-2000/051672中公開的，引用其全部作為參考。然而，在另一個(gè)實(shí)施例中，鼻件247不必提供密封配合，從而包括遞送至鼻腔，但不一定包括雙向遞送。

膠囊容納件249包括細(xì)長(zhǎng)的流動(dòng)通道263，在本實(shí)施例中為圓柱形，其中膠囊C被軸向沿其定向，以便當(dāng)空氣流被遞送通過其中時(shí)，可在其內(nèi)旋轉(zhuǎn)，以及入口孔265，入口孔265與流動(dòng)通道263的一個(gè)下游端流體連通，該入口孔265提供了對(duì)于遞送穿過其中的空氣流的流動(dòng)限制并在遞送穿過流動(dòng)通道263的空氣流之前作為膠囊C的一個(gè)下端的底座。

膠囊容納件249進(jìn)一步包括，在本實(shí)施例中，在其側(cè)壁上的多個(gè)第一和第二刺穿孔271、273，用于使膠囊C在沿其軸向長(zhǎng)度間隔開的位置處被刺穿。

在本實(shí)施例中，鼻件單元217被提供作為可替換單元，其在遞送裝置的每次操作之后被替換。在本實(shí)施例中，鼻件單元217可包裝在氣密包裝中，例如，鋁箔包裝。

銜嘴218在本實(shí)施例中被夾持在治療對(duì)象嘴唇之間，通過銜嘴218治療對(duì)象呼氣以遞送輸出空氣流通過膠囊接收單元216，銜嘴218包括管狀部分275，在本實(shí)施例中為剛性或半剛性材料。

彈性連接220為彈性組件，它允許銜嘴218相對(duì)于鼻件247活動(dòng)，在本實(shí)施例中，銜嘴218相對(duì)于鼻件247不對(duì)稱平移。

本申請(qǐng)發(fā)明人確定，當(dāng)銜嘴218移動(dòng)時(shí)，提供銜嘴218相對(duì)于鼻件247的不對(duì)稱平移，具體地，以一種在沿鼻件247軸向中比在鼻件247橫向中提供更大運(yùn)動(dòng)的方式，這種不對(duì)稱平移提供了可以改進(jìn)患者順應(yīng)性和療效的布置。

在本實(shí)施例中，銜嘴218的末端D配置成在平行于鼻件247的軸向比在垂直于鼻件247的軸向的X向中多移動(dòng)最少1.5倍的距離Y。更優(yōu)選地，銜嘴218的末端D被配置成在平行于鼻件247軸向的Y向比在垂直于鼻件247軸向的X向中多移動(dòng)最少1.75倍或最少2倍的距離。

在本實(shí)施例中，彈性連接220包括環(huán)形連接件277，環(huán)形連接件277的一部分連接至殼體215，另一部分連接至銜嘴218的管狀部分275，以使呼氣經(jīng)銜嘴218遞送空氣流進(jìn)入膠囊接收單元216。

在本實(shí)例中，連接件277被配置成提供至其一個(gè)上側(cè)的鉸鏈部分279，貼近鼻件247，當(dāng)通過施加偏壓力F使其周圍的銜嘴218向上或向下被偏壓時(shí)，銜嘴218優(yōu)先被鉸接。

在本實(shí)施例中，連接件277具有至一個(gè)上側(cè)的較小尺寸，從而保證銜嘴218鉸接在所述一個(gè)上側(cè)周圍，連接件277具有至鼻件247另一個(gè)下側(cè)末端的逐漸增大的尺寸。

在本實(shí)施例中，連接件277具有弓形彎曲輪廓280，弓形彎曲輪廓280向另一下側(cè)變大，如果銜嘴218被向上偏壓時(shí)允許伸長(zhǎng)，如果銜嘴218被向下偏壓時(shí)壓縮。

在本實(shí)施例中，輪廓部分280是弓形的，使得需要向上偏壓銜嘴218的偏壓力比需要向下偏壓銜嘴218的偏壓力小。

在本實(shí)施例中，連接件277配置成在相對(duì)于鼻件247的軸約50度的角度提供銜嘴218的軸，并允許銜嘴218向上移動(dòng)經(jīng)過約12度的角度以繞過相對(duì)于鼻件247的軸約38度的角度，向下移動(dòng)經(jīng)過約7度的角度以繞過相對(duì)于鼻件247的軸約57度的角度。

在一個(gè)替代實(shí)施例中，連接件277，被替代或除了具有弓形彎曲輪廓280外，可由梯級(jí)材料形成，這樣連接件277的材料在一個(gè)上側(cè)比在另一個(gè)下側(cè)具有較小的彈力。

在本實(shí)施例中，連接件277由熱塑性彈性體(TPE)制成，優(yōu)選具有50硬度。

膠囊刺穿機(jī)構(gòu)220包括致動(dòng)器按鈕281，其延伸穿過殼體215中的側(cè)孔222，以允許由治療對(duì)象操作；多個(gè)，在本實(shí)施例中，第一和第二刺穿元件283、285，其由致動(dòng)器按鈕281支承并向其前方延伸，使得當(dāng)按下致動(dòng)器按鈕281從縮回位置到伸出位置時(shí)，刺穿元件283、285被驅(qū)動(dòng)通過膠囊容納件249的側(cè)壁上的相應(yīng)的側(cè)孔271、273以刺穿膠囊C。

在本實(shí)施例中的膠囊刺穿機(jī)構(gòu)220包括彈性元件287，其作用以向外朝向縮回位置偏壓致動(dòng)器按鈕281，這樣，在按下致動(dòng)器按鈕281以刺穿膠囊C時(shí)，致動(dòng)器按鈕281返回到縮回位置。在本實(shí)施例中，彈性元件287被形成為致動(dòng)器按鈕281的一個(gè)組成部分，但在其它的實(shí)施例可以由一個(gè)單獨(dú)的元件來提供，如一個(gè)壓縮彈簧。

該裝置的示例性操作將在下文中描述。

首先，將遞送裝置持于手中，并且鼻件單元217被插入殼體215中，治療對(duì)象按下膠囊刺穿機(jī)構(gòu)220的致動(dòng)器按鈕281，以便刺穿包含在膠囊容納件249中的膠囊C。

通過按下致動(dòng)器按鈕281，膠囊C由刺穿元件283、285在沿軸向長(zhǎng)度上間隔開的兩個(gè)位置處刺穿。

然后致動(dòng)器按鈕281被釋放，這導(dǎo)致致動(dòng)器按鈕281在偏壓元件287的偏壓下回到縮回位置。在這種方式中，遞送裝置被裝填并以備使用。

治療對(duì)象然后將鼻件247插入他/她的一個(gè)鼻通道，直到鼻件247鄰接鼻孔，以便與其建立流體密封，此時(shí)，鼻件247的末端延伸進(jìn)入治療對(duì)象的鼻通道約2厘米，然后抓住銜嘴277置于他或她的嘴唇間。

治療對(duì)象然后開始通過銜嘴218呼氣，呼氣的作用是閉合治療對(duì)象的口咽軟腭并驅(qū)動(dòng)空氣流通過治療對(duì)象的鼻氣道，空氣流通入一個(gè)鼻通道，繞鼻中隔的后緣并從另一個(gè)鼻道離開，由此實(shí)現(xiàn)通過治療對(duì)象的鼻氣道的雙向空氣流。

當(dāng)治療對(duì)象用足夠的力呼氣，膠囊C被從底座抬起并且被旋轉(zhuǎn)，底座由膠囊容納件249的入口孔265所限定，該旋轉(zhuǎn)的作用是使物質(zhì)從膠囊C中釋放，其被呼出的空氣流夾帶并且遞送到治療對(duì)象的鼻腔的后部區(qū)域。繼續(xù)呼氣，膠囊C則繼續(xù)旋轉(zhuǎn)。

此外，在該裝置中，膠囊C被配置以振動(dòng)，并通過由被插入到鼻孔的鼻件單元217所提供的聲音傳輸路徑，此振動(dòng)的作用是促進(jìn)鼻氣道的通氣，特別是在鼻腔的后部區(qū)域。據(jù)推測(cè)，這種振動(dòng)有助于功效，如在下面描述的研究中概述的。

遞送裝置的這種操作然后用新的鼻件單元217重復(fù)，裝置被安裝至另一個(gè)，第二鼻腔通道。在本實(shí)施例中，整個(gè)鼻件單元217被替換，但在其它實(shí)施例中，或者是膠囊容納件249或者僅是膠囊C是可被替換的。

該氣體可以在2、3、4、5、6、7、8、9或10千帕的壓力下被遞送。

本發(fā)明現(xiàn)在將參考以下非限制性實(shí)施例進(jìn)行說明。

實(shí)施例#1

本研究的主要目的是研究施用舒馬曲坦后頭痛緩解的起效。本研究還評(píng)估舒馬曲坦治療后的功效、安全性和耐受性。頭痛緩解定義為，根據(jù)頭痛疾病國(guó)際分類標(biāo)準(zhǔn)(第二版)，從中度(2級(jí))或重度(3級(jí))至無頭痛(0級(jí))或輕微(1級(jí))疼痛的下降。

研究樣本包括436位治療對(duì)象。研究治療中包括了(i)16毫克舒馬曲坦粉劑用圖2(a)和(b)的呼吸動(dòng)力^TM遞送裝置在鼻腔通道鼻內(nèi)部給藥，和口服片劑安慰劑，和(ⅱ)100mg口服舒馬曲坦片劑(100mg片劑或校準(zhǔn)的或通用的相等量)給藥，其中100mg舒馬曲坦口服給藥，與使用呼吸動(dòng)力^TM給藥系統(tǒng)結(jié)合但不含活性物質(zhì)。

該研究比較了在單一偏頭痛發(fā)作的急性治療中，使用圖2(a)和(b)的呼吸動(dòng)力^TM遞送裝置鼻內(nèi)遞送16毫克劑量的舒馬曲坦和口服100毫克舒馬曲坦的給藥在給藥后30分鐘時(shí)的疼痛緩解。

圖5總結(jié)了在給藥后30分鐘和120分鐘的反應(yīng)率。如可以看到的，100毫克舒馬曲坦的口服給藥與安慰劑裝置的組合提供了在30分鐘時(shí)39％的反應(yīng)率。用圖2(a)和(b)的呼吸動(dòng)力^TM裝置施用16毫克舒馬曲坦和口服片劑安慰劑給藥的結(jié)合提供了在30分鐘時(shí)67％的反應(yīng)率。

舒馬曲坦作用較早出現(xiàn)的潛在機(jī)理可能是由于這樣的事實(shí)，二氧化碳可以抑制感覺神經(jīng)的激活和降鈣素基因相關(guān)肽(CGRP)的釋放，而二氧化碳和藥物的流動(dòng)模式也起到的作用。3至7千帕的高空氣壓力通過本發(fā)明的裝置被遞送，這可以允許藥物和二氧化碳到達(dá)鼻腔的后部區(qū)域，并特別地瞄準(zhǔn)三叉神經(jīng)V1。二氧化碳的曝露和粘膜壓力的組合可以是有利的。二氧化碳可能會(huì)抵消NO效果并促進(jìn)CGRP的釋放。當(dāng)暴露于較高壓力和濃度的二氧化碳時(shí)，鼻粘膜的pH值也可能改變。

實(shí)施例#2

本研究包括在健康的治療對(duì)象中隨機(jī)的、開放標(biāo)記、單劑量、交叉比較的生物利用度研究。

研究樣本包括18-55歲之間的20名男性和女性治療對(duì)象，他們被調(diào)查者判斷為健康的，通過病史、體格檢查、血液化學(xué)、血液學(xué)(包括全血細(xì)胞計(jì)數(shù))、尿液分析、生命體征和心電圖(ECG)確定沒有任何臨床相關(guān)的異常。合格的治療對(duì)象具有18-32千克/平方米的體重指數(shù)(BMI)和不小于50公斤的體重。在此之前，治療對(duì)象同意在每次施用研究藥物之前的48小時(shí)起和限制期間杜絕酒精攝入，并在研究之前7天限制咖啡因/甲基黃嘌呤攝入量少于300毫克/天，而在給藥之前24小時(shí)和整個(gè)禁閉期間不能有任何攝入。治療對(duì)象還同意在研究日-1前72小時(shí)不食用含葡萄柚、塞維利亞橙子或奎寧(如奎寧水)的食物或飲料，直到最后一個(gè)藥代動(dòng)力學(xué)樣品已收集，而且在研究期間不食用含罌粟籽的食品。治療對(duì)象已核實(shí)了通過兩個(gè)鼻孔的氣流、閉合軟腭的能力(例如，給氣球充氣的能力)，并能正確使用圖2(a)和(b)的呼吸動(dòng)力^TM裝置。

有偏頭痛病史、過敏史，或者對(duì)任何藥物包括舒馬曲坦或任何其組成部分，或磺酰胺過敏的對(duì)象都被排除在外。如果治療對(duì)象在篩選時(shí)有低于正常值的血紅蛋白水平、篩選之前3個(gè)月內(nèi)有過獻(xiàn)血或有顯著失血(>500毫升)的，或計(jì)劃在本研究完成后2個(gè)月內(nèi)獻(xiàn)血的，是不合格的。給藥前28天內(nèi)使用藥物代謝酶(CYP-450)誘導(dǎo)劑或給藥前14天內(nèi)使用抑制劑的，給藥前28天內(nèi)使用的任何單胺氧化酶抑制劑的，使用任何處方藥/產(chǎn)品的，除了有生育能力的女性治療對(duì)象服用激素避孕藥外，以及研究開始14天內(nèi)使用任何非處方制劑(除了按推薦劑量使用的布洛芬和對(duì)乙酰氨基酚)，都將被排除。孕婦及哺乳期女性被排除在外。呼吸系統(tǒng)疾病或已知的鼻塞，包括過敏性鼻炎，鼻中隔偏曲，息肉病，嚴(yán)重的粘膜腫脹，鼻腔潰瘍，鼻創(chuàng)傷，或任何其他原因，有慢性鼻出血病史的，當(dāng)前有鼻咽疾病的，和已知的軟腭不足也會(huì)被排除。

這項(xiàng)研究包括六次會(huì)面。在第一次會(huì)面，對(duì)治療對(duì)象是否合格進(jìn)行篩選。在體格檢查之后，指導(dǎo)治療對(duì)象使用圖2(a)和(b)的呼吸動(dòng)力^TM遞送裝置。一旦治療對(duì)象證明有能力適當(dāng)?shù)厥褂醚b置，就可進(jìn)行剩余的篩選程序(生命體征，心電監(jiān)護(hù)記錄，血液和尿液取樣臨床實(shí)驗(yàn)室檢查，酒精和藥物濫用測(cè)試，血清妊娠試驗(yàn)[限女性])。

符合條件的治療對(duì)象去診所參加四次額外的會(huì)面(會(huì)面2-5)。每次會(huì)面，治療對(duì)象在給藥前一天晚上到研究現(xiàn)場(chǎng)簽到并留在那里，直到取得最后血樣用于測(cè)定舒馬曲坦?jié)舛?。隨機(jī)化由Celerion生物分析實(shí)驗(yàn)室(美國(guó)內(nèi)布拉斯加州林肯)產(chǎn)生。在第一次治療會(huì)面(會(huì)面2)中，治療對(duì)象被隨機(jī)分配到使用4×4拉丁方設(shè)計(jì)的治療序列中。這些研究治療是(i)20毫克的舒馬曲坦粉劑用圖2(a)和(b)的呼吸動(dòng)力^TM裝置在鼻內(nèi)進(jìn)行給藥，產(chǎn)生16mg的遞送量；(ii)20毫克的舒馬曲坦鼻腔噴霧劑(20mg鼻腔噴霧或核準(zhǔn)的或通用的相等量)；(iii)100毫克口服片劑(100mg片劑或核準(zhǔn)的或通用的相等量)；和(iv)6毫克皮下注射劑(6mgSC或核準(zhǔn)的或通用的相等量)。每個(gè)治療對(duì)象在每次會(huì)面的大致相同時(shí)間的四個(gè)獨(dú)立周期接受四個(gè)治療中的每一個(gè)，每次治療之間有7天的清除時(shí)間。治療對(duì)象在給藥前禁食至少8小時(shí)，給藥后禁食最多4個(gè)小時(shí)。

對(duì)于用圖2(a)和(b)的呼吸動(dòng)力^TM裝置進(jìn)行舒馬曲坦粉劑的給藥，治療對(duì)象先從第一鼻件單元17(膠囊C含11mg舒馬曲坦游離堿，其中7-8mg為平均遞送劑量)自我給藥第一劑量物質(zhì)至一個(gè)鼻孔中，然后從第二鼻件單元17(膠囊C同樣含11mg舒馬曲坦游離堿，其中8mg為平均遞送劑量)自我給藥第二劑量物質(zhì)到另一個(gè)，第二鼻孔。對(duì)于用鼻腔噴霧劑給藥，治療對(duì)象先在指導(dǎo)下適當(dāng)給藥，然后治療對(duì)象自我給藥20毫克單劑量的舒馬曲坦至一個(gè)鼻孔?？诜瑒┯芍委煂?duì)象用240毫升水服下。對(duì)于皮下注射劑，研究者或指定人員在治療對(duì)象的腹部注射6毫克劑量的舒馬曲坦。

在用于測(cè)定舒馬曲坦?jié)舛鹊淖詈蟪檠?至10天之間，治療對(duì)象在最后一次會(huì)面(會(huì)面6)中返回以便后續(xù)評(píng)估。安全評(píng)估基于不良反應(yīng)的報(bào)告(AEs)、體格檢查、臨床實(shí)驗(yàn)室測(cè)試、生命體征和ECG測(cè)量。

在給藥前(時(shí)間0)和給藥后2分鐘、5分鐘、10分鐘、15分鐘、20分鐘、25分鐘、30分鐘、45分鐘、1小時(shí)、1.5小時(shí)、2小時(shí)、3小時(shí)、4小時(shí)、6小時(shí)、8小時(shí)、10小時(shí)、12小時(shí)和14小時(shí)將血液樣品(5毫升)收集在含K2EDTA的試管中。通過將收集管放置到冷凍離心機(jī)(2-8℃)中以1，500×g持續(xù)10分鐘，分離血漿成分。所有血漿樣品冷凍貯存在-20℃直至運(yùn)送到生物分析設(shè)備。血漿樣品在Celerion生物分析實(shí)驗(yàn)室(美國(guó)內(nèi)布拉斯加州林肯)進(jìn)行舒馬曲坦分析，使用經(jīng)過驗(yàn)證的LC-MS/MS方法。定量的下限(LLOQ)為0.1納克/毫升，且低于LLOQ的所有濃度在描述性統(tǒng)計(jì)和PK參數(shù)的計(jì)算中被視為0。使用非房室方法在WinNonlin版本5.2(Mountain View，CA，USA)和(發(fā)布版本9.1.3，SAS研究所，Cary，北卡羅來納州，美國(guó))中計(jì)算出所有PK參數(shù)。計(jì)算的PK參數(shù)列于下。

C_max：觀察到的最大藥物濃度；

t_max：達(dá)到C_max的時(shí)間；

AUC_0-t：從時(shí)間0至?xí)r間t的藥物濃度-時(shí)間曲線下的面積，其中t是最后可測(cè)量的濃度[C_p]的時(shí)間，AUC_0-t使用線性梯形法計(jì)算；

AUC_0-∞：從時(shí)間0至無限的藥物濃度-時(shí)間曲線下的面積，根據(jù)計(jì)算；

AUC_0-15min：從時(shí)間0至15分鐘時(shí)的藥物濃度-時(shí)間曲線下的面積；

AUC_0-30min：從時(shí)間0至30分鐘時(shí)的藥物濃度-時(shí)間曲線下的面積；

t1/2：終點(diǎn)消除半衰期，根據(jù)計(jì)算，其中為表觀一級(jí)終點(diǎn)消除速率常數(shù)，通過線性最小二乘法回歸分析從濃度vs時(shí)間曲線的半對(duì)數(shù)圖表計(jì)算；

終點(diǎn)消除速率常數(shù)；

AUC：從C_p至無限外推的AUC_0-∞的百分?jǐn)?shù)，根據(jù)100×[1-(AUC_0-t/AUC_0-∞)]計(jì)算。

樣本量是基于現(xiàn)實(shí)的考慮，而不是統(tǒng)計(jì)功效。20個(gè)治療對(duì)象的樣本規(guī)模在每個(gè)序列中提供至少5個(gè)副本，使用4乘-拉丁方設(shè)計(jì)，并且被判斷以提供PK參數(shù)的穩(wěn)健評(píng)價(jià)。

血藥濃度和PK參數(shù)值被導(dǎo)入到用于計(jì)算所有描述性統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)。對(duì)經(jīng)自然對(duì)數(shù)轉(zhuǎn)換的(In-transformed)PK參數(shù)AUC_0-∞，AUC_0-t，AUC_0-30，以及舒馬曲坦的Cmax的方差分析(ANOVA)被用來比較這些治療。ANOVA模型包括序列、治療和周期作為固定效應(yīng)和嵌套在序列中的治療對(duì)象作為隨機(jī)效應(yīng)。序列效應(yīng)的測(cè)試使用了治療對(duì)象(序列)作為在5％的顯著性水平的誤差項(xiàng)。每個(gè)ANOVA包括最小二乘(LS)法的計(jì)算、治療LS法之間的差異、標(biāo)準(zhǔn)誤差，以及與此差異相關(guān)聯(lián)的90％置信區(qū)間(CI)。LS法、LS法間的差異以及每個(gè)差異的90％CI被指數(shù)化到原來的標(biāo)度。兩種療法只有在治療差異的90％CI完全包含在80-125％的接受范圍之內(nèi)時(shí)才被認(rèn)為是生物等效的。

四種治療的每一個(gè)都被很好地表征了舒馬曲坦的血藥濃度-時(shí)間曲線(圖6)。來自兩種鼻內(nèi)給藥的舒馬曲坦治療的總體暴露顯著地低于通過口服或皮下途徑遞送的舒馬曲坦。對(duì)于兩種鼻內(nèi)治療，在通過圖2(a)和(b)的呼吸動(dòng)力^TM裝置(圖7)遞送之后，給藥后長(zhǎng)達(dá)4小時(shí)的平均血藥濃度-時(shí)間曲線表現(xiàn)出明顯不同的曲線：在給藥后的前30分鐘，與常規(guī)液體舒馬曲坦鼻腔噴霧劑相比較，來自圖2(a)和(b)的呼吸動(dòng)力^TM裝置的舒馬曲坦粉劑產(chǎn)生更快的血漿舒馬曲坦?jié)舛鹊纳仙约皩?shí)質(zhì)上更大的暴露。

對(duì)四種治療的PK參數(shù)的概要示于圖8。對(duì)于所有治療，沒有第一點(diǎn)t_max值并且平均殘余面積(定義為AUC_％外推面積)約為5％或更少。使用圖2(a)和(b)的呼吸動(dòng)力^TM裝置的舒馬曲坦粉劑鼻內(nèi)給藥導(dǎo)致相對(duì)于舒馬曲坦鼻腔噴霧得到27％更高的峰值暴露(C_max)，和75％更高的早期暴露(AUC_0-15)，盡管遞送劑量降低了20％。在劑量調(diào)節(jié)的基礎(chǔ)上，這表示59％更高的峰值暴露和119％更高的早期暴露。通過超過14小時(shí)的AUC_0-t和AUC_0-∞測(cè)量的全身性暴露程度，對(duì)于圖2(a)和(b)的呼吸動(dòng)力^TM裝置和鼻腔噴霧液舒馬曲坦來說是類似的。與此相反，用圖2(a)和(b)的呼吸動(dòng)力^TM裝置遞送的舒馬曲坦粉劑相對(duì)于100毫克口服舒馬曲坦片劑和6毫克皮下舒馬曲坦注射劑兩者產(chǎn)生基本上較低的峰值和總體全身性暴露量。雖然這兩種鼻內(nèi)產(chǎn)品的吸收曲線的特征是與早期鼻腔吸收隨后后期胃腸道吸收的組合一致的雙峰峰，這些產(chǎn)品沒有表現(xiàn)出相同的模式(圖7)。使用圖2(a)和(b)的呼吸動(dòng)力^TM裝置遞送的早期峰值更高，而鼻腔噴霧給藥的后期峰值更高。

表觀末端消除半衰期大約為3至4小時(shí)，在兩種鼻內(nèi)治療和口服片劑之后是有可比性的，但皮下注射的更短，為約2小時(shí)。

使用幾何平均值的血漿舒馬曲坦PK參數(shù)的統(tǒng)計(jì)比較總結(jié)于圖9。雖然使用圖2(a)和(b)的呼吸動(dòng)力^TM裝置遞送舒馬曲坦粉劑和常規(guī)液體鼻腔噴霧劑的全身性暴露的整體程度(未調(diào)節(jié)劑量)是類似的，峰值暴露和累積暴露在給藥后前30分鐘分別為約20％和52％，使用圖2(a)和(b)的呼吸動(dòng)力^TM裝置遞送的舒馬曲坦粉劑的更高，表明更多的舒馬曲坦在給藥后較早地到達(dá)全身循環(huán)，盡管遞送劑量低了約20％(16毫克vs 20毫克)。相對(duì)于口服片劑和皮下注射這兩者，圖2(a)和(b)的呼吸動(dòng)力^TM裝置進(jìn)行鼻內(nèi)遞送舒馬曲坦粉劑后的峰和總體暴露實(shí)質(zhì)上更低。

使用過的圖2(a)和(b)呼吸動(dòng)力^TM裝置內(nèi)殘留物的定量測(cè)定表明，該裝置在每個(gè)鼻孔中遞送8±0.9毫克(平均值±標(biāo)準(zhǔn)偏差)的舒馬曲坦粉劑(提供平均總遞送劑量為16毫克)。雖然使用圖2(a)和(b)的呼吸動(dòng)力^TM裝置遞送16毫克舒馬曲坦粉劑和使用液體舒馬曲坦鼻腔噴霧劑給藥20毫克舒馬曲坦(AUC_0-∞64.9納克*小時(shí)/毫升vs 61.1納克*小時(shí)/毫升)施藥后14小時(shí)內(nèi)全身性暴露的程度相似，舒馬曲坦粉劑的當(dāng)時(shí)劑量在前30分鐘內(nèi)相比于常規(guī)液體鼻腔噴霧(AUC_0-30分鐘5.8納克*小時(shí)/毫升vs 3.6納克*小時(shí)/毫升)，盡管劑量低了20％，但產(chǎn)生了27％更高的峰值暴露(C_max 20.8納克/毫升vs 16.4納克/毫升)和61％更高的暴露。差異程度在每毫克的基礎(chǔ)上更大，允許相等劑量以降低的風(fēng)險(xiǎn)被遞送或降低的劑量在顯著降低的風(fēng)險(xiǎn)被遞送。標(biāo)準(zhǔn)鼻腔噴霧劑的吸收曲線顯示雙峰峰，與較低的早期吸收然后接著較高的后期吸收是一致的。與此相反，使用圖2(a)和(b)的呼吸動(dòng)力^TM裝置遞送的曲線圖顯示較高的早期吸收和較低的后期吸收。

相對(duì)于100毫克口服片劑(C_max 70.2納克/毫升，AUC_0-∞，308.8納克*小時(shí)/毫升)和6毫克注射劑(C_max 111.6納克/毫升，AUC_0-∞128.2納克*小時(shí)/毫升)，使用圖2(a)和(b)的呼吸動(dòng)力^TM裝置鼻內(nèi)遞送舒馬曲坦粉劑的峰值和總體暴露大幅地更低。

使用圖2(a)和(b)的呼吸動(dòng)力^TM裝置遞送的舒馬曲坦粉劑的PK性質(zhì)在目前的研究中顯示，使用圖2(a)和(b)的呼吸動(dòng)力^TM裝置給藥舒馬曲坦粉劑后的血藥濃度升高的初始速率更快于以鼻腔噴霧方式遞送20毫克舒馬曲坦或以口服片劑方式遞送100毫克舒馬曲坦。

舒馬曲坦的各種口服和非腸道制劑的比較表明，在吸收的初期期間的血藥濃度上升的速率給出了很好的療效指示，并且可以部分解釋盡管血漿水平差異很大，以常規(guī)鼻腔噴霧方式遞送20毫克舒馬曲坦與以口服片劑給藥100毫克舒馬曲坦的臨床功效相似。這也可以解釋對(duì)偏頭痛患者用圖2(a)和(b)的呼吸動(dòng)力^TM遞送裝置遞送舒馬曲坦粉劑在60分鐘時(shí)觀察到的功效。

對(duì)兩種形式鼻腔給藥的平均吸收曲線的評(píng)估揭示了一些關(guān)鍵的差異。不同于目前可用的生物等效的舒馬曲坦注射產(chǎn)品系列，PK曲線證明圖2(a)和(b)的呼吸動(dòng)力^TM遞送裝置和常規(guī)液體鼻腔噴霧劑不是生物等效的。使用液體鼻腔噴霧劑，會(huì)有明顯的具有雙峰的混合吸收模式，這表明在比例上較低的鼻內(nèi)吸收后有較高程度的最可能的胃腸道吸收，與吞咽所遞送的劑量的大部分是一致的。與此相反，使用圖2(a)和(b)的呼吸動(dòng)力^TM遞送裝置遞送舒馬曲坦粉劑后早期峰更明顯，這表明了遞送劑量的大部分在鼻內(nèi)吸收。如圖8所示，使用圖2(a)和(b)的呼吸動(dòng)力^TM遞送裝置遞送舒馬曲坦粉劑和標(biāo)準(zhǔn)液體鼻腔噴霧劑間的差異分別在幾個(gè)表征吸收曲線的指標(biāo)上同樣明顯，甚至在為遞送劑量進(jìn)行劑量調(diào)節(jié)之前，包括C_max(20.8vs 16.4納克/毫升)，AUC_0-30(5.8納克*小時(shí)/毫升vs 3.6納克*小時(shí)/毫升)和AUC_0-15(2.1納克*小時(shí)/毫升vs 1.2納克*小時(shí)/毫升)。相對(duì)于使用圖2(a)和(b)的呼吸動(dòng)力^TM裝置遞送的舒馬曲坦粉劑(中值t_max1.5小時(shí)vs 0.75小時(shí)，分別地)，與常規(guī)的鼻腔噴霧劑有關(guān)的達(dá)到最大濃度的延時(shí)同樣與產(chǎn)生較高比例的早期鼻腔吸收的呼吸動(dòng)力^TM遞送裝置是一致的。然而，中值t_max在雙峰吸收曲線情況下應(yīng)謹(jǐn)慎地闡釋。

值得注意的是，舒馬曲坦粉劑施用至兩個(gè)鼻孔而鼻腔噴霧劑施用到單個(gè)鼻孔。在兩個(gè)鼻孔之間以分劑量施用液體舒馬曲坦鼻腔噴霧劑對(duì)藥代動(dòng)力曲線的影響在之前已有研究并發(fā)現(xiàn)較之單鼻孔給藥，其不會(huì)影響吸收速率或吸收程度。。因此，在給藥步驟中的這種差異不可能解釋目前研究的發(fā)現(xiàn)。

使用圖2(a)和(b)的呼吸動(dòng)力^TM裝置遞送的裝入藥物膠囊對(duì)的舒馬曲坦粉劑的量為大約20毫克。然而，測(cè)得的平均遞送劑量為16毫克，比常規(guī)鼻腔噴霧劑遞送的20毫克舒馬曲坦低20％。較小的遞送劑量突出了在兩種不同的鼻內(nèi)遞送方法之間觀察到的速率和吸收程度兩者的差異。

舒馬曲坦液體鼻腔噴霧劑還沒有得到廣泛的應(yīng)用。這可能部分反映出與鼻腔噴霧劑相關(guān)的較少的可知益處而導(dǎo)致的意愿不足，這是由鼻腔噴霧劑給藥的內(nèi)在不足而限制的。鑒于在許多治療對(duì)象中，藥物的大部分被從胃腸道吸收，鼻內(nèi)遞送和口服遞送之間的差異在許多病人中可能觀察不到。通過將粉末分布在鼻閥外的區(qū)域，本研究的呼吸動(dòng)力^TM裝置避免了典型噴霧遞送的不足之處，產(chǎn)生的吸收曲線與比例上更多的鼻內(nèi)和更少的胃腸道吸收相一致。在治療后所產(chǎn)生的在最早時(shí)間點(diǎn)處的吸收速度和程度的大差異可能是由于從鼻腔的吸收更廣泛。這項(xiàng)研究評(píng)估了健康的志愿者；然而，對(duì)于偏頭痛患者的臨床治療，向比例上更大的鼻腔吸收的偏移可能是特別重要的，其中口服給藥和使用圖2(a)和(b)的呼吸動(dòng)力^TM裝置給藥之間的差異可能比健康志愿者更明顯。多項(xiàng)研究表明了偏頭痛患者的胃排空延遲，表明對(duì)于口服給藥后藥物吸收的可靠性和速度的風(fēng)險(xiǎn)，以及這些患者口服的PK曲線的“向右偏移”。因?yàn)槭骜R曲坦血液水平的快速上升速率被推測(cè)會(huì)對(duì)治療功效產(chǎn)生更快的起效速度或更大的程度，需要注意的是，與口服給藥或鼻腔噴霧劑給藥相比，使用本研究的呼吸動(dòng)力^TM裝置遞送與更快的初始上升速率相關(guān)聯(lián)。與通過呼氣產(chǎn)生的正壓獲得增強(qiáng)的真正的鼻內(nèi)沉積相關(guān)的額外的理論益處還包括將藥物和二氧化碳遞送至三叉神經(jīng)第一支和副交感神經(jīng)蝶腭神經(jīng)節(jié)，和可能相關(guān)的相同刺激。

耐受性或安全性問題有時(shí)與使用注射和口服曲坦類藥物有關(guān)。本研究發(fā)現(xiàn)使用本研究的呼吸動(dòng)力^TM裝置與片劑或注射相比，有顯著較低的峰值和總體全身性暴露。減少的暴露轉(zhuǎn)化為更好的安全性和耐受性，即對(duì)于給定的劑量具有較低的關(guān)聯(lián)風(fēng)險(xiǎn)。研究發(fā)現(xiàn)，使用圖2(a)和(b)的呼吸動(dòng)力^TM裝置遞送舒馬曲坦粉劑是安全的，并且健康治療對(duì)象的耐受性良好，無全身不良反應(yīng)，只有一個(gè)治療對(duì)象報(bào)告味覺改變。與此相反，4名治療對(duì)象皮下注射后經(jīng)歷了潮紅，3名治療對(duì)象接受片劑和注射后各自出現(xiàn)惡心癥狀。

可以得出結(jié)論，當(dāng)與鼻腔噴霧劑相比較使用圖2(a)和(b)的呼吸動(dòng)力^TM鼻內(nèi)遞送裝置遞送舒馬曲坦粉劑產(chǎn)生了更快和更有效的吸收曲線，并且暴露水平比片劑或注射劑低得多。

實(shí)例#3

本研究調(diào)查分析相比較于健康治療對(duì)象，在具有硝酸甘油(GTN)誘發(fā)偏頭痛的治療對(duì)象中使用圖2(a)和(b)的呼吸動(dòng)力^TM遞送裝置和常規(guī)鼻腔噴霧劑(20mg鼻腔噴霧劑或核準(zhǔn)的或通用的相等量)遞送舒馬曲坦。

圖10至圖12顯示了硝酸甘油(GTN)誘發(fā)偏頭痛的舒馬曲坦PK參數(shù)與健康對(duì)象的舒馬曲坦PK參數(shù)的比較，該參數(shù)使用圖2(a)和(b)的呼吸動(dòng)力^TM遞送裝置和20mg鼻腔噴霧劑獲得。

據(jù)信，自主神經(jīng)系統(tǒng)的變化可通過單側(cè)遞送至偏頭痛側(cè)提供更好的吸收和效果。三叉神經(jīng)的單側(cè)激活可以調(diào)整鼻粘膜，以提供增加的鼻腔吸收和延遲的胃腸道吸收。三叉神經(jīng)的自主激活也可以使二氧化碳的施用更加有效率并且進(jìn)一步的，粘膜可能變得更易受壓力的影響。如從圖10中可以看出，在偏頭痛患者的GNT發(fā)作期間使用圖2(a)和(b)的呼吸動(dòng)力^TM遞送裝置遞送到偏頭痛側(cè)的7.5毫克舒馬曲坦導(dǎo)致27％的生物利用度。偏頭痛側(cè)的給藥的C_max是11，而鼻腔噴霧僅為9.7。使用圖2(a)和(b)的呼吸動(dòng)力^TM遞送裝置給藥的7.5毫克舒馬曲坦施用至每個(gè)鼻孔并不見得提供更高的生物利用度。

使用圖2(a)和(b)的呼吸動(dòng)力^TM遞送裝置遞送舒馬曲坦粉劑是藥物遞送的一個(gè)更有效的形式，以比常規(guī)鼻腔噴霧劑更低的遞送劑量產(chǎn)生更高的峰值和更早的暴露，比常規(guī)鼻腔噴霧劑或者口服給藥產(chǎn)生更快的吸收。它也產(chǎn)生一個(gè)比口服片劑或皮下注射劑明顯低的峰值和總體全身性暴露。

實(shí)例#4

這項(xiàng)研究是一項(xiàng)雙盲研究，比較使用圖2(a)和(b)的呼吸動(dòng)力^TM遞送裝置雙側(cè)遞送標(biāo)稱劑量20毫克的舒馬曲坦和100毫克的口服舒馬曲坦片(100mg片劑或核準(zhǔn)的或通用的相等量)。

該研究是一種交叉設(shè)計(jì)，其中每個(gè)入選的患者將以每種治療方法來治療頭痛。具體地，患者以一種治療方法治療多達(dá)五次頭痛，然后切換到另一種治療方法來治療多達(dá)五次頭痛。對(duì)于每種頭痛，患者使用圖2(a)和(b)的呼吸動(dòng)力^TM遞送裝置，并服用片劑，其中只有一個(gè)將含有活性物質(zhì)舒馬曲坦。

從超過400次未揭盲的頭痛數(shù)據(jù)，在30分鐘時(shí)間點(diǎn)(服用藥物30分鐘后的頭痛緩解)獲得的中度或重度頭痛的結(jié)果是54％。

該文獻(xiàn)表明，口服100毫克舒馬曲坦片劑后30分鐘時(shí)的反應(yīng)應(yīng)該是大約9-14％。這表明，用安慰劑裝置觀察到的反應(yīng)率比之前僅服用口服片劑觀察到的高得多。

實(shí)例#5

甲磺酸雙氫麥角毒堿(DHE)，舒馬曲坦，佐米曲坦，布托啡諾，辣椒素異構(gòu)體(civamide)和利多卡因的鼻內(nèi)制劑都被使用/研究用于偏頭痛和/或叢集性頭痛的治療。Civamide和利多卡因已通過鼻滴管施用以中斷神經(jīng)傳輸，并且雖然有臨床療效的一些證據(jù)，兩者都未獲得美國(guó)食品藥品管理局批準(zhǔn)用于頭痛的治療。而且，蝶腭神經(jīng)節(jié)(SPG)的神經(jīng)刺激在終止叢集性頭痛中已經(jīng)顯示出有希望的結(jié)果，強(qiáng)烈支持對(duì)可從鼻腔到達(dá)的神經(jīng)的局部治療的潛力。

DHE，舒馬曲坦，佐米曲坦，和布托啡諾已獲得監(jiān)管機(jī)構(gòu)的用于治療偏頭痛的批準(zhǔn)，并且可以由患者使用常規(guī)的鼻腔噴霧劑的形式給藥。DHE是已知的當(dāng)從靜脈內(nèi)給藥時(shí)非常有效的藥物。不幸的是，當(dāng)口服時(shí)，它的生物利用度小于1％。然而，鼻內(nèi)給藥時(shí)，它具有約40％的生物利用度，使之能夠在門診中使用。除了鼻內(nèi)制劑，舒馬曲坦可作為皮下注射劑，口服片劑，栓劑，和快速溶解片劑(在美國(guó)以外)。除了鼻內(nèi)制劑，佐米曲坦可作為口服片劑和速溶制劑。兩種藥物的鼻內(nèi)制劑被用作口服制劑的替代，以克服頭痛期間因胃腸蠕動(dòng)減慢導(dǎo)致的起效慢、胃腸吸收降低的問題，以及患者對(duì)于采取口服藥物會(huì)產(chǎn)生惡心癥狀的抵觸。

鼻內(nèi)舒馬曲坦和鼻內(nèi)佐米曲坦兩者都已證明在提供緩解偏頭痛的癥狀方面超過安慰劑的優(yōu)越性，并且鼻內(nèi)佐米曲已被證明比相同劑量的佐米口服片劑提供更早的緩解。各自提供了比相應(yīng)的口服的片劑更快速的吸收。然而，兩者相對(duì)于口腔的施藥都未在整體生物利用度上產(chǎn)生顯著的增加。

這些曲坦常規(guī)鼻腔噴霧劑顯示出雙峰吸收模式，其具有較小的早期峰，主要?dú)w因于跨鼻粘膜的吸收，接著是稍后更明顯的峰，其代表了藥物繞過鼻子后被吞咽的大量藥物的胃腸吸收。對(duì)于佐米曲坦，鼻內(nèi)部分已經(jīng)在一項(xiàng)研究中被定量，發(fā)現(xiàn)占總吸收的約30％。舒馬曲坦鼻腔噴霧沒有進(jìn)行類似的研究，但研究了舒馬曲坦液體鼻腔噴霧劑的藥代動(dòng)力學(xué)。要非常注意的是，佐米曲坦經(jīng)鼻遞送的核準(zhǔn)劑量與片劑的最高劑量是相同的(5毫克)，而核準(zhǔn)的常規(guī)舒馬曲坦鼻腔噴霧的劑量范圍(5、10和20毫克)比批準(zhǔn)的口服劑量(25、50和100毫克)低五倍。因此，與口服制劑相比，舒馬曲坦鼻腔噴霧劑的劑量范圍的全身性暴露明顯更低，然而鼻部佐米曲坦是類似的或甚至略微更高。遞送較低劑量的可能性突出了鼻部遞送舒馬曲坦(vs佐米曲坦)的潛在優(yōu)勢(shì)，因?yàn)槿淼暮虶I相關(guān)的相對(duì)于口服制劑的副作用風(fēng)險(xiǎn)可以通過降低全身性暴露而減少。

盡管鼻內(nèi)藥物給藥有理論優(yōu)勢(shì)，廣泛采用以治療偏頭痛還是有傷殘。對(duì)于患者來說，用常規(guī)鼻腔噴霧劑獲得的對(duì)于目標(biāo)粘膜的沉積不足的結(jié)果可能是導(dǎo)致較之口服治療缺乏預(yù)期臨床受益的關(guān)鍵因素。前瞻性研究表明，患者寧愿選擇鼻腔噴霧劑的一個(gè)關(guān)鍵因素是起效的速度。此外，其他提供更快吸收潛力的制劑可能比簡(jiǎn)單地增加口服制劑的劑量更受歡迎。相對(duì)于口服制劑增強(qiáng)的耐受性和安全必然增加患者的選擇意愿，如果它們具有類似于提高的起效速度的核心藥效益處的話。

使用鼻腔噴霧劑的常規(guī)噴霧泵導(dǎo)致在越過稱為鼻閥的窄三角形狹窄處的目標(biāo)區(qū)域有限的藥物沉積，鼻閥位于離鼻孔的入口約2厘米處。與復(fù)雜的鼻腔通道相配合的狹窄的鼻閥的目的是過濾和調(diào)節(jié)吸入的空氣、增強(qiáng)嗅覺、優(yōu)化呼氣過程中氣體交換和體液潴留。鼻子這些重要的功能特性產(chǎn)生那些常常被忽略的、對(duì)于高效鼻腔給藥的重要的限制。

例如，來自噴霧瓶的膨脹的凸?fàn)顕婌F縷流和高顆粒速度將在很大程度上沖擊在鼻前庭的壁上。提高鼻部遞送的推進(jìn)力不會(huì)改變基本的解剖學(xué)限制，因?yàn)榭|流沖擊在它到達(dá)的第一個(gè)表面上，而“嗅吸”如后所述加劇了這一問題。鼻腔的前部部分，鼻前庭，主要覆有無纖毛鱗狀上皮，比越過鼻閥的纖毛呼吸上皮對(duì)于藥物吸收的效率較低。因?yàn)楸亲拥那安繀^(qū)域和噴霧縷流的幾何形狀之間的這種不匹配，只有一小部分噴霧穿透越過鼻閥，很大一部分噴霧量被留在前庭。

在鼻子前庭中的大體積的液體可能會(huì)滴出或被擦去。遞送期間嗅吸進(jìn)一步使鼻閥變窄，而遞送之后避免滴出的反射性嗅吸不僅將進(jìn)一步縮小已經(jīng)特別窄的鼻閥，而且縮小已經(jīng)是縫狀的更深的鼻通道。這往往會(huì)削弱對(duì)較寬鼻腔表面區(qū)域預(yù)期的定位以及更高的沉積的任何潛在的益處，而且往往引導(dǎo)任何穿透鼻閥的藥物沿鼻底而被吞咽。位于舌根感知苦味的味蕾迅速暴露于高濃度液體，導(dǎo)致這些鼻腔噴霧劑經(jīng)常引起的強(qiáng)烈苦味。只有較小的比例的噴霧到達(dá)高度血管化的呼吸道粘膜，其占據(jù)了早期鼻腔吸收的大部分。通過常規(guī)的鼻腔噴霧劑遞送的藥物的相當(dāng)一部分被吞下，而不是被經(jīng)鼻吸收，其中胃腸道吸收的藥物比鼻腔吸收的量更大。對(duì)舒馬曲坦觀察所得的現(xiàn)象如下，其中用常規(guī)鼻腔噴霧給藥產(chǎn)生了雙峰吸收曲線：一個(gè)較低的早期峰，可能與鼻內(nèi)吸收相關(guān)，在20分鐘后產(chǎn)生并且伴隨著90分鐘左右與GI吸收一致的較高吸收峰。

使用常規(guī)鼻內(nèi)噴霧遞送后主要經(jīng)口服吸收這點(diǎn)減少了鼻腔遞送的預(yù)期優(yōu)點(diǎn)。因此，與口服片劑相比缺乏顯著的區(qū)別，導(dǎo)致僅在一些患者中起效稍微更快，這可能是造成市場(chǎng)上鼻腔噴霧劑產(chǎn)品的占有份額有限的一個(gè)原因。

值得注意的是，偏頭痛和其他頭痛的病理生理學(xué)所涉及的三叉神經(jīng)的感覺和副交感神經(jīng)分支支配越過鼻閥的粘膜表面，也即是SPG所在之處。在某種程度上，這些結(jié)構(gòu)都參與頭痛病理生理學(xué)，鼻腔的后部和上部將是使用當(dāng)前或?qū)淼乃幬锝槿胫委煹哪繕?biāo)；然而，用標(biāo)準(zhǔn)鼻腔噴霧不能有效地到達(dá)。

對(duì)鼻滴劑和噴霧泵相關(guān)的沉積模式進(jìn)行全面審查的結(jié)論是，常規(guī)的遞送裝置對(duì)遞送至越過鼻閥的呼吸道粘膜并非是最理想的。幾個(gè)試圖改善常規(guī)噴霧泵的藥物遞送方法多年來已經(jīng)提出并測(cè)試，但一般是不切實(shí)際、不理想，或尚未在重復(fù)的人體鼻內(nèi)沉積研究中得到證明。通過改進(jìn)使用的方法來優(yōu)化常規(guī)鼻腔噴霧劑的努力已經(jīng)同樣收效甚微：一項(xiàng)研究采用傳統(tǒng)的鼻腔噴霧劑測(cè)試了7種不同的頭部和身體的位置，得出的結(jié)論是“沒有最好的方法”。

本文中所描述的呼吸動(dòng)力^TM雙向^TM遞送機(jī)構(gòu)可以在簡(jiǎn)單的裝置中實(shí)施，而無需機(jī)電成本或復(fù)雜性，并且克服了傳統(tǒng)鼻遞送的許多不足之處。液體和粉末藥物兩者都可以使用這樣的裝置來遞送。這種鼻遞送概念包括具有靈活的嘴件和成形的、密封鼻件的裝置。它設(shè)計(jì)的目的是利用鼻腔解剖學(xué)和生理學(xué)的獨(dú)特方面來改善藥物遞送至鼻內(nèi)越過鼻閥的目標(biāo)位置的程度和可復(fù)制性，同時(shí)避免肺吸入的風(fēng)險(xiǎn)。

在一個(gè)操作中，使用者將一定形狀的鼻件滑入一個(gè)鼻孔，形成與鼻部組織的密封，將銜嘴插入打開的唇之間，深吸一口氣，閉上繞銜嘴的嘴唇，然后用力地對(duì)著銜嘴呼氣。進(jìn)入裝置的口腔呼氣會(huì)在口咽部產(chǎn)生正壓力，自然地抬升并密封軟腭并且完全隔開鼻腔和口腔。因?yàn)槊芊獾谋羌?，氣流和?dòng)態(tài)正壓力由裝置傳送到鼻腔中，在鼻腔中使鼻閥和窄縫狀通道擴(kuò)張。由于裝置和鼻通道的阻力，鼻內(nèi)壓力相比于口腔內(nèi)驅(qū)動(dòng)壓力比被略微降低，鼻內(nèi)壓力平衡跨軟腭的壓力以大致避免過度提升軟腭。這大致上保持了兩個(gè)鼻孔間的流通路徑的通暢，流通路徑位于鼻中隔后方鼻腔的深處，允許呼出氣體從對(duì)側(cè)鼻孔逸出同時(shí)減輕鼻腔中的過剩壓力。

專用的多用途呼吸動(dòng)力^TM粉劑裝置具有可重復(fù)使用的裝置本體和一次性鼻件，為偏頭痛患者的使用而開發(fā)。將11毫克劑量的舒馬曲坦粉劑的填充到標(biāo)準(zhǔn)的呼吸膠囊并在一次性鼻件的膠囊腔室提供給患者。在腔室的底部可以有一個(gè)小的氣流入口，并且在頂部有一個(gè)較大的開口。在使用該裝置前，一個(gè)新的鼻件可以卡入裝置的頂部，并且所述膠囊可以通過按壓在裝置本體上的一個(gè)按鈕而被刺穿。呼氣進(jìn)入裝置后，被刺穿的膠囊可以隨著呼出的氣流震動(dòng)和/或旋轉(zhuǎn)，釋放粉末進(jìn)入氣流。藥物顆粒在后方被生理溫?zé)岬目諝鈹U(kuò)張流攜帶進(jìn)入一個(gè)鼻孔并越過鼻閥，并且在空氣反向并且從前方通過另一個(gè)鼻孔逸出之前可以在整個(gè)深鼻腔廣泛地沉積，提供雙向遞送。

實(shí)施了多個(gè)評(píng)估個(gè)體之間的人體測(cè)量差異的研究，目的是為了開發(fā)該裝置的適當(dāng)設(shè)計(jì)，以適應(yīng)個(gè)體鼻孔大小和嘴與鼻子之間距離和角度的差異。目前的設(shè)計(jì)已在可用性測(cè)試以及臨床試驗(yàn)中被發(fā)現(xiàn)在舒適性和易用性方面的效果很好。

過去幾十年使用閃爍測(cè)量技術(shù)來研究體內(nèi)鼻腔的液體沉積和粉末制劑，其相對(duì)粗糙并且對(duì)局部鼻腔沉積和清除模式得不到可靠的絕對(duì)或相對(duì)定量。一種改進(jìn)的系統(tǒng)允許在人類治療對(duì)象中可靠地定量放射性標(biāo)記顆粒的局部鼻沉積，其已被引入并在臨床沉積試驗(yàn)中使用，對(duì)液體和粉末藥物進(jìn)行傳統(tǒng)鼻腔噴霧裝置與呼吸動(dòng)力^TM裝置的比較。

在最近的研究中，使用呼吸動(dòng)力^TM粉裝置遞送Tc99m標(biāo)記的乳糖粉。使用了類似于舒馬曲坦粉劑的膠囊填充和粒度分布。為了測(cè)量沉積的差異，鼻子被分成3個(gè)水平線區(qū)段并且垂直分隔線被定位在下鼻甲的頭部，并且在給藥后對(duì)每個(gè)區(qū)段內(nèi)的放射線計(jì)數(shù)值進(jìn)行定量。

呼吸動(dòng)力^TM粉末裝置在鼻腔粘膜被纖毛呼吸道上皮覆蓋的區(qū)域(特別是上和中后部區(qū)域，但上前部和中前部區(qū)域同樣)表現(xiàn)出更廣泛的沉積，在無纖毛的鼻前庭的沉積較少，越過鼻閥的上后部區(qū)域的初始沉積顯著大于常規(guī)噴霧遞送(約54％vs 16％)(圖11a)。與此相反，液體噴霧劑大部分的劑量(約60％vs約17％)都沉積在鼻下部的有限區(qū)域中(圖11a，b)。

沉積和清除的局部分析清楚地表明，呼吸動(dòng)力^TM粉末裝置對(duì)于越過鼻閥的高度血管化的呼吸道粘膜提供更廣泛的暴露，并且特別是提高了至鼻腔的中部和上部區(qū)域的遞送。這應(yīng)合理地被預(yù)期解釋為比標(biāo)準(zhǔn)鼻腔噴霧劑遞送實(shí)現(xiàn)了適宜藥物更快速和更廣泛的吸收。這種差異應(yīng)該是可以客觀地測(cè)量的，因?yàn)樗鼞?yīng)該反映在改進(jìn)的PK并最終反映在改善的功效上。這樣的研究現(xiàn)已用來評(píng)估以這種方式遞送舒馬曲坦的結(jié)果。

兩項(xiàng)研究評(píng)估了用呼吸動(dòng)力^TM裝置遞送舒馬曲坦的PK。一項(xiàng)是在12位偏頭痛患者中進(jìn)行的交叉研究，在使用已知會(huì)誘發(fā)偏頭痛的硝酸甘油挑戰(zhàn)(GTN-challenge)之前，使用皮下(SC)注射舒馬曲坦，或用呼吸動(dòng)力^TM裝置遞送舒馬曲坦粉劑。40更大的第二項(xiàng)研究是在健康志愿者中的四交叉研究，將用呼吸動(dòng)力^TM裝置遞送舒馬曲坦粉劑(在鼻孔之間分隔15毫克劑量)與20毫克舒馬曲坦鼻腔噴霧劑(1個(gè)鼻孔)、100毫克舒馬曲坦片劑和6毫克舒馬曲坦SC注射劑進(jìn)行比較。在兩項(xiàng)研究中，呼吸動(dòng)力^TM遞送出現(xiàn)了代表初始鼻吸收隨后GI吸收的雙峰吸收模式(圖12)。在這兩項(xiàng)研究中觀察到的初始峰值比用標(biāo)準(zhǔn)鼻腔噴霧觀察到(第二項(xiàng)研究中測(cè)得的)的峰值更加明顯，連同其他PK參數(shù)表明了用呼吸動(dòng)力^TM裝置的更有效和更快速的全身吸收(圖12)。吸收也比片劑遞送發(fā)生更早，但是比口服片劑或皮下注射劑具有顯著較低的峰值和總?cè)硇员┞丁?/p>

舒馬曲坦粉劑的鼻部峰在兩項(xiàng)PK研究中是相似的，一項(xiàng)在偏頭痛患者中，一在健康志愿者中，在這兩個(gè)群體中都在早期發(fā)生。然而，在對(duì)偏頭痛患者進(jìn)行的研究中的GTN挑戰(zhàn)期間,被認(rèn)為主要代表了GI吸收的較晚峰則小得多(圖12)。這可能反映了偏頭痛患者中觀察到的自主神經(jīng)功能傷殘?jiān)斐傻难舆t和減少的GI吸收，其在發(fā)作期間被進(jìn)一步加劇。

應(yīng)當(dāng)指出的是，舒馬曲坦粉劑在兩個(gè)鼻孔之間被分隔，而鼻腔噴霧劑是施用到單個(gè)鼻孔。在鼻孔之間分隔液體噴射劑量對(duì)PK曲線的影響以前已經(jīng)研究過，并發(fā)現(xiàn)相較于單鼻孔給藥不會(huì)提高吸收速率或者程度。因此，在給藥程序上的差異不太可能解釋在健康對(duì)象中的PK研究的發(fā)現(xiàn)。

在評(píng)價(jià)藥代動(dòng)力學(xué)數(shù)據(jù)時(shí)要記得，用呼吸動(dòng)力^TM遞送裝置遞送的總的舒馬曲坦劑量比舒馬曲坦20毫克液體噴霧劑低20-25％。相比于用舒馬曲坦噴霧劑，用呼吸動(dòng)力^TM遞送的舒馬曲坦向更大的鼻腔吸收偏移，減少了舒馬曲坦繞過鼻子的部分，并且劑量在兩鼻孔間分隔(圖12)。呼吸動(dòng)力^TM遞送后較低的遞送劑量、更廣泛的鼻腔分布和顯著改變的清除模式(注意，軟腭在遞送時(shí)通?；旧鲜情]合的)進(jìn)一步降低了到達(dá)舌頭底部味蕾的藥物的量和濃度，這很可能減輕了苦味感的強(qiáng)度。結(jié)果表明，由呼吸動(dòng)力^TM裝置產(chǎn)生的增強(qiáng)的鼻腔沉積確實(shí)與藥代動(dòng)力學(xué)的優(yōu)點(diǎn)相關(guān)聯(lián)。

可以合理假設(shè)，增加的早期吸收可以在改善的功效方面，特別是更快速起效緩解疼痛方面提供優(yōu)勢(shì)，而且，低劑量可以增強(qiáng)耐受性或安全性。使用SC和呼吸動(dòng)力^TM粉末遞送后，在含GTN-挑戰(zhàn)的研究中防止偏頭痛發(fā)作的能力結(jié)合類似腦電圖的結(jié)果仍表明，盡管血藥水平低得多，其具有潛在的臨床相關(guān)的優(yōu)點(diǎn)。這些發(fā)現(xiàn)提供了使用呼吸動(dòng)力^TM舒馬曲坦遞送裝置進(jìn)行隨機(jī)安慰劑對(duì)照試驗(yàn)的理論依據(jù)。

在急性偏頭痛(總患者數(shù)117)的第一項(xiàng)安慰劑對(duì)照、平行組、3臂試驗(yàn)中，使用呼吸動(dòng)力^TM裝置遞送兩種劑量的舒馬曲坦粉劑，并與使用虛設(shè)裝置的“安慰劑”對(duì)照組比較。兩種活性劑量都觀察到疼痛緩解的快速起效，早期疼痛緩解速率類似于皮下注射劑的歷史數(shù)據(jù)，盡管全身性暴露低得多。也觀察到在120分鐘時(shí)兩種劑量的疼痛減輕的顯著益處，并且選擇較高的劑量用于進(jìn)一步發(fā)展。在2小時(shí)時(shí)，較高劑量產(chǎn)生了80％的反應(yīng)vs安慰劑產(chǎn)生了44％的反應(yīng)(P<.01)，并且在60分鐘時(shí)(74％vs 38％，P<.01)以及在30分鐘時(shí)(54％和31％；NS)產(chǎn)生了很高的早期反應(yīng)率。

最近用呼吸動(dòng)力^TM裝置遞送的舒馬曲坦粉劑進(jìn)行了三期、安慰劑對(duì)照、平行組、在212名患者中的2臂研究。如以下所討論的和所示的，在給藥后2小時(shí)，顯著比例的患者經(jīng)歷了疼痛緩解，相比于安慰劑(68％vs 45％，P<.01)，這對(duì)于曲坦治療是很高的值。然而又一次的，最引人注目的結(jié)果是疼痛緩解的快速起效，在30分鐘有非常高的反應(yīng)率(42％vs 27％，P<.05)。鑒于曲坦藥物非常低的劑量，這是特別值得注意的。所報(bào)告的不良反應(yīng)比較輕微和短暫，而且一般受限于給藥部位。得出的結(jié)論是使用呼吸動(dòng)力^TM裝置遞送鼻腔舒馬曲坦粉劑有效、安全、耐受性好，并且對(duì)于成人急性偏頭痛可以提供快速的疼痛緩解。

實(shí)例#6

本研究的目的是比較在治療有中度至重度偏頭痛的患者中使用圖2(a)和(b)的呼吸動(dòng)力^TM遞送裝置遞送舒馬曲坦粉劑相對(duì)于匹配的安慰劑裝置的功效和安全性。

口服曲坦的患者通常提到起效緩慢、疼痛緩解不足以及不良反應(yīng)作為不滿意的原因；惡心或嘔吐也是使用的傷殘。稱為“曲坦藥物效應(yīng)”的負(fù)面效果(AEs)總是與產(chǎn)生較高的血藥水平的制劑和劑量有關(guān)。

在一小型試驗(yàn)中，低劑量舒馬曲坦粉劑通過圖2(a)和(b)的呼吸動(dòng)力^TM遞送裝置產(chǎn)生的頭痛緩解率接近先前用注射舒馬曲坦得到的，而沒有隨之而來的副作用。這些結(jié)果支持了更大型試驗(yàn)的實(shí)施。

本研究是單劑量、多中心、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照、平行組研究?；颊咴诩尤胫熬哂?gt;1年的偏頭痛病史并且報(bào)告的頭痛天數(shù)為每月>1但<15。患者被隨機(jī)分配圖2(a)和(b)的呼吸動(dòng)力^TM遞送裝置，第一和第二劑量用第一和第二鼻件單元17(每個(gè)包括含11mg舒馬曲坦粉劑(產(chǎn)生平均7.5mg的釋放劑量)的膠囊C或安慰劑)遞送至各自的鼻腔通道，提供總平均遞送劑量15mg?；颊哌_(dá)到中度或重度的強(qiáng)度時(shí)治療發(fā)作并在預(yù)定的時(shí)間記錄癥狀。

該結(jié)果在圖13中大致示出。具體而言，212名患者接受治療(108使用圖2(a)和(b)的呼吸動(dòng)力^TM遞送裝置遞送舒馬曲坦粉劑和104使用圖2(a)和(b)的呼吸動(dòng)力^TM遞送裝置遞送安慰劑)。平均年齡為42歲；85％為女性。

作為主要結(jié)果，使用圖2(a)和(b)的呼吸動(dòng)力^TM遞送裝置接受舒馬曲坦粉劑組患者的68％的人在120分鐘時(shí)報(bào)告了疼痛緩解vs.使用圖2(a)和(b)的呼吸動(dòng)力^TM遞送裝置接受安慰劑組中的45％(p<.01)。疼痛緩解曲線較早分叉，在30分鐘時(shí)達(dá)到統(tǒng)計(jì)顯著性(42％vs.27％，P<.05)，圖2(a)和(b)的呼吸動(dòng)力^TM遞送裝置提供了痛疼緩解的快速起效，在30分鐘時(shí)有顯著的高反應(yīng)率。在120分鐘時(shí)，37％使用圖2(a)和(b)的呼吸動(dòng)力^TM遞送裝置接受舒馬曲坦粉劑的患者報(bào)告完全緩解vs.使用圖2(a)和(b)的呼吸動(dòng)力^TM遞送裝置接受安慰劑組的17％(P<.01)，而70％vs.45％的人報(bào)告有意義的緩解(P<.001)。

在120分鐘時(shí)疼痛緩解的患者中，使用圖2(a)和(b)的呼吸動(dòng)力^TM遞送裝置接受舒馬曲坦粉劑的65％和使用圖2(a)和(b)的呼吸動(dòng)力^TM遞送裝置接受安慰劑(ns)的53％的在24小時(shí)時(shí)具有持續(xù)的疼痛緩解。

兩組中都報(bào)告了大大減少惡心、畏聲和畏光；組間差異在統(tǒng)計(jì)上不顯著。沒有多于一個(gè)患者報(bào)告全身不良反應(yīng)。只有一個(gè)患者報(bào)告手和頭部輕微和短暫的刺痛感。最常報(bào)告的(>5％)的不良反應(yīng)是產(chǎn)品的口感(22％)、鼻部不適(13％)和鼻炎(6％)；都是短暫的且總體輕微的。

這項(xiàng)研究重復(fù)了以前的發(fā)現(xiàn)，即與安慰劑以及口服治療的歷史比率相比，使用圖2(a)和(b)的呼吸動(dòng)力^TM裝置遞送低劑量舒馬曲坦粉劑在大部分患者中產(chǎn)生了早期頭痛緩解，而且頭痛緩解率很高。治療的耐受性也良好，幾乎沒有全身不良反應(yīng)。

這些結(jié)果與已發(fā)表的數(shù)據(jù)的比較表明，使用圖2(a)和(b)的呼吸動(dòng)力^TM遞送裝置遞送舒馬曲坦粉劑的疼痛緩解的起效速度比口服治療快得多并且接近皮下注射得到的起效速度，但具有相當(dāng)?shù)偷娜硇员┞兑约鞍殡S的不良反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)。

在用圖2(a)和(b)的呼吸動(dòng)力^TM遞送裝置的臨床試驗(yàn)中，觀察到了相當(dāng)高的安慰劑反應(yīng)率。在這些試驗(yàn)中，對(duì)照組患者未接受“不處理”，而是使用與安慰劑相同的圖2(a)和(b)的呼吸動(dòng)力^TM遞送裝置。雖然在這些“安慰劑”患者中高的反應(yīng)可能是由于偶然、長(zhǎng)期趨勢(shì)，或其它因素，但有趣的是，還存在著直接與使用圖2(a)和(b)的呼吸動(dòng)力^TM遞送裝置有關(guān)的可能的解釋。

在正常呼吸期間，在鼻子的上部狹窄部分中的空氣交換最少。圖2(a)和(b)的呼吸動(dòng)力^TM遞送裝置以約30升/分鐘或更大的流速吹出含大約5-6％的二氧化碳的大量呼出空氣，持續(xù)約2至約3秒，貫通鼻子上部窄段，這種特別的空氣動(dòng)力學(xué)能夠提供的治療效果部分類似于遞送100％的二氧化碳所報(bào)告的，雖然該二氧化碳遞送的持續(xù)時(shí)間短并在低流量(10毫升/秒)和低體積下完成。在本研究的呼吸動(dòng)力^TM遞送裝置中，可推測(cè)振蕩膠囊和氣流可顯著提高在鼻子的上部狹窄部分的空氣交換，如部分地在對(duì)于蜂鳴脈動(dòng)噴霧器的反應(yīng)所觀察到的。此外，有理由假設(shè)，由正空氣壓力介導(dǎo)的潛在正面效果、由擺動(dòng)的膠囊產(chǎn)生的快速振動(dòng)以及NO的去除都可能在緩解偏頭痛中起到作用。這些因素中的一個(gè)或多個(gè)，或是其它與裝置相關(guān)的機(jī)制可能促成了當(dāng)使用本研究的呼吸動(dòng)力^TM遞送裝置時(shí)在安慰劑組中得到了高反應(yīng)率。

與圖2(a)和(b)的呼吸動(dòng)力^TM遞送裝置相關(guān)聯(lián)的深鼻腔沉積能使藥物具有更廣泛地遞送到由三叉神經(jīng)支配的粘膜組織以及遞送到SPG的潛力，這可能被證明有利于一系列頭痛病癥的治療，這一系列頭痛病癥至少部分通過三叉神經(jīng)或SPG調(diào)節(jié)，其中刺激可以引起副交感神經(jīng)起作用。呼吸動(dòng)力^TM裝置本身的空氣動(dòng)力學(xué)特性可以提供替代的作用和/或協(xié)同機(jī)制。

除了預(yù)先阻止或預(yù)防偏頭痛的可能性，叢集性頭痛和三叉神經(jīng)痛也可以作為單獨(dú)或組合地遞送許多新的或目前藥物的目標(biāo)適應(yīng)癥，藥物包括例如曲坦、DHE、利多卡因、非類固醇消炎藥(NSAID)、局部作用皮質(zhì)類固醇，以及潛在的CGRP拮抗劑。未滿足的需求很大，并且可以改進(jìn)當(dāng)前裝置來優(yōu)化那些旨在特別定位最接近于SPG區(qū)域的治療以求優(yōu)化的功效。其他潛在的適應(yīng)癥包括慢性偏頭痛，其中以這種方式遞送非常小每日劑量的曲坦或其他藥物可能提供足夠的受體阻斷以減少急性發(fā)作的次數(shù)。即使是單獨(dú)的或作為輔助治療的外用類固醇可能會(huì)被證明對(duì)于叢集性頭痛或竇性頭痛是有價(jià)值的。

鼻部藥物遞送早已成為已知的在頭痛和其他疾病的治療中有用的給藥途徑。然而，鼻內(nèi)遞送的典型方法在其藥物的廣泛遞送和至鼻腔后部/上部區(qū)域的遞送方面相對(duì)無效，在那些地方快速和有效的藥物吸收和其它好處能夠有效地累積。因此，鼻腔給藥的前景并沒有被完全實(shí)現(xiàn)。結(jié)合本發(fā)明公開的呼吸動(dòng)力^TM遞送裝置的人體γ-沉積研究已證實(shí)，這種新穎的裝置機(jī)構(gòu)能夠產(chǎn)生顯著改善的鼻腔藥物沉積模式。

評(píng)估這種改善的沉積的結(jié)果的藥代動(dòng)力學(xué)研究采用低劑量舒馬曲坦粉劑遞送執(zhí)行，并且表明，該改進(jìn)的遞送與鼻粘膜上的提高的吸收速度和效率相關(guān)聯(lián)，相對(duì)于標(biāo)準(zhǔn)鼻腔噴霧劑具有比例減小的胃腸吸收。在重復(fù)的臨床試驗(yàn)中，使用圖2(a)和(b)的呼吸動(dòng)力^TM遞送裝置遞送低劑量至靶標(biāo)至少部分被三叉神經(jīng)支配和/或SPG調(diào)節(jié)，現(xiàn)已已證明產(chǎn)生實(shí)質(zhì)性的反應(yīng)率，早期緩解疼痛比其他形式遞送更類似于SC注射，但比口服或SC治療具有低得多的暴露。這個(gè)新的鼻部遞送的形式可以提供許多令人感興趣的治療選擇，用于在未來治療一系列病癥。

實(shí)例#7

本研究的目的是比較使用圖2(a)和(b)的呼吸動(dòng)力^TM遞送裝置遞送舒馬曲坦粉劑和在常規(guī)鼻腔噴霧劑中遞送液體舒馬曲坦。

本研究中，使用圖2(a)和(b)的呼吸動(dòng)力^TM遞送裝置遞送20毫克舒馬曲坦干粉，該遞送使用第一和第二鼻件單元17(每個(gè)含10mg標(biāo)稱劑量的舒馬曲坦游離堿，提供8mg的平均遞送劑量)以兩個(gè)劑量進(jìn)行，在鼻孔中產(chǎn)生了16mg的總遞送劑量

這意味著使用本研究的呼吸動(dòng)力^TM遞送裝置的舒馬曲坦的總暴露比片劑、鼻腔噴霧劑或注射劑的總毫克劑量更低。然而，直接比較藥代動(dòng)力學(xué)的研究表明，使用圖2(a)和(b)的呼吸動(dòng)力^TM遞送裝置遞送的16毫克舒馬曲坦粉劑比20毫克常規(guī)液體舒馬曲坦鼻腔噴霧(20mg鼻腔噴霧劑或核準(zhǔn)的或通用的相等量)(20.8毫克vs 16.4毫克，劑量未調(diào)節(jié))產(chǎn)生更高的峰值濃度(C_max納克/毫升)。兩種鼻內(nèi)制劑都產(chǎn)生比舒馬曲坦片劑(100mg片劑或核準(zhǔn)的或通用的相等量)(100毫克片劑＝70.2，6納克/毫升或皮下注射劑(6mg SC或核準(zhǔn)的或通用的相等量)(6毫克注射劑＝111.6納克/毫升)低得多的峰濃度(Cmax，納克/毫升)。類似地，由曲線下面積(AUC_0-∞納克*小時(shí)/毫升)測(cè)量的總藥物暴露，鼻內(nèi)制劑(本研究的呼吸動(dòng)力^TM遞送裝置＝64.9ng.hr/mL，常規(guī)20mg舒馬曲坦液體鼻腔噴霧劑＝61.1納克*小時(shí)/毫升，劑量未調(diào)節(jié))比100毫克片劑(308.8納克*小時(shí)/毫升)或6mg注射劑(128.2納克*小時(shí)/毫升)低得多。用本研究的呼吸動(dòng)力^TM遞送裝置遞送的舒馬曲坦粉劑與任何經(jīng)測(cè)試的舒馬曲坦產(chǎn)品不是生物等效的。特別值得注意的是，用圖2(a)和(b)的呼吸動(dòng)力^TM遞送裝置遞送的舒馬曲坦的藥物動(dòng)力學(xué)表現(xiàn)出比常規(guī)液體鼻腔噴霧吸收更快和更有效的模式，產(chǎn)生大于60％的更高的早期血漿暴露，本研究的呼吸動(dòng)力^TM遞送裝置的AUC_0-15分鐘為2.1vs液體舒馬曲坦鼻腔噴霧的1.2，本研究的呼吸動(dòng)力^TM遞送裝置的AUC_0-30分鐘為5.8vs常規(guī)噴霧的3.6，盡管減少了20％的藥物遞送。

公布于2010年的對(duì)BPPSIT的二期隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)包括有發(fā)作性偏頭痛的117名成年患者。有3臂，舒馬曲坦粉劑標(biāo)稱10毫克臂，舒馬曲坦粉劑標(biāo)稱20毫克臂，和安慰劑。所有治療組，包括安慰劑，使用呼吸動(dòng)力^TM遞送裝置。如隨后在三期的試驗(yàn)中討論的，治療對(duì)象被指示在當(dāng)偏頭痛是中度或重度的時(shí)候進(jìn)行治療。三期試驗(yàn)僅使用20毫克標(biāo)稱劑量，如提到的在鼻子中遞送16毫克，因此只有那些數(shù)據(jù)被評(píng)價(jià)。

在二期試驗(yàn)中，兩小時(shí)疼痛的免除發(fā)生于57％的20毫克治療對(duì)象中和25％的安慰劑組中(P<.05)。兩小時(shí)頭痛緩解，定義為中度至重度頭痛轉(zhuǎn)至零或輕度，對(duì)20毫克組為80％，以及安慰劑組為44％，這是相當(dāng)高的且具有統(tǒng)計(jì)顯著性。兩種劑量對(duì)于60分鐘的頭痛緩解都與安慰劑組在統(tǒng)計(jì)上區(qū)分開。最常見的與治療相關(guān)的不良反應(yīng)是金屬味，發(fā)生在13％的20毫克治療對(duì)象中。

在對(duì)BPPSIT 20毫克的三期調(diào)控關(guān)鍵性研究中，“目標(biāo)”研究中，共有223名隨機(jī)化接受治療的治療對(duì)象(112名使用BPPSIT且111名使用裝載安慰劑的裝置)。主要結(jié)果測(cè)量為兩小時(shí)頭痛緩解，發(fā)生在67.6％的BPPSIT組的治療對(duì)象中vs 45.2％的安慰劑組(P<.01)。對(duì)于頭痛緩解，BPPSIT在統(tǒng)計(jì)上達(dá)到與安慰劑組的顯著區(qū)分早于二期試驗(yàn)，這次在30分鐘(41.7％vs 26.9％，P<.05)。疼痛的免除在2小時(shí)時(shí)發(fā)生在34％的BPPSIT治療對(duì)象中vs 17％的安慰劑組(P<.01)。

不良反應(yīng)發(fā)生>5％，包括味覺異常(22％)、鼻腔不適(13％)，和鼻炎(6％)。在關(guān)鍵性試驗(yàn)中無嚴(yán)重不良反應(yīng)。

關(guān)于BPPSIT數(shù)據(jù)，有許多問題值得探討。這些問題包括二期和三期研究之間的功效差異、整體功效、早期反應(yīng)，和安慰劑反應(yīng)及治療增益(TG)。來自二期的數(shù)據(jù)是戲劇性的，在2小時(shí)約有80％的頭痛緩解，但在三期，2小時(shí)的數(shù)字沒有那么高，接近傳統(tǒng)的曲坦范圍的高端，在67％左右，在30分鐘的數(shù)字為42％，顯著高于口服治療所報(bào)告的并且在可注射曲坦的范圍中。這大概可以簡(jiǎn)單地用治療對(duì)象的數(shù)量來解釋，三期的數(shù)量多于二期的兩倍。有許多臨床醫(yī)生將它們對(duì)藥物的評(píng)估從二期修改成三期的情況，因?yàn)榻Y(jié)果的差異隨著更大數(shù)量的治療對(duì)象(N)變得更明顯。對(duì)于較少數(shù)量的治療對(duì)象，結(jié)果更受隨機(jī)變化的擺布。

然而，可能的是，用BPPSIT反應(yīng)率確實(shí)更高，且一種可能性是，裝置是原因。也就是說，當(dāng)舒馬曲坦遞送至鼻子高處，靠近抵接含有蝶腭神經(jīng)節(jié)和三叉神經(jīng)上頜分支的翼腭管的側(cè)緣時(shí)，可能獲得更高的反應(yīng)。對(duì)于偏頭痛和叢集性頭痛的這些關(guān)鍵結(jié)構(gòu)上的直接的曲坦效應(yīng)的可能性可能值得進(jìn)一步探討。

雖然在2小時(shí)處的頭痛緩解已經(jīng)成為大多數(shù)三期偏頭痛臨床試驗(yàn)的標(biāo)準(zhǔn)主要結(jié)果變量，因?yàn)樗菃蝹€(gè)時(shí)間點(diǎn)，它并不提供被患者認(rèn)為是臨床上重要的有關(guān)早期作用的信息。對(duì)于BPPSIT，在30分鐘時(shí)的反應(yīng)在42％和49％之間。這對(duì)于該早期時(shí)間點(diǎn)是很高的反應(yīng)率。包含在食品藥品管理局批準(zhǔn)的用于幾乎所有批準(zhǔn)的曲坦的處方信息中的來自于隨機(jī)對(duì)照調(diào)控試驗(yàn)的數(shù)據(jù)，提供了描述頭痛反應(yīng)的合并功效數(shù)據(jù)的圖形。對(duì)這些圖形的評(píng)論顯示，對(duì)于舒馬曲坦注射劑，在30分鐘時(shí)的頭痛反應(yīng)是在50％的范圍內(nèi)，而30分鐘的疼痛緩解對(duì)于口服制劑為10-20％，而對(duì)于常規(guī)鼻腔噴霧制劑為20至30％之間。這些數(shù)據(jù)表明，BPPSIT早期反應(yīng)率可能會(huì)比其它非腸道遞送形式報(bào)告的更接近使用注射劑所觀察到的。

有趣的是，16毫克這種低實(shí)際劑量可以具有早期就接近注射劑的功效，以及在2小時(shí)相比6倍劑量的片劑的同等功效。通常情況下，考慮不良反應(yīng)的可能性，暴露于具有同等功效的低劑量是有吸引力的。

進(jìn)一步檢查BPPSIT三期試驗(yàn)，安慰劑率顯得相當(dāng)高，在兩小時(shí)頭痛緩解為45.2％；它在二期的試驗(yàn)中也高達(dá)44％。與此相反，在Ryan和同事的總結(jié)了傳統(tǒng)舒馬曲坦液體鼻腔噴霧劑的2個(gè)三期試驗(yàn)的論文中，兩小時(shí)頭痛緩解安慰劑率分別為29和35％。安慰劑率出現(xiàn)了一種趨勢(shì)，在曲坦隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)中隨著時(shí)間的推移而攀升。例如，在用于批準(zhǔn)舒馬曲坦口服片劑的試驗(yàn)中，安慰劑反應(yīng)率為17％。已經(jīng)有許多假說來解釋該上升的安慰劑反應(yīng)率，包括缺乏對(duì)曲坦伴隨有不斷升高的期望值的此前未接受過曲坦治療的患者，以及改變研究人群，因?yàn)榛颊叩谋尘俺厥芮顾幬锏膹V泛可用性的影響。

在BPPSIT的情況下，裝置本身可以是高安慰劑反應(yīng)率的原因。許多研究者指出在裝置試驗(yàn)的設(shè)定中安慰劑率更高。如同一組研究者指出的，“對(duì)使用裝置的假治療的安慰劑/反安慰劑反應(yīng)類似于先前報(bào)道的長(zhǎng)期藥物治療”。在三期試驗(yàn)中，一種高安慰劑反應(yīng)率的可能原因是裝置本身的新穎性和其使用。

高安慰劑反應(yīng)的一個(gè)技術(shù)原因可能是，該三期試驗(yàn)有顯著低的重度頭痛比例，基線為17％，在之前的曲坦研究通常都表現(xiàn)出比例較高的重度頭痛。給定標(biāo)準(zhǔn)計(jì)分標(biāo)度和分析方法，相對(duì)于中度較低的重度基線分?jǐn)?shù)預(yù)計(jì)將導(dǎo)致更高安慰劑反應(yīng)。

安慰劑臂有可能提供了積極的治療。BPPSIT試驗(yàn)的安慰劑是使用呼吸動(dòng)力^TM裝置處理(二氧化碳?jí)毫腿樘欠勰?的治療。雖然有人會(huì)認(rèn)為這是一個(gè)明顯的假治療，事實(shí)上還有二氧化碳對(duì)偏頭痛的有益影響的文獻(xiàn)。Spierings和同事在只能獲得摘要形式的初步試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，用于急性治療發(fā)作性偏頭痛的連續(xù)二氧化碳的輸注導(dǎo)至兩小時(shí)無痛反應(yīng)，與安慰劑組相比具有高度的統(tǒng)計(jì)顯著性(25.0％vs 4.8％)(P＝.006)。

事實(shí)證明，二氧化碳可能是疼痛調(diào)控體系的一部分。Vause和同事們?cè)?007年寫了一篇關(guān)于他們?cè)谂囵B(yǎng)大鼠三叉神經(jīng)節(jié)細(xì)胞中的發(fā)現(xiàn)，“三叉神經(jīng)節(jié)原代培養(yǎng)物在pH6.0或5.5下的培養(yǎng)被證明顯著刺激降鈣素基因相關(guān)肽(CGRP)的釋放...等氫離子條件下培養(yǎng)物的二氧化碳處理...顯著抑制KCl、辣椒素和一氧化氮對(duì)CGRP分泌的刺激作用，等氫離子條件下的二氧化碳處理導(dǎo)致降低...辣椒素介導(dǎo)的細(xì)胞內(nèi)鈣增加[提供]獨(dú)特的調(diào)控機(jī)制的第一個(gè)證據(jù)，二氧化碳通過其抑制感覺神經(jīng)激活，和隨后神經(jīng)肽的釋放。此外，觀察到的二氧化碳對(duì)CGRP分泌的抑制作用可能涉及鈣通道活性的調(diào)節(jié)和細(xì)胞內(nèi)pH值的改變”。

因此，有可能BPPSIT的“假”二氧化碳已實(shí)現(xiàn)了部分治療，因此不是真正的安慰劑反應(yīng)。二期和三期研究都顯示44-45％的高安慰劑的反應(yīng)率，這一事實(shí)表明了這種可能性。然而，已有在新型曲坦遞送試驗(yàn)中的高安慰劑率的先例。在第一項(xiàng)利扎曲坦口服可溶解片劑試驗(yàn)中，安慰劑率為47％。我們不知道在Spierings裝置中的二氧化碳濃度以與BPPSIT比較，這進(jìn)一步限制了我們目前探索這種可能性的機(jī)會(huì)。

另一個(gè)要考慮的關(guān)于BPPSIT三期數(shù)據(jù)的問題是治療增益(TG)，定義為從活性反應(yīng)減去安慰劑反應(yīng)所獲得的差。二期、兩小時(shí)頭痛緩解、20毫克的TG為36；在三期為22。此第二個(gè)TG起初似乎對(duì)于曲坦是在低端。如果要選擇使用TG交叉研究(以及隨后對(duì)其更多的研究)，事實(shí)上，此2個(gè)BPPSIT TG似乎與舒馬曲坦液體鼻腔噴霧的相當(dāng)。常規(guī)液體舒馬曲坦鼻腔噴霧劑的5個(gè)試驗(yàn)中的TG分別為25，25，29，35和36。

Sheftell及其同事評(píng)估了將曲坦的療效數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)換到TG是否有用。TG的意圖是要弄清在面對(duì)安慰劑變異時(shí)的真正藥物效果。令我們驚訝的是，事實(shí)證明，TG與安慰劑反應(yīng)相關(guān)性比活性反應(yīng)更強(qiáng)。我們表明TG不應(yīng)該被用來比較曲坦，并警告，偏頭痛的治療只能使用精心設(shè)計(jì)的頭對(duì)頭研究來比較，而不是由薈萃分析進(jìn)行比較。

為了分析目的，重新考慮這個(gè)問題，并通過研究主動(dòng)和安慰劑組應(yīng)答(見圖14和15)比較在包裝說明書中報(bào)告的兩小時(shí)頭痛緩解。TG的理論是，活性對(duì)安慰劑反應(yīng)率應(yīng)是正相關(guān)的，比活性對(duì)活性相關(guān)更好?；钚灾委熡^察到的反應(yīng)必須與觀察到的安慰劑的反應(yīng)率相稱地上升或下降，以使TG在偏頭痛試驗(yàn)的解釋中成為一個(gè)有用的概念。

然而，也許不像TG概念的其它應(yīng)用，很顯然，安慰劑反應(yīng)率是廣泛可變的，但對(duì)活性反應(yīng)率幾乎沒有或沒有影響?？缜狗N類的數(shù)據(jù)表明，對(duì)于一個(gè)給定的藥物，其研究之間的安慰劑反應(yīng)有很大的變化性，見于圖15X軸上。對(duì)于給定的活性治療的研究之間，變化性低的多，見于圖15中的Y軸上對(duì)整個(gè)安慰劑率相對(duì)平坦的線。在安慰劑組和活性組中觀察到的反應(yīng)之間沒有明顯的相關(guān)性。對(duì)于所進(jìn)行的研究，活性：安慰劑R2＝0.02。

活性反應(yīng)率是比TG對(duì)于真實(shí)治療效果的更優(yōu)越的反映，在偏頭痛中似乎不是一個(gè)有用的概念，但如在2001年指出的，精心設(shè)計(jì)的頭對(duì)頭研究仍然是比較的標(biāo)準(zhǔn)。正如前面提到的，這么說可能是公平的，BPPSIT的頭痛緩解率在2小時(shí)與其他之前的曲坦治療一致，并有可能接近之前報(bào)告的關(guān)于可注射舒馬曲坦在30分鐘時(shí)的反應(yīng)率。這種快速起效對(duì)于患者是重要的，尤其是那些如前所述有快速起效需求的患者。并且要重復(fù)，值得注意的是，這個(gè)反應(yīng)是用16毫克的如此低劑量的遞送實(shí)現(xiàn)。再次，這表明相比于更高劑量的治療其有期望的安全性或耐受性的潛力，而且還強(qiáng)調(diào)了關(guān)于對(duì)鼻腔中的裝置或藥物的獨(dú)特活性的功效的可能有貢獻(xiàn)的有趣問題。

偏頭痛的急性治療需要為個(gè)別患者的需求匹配藥物和制劑。特別是，惡心和嘔吐，快速時(shí)間達(dá)到峰強(qiáng)度，以至偏頭痛患者共同的胃輕癱，所有這些都要求各種非口服制劑用于治療發(fā)作。由于一般的曲坦變得可用，在新制劑中使用它們的嘗試在不斷增加。一種新穎的BPPSIT提供的改進(jìn)至少是在藥代動(dòng)力學(xué)上超過了傳統(tǒng)的液體鼻腔舒馬噴霧。

本研究中使用的用于鼻腔舒馬曲坦遞送的呼吸動(dòng)力^TM裝置利用天然鼻腔解剖結(jié)構(gòu)來閉合軟腭和推進(jìn)低劑量粉劑舒馬曲坦到鼻腔一側(cè)的高處。這種方法可以減少不良反應(yīng)并且提高功效。

為已知有效的偏頭痛藥物創(chuàng)造新的遞送系統(tǒng)當(dāng)然是有價(jià)值的努力。對(duì)于快速起效的非口服鼻部制劑的臨床作用將會(huì)在于，如所指出的，為那些片劑必定無效的患者，也就是說，考慮到口腔藥物不可預(yù)測(cè)的和更慢的吸收曲線，在惡心和嘔吐的情況下，或者當(dāng)達(dá)到中樞敏感化、異常性疼痛和致殘性偏頭痛的時(shí)間對(duì)于患者對(duì)片劑做出反應(yīng)來說太短。進(jìn)一步的研究應(yīng)該闡明這種新的系統(tǒng)是否在臨床上能夠提供起效速度和有效性的預(yù)期收益，以及相較于較早的非口服配方具有減少的不良反應(yīng)。

實(shí)例#8

在本研究中，使用圖4(a)和(b)的呼吸動(dòng)力^TM遞送裝置對(duì)鼻部pH測(cè)量進(jìn)行分析。在一些方面，這些數(shù)據(jù)可以被認(rèn)為是真實(shí)的并且提供可用的方法來驗(yàn)證體內(nèi)“裝置效果”。但是，對(duì)在鼻子中NO和二氧化碳水平的測(cè)量通常不是可行的，因?yàn)樗鼈冃枰獜谋亲游『愣ǖ乜諝?，而這將改變流動(dòng)模式。

盲式數(shù)據(jù)來自頭對(duì)頭(H2H)結(jié)果，使用圖4(a)和(b)的呼吸動(dòng)力^TM遞送裝置以遞送15-16mg的粉劑形式的舒馬曲坦和口服舒馬曲坦片劑(100mg片劑或核準(zhǔn)的或通用的相等量)，它們普遍表現(xiàn)出很高的反應(yīng)率，即從重度/中度偏頭痛降至輕微或沒有，在30分鐘時(shí)揭盲后的潛在情況顯示出一個(gè)或多個(gè)“裝置效果”。

假設(shè)口服舒馬曲坦100片劑(100mg片劑或核準(zhǔn)的或通用的相等量)在30分鐘時(shí)的最高活性反應(yīng)率(13％)加上遞送15-16毫克舒馬曲坦粉劑的在30分鐘時(shí)的最高安慰劑率(31％)，總和成為在30分鐘時(shí)44％。此數(shù)據(jù)表明遞送15-16毫克舒馬曲坦粉劑和安慰劑片劑在30分鐘時(shí)的反應(yīng)率為70％，這是非常高的。對(duì)于174例重度發(fā)作，95％在30分鐘時(shí)得到改善。同樣的，這是兩個(gè)治療方案都非常高的反應(yīng)率(最低90％反應(yīng))。

對(duì)于“盲式”數(shù)據(jù)，有1556例發(fā)作。其中，在30分鐘時(shí)病例的反應(yīng)顯示：在治療時(shí)713例發(fā)作是溫和的，治療時(shí)669例發(fā)作是中度的，治療時(shí)174例發(fā)作是重度的。對(duì)于輕度的發(fā)作，117(16.4％)在30分鐘時(shí)變成無。對(duì)于中度發(fā)作，288例(43％)在30分鐘時(shí)變成輕度以及101例(15.1％)變成無。對(duì)于重度的發(fā)作77例(44.3％)變成中度，65例(37.4％)變成輕度，22例(12.6％)變成無。對(duì)于所有的發(fā)作，提高1點(diǎn)為43％而疼痛的免除為15.4％。對(duì)于中度/重度發(fā)作(N＝843)，57％變成輕度/無而14.6％達(dá)到疼痛的免除。

對(duì)雙向流動(dòng)模式的某些生理方面進(jìn)行了評(píng)價(jià)。通常這樣的流動(dòng)模式提供呼出的二氧化碳暴露至鼻粘膜的范圍從約5至約6％的二氧化碳。此外，pH值可在鼻粘膜(Djupesland 2014年)中局部地改變。從鼻子的上部(Djupesland 1999)去除NO也可能發(fā)生，并且正壓力可以施加到鼻粘膜(捏鼻鼓氣并緩解疼痛)。此外，振動(dòng)的氣流可以提高從狹窄縫隙狀通道和鼻竇的氣體交換。Humming和其它出版物描述了鼻腔NO、振動(dòng)篩網(wǎng)和脈沖霧化器。

有幾種對(duì)于上述潛在裝置效果的可能的解釋。這種效果的證據(jù)來自于二期和三期中觀察到的較高安慰劑率，甚至在較早時(shí)間點(diǎn)。盲式H2H數(shù)據(jù)也表明“額外的裝置效果”。

一種假設(shè)是，雙向遞送呼出的大約5-6％的二氧化碳的空氣產(chǎn)生對(duì)鼻粘膜的二氧化碳暴露類似于以非常低流速的100％的二氧化碳或以低流速的15-45％的二氧化碳(見Shusterman，2003)的低流量遞送。

在二期偏頭痛試驗(yàn)中(Spierings，2008年-Capnia)，二氧化碳被動(dòng)地遞送，以10毫升/秒、持續(xù)90秒(900毫升)或5×15(1050毫升)伴隨45秒的暫停，在前面2小時(shí)最短3.5分鐘的偏頭痛息止期間有多達(dá)七個(gè)給藥周期。這大約等于每秒10毫升的二氧化碳。二氧化碳的大量稀釋是可預(yù)期的，因?yàn)檫f送期間鼻子是開放的以及可能的鼻部吸入或呼出。

在二期急性鼻炎(AR)試驗(yàn)中(Casale，2008年-Capnia)，二氧化碳被動(dòng)地遞送,以10毫升/秒的速率為治療對(duì)象鼻內(nèi)施用60秒的氣體兩次，大約1200毫升的總劑量。以小于5分鐘的間隔分隔劑量并施用到不同鼻孔。治療對(duì)象通過用口呼吸避免過量吸入氣體，使得氣體流入一個(gè)鼻孔、通過鼻子和鼻竇腔，并通過另一個(gè)鼻孔離開。同樣的，流速為每秒10毫升二氧化碳。二氧化碳的大量稀釋是可預(yù)期的，因?yàn)檫f送期間鼻子是開放的以及可能的鼻部吸入或呼出。

Schusterman，2003的文章還介紹了與霧化吸入同步的，以5升/分鐘15％×3秒遞送二氧化碳。這等于250毫升×0.15，提供37.5毫升的二氧化碳，或每秒12.5毫升。通過比較，圖4(a)和(b)的呼吸動(dòng)力^TM遞送裝置(Djupesland 2014)提供了30升/分鐘持續(xù)3秒的5％的二氧化碳，提供500毫升/秒的約5-6％的二氧化碳，反過來提供25-30毫升/秒或在3秒內(nèi)75-90毫升的二氧化碳。

二氧化碳已經(jīng)顯示在偏頭痛過敏性鼻炎中的效果，此外，二氧化碳被認(rèn)為通過粘膜中降低的局部pH值作用于局部，例如三叉神經(jīng)結(jié)構(gòu)，觸發(fā)使神經(jīng)不敏感的細(xì)胞間活動(dòng)。而且二氧化碳遞送到鼻部可引起鼻粘膜pH值的變化(Schusterman，2003)。

二氧化碳通過改變pH值在偏頭痛和AR中至少部分起作用。最近的出版物描述了在刺激性刺激物，如二氧化碳作用下，從三叉神經(jīng)感覺纖維釋放的CGRP抑制了嗅覺受體神經(jīng)元的氣味反應(yīng)。Vause和Spierings的論文申明“本研究的結(jié)果提供了獨(dú)特的調(diào)控機(jī)制的第一個(gè)證據(jù)，二氧化碳通過該調(diào)控機(jī)制抑制感覺神經(jīng)的激活以及隨后的神經(jīng)肽的釋放。此外，觀察到的二氧化碳對(duì)CGRP分泌的抑制作用可能涉及鈣通道活性的調(diào)節(jié)和改變細(xì)胞內(nèi)pH值”。

看起來是細(xì)胞內(nèi)pH值的變化介導(dǎo)了效果，并且胞外pH值的變化在很大程度上被鼻粘液分泌所緩沖。在一個(gè)最近的研究以及Schusterman，2003的研究已經(jīng)通過將直徑在1.5和2毫米之間的探頭插入到鼻腔通道檢測(cè)鼻腔內(nèi)pH值的微小變化。這些探頭已被用來測(cè)量食道和心室中的pH值，并且可以直接結(jié)合到提供詳細(xì)曲線的軟件(見下例)。

從這些研究中，看起來二氧化碳濃度必須>15vol％以產(chǎn)生鼻腔pH的變化。但是，如下文將詳細(xì)描述的，本研究已經(jīng)確信，使用呼吸動(dòng)力^TM遞送裝置，鼻腔pH的變化可以在5-6vol％的二氧化碳濃度時(shí)獲得。

以前的文獻(xiàn)描述了具有高靈敏度嗅覺受體的大鼠可以感知或聞到1-3％量級(jí)甚至更低的二氧化碳濃度。這種二氧化碳檢測(cè)的高靈敏度模式取決于催化碳酸等的合成的碳酸酐酶的活性。所得的酸化誘導(dǎo)一小部分嗅覺受體神經(jīng)元的活性，其位于嗅覺上皮的最背側(cè)凹部。

在人類中，不存在這樣的高靈敏度的二氧化碳的檢測(cè)，并且二氧化碳對(duì)于我們來說沒有氣味。然而在更高的二氧化碳濃度，三叉神經(jīng)纖維被激活，同樣是通過酸化。重要的是，誘導(dǎo)三叉神經(jīng)活性的氫離子不是那些在嗅覺粘液或組織間液中釋放的，而是那些在三叉神經(jīng)纖維的軸漿內(nèi)釋放的。三叉神經(jīng)節(jié)神經(jīng)元中TRPA1通道門控的研究最近顯示，該通道是通過細(xì)胞內(nèi)酸化打開的(Wang等，2010)。

由于二氧化碳容易跨質(zhì)膜擴(kuò)散，在感覺末梢內(nèi)的碳酸酐酶反應(yīng)會(huì)引發(fā)纖維內(nèi)pH值下降。此細(xì)胞內(nèi)酸化的精確程度尚未測(cè)定，而且碳酸酐酶的纖維內(nèi)濃度是未知的。但是，考慮到纖維內(nèi)的可進(jìn)入體積很小，預(yù)計(jì)纖維內(nèi)的酸化將比在具有大得多的體積的周圍液體中更顯著。

在人類治療對(duì)象中，Schusterman，2003，用細(xì)胞外pH電極在二氧化碳刺激期間測(cè)量鼻粘膜pH值的酸化，其類似于本研究(5升/分鐘，3秒持續(xù)時(shí)間，20％二氧化碳)中使用的，且每個(gè)二氧化碳脈沖期間的二氧化碳效果是細(xì)胞外pH值從7.4的基礎(chǔ)水平僅減低0.05-0.1pH單位。細(xì)胞外pH值的這些微小減縮反映了細(xì)胞外介質(zhì)的有效pH緩沖。通過細(xì)胞內(nèi)酸化的二氧化碳檢測(cè)的優(yōu)點(diǎn)在于，可以通過軸漿內(nèi)二氧化碳觸發(fā)更大的pH變化。對(duì)于細(xì)胞外基質(zhì)，三叉神經(jīng)纖維似乎不充當(dāng)pH電極，而是作為二氧化碳電極，獨(dú)立于周圍流體的體積和pH緩沖能力。

即使人類沒有對(duì)二氧化碳的高靈敏度，最近的研究表明，人類可以區(qū)分大約5-6％CO₂的二氧化碳水平。此外，鼻粘膜在鼻子的前部更敏感。

一個(gè)或多個(gè)因素可能影響上述使用圖2(a)和(b)、圖3(a)和(b)、圖4(a)和(b)的呼吸動(dòng)力^TM遞送裝置產(chǎn)生的反應(yīng)數(shù)據(jù)。一個(gè)假設(shè)是，通過使用呼吸動(dòng)力^TM遞送技術(shù)，所實(shí)現(xiàn)的特定的氣流和壓力特性提供各自的優(yōu)勢(shì)，可至少部分解釋我們已經(jīng)在以前的研究中看到的較高的安慰劑效應(yīng)和當(dāng)安慰劑呼吸動(dòng)力^TM遞送裝置與口服舒馬曲坦片劑結(jié)合時(shí)在30分鐘時(shí)的高反應(yīng)。我們預(yù)測(cè)，一個(gè)或多個(gè)因素可能產(chǎn)生影響而這些因素可能包括壓力、從鼻子除去NO，或呼出的二氧化碳的暴露。在這些因素中，二氧化碳具有最顯著的影響。

如上所述，已知二氧化碳對(duì)偏頭痛和過敏性鼻炎具有效果。很可能是通過在局部pH的小變化介導(dǎo)的。一項(xiàng)先前的研究表明，在15％和45％濃度的5升/分鐘的二氧化碳暴露都能產(chǎn)生0.1-0.2個(gè)pH單位的粘膜pH值的降低。該研究推測(cè)，這樣小的pH變化可能對(duì)三叉神經(jīng)具有影響，并改變?nèi)嫔窠?jīng)的靈敏度和傳導(dǎo)性。其它的研究表明，它可對(duì)CGRP的釋放有影響，從而對(duì)偏頭痛產(chǎn)生影響。

在本研究中，當(dāng)使用圖3(a)和(b)、圖4(a)和(b)的呼吸動(dòng)力^TM遞送裝置但沒有遞送活性物質(zhì)測(cè)量鼻中pH值，得到了意想不到的結(jié)果。沒有任何物質(zhì)釋放的通過這些呼吸動(dòng)力^TM裝置的吹氣產(chǎn)生了重復(fù)的并且一般可重現(xiàn)的(受制于傳感器位置中小的、不可避免的震動(dòng))0.1-0.2個(gè)pH單位的pH值降低。這個(gè)數(shù)據(jù)類似于3秒噴發(fā)的15％和45％的二氧化碳所觀察到的。在本究中，傳感器被放置在鼻底和靠近鼻頂。在許多情況下，相較于鼻底，當(dāng)傳感器靠向鼻頂放置時(shí)，觀察到更大的“下降”。

如上述假設(shè)的，以及部分基于對(duì)NO的先前測(cè)量，以二氧化碳的非常低的流速，當(dāng)二氧化碳被遞送到鼻底時(shí)，在鼻子的上部實(shí)現(xiàn)并增加二氧化碳的濃度需要時(shí)間。即使如先前研究應(yīng)用的約45％至約100％的高濃度，所需的時(shí)間可能大于10秒脈沖以獲得大約6％的濃度，這可以通過使用如前文描述的呼吸動(dòng)力^TM裝置立即獲得。這可以解釋當(dāng)使用這些呼吸動(dòng)力^TM裝置時(shí)觀察到的“裝置效果”。

值得注意的是，我們能夠檢測(cè)直接響應(yīng)于使用如前文描述的呼吸動(dòng)力^TM裝置的pH值的“降低”。這些數(shù)據(jù)為高安慰劑效應(yīng)和非常高反應(yīng)率提供了科學(xué)和邏輯的解釋。

這里所描述的數(shù)據(jù)提供了對(duì)裝置效果假設(shè)的支持。用圖3(a)和(b)的呼吸動(dòng)力^TM裝置遞送液體和用圖4(a)和(b)的呼吸動(dòng)力^TM裝置遞送粉劑兩者的測(cè)量都產(chǎn)生類似的數(shù)據(jù)。因此，是雙向^TM的方法具有顯著效果，而不是特定的裝置。值得注意的是，二氧化碳還在過敏性鼻炎中具有效果。

本研究中，鼻腔的pH測(cè)量使用Digitrapper pH 1.6毫米pH傳感器和軟件AccuView進(jìn)行，如挪威的WinMed提供的。在實(shí)施例中，一個(gè)或多個(gè)探頭P可以位于如圖16中總體所示出的，也可以位于任一鼻通道中。

顯示pH的數(shù)據(jù)以呼氣流量的函數(shù)形式顯示在圖17示中，傳感器探頭P位于靠向鼻頂?shù)南嗤瑐?cè)，使用圖4(a)和(b)的呼吸動(dòng)力^TM裝置。圖18中示出使用圖3(a)和(b)和圖4(a)和(b)的呼吸動(dòng)力^TM裝置以呼氣流量的函數(shù)顯示的pH數(shù)據(jù)，pH傳感器放置在離鼻孔開口約4-5厘米靠向鼻頂。圖19示出與圖4(a)和(b)的呼吸動(dòng)力^TM遞送裝置相關(guān)聯(lián)的以呼氣流量的函數(shù)顯示的pH數(shù)據(jù)，傳感器位于鼻內(nèi)約4-5厘米、在鼻子的底部和中間部分。圖20示出與圖4(a)和(b)的呼吸動(dòng)力^TM遞送裝置相關(guān)聯(lián)的以呼氣流量的函數(shù)顯示的pH的額外數(shù)據(jù)，同樣的，傳感器位于鼻內(nèi)約4-5厘米、在鼻子的底部和中間部分。

Schusterman，2003，遞送3秒脈沖的常規(guī)空氣(0％)和15％和45％的二氧化碳至鼻。pH傳感器被沿著鼻底放置。采樣頻率為每秒10(10Hz)。本研究的數(shù)據(jù)示于圖21中。

通過比較的方式，本研究比較了口腔呼吸、平靜鼻呼吸和用圖3(a)和(b)和圖4(a)和(b)的呼吸動(dòng)力^TM裝置遞送之前的平靜鼻呼吸，傳感器位于右鼻孔內(nèi)約4-5厘米處，并且裝置插入到左鼻孔。與該方法相關(guān)的數(shù)據(jù)示于圖22中。

綜上所述，相比于在偏頭痛和過敏性鼻炎中顯示出錐形效應(yīng)的試驗(yàn)中遞送的100％二氧化碳(Capnia-Casale2008和Spierings 2008)，呼吸動(dòng)力^TM遞送裝置提供了更高的生理活性和功效。相比于15％和45％的二氧化碳兩者在1分鐘間隔的3秒脈沖中被遞送，呼吸動(dòng)力^TM遞送裝置還顯示了直接響應(yīng)于通過該裝置的呼氣的pH水平的相似的降低。這些結(jié)果表明，呼吸動(dòng)力^TM裝置可產(chǎn)生對(duì)鼻粘膜類似的二氧化碳暴露，因?yàn)樵谠囼?yàn)中使用的100％遞送顯示了在偏頭痛和常年性過敏性鼻炎中的效果。當(dāng)使用呼吸動(dòng)力^TM裝置時(shí)，與二氧化碳有關(guān)的效果可以結(jié)合于使用該呼吸動(dòng)力^TM裝置有關(guān)的一個(gè)或多個(gè)其他因素，包括正空氣壓力、高流速和變化的流動(dòng)模式、改進(jìn)的穿過鼻氣道的氣流、操作這些裝置中的振動(dòng)效果、一氧化氮的去除，這些會(huì)在三叉神經(jīng)和肥大細(xì)胞上產(chǎn)生刺激或中介效應(yīng)。

實(shí)例#9

二期試驗(yàn)用小劑量舒馬曲坦粉劑使用閉合腭呼吸動(dòng)力^TM裝置產(chǎn)生的頭痛緩解接近之前通過注射劑所報(bào)道的水平，但沒有曲坦效應(yīng)。

進(jìn)行了另外的研究評(píng)估在中度至重度的急性偏頭痛患者中，這種遞送機(jī)制相比于使用安慰劑的功效和安全性。

本研究為三期、多中心、隨機(jī)的、雙盲、安慰劑對(duì)照、單劑量、平行組研究，在篩選前12個(gè)月間經(jīng)歷了1-8次偏頭痛/月的患者中進(jìn)行。每個(gè)患者使用圖4(a)和(b)的呼吸動(dòng)力^TM裝置或匹配裝載安慰劑的對(duì)應(yīng)裝置(安慰劑裝置)治療用兩個(gè)劑量(每個(gè)鼻孔一個(gè))治療單個(gè)中度或重度的偏頭痛，所述兩個(gè)劑量來自含有11毫克舒馬曲坦粉劑的膠囊(膠囊一共提供22毫克的總劑量)。本研究中，每個(gè)膠囊的標(biāo)稱劑量為11mg游離堿，其產(chǎn)生7.5mg的平均遞送劑量，從兩個(gè)膠囊中提供15mg的總平均遞送劑量。

下面是測(cè)得的療效結(jié)果：

-頭痛反應(yīng)(評(píng)為輕微或無的疼痛)，在120分鐘時(shí)(主要的)，和多達(dá)120分鐘的多個(gè)時(shí)間點(diǎn)，

-在多達(dá)120分鐘的多個(gè)時(shí)間點(diǎn)完全無痛(免于頭痛)，

-到達(dá)有意義的緩解的時(shí)間(患者報(bào)告說明頭痛反應(yīng))，

-臨床傷殘和偏頭痛相關(guān)癥狀(畏光、畏聲、惡心和嘔吐)，

-救援藥物的使用，和

-持續(xù)反應(yīng)/持續(xù)無疼痛(在120分鐘時(shí)頭痛反應(yīng)/完整無疼痛，以及用藥后長(zhǎng)達(dá)24小時(shí)和48小時(shí)無復(fù)發(fā)或無急救藥物的使用。

總共有212例患者(平均年齡42；85％為女性)接受治療(108例舒馬曲坦粉劑；104例安慰劑)?；颊叩娜丝诮y(tǒng)計(jì)資料和基線特性示于圖23中。

在120分鐘時(shí)(主要結(jié)果)頭痛反應(yīng)為68％vs.45％(P<.01)。頭痛反應(yīng)曲線在早期分叉，在30分鐘時(shí)達(dá)到統(tǒng)計(jì)顯著性(42％vs.27％；P<.05)。在一般情況下，對(duì)于完全緩解和持續(xù)反應(yīng)，本發(fā)明的遞送方案統(tǒng)計(jì)上優(yōu)于安慰劑，并在24和48小時(shí)依然保持。在傷殘和偏頭痛相關(guān)癥狀中也觀察到減輕。

結(jié)果示于圖25中。總的來說，完全疼痛消除(120分鐘)為37％vs.17％(P<.01)并且有意義的緩解(120分鐘)為70％vs.45％(P<.001)。對(duì)于持續(xù)反應(yīng)，在24小時(shí)時(shí)，為44％vs.24％(P<.01)，而在48小時(shí)時(shí)，為34％vs.20％(P＝.01)。對(duì)于持續(xù)無疼痛，在24小時(shí)時(shí)，為28％vs.12％(P＝0.005)，而在48小時(shí)時(shí)，為20％vs.9％(P＝.02)。此外，惡心、畏聲和畏光的減少在兩組中都有報(bào)告(不顯著vs.安慰劑)。相比本遞送方案，明顯更多的使用安慰劑的患者(52％)需要急救藥物(37％；P＝.02)。

對(duì)于主要終點(diǎn)，使用本遞送方案的患者68％在施藥后120分鐘時(shí)報(bào)告頭痛緩解vs.使用安慰劑裝置的45％(P<.01；圖26)。使用本遞送方案的頭痛緩解在早期實(shí)現(xiàn)，相比于使用安慰劑在30分鐘時(shí)達(dá)到統(tǒng)計(jì)顯著性(42％vs.27％，P<.05；圖26)。根據(jù)頭痛疾病國(guó)際分類標(biāo)準(zhǔn)(第二版)，頭痛緩解被定義為從疼痛重度(3級(jí))或中度(2級(jí))減低至輕度(1級(jí))或無(0級(jí))。

相比于安慰劑裝置，顯著更少的使用本遞送方案的患者需要急救藥物(37％vs.52％，P<.05)。

此外，使用本遞送方案的更多患者在24小時(shí)和48小時(shí)經(jīng)歷了持續(xù)的疼痛緩解vs.安慰劑裝置(圖26)。并且，使用本遞送方案的更多患者(28％)在24小時(shí)保持不用急救藥物的疼痛免除vs.使用安慰劑的12％(P<.01)。對(duì)那些具有疼痛緩解和徹底疼痛緩解患者，分別地，在120分鐘，計(jì)算了在24小時(shí)或48小時(shí)的保持的疼痛緩解，這些患者在2-24小時(shí)和2-48小時(shí)時(shí)間段沒有頭痛再發(fā)生且不需要急救藥物

與頭痛緩解測(cè)量的結(jié)果一致，在120分鐘終點(diǎn)時(shí)相較于使用安慰劑，顯著更多使用本遞送方案的患者經(jīng)歷了有意義的緩解(圖27-顯示患者施藥劑后在120分鐘時(shí)使用本遞送方案治療后的有意義的緩解的比例(FAS))和疼痛完全緩解(圖28–在120分鐘終點(diǎn)時(shí)達(dá)到疼痛免除的患者的比例(FAS))。有意義的緩解是患者報(bào)告的解釋。疼痛免除是指沒有頭痛痛苦，由從嚴(yán)重(3級(jí))或中度(2級(jí))頭痛痛苦降低至沒有(0級(jí))來確定。

使用本遞送方案治療的患者相比于安慰劑在45和120分鐘之間(含45分鐘和120分鐘)(P<.05)臨床傷殘?jiān)u分顯著改善。在120分鐘終點(diǎn)時(shí)(本遞送方案vs.安慰劑裝置：惡心19％vs.21％，嘔吐2％vs.0％，畏光48％vs.60％，畏聲32％vs.44％)偏頭痛相關(guān)癥狀的發(fā)生率顯著降低。這些降低沒有在組間達(dá)到顯著性。

很少有全身性不良反應(yīng)(AE)并且只有一個(gè)患者報(bào)告。某些AE被稱為“曲坦效應(yīng)”，與產(chǎn)生高血藥濃度的制劑和劑量相關(guān)。也有最小曲坦感知。具體而言，沒有胸部壓力/胸悶，只有一個(gè)患者報(bào)告輕度、短暫的感覺異常。報(bào)告的AE最常見的(>5％)是產(chǎn)品口感(22％)、鼻腔不適(13％)和鼻炎(6％)。

不同于傳統(tǒng)的鼻腔噴霧劑，本遞送方案采用新穎的呼吸動(dòng)力^TM裝置以遞送粉末狀的舒馬曲坦深入到鼻腔結(jié)構(gòu)，在其中它可以被迅速吸收。此較深的區(qū)域也廣泛覆有三叉神經(jīng)和嗅覺神經(jīng)，在理論上提供了直接效果或鼻至腦運(yùn)輸?shù)臐摿?。所述呼吸?dòng)力^TM裝置局部遞送二氧化碳，并去除一氧化氮(NO)，與正空氣壓力和膠囊的震動(dòng)結(jié)合。這種效果可能有助于本研究中觀察到的安慰劑反應(yīng)。高安慰劑反應(yīng)也可與在鼻腔內(nèi)的三叉神經(jīng)末梢遞送二氧化碳和/或去除NO的神經(jīng)化學(xué)效果相關(guān)。NO已知會(huì)刺激來自三叉神經(jīng)神經(jīng)元的CGRP的釋放，在偏頭痛的病理生理學(xué)中是關(guān)鍵的介質(zhì)，而二氧化碳抑制CGRP的釋放，并且有益于偏頭痛的調(diào)節(jié)。

總之，相比于具有最小曲坦感知的匹配的安慰劑裝置，盡管對(duì)安慰劑裝置自身的高反應(yīng)，利用本遞送方案治療能產(chǎn)生快速且持續(xù)的偏頭痛緩解。這些數(shù)據(jù)與來自較早二期試驗(yàn)的結(jié)果相一致，并表明，本遞送方案對(duì)于急性偏頭痛的治療可以提供一個(gè)重要的治療和實(shí)用的選擇。

實(shí)例#10

實(shí)施例#10接著實(shí)施例#9，表示該研究的延伸，獲得的數(shù)據(jù)為揭盲數(shù)據(jù)。

本研究為多中心、雙模擬、活性-口服-比測(cè)、交叉研究，具有兩個(gè)高達(dá)12周的雙盲周期，如圖29所示。

患者18-65歲，在篩選前至少一年根據(jù)頭痛疾病國(guó)際分類標(biāo)準(zhǔn)(第二版)診斷為有或沒有預(yù)兆的偏頭痛診斷預(yù)兆，他們?cè)谶^去的十二12個(gè)月經(jīng)歷了2-8次偏頭痛發(fā)作/月。共275名偏頭痛患者被隨機(jī)抽取，其中185名(67.3％)名在兩個(gè)周期內(nèi)都被治療1–5次偏頭痛，包括全分析組(FAS)。對(duì)FAS中的患者在研究期間總共進(jìn)行了1531次偏頭痛評(píng)定。平均地，患者年齡為40.1歲，女性(85％)，在基線上每月有4.9次偏頭痛發(fā)作。患者樣本的人口統(tǒng)計(jì)資料示于圖30中。

患者按1:1隨機(jī)分配：

1)圖4(a)和(b)的呼吸動(dòng)力^TM給藥裝置(使用兩個(gè)膠囊每個(gè)含11mg舒馬曲坦粉劑，每個(gè)平均遞送約8mg，提供22mg總標(biāo)稱劑量的舒馬曲坦粉劑且平均總遞送劑量16mg的舒馬曲坦粉劑)加口服安慰劑片劑；和

2)相同的安慰劑裝置(但含有乳糖粉劑)加100mg口服舒馬曲坦片劑(100mg片劑或核準(zhǔn)的或通用的相等量)。

在雙盲階段的每個(gè)周期(高達(dá)至12周期間)中，高達(dá)5個(gè)合格的的患者用研究藥物(裝置加口服片劑)治療患者高達(dá)5個(gè)合格的偏頭痛。合格的偏頭痛符合頭痛疾病國(guó)際分類標(biāo)準(zhǔn)(第二版)的至少輕度(1級(jí))強(qiáng)度，治療在合格的偏頭痛發(fā)作1小時(shí)內(nèi)施加給藥。

在給藥前即刻和在給藥后10、15、30、45、60、90和120分鐘，以及24和48小時(shí)，患者在電子日志上記錄以下內(nèi)容：

●頭痛嚴(yán)重程度記分(疼痛強(qiáng)度：0＝?jīng)]有，1＝輕微，2＝中度，3＝嚴(yán)重)

●臨床傷殘記分(每日活動(dòng)能力：0＝?jīng)]有損失能力；1＝輕微受損，2＝中度受損，3＝嚴(yán)重受損)

●惡心、畏聲、畏光或嘔吐的出現(xiàn)/消失。

120分鐘后，患者記錄了非典型感覺(由麻、暖/熱感覺、燒灼感、沉悶感、壓力、繃緊感組成，包括頭中的繃緊感、麻木感和感覺奇怪)的出現(xiàn)/消失和嚴(yán)重程度。

第一劑量研究藥物之后120分鐘時(shí)間點(diǎn)至24小時(shí)的所有日志評(píng)估完成之后，如果沒有緩解，頭痛惡化或者頭痛再發(fā)生，可使用第二劑量研究藥物。頭痛嚴(yán)重程度評(píng)估也在24小時(shí)和48小時(shí)進(jìn)行。

第二劑量之后，如果在第二劑量研究藥物之后120分鐘沒有緩解，頭痛惡化或者頭痛再發(fā)生，可使用急救藥物。

主要終點(diǎn)，SPID-30，根據(jù)頭痛疾病國(guó)際分類標(biāo)準(zhǔn)(第二版)利用所有頭痛嚴(yán)重程度記分從給藥至經(jīng)過30分鐘評(píng)定總計(jì)的疼痛強(qiáng)度差別(SPID)。

通過ANCOVA(治療，周期，和治療順序作為固定影響，治療對(duì)象作為隨機(jī)影響)使用末次觀察推進(jìn)法(LOCF)進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。

次要終點(diǎn)包括在每個(gè)時(shí)間點(diǎn)的頭痛緩解、疼痛減輕和疼痛免除的評(píng)價(jià)。

如圖31和32中所示，主要終點(diǎn)(SPID-30)顯示，在給藥后的開始30分鐘期間，使用圖4(a)和(b)的呼吸動(dòng)力^TM裝置鼻腔內(nèi)遞送舒馬曲坦粉劑相比于口服舒馬曲坦片劑(LS平均值10.80vs.7.41，P<.001)，獲得了顯著更大的疼痛緩解。

如圖33和34中所示，起始于15分鐘且貫穿90分鐘，通過使用圖4(a)和(b)的呼吸動(dòng)力^TM裝置鼻內(nèi)遞送舒馬曲坦粉劑獲得了統(tǒng)計(jì)學(xué)上更大的給藥后疼痛緩解比率(P<.05)。在30分鐘，通過使用圖4(a)和(b)的呼吸動(dòng)力^TM裝置鼻內(nèi)遞送舒馬曲坦粉劑在針對(duì)嚴(yán)重或中度發(fā)作的發(fā)作次數(shù)的54％中獲得疼痛緩解vs口服片劑與安慰劑裝置結(jié)合的39％(P<.001)。頭痛緩解比率甚至超過在15、30、60和120分鐘的時(shí)間間隔皮下給藥6mg舒馬曲坦(6mg SC或核準(zhǔn)的或通用的相等量)的頭痛緩解，為10、45、71和78％。頭痛緩解定義為從重度(3級(jí))或中度(2級(jí))頭痛降低至輕微(1級(jí))頭痛或無(0級(jí))頭痛。

此外，本遞送方案在24小時(shí)和48小時(shí)提供了相似的保持頭痛緩解vs.安慰劑裝置。尤其顯著的是，使用約16mg的遞送劑量相比于使用安慰劑裝置時(shí)100mg的片劑獲得相同的頭痛緩解的保持。

如圖35和36中所示，在15分鐘開始且貫穿90分鐘，通過使用呼吸動(dòng)力^TM裝置鼻內(nèi)遞送舒馬曲坦粉劑獲得了統(tǒng)計(jì)學(xué)上更大的給藥后疼痛免除比率(P<.01)。在30分鐘，使用呼吸動(dòng)力^TM裝置鼻內(nèi)遞送舒馬曲坦粉劑獲得了18％的發(fā)作的疼痛免除vs.口服舒馬曲坦片劑的11％(P<.001)。疼痛免除是指免于頭疼痛苦，定義為從重度(3級(jí))、中度(2級(jí))或輕度(1級(jí))頭痛降低至無(0級(jí))頭痛。

此外，使用呼吸動(dòng)力^TM裝置鼻內(nèi)遞送舒馬曲坦粉劑具有較短的時(shí)間，達(dá)到有意義的疼痛緩解，25^th百分位(95％CI)20分鐘(16-30分鐘)vs 31分鐘(95％CI不可估值)，和45分鐘(32-46分鐘)vs 49分鐘(46-61分鐘)的中值，以及達(dá)到疼痛免除，25^th百分位(95％CI)46分鐘(95％CI不可估值)vs.60分鐘(46-91分鐘)和91分鐘(95％CI不可估值)vs 121分鐘(91-121分鐘)的中值。

此外，如圖36中所示，使用圖4(a)和(b)的呼吸動(dòng)力^TM裝置鼻內(nèi)遞送舒馬曲坦粉劑顯示了顯著更大數(shù)量發(fā)作的疼痛減輕。在30分鐘，用圖4(a)和(b)的呼吸動(dòng)力^TM裝置鼻內(nèi)遞送舒馬曲坦粉劑的疼痛減輕為49％vs.35％(P<.001)。疼痛減輕為具有重度(3級(jí))、中度(2級(jí))或輕度(1級(jí))頭痛痛苦的患者在基線的疼痛強(qiáng)度降低至少一個(gè)點(diǎn)。

如圖37所示，使用圖4(a)和(b)的呼吸動(dòng)力^TM裝置鼻內(nèi)遞送舒馬曲坦粉劑和口服舒馬曲坦片劑的疼痛緩解和疼痛免除在120分鐘是相當(dāng)?shù)?，并保持貫?4小時(shí)和48小時(shí)。

被治療的患者中(n＝262，安全性評(píng)價(jià)數(shù)據(jù)集)小于2％的患者經(jīng)歷了導(dǎo)致中止的不良事件(AE)，沒有嚴(yán)重的AEs被報(bào)告。

使用圖4(a)和(b)的呼吸動(dòng)力^TM裝置舒馬曲坦給藥和安慰劑片劑給藥相比于100mg舒馬曲坦片劑和安慰劑裝置(16％vs.1％和26％vs.4％)，更經(jīng)常地被報(bào)告鼻腔不適和異常產(chǎn)品味道，但這些在接近90％的情況下被認(rèn)為是溫和的，僅導(dǎo)致一個(gè)研究中止。

此外，非典型曲坦反應(yīng)，由繃緊、暖/熱感覺、燒灼感、沉悶感、壓力、繃緊感組成，包括頭中的繃緊感、麻木感和感覺奇怪，在用圖4(a)和(b)的呼吸動(dòng)力^TM裝置舒馬曲坦粉劑給藥治療的患者中顯著較低，(2％vs 5％,P＝.02)，如圖38所示。盡管非典型反應(yīng)在使用圖2(a)和(b)的呼吸動(dòng)力^TM裝置舒馬曲坦粉劑和其他舒馬曲坦劑型治療的患者(n＝20)的階段1的藥代動(dòng)力學(xué)交叉試驗(yàn)中沒有明確測(cè)定，治療相關(guān)的臉紅的比率(發(fā)生率最高的AE)對(duì)6mg SC為20％，但對(duì)用呼吸動(dòng)力^TM裝置舒馬曲坦粉劑治療的患者，沒有發(fā)生。相比于6mg SC，比率顯著更低，比如，對(duì)于麻感，為14％。用圖4(a)和(b)的呼吸動(dòng)力^TM裝置舒馬曲坦粉劑治療的患者中的非典型曲坦反應(yīng)的低水平臨床上與患者有關(guān)，可以是使用呼吸動(dòng)力^TM裝置鼻內(nèi)遞送的潛在優(yōu)點(diǎn)。

還應(yīng)注意的是，對(duì)于100mg口服舒馬曲坦片劑和安慰劑裝置的疼痛緩解比率遠(yuǎn)超過當(dāng)常規(guī)服用不使用鼻腔給藥裝置(100mg片劑或核準(zhǔn)的或通用的相同量)時(shí)的100mg口服舒馬曲坦片劑標(biāo)記的疼痛緩解，在30、60和120分鐘時(shí)間間隔上，為39、63和77vs 12、35和60％。

實(shí)施例#11

在以上提供和討論的實(shí)施例中，二氧化碳已經(jīng)被描述為提供一種機(jī)制，以提供和/或增強(qiáng)治療或藥代動(dòng)力學(xué)效應(yīng)和/或調(diào)節(jié)鼻通道內(nèi)的區(qū)域的pH值。二氧化碳可以在鼻通道內(nèi)反應(yīng)至較低的pH值。如上所述，遞送的二氧化碳的濃度范圍可以從約5至約6％體積/體積。在其它方面，二氧化碳的治療量可以包括超過約1％體積/體積的二氧化碳和低于約10％體積/體積的二氧化碳。

二氧化碳以外的氣體或液體也可用于提供pH調(diào)節(jié)，例如，如提高pH值。還可以設(shè)想，一個(gè)或多個(gè)固體材料可用于鼻通道內(nèi)調(diào)節(jié)pH，帶有或不帶有二氧化碳或另一種氣體或液體。例如，細(xì)顆粒物可以用于調(diào)節(jié)鼻通道內(nèi)的組織周圍的細(xì)胞外環(huán)境的pH值。

在一些實(shí)施例中，pH調(diào)節(jié)材料可包括酸性或堿性氣體或緩沖溶液。pH調(diào)節(jié)材料也可以形成制劑的一部分，其含在治療劑中或與治療劑分開。pH調(diào)節(jié)材料可以已知量調(diào)節(jié)pH值。已知量可以基于個(gè)人或一群人、治療劑、劑組，或一種或多種藥劑的預(yù)期表現(xiàn)的需求來確定。已知量可為約0.01至約0.5個(gè)pH單位，或約0.1至約0.2個(gè)pH單位。

可使用各種機(jī)制來霧化或是產(chǎn)生包含pH調(diào)節(jié)材料的氣流。例如，pH調(diào)節(jié)材料的粉末可以與在膠囊或泡罩包裝中的治療劑相結(jié)合。在另一個(gè)實(shí)施例中，一個(gè)或多個(gè)單獨(dú)的膠囊或泡罩包裝可以位于鄰近于、上游于，或下游于治療劑，以先于、同時(shí)于或后于治療劑的空氣傳播提供pH調(diào)節(jié)，。機(jī)械的、電的或化學(xué)振動(dòng)機(jī)制也可用于釋放pH調(diào)節(jié)材料。

實(shí)例#12

本研究的目的是調(diào)查分析使用氟替卡松治療具有伴隨鼻息肉的慢性鼻竇炎(CRS)患者。

在109位有鼻息肉的慢性鼻竇炎(CRS)患者中進(jìn)行的三個(gè)月的安慰劑對(duì)照研究中，用圖3(a)和(b)的呼吸動(dòng)力^TM遞送裝置遞送氟替卡松(400微克每日兩次b.i.d.)被報(bào)告可以很好地被耐受，并產(chǎn)生大幅度的癥狀和總體息肉評(píng)分的減少。

有關(guān)于標(biāo)準(zhǔn)鼻腔噴霧給藥的預(yù)期，特別值得注意的是，在三個(gè)月后報(bào)告了接近20％的治療對(duì)象的息肉完全消除。在總計(jì)的息肉評(píng)分中使用本遞送方案的有改進(jìn)的治療對(duì)象的比例顯著更高，相比于在4、8和12周的安慰劑(22％vs.7％，p＝0.011，43％vs.7％，P<0.001，57％vs.9％，P<0.001)。

盡管12周后基線息肉評(píng)分相對(duì)較低，活性治療組中總計(jì)的息肉評(píng)分顯著地從2.8降低到1.8，而在安慰劑組中觀察到息肉評(píng)分有少量增加(-0.98vs.+0.23，P<0.001)。

峰值鼻吸氣流量(PNIF)在用本遞送方案治療過程中逐漸地增加(P<0.001)。綜合癥狀評(píng)分、鼻塞、不適、鼻炎癥狀和嗅覺均顯著改善。

無論基線息肉評(píng)分，觀察到本遞送方案的高度顯著的漸進(jìn)治療效果。之前的鼻竇手術(shù)對(duì)功效沒有影響。與許多有小息肉的患者完全去除息肉相結(jié)合，這表明用本研究的呼吸動(dòng)力^TM遞送裝置實(shí)現(xiàn)的對(duì)目標(biāo)位置的改進(jìn)的沉積可以解釋為真正的臨床益處和可能減少的對(duì)手術(shù)的需求。

實(shí)例#13

使用與實(shí)例#12相同的藥物-裝置組合產(chǎn)品，在術(shù)后頑固的CRS無息肉的患者中進(jìn)行小的安慰劑對(duì)照研究(N＝20)，在客觀指標(biāo)和主觀癥狀上產(chǎn)生臨床上顯著的改進(jìn)。

水腫的內(nèi)窺鏡得分顯著和逐步改善[12周(分?jǐn)?shù)中值)：本遞送方案-4.0vs.安慰劑-1.0，P＝0.015]。

峰值鼻吸氣流量(PNIF)與安慰劑相比，用本遞送放案在治療期間顯著增加(4周：p＝0.006；8周：p＝0.03)。12周后，接受本遞送方案組中的MRI評(píng)分的針對(duì)基線改進(jìn)(p＝0.039)，并且發(fā)現(xiàn)vs.安慰劑的非顯著趨勢(shì)。

使用本遞送方案治療的鼻RSOM-31分量表也顯著改進(jìn)(4周：p＝0.009，8周：p＝0.016，12周：NS)。嗅覺、鼻腔不適和綜合評(píng)分都顯著改進(jìn)(P<0.05)。值得注意的是，這是以近期許多陰性安慰劑對(duì)照試驗(yàn)為標(biāo)志的情況。這種情況，除了與類似患者樣本的歷史數(shù)據(jù)進(jìn)行比較，再次表明，使用呼吸動(dòng)力^TM遞送裝置能夠在臨床實(shí)踐中產(chǎn)生優(yōu)良的深鼻沉積(在此例中改進(jìn)了對(duì)中鼻道的定位)，可解釋成改進(jìn)的臨床療效。

如上所述，本發(fā)明提供了一種治療患者的方法。該治療可以包括一個(gè)或多個(gè)步驟，其中，第一步驟可以包括施用治療劑。第二步驟可包括遞送二氧化碳或pH調(diào)節(jié)材料至鼻通道的一個(gè)或多個(gè)區(qū)域，如上所述。步驟的順序可以互換，所以第二步驟在第一步驟之前發(fā)生。還可以設(shè)想，這兩個(gè)步驟，或更多個(gè)步驟，可同時(shí)發(fā)生。

如上所討論的，假定二氧化碳的效果，特別是在pH值和NO的濃度方面，以及通過鼻腔內(nèi)的裝置在三叉神經(jīng)和蝶腭神經(jīng)節(jié)上產(chǎn)生的增加的壓力導(dǎo)至了較高的總反應(yīng)率，特別是口服片劑組在早期時(shí)間點(diǎn)。

最后，可以理解的是，本發(fā)明已經(jīng)在各種實(shí)施例中進(jìn)行了描述，并且可以以許多不同的方式修改而不脫離由所附權(quán)利要求所限定的本發(fā)明的范圍。

例如，本發(fā)明已經(jīng)對(duì)于舒馬曲坦例舉，但是應(yīng)當(dāng)理解，本發(fā)明可以應(yīng)用到許多其它物質(zhì)，包括其它曲坦，如利扎曲坦、那拉曲坦、依立曲坦、夫羅曲坦和佐米曲坦，和其他止痛劑，如麥角胺，包括甲磺酸雙氫麥角毒堿、馬來酸麥角和麥角胺酒石酸鹽與咖啡因、芬太尼、羥考酮、氫嗎啡酮、嗎啡、可待因、凱托米酮、可卡因和總稱為阿片樣的物質(zhì)。

本發(fā)明還具有對(duì)苯并二氮類，如咪達(dá)唑侖的應(yīng)用。

本發(fā)明還具有關(guān)于非甾體抗炎藥(NSAID)，例如阿司匹林、布洛芬、萘普生、吲哚美辛、雙氯芬酸和酮洛芬的應(yīng)用。

從參考研究的結(jié)果，明顯地，本發(fā)明還具有關(guān)于遞送蛋白質(zhì)和肽的應(yīng)用，尤其是荷爾蒙制劑和其衍生物及其類似物，特別是具有大于1000克/摩爾的分子量，其通常具有非常低的口服生物利用度，常常低于1％。具體的實(shí)例包括胰島素，包括其類似物和衍生物，去氨加壓素和降鈣素。其他實(shí)施例包括生長(zhǎng)激素和其類似物及衍生物，催產(chǎn)素和其類似物及衍生物，以及食欲素(下視丘分泌素)和其類似物及衍生物，包括食欲素-A(下視丘分泌素-1)和其類似物及衍生物。

本發(fā)明還進(jìn)一步具有關(guān)于粉末疫苗、免疫調(diào)節(jié)劑和免疫刺激劑的應(yīng)用。

綜上所述，本發(fā)明具有關(guān)于下列廣泛定義的分子的應(yīng)用。

具有比較快的鼻腔吸收和高鼻腔生物利用度(BA)的小分子(<1000)，如芬太尼，咪達(dá)唑侖和羥考酮。相對(duì)于現(xiàn)有技術(shù)的鼻部給藥系統(tǒng)，本發(fā)明顯示出更快的CNS效果，這可能是由于動(dòng)脈和靜脈間的濃度差，其中動(dòng)脈吸收高于靜脈吸收約25％至50％，可能的“逆流”轉(zhuǎn)運(yùn)至竇海綿體和頸動(dòng)脈，其必須通過血腦屏障，這已被證明在動(dòng)物研究中約高出25％，可能的沿著嗅覺神經(jīng)和三叉神經(jīng)的直接N2B轉(zhuǎn)運(yùn)(Einer-Jensen,N et al,Pharmacol.Toxicol.,87(6),2000，276～278頁(yè)，Einer-Jensen，N et al,Exp.Brain Res.,130(2),2000,216～220頁(yè)，and Dale，O et al,Intranasal Midazolam:a comparison of two delivery devices in human volunteers,J.Pharmacy and Pharmacology,58，2006，1311～1318頁(yè))。然而，經(jīng)由三叉神經(jīng)的N2B轉(zhuǎn)運(yùn)和臨床效果都未必反映在傳統(tǒng)的PK曲線中。

具有相對(duì)較差生物利用度(BA)的中小尺寸的分子，如舒馬曲坦和佐米曲坦。對(duì)于本發(fā)明的舒馬曲坦粉劑，舒馬曲坦相對(duì)較差地通過血腦屏障，但動(dòng)物的研究表明，舒馬曲坦可以通過直接N2B機(jī)制(Gladstone,J P,Newer formulations of triptans:Advances in migraine treatment,Drugs,63，2003，2285-2305頁(yè))直接遞送到大腦。本發(fā)明提供了增加的吸收，這在可期望快速吸收和快速起效的情況下是特別相關(guān)的。本發(fā)明顯示出更迅速的CNS效果，這可能是因?yàn)榭赡艿闹苯覰2B攝取，可能的“逆流”轉(zhuǎn)運(yùn)到竇海綿體和頸動(dòng)脈，其中該分子能夠通過血腦屏障，并可能沿嗅覺神經(jīng)和三叉神經(jīng)直接N2B轉(zhuǎn)運(yùn)。

較大的分子(>1000)，包括肽和蛋白質(zhì)，具有低的鼻部生物利用度(BA)，一般在約3至15％之間，其具有非常差的口服生物利用度(BA)，通常小于1％，因?yàn)樵谖改c道的降解。本發(fā)明，提供了一種粉末制劑，特別適合于肽和蛋白質(zhì)的遞送，其中該粉末可以提供改進(jìn)的鼻腔吸收，而且還具有改善的穩(wěn)定性。對(duì)于這些物質(zhì)，假定可能存在沿著嗅覺神經(jīng)和三叉神經(jīng)直接到腦結(jié)構(gòu)的專用的轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)制，且不通過腦脊液(CSF)。這樣，來自CSF的測(cè)量可能不顯示活性物質(zhì)的存在，但實(shí)質(zhì)的效果可能存在于大腦中并發(fā)揮臨床效果，如列舉在最近的研究(Thorne,R G et al,Delivery of insulin-like growth factor-I to the rat brain and spinal cord along olfactory and trigeminal pathways following intranasal administration,Neuroscience,127(2),2004，481-496頁(yè))。

雖然本發(fā)明的原理參照用于特定應(yīng)用的說明性實(shí)施例在本文中描述，但是應(yīng)該理解的是，本發(fā)明并不限于此。本領(lǐng)域及獲得本文教導(dǎo)的技術(shù)人員將認(rèn)識(shí)到另外的修改、應(yīng)用、實(shí)施例和等效物的取代均落在本文所述的實(shí)施例的范圍之內(nèi)。因此，本發(fā)明不應(yīng)被視為受限于前面的描述。

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本文使用的術(shù)語“安慰劑”以指比較性給藥，它可以或不可以包括藥物制劑的給藥。但是，這些“安慰劑”治療本身可以是有療效的，例如，二氧化碳的鼻遞送，沒有或沒有更多藥學(xué)制劑的給藥。