發(fā)明領(lǐng)域本發(fā)明涉及包含能夠通過淋巴遞送和控制logp為至少5的化合物的攝取的自乳化藥物遞送系統(tǒng)以及旨在用于口服使用的組合物。本發(fā)明提供了用于控制此類化合物攝取的裝置，其改善吸收同時降低吸收變化性，從而具有以下優(yōu)勢：其可以在進(jìn)食和禁食狀態(tài)服用以及具有降低的或不存在化合物攝取的食物影響。自乳化藥物遞送系統(tǒng)可以任選地被配制成進(jìn)一步修飾釋放的固體口服劑型，從而導(dǎo)致與該化合物的先前固體口服劑型相比通過淋巴的較好的攝取。本發(fā)明提供了含有自乳化藥物遞送系統(tǒng)的固體口服劑型的組合物。自乳化藥物遞送系統(tǒng)可以被部分地包含在片芯中以改善該片劑的壓縮性。本發(fā)明涉及藥物產(chǎn)品以及膳食補(bǔ)充劑。發(fā)明背景盡管固體口服劑型(顆粒、片劑或膠囊等)代表最方便且靈活的施用途徑，但事實(shí)上許多化合物具有非常差的且多變的口服吸收特性。這使得口服施用這些化合物不適于獲得高至足以具有治療活性的血漿水平，或者在治療窗內(nèi)足夠穩(wěn)定的以維持治療效果和避免有毒的峰值水平的血漿水平。吸收問題通常被分類為由于非常低的溶解度或者低滲透性。低溶解度使得化合物未經(jīng)溶解而通過胃腸道(gi道)，因此不會被吸收。在化合物是可溶的，但未充分吸收以產(chǎn)生任何顯著的血液水平的情況下，出現(xiàn)滲透性問題。此類滲透性問題可能是由于多種因素，最常見的是：(1)gi道中的代謝不穩(wěn)定，(2)當(dāng)通過gi屏障時的快代謝(典型的cyp代謝)，(3)來自通過肝臟的門靜脈的首過代謝，以及(4)gi道中p-糖蛋白(p-gp)外排泵的底物。肽是這樣一類分子的實(shí)例，該分子通常由于gi道中的主要由于胃和腸上部中的酶促降解引起的快代謝而顯示出差的口服吸收。紫杉醇是具有滲透性問題的化合物的另一實(shí)例。紫杉醇是用于治療如乳腺癌和卵巢癌的腫瘤學(xué)適應(yīng)癥且logp為3.6的紫衫烷。目前，由于不能提供治療相關(guān)藥物濃度的非常低且多變的口服吸收，紫杉醇僅可用于靜脈輸注。紫杉醇是具有非常低的溶解度的分子(<0.05mg/ml)。在腸和肝臟中的cyp3a4代謝，以及p-gp介導(dǎo)的外排活性是口服吸收紫杉醇的重要的阻礙，也如kruijer等人.(theoncologist7,516-530,2002)和jongsoowoo等人(pharm.res.20,24-30,2003))所述。另一實(shí)例是靜脈注射藥物丙泊酚，由于過度的首過代謝，其僅具有3％或更低的口服生物利用度。丙泊酚(2,6-二異丙基苯酚)是當(dāng)今采用的最廣泛使用的一般麻醉-鎮(zhèn)靜劑，但是其用途限于僅需要醫(yī)院使用的靜脈內(nèi)給藥。然而，丙泊酚具有寬范圍的藥理性質(zhì)，如果口服劑型能夠得到充分的生物利用，則能夠更好地利用該藥理性質(zhì)。丙泊酚是有效的抗氧化劑，且已經(jīng)顯示出刺激蛋白激酶c、抑制鈣進(jìn)入肌細(xì)胞以及增加心室肌細(xì)胞中肌絲的鈣敏感性。丙泊酚也是有效的直接血管擴(kuò)張劑和支氣管擴(kuò)張劑以及具有抗炎和抗癲癇性質(zhì)。淋巴路徑是口服吸收的替代途徑，通過該途徑，高度親脂性化合物可以通過小腸分泌的乳糜微粒中的攝取進(jìn)入體循環(huán)，從而被運(yùn)輸至淋巴中。另外，該路徑具有避免肝臟首過代謝的優(yōu)勢。淋巴吸收是一個復(fù)雜的過程，該過程受制劑以及給藥時攝入食物的影響。在文獻(xiàn)中，描述了具有高logp值的親脂性化合物可以被吸收至腸細(xì)胞中，以及被摻入腸細(xì)胞內(nèi)部的脂蛋白中。在吸收至腸細(xì)胞之前，化合物必須溶解在gi道中，以及通過不流動水層。為實(shí)現(xiàn)這一點(diǎn)，藥物可以“隱藏”在由脂質(zhì)消化產(chǎn)物和膽汁或者由制劑中存在的表面活性劑形成的膠束中。脂肪酸和甘油單酯同時被攝取，以及重新合成至甘油三酯，該甘油三酯形成脂蛋白的中心。然后，那些脂蛋白從腸細(xì)胞胞吐至管腔中，并且必須擴(kuò)散至淋巴?？梢酝ㄟ^增加脂蛋白的流動來增加該化合物的運(yùn)輸，所述脂蛋白的流動再次取決于腸中脂質(zhì)的量。因?yàn)橹舅岷透视蛦熙υ撐諜C(jī)制是至關(guān)重要的，所以它們必須由食物或由化合物的制劑供應(yīng)。這可以呈脂肪、甘油三酯、甘油單酯或脂肪酸的形式。脂肪需要通過待被吸收的胃和腸中的酶被消化成脂肪酸和甘油單酯。較好的分散成小液滴將通過增加接近酶的脂肪顆粒的表面而有助于消化。在文獻(xiàn)中，已經(jīng)測試了脂肪、甘油酯或脂肪酸的不同組合對淋巴吸收的影響。對于哪種組合是最佳的尚未達(dá)成共識，但是從文獻(xiàn)中，顯然的是脂肪組分以及攝入的脂肪的量起著重要作用。khoo等人(pharm.res.,20,1460-1464,2003)證明配制的僅600mg脂肪組分足以在禁食犬中觸發(fā)gi道中的脂質(zhì)代謝以及誘導(dǎo)化合物鹵泛群的高的淋巴吸收。而且，在制劑中提供的外源脂質(zhì)顯示出誘導(dǎo)內(nèi)源脂質(zhì)的運(yùn)輸，因?yàn)榕c來自制劑的脂質(zhì)相比，發(fā)現(xiàn)5倍流動的脂質(zhì)被運(yùn)輸至淋巴。為成為靶向淋巴吸收的制劑中的成功藥物候選物，化合物必須具有至少5的logp和在脂質(zhì)中的高的溶解度。為滿足這些需求，可需要通過將親脂性部分與母體分子連接的化合物的化學(xué)修飾，以將化合物的親脂性性質(zhì)增加至淋巴運(yùn)輸是可能的程度。修飾的化合物在吸收之后通過在血流或在作用位點(diǎn)的酶切割轉(zhuǎn)化回至初始化合物。然而，滿足這些需求的化合物的選擇將使得其適于淋巴吸收，但不一定限制口服生物利用度的變化性，除非化合物與高脂肪餐一起攝入。十一酸睪酮為用于治療男性性腺功能減退的此類化合物的實(shí)例。當(dāng)口服施用時，睪酮在gi道和肝臟的吸收期間經(jīng)歷大量的首過代謝。因此，睪酮不能以市售的口服產(chǎn)品獲得。因此，已經(jīng)開發(fā)且市售用于口服遞送的諸如十一酸睪酮的睪酮的衍生物。十一酸睪酮(tu)是logp為約8.7的睪酮的親脂性酯前藥。十一酸睪酮被配制在如膠囊的軟明膠膠囊中的蓖麻油/丙二醇單月桂酸酯(293mg混合物)中。然而，來自該制劑的tu的淋巴吸收顯示出高度依賴于膳食脂肪的攝入。因此，該制劑應(yīng)總是與正常進(jìn)餐一起攝入以確保十一酸睪酮的吸收。因?yàn)槲諛O其依賴于食物攝入，所以吸收變得非常多變且經(jīng)常不充分。根據(jù)標(biāo)簽，進(jìn)食狀態(tài)的患者中的十一酸睪酮的口服生物利用度超過禁食狀態(tài)的口服生物利用度的50倍。由于食物影響，口服十一酸睪酮對于具有低食物或低脂肪攝入的患者，如許多年老患者不是合適的療法。因此，該口服制劑的主要缺點(diǎn)之一是吸收的變化性，以及因此不可靠的口服生物利用度和血清水平波動變得低于治療水平，這導(dǎo)致不可靠的功效。乙酸阿比特龍酯被用于治療轉(zhuǎn)移性前列腺癌。api的水溶性較低且logp為5.1?；衔锞哂袑?dǎo)致多變吸收的低滲透性。api以待空腹服用的口服產(chǎn)品市售，因?yàn)閍pi的吸收為高度多變的且在食物攝入后增加。因此，食物的攝入增加藥物的嚴(yán)重副作用的風(fēng)險。ω-3油如甘油三酯、乙酯、游離脂肪酸和它們的衍生物被用于藥物和具有寬范圍的生物益處的膳食補(bǔ)充劑。ω-3油的特征在于具有≥5的高logp值和在脂質(zhì)中的高溶解度。然而，當(dāng)配制在膠囊中時，此類油通常顯示出通過gi道內(nèi)許多不同吸收路徑的不完全且多變的吸收。發(fā)明概述本發(fā)明人已經(jīng)意識到包含長鏈脂肪酸的甘油單酯和/或長鏈脂肪酸的甘油三酯的某些脂肪組分可以支持logp為至少5的化合物，以便在進(jìn)食以及禁食狀態(tài)實(shí)現(xiàn)化合物的淋巴吸收，以及進(jìn)一步實(shí)現(xiàn)高的口服生物利用度且同時低的吸收變化性。本發(fā)明涉及組合物，如藥物組合物，其包含logp為至少5且在媒介物中攜帶足夠的脂肪以在進(jìn)食以及禁食狀態(tài)控制和實(shí)現(xiàn)化合物的淋巴吸收的親脂性化合物。因此，本發(fā)明涉及藥物組合物，其包含logp為至少5的化合物和媒介物，其中所述媒介物包含(a)足以在哺乳動物中實(shí)現(xiàn)淋巴吸收的量的脂肪組分，其中所述脂肪組分選自長鏈脂肪酸的甘油單酯、長鏈脂肪酸的甘油三酯以及長鏈脂肪酸的甘油單酯和甘油三酯。在其它方面，本發(fā)明涉及組合物，其包含logp為至少5的化合物和媒介物，其中所述媒介物包含足以在哺乳動物中實(shí)現(xiàn)淋巴吸收的量的脂肪組分，其中所述脂肪組分選自長鏈脂肪酸的甘油單酯、長鏈脂肪酸的甘油三酯以及長鏈脂肪酸的甘油單酯和甘油三酯。在其它方面，本發(fā)明涉及組合物，其包含logp為至少5的化合物和媒介物，其中所述媒介物包含(a)足以在哺乳動物中實(shí)現(xiàn)淋巴吸收的量的脂肪組分，其中所述脂肪組分選自長鏈脂肪酸的甘油單酯、長鏈脂肪酸的甘油三酯以及長鏈脂肪酸的甘油單酯和甘油三酯，以及(b)片芯組分，其適于優(yōu)化給藥且調(diào)節(jié)靶向淋巴的藥物/媒介物系統(tǒng)的釋放。在另一方面，本發(fā)明涉及組合物，其包含logp為至少5的化合物，其中所述化合物本身包含(a)足以在哺乳動物中實(shí)現(xiàn)淋巴吸收的量的脂肪組分，其中所述脂肪組分選自長鏈脂肪酸的甘油單酯、長鏈脂肪酸的甘油三酯以及長鏈脂肪酸的甘油單酯和甘油三酯，以及(b)片芯組分，其適于優(yōu)化給藥且調(diào)節(jié)靶向淋巴的化合物/媒介物系統(tǒng)的釋放。在其它方面，本發(fā)明涉及組合物，其包含logp為至少5的親脂性化合物和媒介物，其中所述媒介物包含(a)足以在哺乳動物中實(shí)現(xiàn)淋巴吸收的至少500mg的量的脂肪組分，其中所述脂肪組分選自長鏈脂肪酸的甘油單酯、長鏈脂肪酸的甘油三酯以及長鏈脂肪酸的甘油單酯和甘油三酯，其中甘油單酯中的長鏈脂肪酸選自具有14至24個碳原子的脂肪酸鏈，以及甘油三酯中的長鏈脂肪酸選自具有14至24個碳原子的脂肪酸鏈，以及(b)親水性表面活性劑，其中(a):(b)的重量比為約10:1至約1:2。此類組合物通常選自液體、凝膠、顆粒、膠囊或片劑。在一個實(shí)施方案中，組合物為藥物組合物。在另一實(shí)施方案中，組合物為膳食組合物。在組合物的進(jìn)一步實(shí)施方案中，脂肪組分包含長鏈脂肪酸的甘油單酯和甘油三酯，其中甘油三酯：甘油單酯的重量比范圍為約2.8:1至約1:5。在組合物的進(jìn)一步實(shí)施方案中，與無脂肪組分的組合物相比，在禁食狀態(tài)以及進(jìn)食狀態(tài)口服施用后，脂肪組分以足以增強(qiáng)或促進(jìn)化合物的腸淋巴運(yùn)輸?shù)牧看嬖凇Ｔ诮M合物的進(jìn)一步實(shí)施方案中，脂肪組分的量為500mg至1200mg。在組合物的進(jìn)一步實(shí)施方案中，脂肪組分的量為500mg至10g，如1500mg至10g、2000mg至8g、3000mg至7g、4000mg至6g、或2000mg至6g。在進(jìn)一步實(shí)施方案中，組合物展現(xiàn)出至少約0.4，如至少約0.8的auc(0-inf)(禁食)/auc(0-inf)(進(jìn)食))。在組合物的進(jìn)一步實(shí)施方案中，(a):(b)的重量比范圍為約4:1至約1:2。在組合物的進(jìn)一步實(shí)施方案中，甘油單酯中的長鏈脂肪酸選自亞麻酸、油酸、棕櫚酸、亞油酸和硬脂酸。在組合物的進(jìn)一步實(shí)施方案中，甘油三酯中的長鏈脂肪酸選自亞麻酸、油酸、棕櫚酸、亞油酸和硬脂酸。在組合物的進(jìn)一步實(shí)施方案中，包含長鏈脂肪酸的甘油三酯的脂肪組分選自天然來源的油。在一個實(shí)施方案中，天然來源的油選自豆油、橄欖油、芝麻油、紅花油、花生油(peanutoil)、菜籽油、葵花油、椰子油、玉米油、葵花籽油、棉籽油、棕櫚油和花生油(arachisoil)以及它們的任何組合。在組合物的進(jìn)一步實(shí)施方案中，脂肪組分選自橄欖油、豆油、橄欖油和甘油單油酸酯的混合物以及豆油和甘油單油酸酯的混合物。在一個實(shí)施方案中，脂肪組分不包含任何甘油三酯，而僅包含甘油單酯，如甘油單油酸酯。在組合物的進(jìn)一步實(shí)施方案中，在25℃和60％相對濕度儲存2年后，至少約95％重量的親脂性化合物存在于組合物中。在組合物的進(jìn)一步實(shí)施方案中，基于組合物的100％的總重量，親脂性化合物以約0.5重量％至約60重量％，通常約01重量％至約30重量％的量存在。在組合物的進(jìn)一步實(shí)施方案中，媒介物為自乳化。在進(jìn)一步實(shí)施方案中，組合物在純凈水中稀釋后形成d50小于約200微米的液滴。在一個實(shí)施方案中，液滴的d50小于約150微米，如小于約100微米、如小于約40微米、小于約20微米、小于約10微米或小于約5微米。在組合物的進(jìn)一步實(shí)施方案中，親脂性化合物在諸如片芯的固體芯中。在一個實(shí)施方案中，媒介物被吸附至固體芯中。在進(jìn)一步實(shí)施方案中，媒介物被吸附至片芯中。在另一實(shí)施方案中，將親脂性化合物溶解在媒介物中并且吸附至固體芯中。在進(jìn)一步實(shí)施方案中，將親脂性化合物溶解在媒介物中并且吸附至片芯中。在進(jìn)一步實(shí)施方案中，組合物為具有固體芯的片劑，所述固體芯包含logp為至少5的親脂性化合物和被吸附至固體芯中的媒介物，其中所述媒介物包含：(a)足以在哺乳動物中實(shí)現(xiàn)淋巴吸收的至少500mg的量的脂肪組分，其中所述脂肪組分選自長鏈脂肪酸的甘油單酯、長鏈脂肪酸的甘油三酯以及長鏈脂肪酸的甘油單酯和甘油三酯，其中甘油單酯中的長鏈脂肪酸選自具有14至24個碳原子的脂肪酸鏈，以及甘油三酯中的長鏈脂肪酸選自具有14至24個碳原子的脂肪酸鏈，以及(b)親水性表面活性劑，其中(a):(b)的重量比為約10:1至約1:2；其中與在所述固體芯中無媒介物組分的組合物相比，在禁食狀態(tài)以及進(jìn)食狀態(tài)口服施用后，脂肪組分以足以增強(qiáng)或促進(jìn)化合物的腸淋巴運(yùn)輸?shù)牧看嬖凇Ｔ谝粋€實(shí)施方案中，將親脂性化合物溶解在媒介物中并且吸附至固體芯中。在另一實(shí)施方案中，將親脂性化合物部分或完全地配制在固體芯中，然后媒介物被吸附至固體芯中。在組合物的進(jìn)一步實(shí)施方案中，固體芯具有至少30％體積，如至少40％體積、如至少50％體積、如至少55％體積、如至少60％體積、例如30％體積至60％體積、或40％體積至55％體積的孔隙率。此類具有高孔隙率的固體芯的實(shí)例描述在例如歐洲專利申請ep1765297中。特別有用的組合物為固體芯，其中所述固體芯包含總的無親脂性化合物的組合物的至少40重量％的量的二氧化硅。當(dāng)組合物選自固體芯時，此類芯通常為具有20n至150n硬度的壓縮或模制片芯。在組合物的進(jìn)一步實(shí)施方案中，親水性表面活性劑選自親水-親脂平衡(hlb)值為10或更高的親水性表面活性劑。通常，親水性表面活性劑選自氫化蓖麻油乙氧基化物、聚山梨醇酯以及它們的任何組合。在組合物的進(jìn)一步實(shí)施方案中，親脂性化合物選自乙酸阿比特龍酯、阿維a、烯丙雌醇、α生育酚、胺碘酮(amidarone)、阿瑞匹坦、阿托伐他汀、貝沙羅汀、溴隱亭、坎地沙坦、西那卡塞、氯米芬、二乙基己烯雌酚、雙高-γ-亞油酸、依巴斯汀、麥角鈣化醇、非諾貝特、夫西地酸(fucidicacid)、鹵泛群、厄貝沙坦、異維a酸、伊曲康唑、拉帕替尼、利拉魯肽、氯雷他定、癸酸諾龍、奈非那韋、奧美沙坦、奧利司他、泊沙康唑、普羅布考、雷洛昔芬、利托那韋、他莫昔芬、替米沙坦、替普瑞酮、替拉那韋、纈沙坦和珠氯噻醇。這些化合物各自構(gòu)成單個實(shí)施方案，并且可以被選為本發(fā)明的任何上述實(shí)施方案和方面中的特定親脂性化合物，諸如例如，乙酸阿比特龍酯。在組合物的進(jìn)一步實(shí)施方案中，親脂性化合物選自這樣的化合物，其已經(jīng)通過連接親脂性部分進(jìn)行修飾以將親脂性化合物的親脂性增加至至少logp為至少5，從而使其適于淋巴吸收。通常，化合物為前藥，如酯或酰胺。此類前藥的實(shí)例選自紫杉醇二十二碳六烯酯、紫杉醇十一酸酯、紫杉醇油酸酯和紫杉醇硬脂酸酯；與呈酰胺形式的具有至少20個碳原子的脂肪酸共價連接的奧曲肽；經(jīng)由肽中存在的脂肪族或芳香族羥基與脂肪酸酯共價連接的亮丙瑞林；經(jīng)由酚芳香族羥基與脂肪酸酯共價連接的丙泊酚；以及十一酸睪酮。這些修飾的化合物各自構(gòu)成單個實(shí)施方案，并且可以被選為本發(fā)明的任何上述實(shí)施方案和方面中的特定親脂性化合物，諸如例如，紫杉醇二十二碳六烯酯。在特定實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及用于治療癌癥，如前列腺癌，例如去勢抵抗性前列腺癌的組合物，其包含乙酸阿比特龍酯和媒介物，其中所述媒介物包含：(a)足以在哺乳動物中實(shí)現(xiàn)淋巴吸收的至少500mg的量的脂肪組分，其中所述脂肪組分選自長鏈脂肪酸的甘油單酯、長鏈脂肪酸的甘油三酯以及長鏈脂肪酸的甘油單酯和甘油三酯，其中甘油單酯中的長鏈脂肪酸選自具有14至24個碳原子的脂肪酸鏈，以及甘油三酯中的長鏈脂肪酸選自具有14至24個碳原子的脂肪酸鏈，以及(b)親水性表面活性劑，其中(a):(b)的重量比為約10:1至約1:2。在另一特別實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及用于治療癌癥，如乳腺癌、卵巢癌、非小細(xì)胞肺癌(nsclc)和前列腺癌的組合物，其包含紫杉醇前藥(如紫杉醇二十二碳六烯酯、紫杉醇十一酸酯、紫杉醇油酸酯和紫杉醇硬脂酸酯)和媒介物，其中所述媒介物包含：(a)足以在哺乳動物中實(shí)現(xiàn)淋巴吸收的至少500mg的量的脂肪組分，其中所述脂肪組分選自長鏈脂肪酸的甘油單酯、長鏈脂肪酸的甘油三酯以及長鏈脂肪酸的甘油單酯和甘油三酯，其中甘油單酯中的長鏈脂肪酸選自具有14至24個碳原子的脂肪酸鏈，以及甘油三酯中的長鏈脂肪酸選自具有14至24個碳原子的脂肪酸鏈，以及(b)親水性表面活性劑，其中(a):(b)的重量比為約10:1至約1:2。在其它方面，本發(fā)明涉及用于治療諸如人的哺乳動物中的癌癥的方法，其包括施用包含紫杉醇前藥，如紫杉醇二十二碳六烯酯、紫杉醇十一酸酯、紫杉醇油酸酯和紫杉醇硬脂酸酯以及媒介物的組合物，其中所述媒介物包含(a)足以在哺乳動物中實(shí)現(xiàn)淋巴吸收的至少500mg的量的脂肪組分，其中所述脂肪組分選自長鏈脂肪酸的甘油單酯、長鏈脂肪酸的甘油三酯以及長鏈脂肪酸的甘油單酯和甘油三酯，其中甘油單酯中的長鏈脂肪酸選自具有14至24個碳原子的脂肪酸鏈，以及甘油三酯中的長鏈脂肪酸選自具有14至24個碳原子的脂肪酸鏈，以及(b)親水性表面活性劑，其中(a):(b)的重量比為約10:1至約1:2，其中組合物對治療所述癌癥是有效的。在其它方面，本發(fā)明涉及用于治療諸如人的哺乳動物中的癌癥的方法，其包括施用包含乙酸阿比特龍酯和媒介物的組合物，其中所述媒介物包含(a)足以在哺乳動物中實(shí)現(xiàn)淋巴吸收的至少500mg的量的脂肪組分，其中所述脂肪組分選自長鏈脂肪酸的甘油單酯、長鏈脂肪酸的甘油三酯以及長鏈脂肪酸的甘油單酯和甘油三酯，其中甘油單酯中的長鏈脂肪酸選自具有14至24個碳原子的脂肪酸鏈，以及甘油三酯中的長鏈脂肪酸選自具有14至24個碳原子的脂肪酸鏈，以及(b)親水性表面活性劑，其中(a):(b)的重量比為約10:1至約1:2，其中所述組合物對治療所述癌癥是有效的。在其它方面，本發(fā)明涉及包含ω-3油和/或ω-6油以及媒介物的組合物，其中所述媒介物包含(a)足以在哺乳動物中實(shí)現(xiàn)淋巴吸收的至少500mg的量的脂肪組分，其中所述脂肪組分選自長鏈脂肪酸的甘油單酯、長鏈脂肪酸的甘油三酯以及長鏈脂肪酸的甘油單酯和甘油三酯，其中甘油單酯中的長鏈脂肪酸選自具有14至24個碳原子的脂肪酸鏈，以及甘油三酯中的長鏈脂肪酸選自具有14至24個碳原子的脂肪酸鏈，以及(b)親水性表面活性劑，其中(a):(b)的重量比為約10:1至約1:2。在一個實(shí)施方案中，ω-3油和/或ω-6油選自ω-3油。在另一實(shí)施方案中，ω-3油和/或ω-6油選自ω-6油。在另一實(shí)施方案中，ω-3油和/或ω-6油選自ω-3油和ω-6油的混合物。其它實(shí)施方案可以選自與以上包含logp為至少5的親脂性化合物的組合物的方面有關(guān)的任何上述實(shí)施方案及其技術(shù)人員所理解的實(shí)施方案。在其它方面，本發(fā)明涉及片劑，其包含(i)固體芯，以及(ii)含有ω-3油和媒介物的組合物，其中所述媒介物包含(a)足以在哺乳動物中實(shí)現(xiàn)淋巴吸收的至少500mg的量的脂肪組分，其中所述脂肪組分選自長鏈脂肪酸的甘油單酯、長鏈脂肪酸的甘油三酯以及長鏈脂肪酸的甘油單酯和甘油三酯，其中甘油單酯中的長鏈脂肪酸選自具有14至24個碳原子的脂肪酸鏈，以及甘油三酯中的長鏈脂肪酸選自具有14至24個碳原子的脂肪酸鏈，以及(b)親水性表面活性劑，其中(a):(b)的重量比為約10:1至約1:2；其中所述固體芯包含二氧化硅，并且其中包含ω-3油和媒介物的組合物被吸附至所述固體芯中。其它實(shí)施方案可以選自與以上包含logp為至少5的親脂性化合物的組合物的方面有關(guān)的任何上述實(shí)施方案及其技術(shù)人員所理解的實(shí)施方案。在其它方面，本發(fā)明涉及片劑，其包含(i)固體芯，以及(ii)包含ω-3油和含有親水性表面活性劑的媒介物的組合物；其中所述固體芯包含二氧化硅，并且其中包含ω-3油和媒介物的組合物被吸附至固體芯中。其它實(shí)施方案可以選自與以上包含logp為至少5的親脂性化合物的組合物的方面有關(guān)的任何上述實(shí)施方案及其技術(shù)人員所理解的實(shí)施方案。在另一實(shí)施方案中，ω-3油：表面活性劑的重量比范圍為約3:2至約10:1。在其它方面，本發(fā)明涉及包含固體芯和ω-3油的片劑，其中所述固體芯包含二氧化硅，并且其中該ω-3油被吸附至該固體芯中。在一個實(shí)施方案中，該固體芯具有至少30％體積、如至少40％體積、如至少50％體積、如至少55％體積、如至少60％體積、例如30％體積至60％體積或40％體積至55％體積的孔隙率。在特別有用的片劑中，二氧化硅以總的不含ω-3油的組合物的至少40重量％的量存在。在包含固體芯的片劑的進(jìn)一步實(shí)施方案中，與未吸附至該固體芯的組合物或ω-3油相比，在禁食狀態(tài)以及進(jìn)食狀態(tài)口服施用后，固體芯增強(qiáng)或促進(jìn)ω-3油的腸淋巴運(yùn)輸。在一個實(shí)施方案中，基于固體芯的100％的總重量，ω-3油以約0.5重量％至約80重量％并且通常約30重量％至約60重量％的量存在。在其它方面，本發(fā)明涉及包含固體芯的片劑，其中該固體芯包含二氧化硅和改善二氧化硅的差的可壓縮性以能夠產(chǎn)生高水平的二氧化硅片劑而不會破裂和封端的適當(dāng)?shù)馁x形劑。優(yōu)選地，適當(dāng)?shù)馁x形劑選自羥丙甲纖維素100cps、麥芽糖糊精和低取代的羥丙基纖維素。在一個實(shí)施方案中，片劑沒有任何液體組分和任何藥物化合物或ω-3油。在另一實(shí)施方案中，固體芯具有至少30％體積、如至少40％體積、如至少50％體積、如至少55％體積、如至少60％體積、例如30％體積至60％體積或40％體積至55％體積的孔隙率。在進(jìn)一步實(shí)施方案中，固體芯還包含抗氧化劑，例如但不限于α-生育酚、γ-生育酚、抗壞血酸棕櫚酸酯、抗壞血酸、丁基化羥基甲苯、丁基化羥基苯甲醚、檸檬酸或沒食子酸丙酯。本發(fā)明的其它目標(biāo)和優(yōu)勢將從下述描述和權(quán)利要求中顯現(xiàn)。發(fā)明詳述推測用與單劑量制劑相關(guān)的少量脂質(zhì)是否能夠?qū)崿F(xiàn)具有高的logp和在甘油三酯中具有高溶解度的親脂性化合物的有效的淋巴吸收?？梢砸詢煞N方式實(shí)現(xiàn)改善親脂性化合物的淋巴吸收。脂肪組分至膠束的增溶可以通過適當(dāng)選擇的表面活性劑來實(shí)現(xiàn)。增溶將改善脂肪的消化速率以及經(jīng)不流動水層運(yùn)輸?shù)闹竞陀H脂性化合物的量。親脂性化合物和制劑的增溶為本發(fā)明技術(shù)概念的一部分。而且，脂肪組分的適當(dāng)選擇為本發(fā)明技術(shù)概念的一部分，該脂肪組分觸發(fā)gi道中的脂質(zhì)代謝并且誘導(dǎo)親脂性化合物釋放進(jìn)入淋巴系統(tǒng)。來自khoo等人(pharm.res.,20,1460-1464,2003)與schnabel等人(clinendocrin.66,579-585,2007)所記錄數(shù)據(jù)之間的對比已經(jīng)使得本發(fā)明人意識到如果系統(tǒng)控制淋巴攝取，則脂肪組分和脂肪的量均是重要的參數(shù)。脂肪的量是一個問題，特別是如果親脂性化合物是在禁食狀態(tài)攝入，以及如果脂肪組分不是最佳的或者量太少，則吸收的變化是預(yù)期結(jié)果。最可能的是，與親脂性化合物的當(dāng)前制劑相比，基于摻入較大量的選定的增溶劑和脂肪的有效制劑導(dǎo)致生物利用度的增加和/或變化性的降低。而且，具有控制淋巴攝取的制劑將避免對同時食物攝入的需求。本發(fā)明涉及包含logp為至少5的化合物和媒介物的組合物，其中所述媒介物包含(a)足以在哺乳動物中控制和實(shí)現(xiàn)淋巴吸收的量的脂肪組分，其中所述脂肪組分選自長鏈脂肪酸的甘油單酯、長鏈脂肪酸的甘油三酯以及長鏈脂肪酸的甘油單酯和甘油三酯?？梢赃m合于根據(jù)本發(fā)明的制劑的logp為至少5的化合物的實(shí)例包括但不限于以下：乙酸阿比特龍酯、阿維a、烯丙雌醇、α生育酚、胺碘酮、阿瑞匹坦、阿托伐他汀、貝沙羅汀、溴隱亭、坎地沙坦、西那卡塞、氯米芬、二乙基己烯雌酚、雙高-γ-亞油酸、依巴斯汀、麥角鈣化醇、非諾貝特、夫西地酸、鹵泛群、厄貝沙坦、異維a酸、伊曲康唑、拉帕替尼、利拉魯肽、氯雷他定、癸酸諾龍、奈非那韋、奧美沙坦、奧利司他、泊沙康唑、普羅布考、雷洛昔芬、利托那韋、他克莫司、他莫昔芬、替米沙坦、替普瑞酮、替拉那韋、纈沙坦、珠氯噻醇。親脂性化合物可以呈游離酸、游離堿或鹽形式，并且在治療有效的情況下，可以使用親脂性化合物的混合物。在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及包含這樣的化合物的組合物，所述化合物必須例如，通過連接親脂性部分進(jìn)行修飾以將化合物的親脂性增加至至少logp為至少5，從而使其適于淋巴攝取。此類親脂性部分可以呈酯或酰胺形式。吸收后，結(jié)合部分通過內(nèi)源肽酶切割或通過羥化酶水解，從而將活性分子釋放至血流或治療作用位點(diǎn)。組合物還包含媒介物，其中所述媒介物包含(a)足以在哺乳動物中控制和實(shí)現(xiàn)淋巴吸收的量的脂肪組分，其中所述脂肪組分選自長鏈脂肪酸的甘油單酯、長鏈脂肪酸的甘油三酯以及長鏈脂肪酸的甘油單酯和甘油三酯。紫杉醇為可以被酯化以在該組合物中獲得對于淋巴吸收足夠高的親脂性的logp小于5的化合物的實(shí)例。此類酯的實(shí)例不限于二十二碳六烯酯、十一酸酯、油酸酯和硬脂酸酯。丙泊酚為可以被酯化成脂肪酸酯，例如但不限于丙泊酚-乙酸酯、丙泊酚-十一酸酯、丙泊酚棕櫚酸酯、丙泊酚油酸酯、丙泊酚-二十二碳己酸酯(docosahexexoate)和丙泊酚-二十碳戊酸酯的化合物的另一實(shí)例。睪酮為可以被酯化以在該組合物中獲得對于淋巴吸收足夠高的親脂性的logp小于5的另一化合物的實(shí)例。此類酯的實(shí)例不限于十一酸酯、棕櫚酸酯和油酸酯。必須進(jìn)行修飾的另一組化合物是可以為親脂性的利用酯或酰胺修飾的肽。與肽連接的親脂性部分的大小和長度可以變化以獲得該化合物的足夠的親脂性。奧曲肽是logp為大約1的相對親水的小肽的實(shí)例。通過連接呈酰胺形式的具有至少20個碳原子的脂肪酸，獲得了logp為至少5的化合物。另一實(shí)例是logp為約3的九肽亮丙瑞林，其中脂肪酸酯可以在提供的logp為至少5的肽中存在的脂肪族或芳香族羥基上形成。在本發(fā)明的另一實(shí)施方案中，組合物包含logp為至少5的化合物，其為ω-3或ω-6油或它們的混合物，如甘油三酯、游離ω-3-脂肪酸、ω-3-脂肪酸乙酯、它們的鹽或衍生物。組合物還包含媒介物，其中所述媒介物包含(a)足以在哺乳動物中控制和實(shí)現(xiàn)淋巴吸收的量的脂肪組分，其中所述脂肪組分選自長鏈脂肪酸的甘油單酯、長鏈脂肪酸的甘油三酯、以及長鏈脂肪酸的甘油單酯和甘油三酯。ω-3-脂肪酸的實(shí)例為但不限于α-亞麻酸(ala)、二十碳五烯酸(epa)、二十二碳六烯酸(dha)，以及ω-6脂肪酸的實(shí)例為γ-亞麻酸(gla)。ω-3脂肪酸乙酯的實(shí)例為但不限于epa乙酯：(全部-z)-5,8,11,14,17-二十碳五烯酸乙酯和dha乙酯：(全部-z)-4,7,10,13,16,19-二十二碳六烯酸乙酯。這些ω-3油各自構(gòu)成單個實(shí)施方案并且可以被選為本發(fā)明的任何上述實(shí)施方案和方面中的特定親脂性化合物或ω-3油，諸如例如ala。這些ω-6油各自構(gòu)成單個實(shí)施方案并且可以被選為本發(fā)明的任何上述實(shí)施方案和方面中的特定親脂性化合物或ω-6油，諸如例如，gla。在實(shí)施方案中，媒介物還包含(b)親水性表面活性劑，其中(a):(b)的重量比為約10:1至約1:2，如約4:1至約1:2。(a):(b)的重量比范圍可以為約40:60至約80:20，如約50:50至約70:30。在一個實(shí)施方案中，(a):(b)的比率范圍為約55:45至約65:35，如約60:40。親水性表面活性劑可以為本文所述的任一個。合適的親水性表面活性劑包含氫化蓖麻油乙氧基化物(如聚氧乙烯35蓖麻油)、聚山梨醇酯(如聚山梨醇酯80)或親水-親脂平衡(hlb)值為10或更高的任何其它親水性表面活性劑以及任何前述的任何組合。在另一實(shí)施方案中，脂肪組分還包含長鏈脂肪酸的甘油三酯，其中甘油三酯與甘油單酯的重量比范圍為約2.8:1至約1:5。當(dāng)脂肪組分中存在一個或多個甘油三酯時，甘油三酯與甘油單酯的比率范圍可以為，例如，約2:1至約1:5，如約3:2至約1:4。在一個實(shí)施方案中，比率為約1:1至約1:3。在進(jìn)一步實(shí)施方案中，與不含脂肪組分的組合物相比，在禁食狀態(tài)以及進(jìn)食狀態(tài)口服施用后，脂肪組分以足以增強(qiáng)或促進(jìn)親脂性化合物的腸淋巴運(yùn)輸?shù)牧看嬖?。在進(jìn)一步實(shí)施方案中，脂肪組分的量為至少約500mg，如至少600mg、至少700mg、至少800mg、至少1000mg、如約500mg至約1000mg。在組合物的進(jìn)一步實(shí)施方案中，脂肪組分的量為500mg至10g，如1500mg至10g、2000mg至8g、3000mg至7g、4000mg至6g或2000mg至6g。本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的是，大量的脂肪可能必須以不止一種組合物施用，這清楚地表明，例如2400mg脂肪可以優(yōu)選以6劑量的每次400mg脂肪施用，或以3劑量的每次800mg脂肪施用。因此，本發(fā)明的組合物意指通常包含總計至少500mg脂肪，例如各自含有100mg脂肪的5個膠囊或者例如，各自含有400mg脂肪的6個膠囊的一種或多種組合物。在進(jìn)一步實(shí)施方案中，組合物展現(xiàn)出至少約0.4的auc(0-inf)(禁食)/auc(0-inf)(進(jìn)食))。本組合物展現(xiàn)出增強(qiáng)的生物利用度和降低的食物影響。不受理論的束縛或限制，認(rèn)為制劑經(jīng)由控制和增強(qiáng)通過腸淋巴系統(tǒng)而非通過門脈循環(huán)的親脂性化合物的吸收實(shí)現(xiàn)了該結(jié)果。在優(yōu)選的實(shí)施方案中，制劑展現(xiàn)出至少約0.4的auc0-inf(禁食)/auc0-inf(進(jìn)食)(即，auc(0-inf)(禁食)/auc(0-inf)(進(jìn)食))。在進(jìn)一步優(yōu)選的實(shí)施方案中，制劑展現(xiàn)出至少約0.6、至少約0.7或至少約0.8的auc0-inf(禁食)/auc0-inf(進(jìn)食)。甘油單酯和甘油三酯中的長鏈脂肪酸可以具有的長度范圍為14至24個碳原子。在進(jìn)一步實(shí)施方案中，甘油單酯中的長鏈脂肪酸選自具有14至24個碳原子，如16至20個碳原子的脂肪酸鏈。在進(jìn)一步實(shí)施方案中，甘油三酯中的長鏈脂肪酸選自具有14至24個碳原子，如16至20個碳原子的脂肪酸鏈。甘油單酯和甘油三酯的合適的脂肪酸包括但不限于(a)亞油酸(18:2)、(b)油酸(18:1)、(c)棕櫚酸(16)、(d)亞油酸(18:3)和(e)硬脂酸(18:0)。(先前句子中的括號內(nèi)的第一數(shù)字是指脂肪酸鏈中碳原子的數(shù)目，以及第二數(shù)字是指不飽和度(例如，1是指1個雙鍵)。)。當(dāng)甘油三酯存在于脂肪組分中時，它們通?？梢砸杂痛嬖?。在進(jìn)一步實(shí)施方案中，包含長鏈脂肪酸的甘油三酯的脂肪組分選自油，如豆油、橄欖油、芝麻油、紅花油或它們的任何組合。有時，脂肪組分不包含任何甘油三酯，而僅包含甘油單酯，如甘油單油酸酯。在另一實(shí)施方案中，脂肪組分包含甘油單酯和甘油三酯。在進(jìn)一步實(shí)施方案中，脂肪組分選自橄欖油。在進(jìn)一步實(shí)施方案中，脂肪組分選自豆油。在進(jìn)一步實(shí)施方案中，脂肪組分選自ω3油。在進(jìn)一步實(shí)施方案中，脂肪組分選自橄欖油和甘油單油酸酯的混合物。在進(jìn)一步實(shí)施方案中，脂肪組分選自豆油和甘油單油酸酯的混合物。在進(jìn)一步實(shí)施方案中，脂肪組分選自ω3油和甘油單油酸酯。媒介物制劑可以為液體，并且當(dāng)引入水介質(zhì)時，其也可以為自乳化。在某些實(shí)施方案中，組合物在純凈水中稀釋后形成d50小于約50μm的液滴。在進(jìn)一步實(shí)施方案中，組合物在純凈水中稀釋后形成d50小于約200微米、如小于約150微米、如小于約100微米、如小于約40微米、如小于約20微米、小于約10微米或小于約5微米的液滴，如d50范圍為約0.01μm至約200μm，如約0.1μm至約40μm的液滴。在進(jìn)一步實(shí)施方案中，親脂性化合物在諸如片芯的固體芯中。在進(jìn)一步實(shí)施方案中，媒介物被吸附至固體芯中。當(dāng)組合物呈片劑形式時，可以任選地將親脂性化合物溶解在媒介物中，或者可以任選地將親脂性化合物完全地或部分地包含在片芯中，然后進(jìn)行媒介物的吸附。在實(shí)施方案中，將親脂性化合物溶解在媒介物中并且吸附至固體芯中。當(dāng)劑型為固體時，其可以為具有約20n至約150n的硬度的壓縮或模制片劑。在進(jìn)一步實(shí)施方案中，親脂性化合物(logp為至少5)為前藥，如酯或酰胺。本發(fā)明的組合物可以選自液體、凝膠、顆粒、膠囊或片劑。在一個實(shí)施方案中，組合物，例如口服，可以為液體。在此類情況下，親脂性化合物溶解在媒介物中。在另一實(shí)施方案中，組合物，例如口服，為膠囊，并且在該情況下，親脂性化合物溶解在媒介物中并且被裝填至軟膠囊或硬膠囊中。在其它方面，本發(fā)明涉及包含本發(fā)明的藥物組合物的口服劑型，如固體口服劑型。可以將組合物摻入如以下所討論的具有吸附劑的固體口服劑型中?？梢詫⒒衔锶芙庠诿浇槲镏?，或者可以將其完全地或部分地添加至組合物中，然后，將其壓縮成片劑。此外，諸如片芯的固體芯的吸收可以在胃腸道內(nèi)延遲seed系統(tǒng)的釋放中是有益的。當(dāng)自乳化藥物遞送系統(tǒng)配制在膠囊中時，自乳化藥物遞送系統(tǒng)通常在口服攝入之后立即釋放，然而，當(dāng)自乳化藥物遞送系統(tǒng)被吸附至片芯中時，自乳化藥物遞送系統(tǒng)的溶出有所修飾和延遲。當(dāng)比較來自膠囊或片劑的自乳化藥物遞送系統(tǒng)的溶出曲線時，可以觀察到該效果。驚人地，片劑降低自乳化藥物遞送系統(tǒng)的釋放速率，也有助于降低吸收中的變化性，因此有助于吸收曲線進(jìn)一步成為幾乎獨(dú)立于食物攝取。這對于具有窄治療窗的化合物是特別重要且有用的性質(zhì)。即使沒有最初溶解在自乳化藥物遞送系統(tǒng)中的活性化合物，也已經(jīng)顯示出具有片芯作為劑型的益處。當(dāng)化合物為液體并且劑型中需要高的化合物負(fù)載時，這是特別有用的，并且特別是對于如ω3脂肪酸、甘油三酯、乙酯以及它們的衍生物而言，與當(dāng)以常規(guī)膠囊給藥時相比，可以通過給藥吸附在片劑中的油來實(shí)現(xiàn)較高的吸收和較低的變化性以及魚腥味或打嗝(burbs)的消除。另一實(shí)施方案為口服片劑，其包含(i)吸附賦形劑，(ii)任選地粘合劑或釋放增強(qiáng)劑，(iii)任選地崩解劑或其它標(biāo)準(zhǔn)片劑賦形劑，(iv)本發(fā)明的組合物。固體口服劑型可以通過以下制備：制備吸附賦形劑和任選地粘合劑的顆粒劑，制備包含吸附賦形劑、任選地粘合劑、任選地釋放增強(qiáng)劑、任選地崩解劑和任選地其它正常片劑賦形劑(粘合劑、潤滑劑、流動增強(qiáng)劑等)的片劑，以及將化合物在媒介物中的混合物吸附至片劑中，直至親脂性化合物被吸附至吸附容量的例如約50％或更多(例如，70％或更多)?？梢酝ㄟ^將片劑放置在含過量親脂性化合物的媒介物中保持足夠的時間量進(jìn)行吸附。在實(shí)施方案中，在壓力下進(jìn)行吸附。吸附化合物的時間段可以為約15分鐘至約10小時。另一實(shí)施方案為通過向哺乳動物對象口服施用本發(fā)明的固體口服劑型或口服藥物制劑經(jīng)由淋巴運(yùn)輸系統(tǒng)將化合物遞送至體循環(huán)的方法。優(yōu)選地，固體口服劑型包含至少約300mg(例如，至少約400mg、至少約500mg、至少約550mg或至少約600mg)的長鏈脂質(zhì)，其為長鏈脂肪酸的甘油單酯、長鏈脂肪酸的甘油三酯或長鏈脂肪酸的甘油單酯和甘油三酯。在進(jìn)一步實(shí)施方案中，固體口服劑型中長鏈脂質(zhì)的總含量范圍為約600mg至約800mg，如約600mg至約700mg。固體口服劑型的典型實(shí)施方案包含(a)含有吸附劑二氧化硅的固體載體；以及(b)含有在媒介物中的親脂性化合物的混合物，所述媒介物包含(a)足以在哺乳動物中實(shí)現(xiàn)淋巴吸收的量的脂肪組分，其中脂肪組分包含長鏈脂肪酸的甘油單酯，以及(ii)任選地，一個或多個親水性表面活性劑，其中(ai)該混合物被吸附至多孔二氧化硅中，以及(bi)固體口服劑型包含約600mg至約1000mg長鏈脂質(zhì)(例如，約600mg至約800mg)。如本文所說明的，可以施用本發(fā)明的藥物組合物以便避免在進(jìn)食狀態(tài)口服施用化合物的需求。在其它方面，本發(fā)明涉及制備本發(fā)明的組合物的方法，其包括將親脂性化合物與媒介物一起配制，其中所述媒介物包含(a)足以在哺乳動物中實(shí)現(xiàn)淋巴吸收的至少500mg的量的脂肪組分，其中所述脂肪組分選自長鏈脂肪酸的甘油單酯、長鏈脂肪酸的甘油三酯以及長鏈脂肪酸的甘油單酯和甘油三酯，其中甘油單酯中的長鏈脂肪酸選自具有14至24個碳原子的脂肪酸鏈，以及甘油三酯中的長鏈脂肪酸選自具有14至24個碳原子的脂肪酸鏈，以及(b)親水性表面活性劑，其中(a):(b)的重量比為約10:1至約1:2，使得在進(jìn)食或禁食狀態(tài)中組合物的口服施用促進(jìn)化合物通過淋巴運(yùn)輸系統(tǒng)遞送至體循環(huán)。本發(fā)明的固體口服劑型可以提供許多優(yōu)于用于在對象內(nèi)遞送化合物的常規(guī)方法的優(yōu)勢。例如，包含本發(fā)明的組合物的固體口服劑型可以提供親脂性化合物的充分的口服生物利用度并且同時低的吸收變化性，而不管對象是否處于進(jìn)食或禁食狀態(tài)。因此，在所述的治療方法中，可以在進(jìn)食或禁食狀態(tài)均施用固體口服劑型。在由于食物吸收的變化性能夠提供嚴(yán)重副作用的風(fēng)險或不充足的藥物水平的情況下，當(dāng)施用窄的治療指數(shù)藥物(親脂性化合物)時，這是一種特別的優(yōu)勢。當(dāng)治療老年人群時，這也是一種優(yōu)勢，所述老年人群通常不能進(jìn)食足夠量的脂肪以實(shí)現(xiàn)令人滿意的藥物吸收，所述藥物吸收依賴于待吸收的食物攝入。本發(fā)明的固體口服劑型可以基本上避免化合物經(jīng)由門脈血傳遞至肝臟。這對于當(dāng)通過gi道屏障或?yàn)閜-gp外排泵的底物并且因此不能以實(shí)現(xiàn)治療藥物水平的充足的量通過門靜脈被吸收的經(jīng)歷快代謝的化合物或者對于具有高的首過代謝，從而使得充足的吸收變得不可能的藥物是一種優(yōu)勢。片劑形式的制劑可具有若干優(yōu)勢，其包括降低的食物影響、包含功能性包衣的可能性、氧保護(hù)、靶向釋放、使用與膠囊不相容的賦形劑、較簡單的制備方法以及使用標(biāo)準(zhǔn)設(shè)備?；衔镉H脂性化合物可以為如以上所說明的前藥或藥物的鹽?；衔飸?yīng)具有至少5的logp。如以上所說明的，化合物可以溶解在媒介物中，然后被吸附至固體口服劑型的固體吸附劑中，或者化合物可以溶解在媒介物中，然后被填充至膠囊中。在典型的實(shí)施方案中，口服劑型包含部分或完全地?fù)饺肫局械幕衔镆约拔絼?，并且媒介物被吸附至該片芯中以產(chǎn)生固體口服劑型。吸附的媒介物可以為不含或含有一些溶解的化合物。在另一實(shí)施方案中，化合物本身沒有溶解在吸附至固體口服劑型中的媒介物中。當(dāng)api(親脂性化合物)為液體并且劑型中需要高的藥物負(fù)載時，這是特別有用的，并且特別是對于化合物，如ω3脂肪酸、甘油三酯、乙酯以及它們的衍生物而言，與當(dāng)以常規(guī)膠囊給藥時相比，可以通過給藥吸附在片劑中的油來實(shí)現(xiàn)較高的吸收和較低的變化性以及魚腥味或打嗝的消除。媒介物媒介物可以由本文所說明的脂質(zhì)(甘油單酯和/或甘油三酯)和任選地親水性表面活性劑組成。如果沒有另外指示，脂質(zhì)應(yīng)理解為指飽和的、單不飽和的和多不飽和脂肪酸以及它們的衍生物。衍生物包括酯，如甘油單酯、甘油二酯和甘油三酯以及磷脂或其它甘油酯。脂質(zhì)可以由c14至c24的長鏈脂肪酸或其衍生物組成，這表明從脂肪酸鏈中的14個碳原子直至脂肪酸鏈中的24個碳原子。脂肪酸可以為飽和的、單不飽和的或多不飽和脂肪酸或它們的衍生物。脂肪酸或甘油酯中的各鏈可以具有，例如，0、1、2或3個雙鍵。術(shù)語“長鏈脂質(zhì)”是指長鏈(即，c14或更大，如c14-c24或c16-c18)脂肪酸以及長鏈脂肪酸的衍生物。針對媒介物的合適脂質(zhì)的實(shí)例包括刺激內(nèi)源脂質(zhì)產(chǎn)生的那些，如美國專利第6,096,338號中所述的那些，所述專利的全部內(nèi)容通過引用并入本文。脂質(zhì)可以用呈天然來源的油形式的親脂性化合物配制，所述天然來源的油如豆油、橄欖油、花生油、菜籽油、葵花油、椰子油、玉米油、葵花籽油、棉籽油、棕櫚油、花生油、紅花油、ω3油或它們的組合。其它合適的脂質(zhì)包括但不限于前述油類的甘油單酯和甘油二酯、甘油單油酸酯、甘油單亞油酸酯以及任何前述的任何組合。脂質(zhì)可以單獨(dú)使用或與一種或多種組合使用。在一個實(shí)施方案中，單獨(dú)的或與表面活性劑組合的脂質(zhì)刺激內(nèi)源脂質(zhì)的產(chǎn)生或在其他方面增強(qiáng)或促進(jìn)藥物或藥物衍生物的淋巴運(yùn)輸。例如，媒介物可以選自長鏈脂質(zhì)以及長鏈脂質(zhì)與親水性表面活性劑的組合?？蛇m合的表面活性劑的實(shí)例包括甘油單酯或甘油二酯的酯類(如乙酸酯、琥珀酸酯、乳酸酯、檸檬酸酯或酒石酸酯)、丙二醇、脂肪酸的單酯或二酯、脂肪酸的聚甘油酯、脂肪酸的酸和酯乙氧基化物、脂肪酸的脫水山梨糖醇酯、天然或氫化植物油甘油三酯和聚亞烷基多元醇的酯交換產(chǎn)物、醇乙氧基化物、聚氧乙烯或聚氧丙烯共聚物、磷脂、聚氧乙烯脫水山梨糖醇脂肪酸衍生物(如聚山梨醇酯，例如，聚山梨醇酯80)、蓖麻油或氫化蓖麻油乙氧基化物例如聚氧乙烯35蓖麻油/cremophoreltm、陰離子表面活性劑如月桂基硫酸鈉或油酸鈉、烷基酚表面活性劑以及此類表面活性劑的混合物。在此類組合中，表面活性劑可以起到有助于來自腸腔的脂肪酸攝取的作用。在一個實(shí)施方案中，使用hlb值>10的親水性表面活性劑，如cremophoreltm，該親水性表面活性劑與助表面活性劑任選地組合使用，該助表面活性劑可以為hlb值<10的疏水性表面活性劑。通常，媒介物包含選自以下的脂質(zhì)：橄欖油、豆油、ω3油、甘油單油酸酯以及任何前述的任何組合。在一個實(shí)施方案中，媒介物包含橄欖油和甘油單油酸酯。在另一實(shí)施方案中，媒介物包含豆油和甘油單油酸酯。在另一實(shí)施方案中，媒介物包含ω3油和甘油單油酸酯。當(dāng)媒介物包含表面活性劑時，其通常選自聚山梨醇酯80、聚氧乙烯35蓖麻油以及任何前述的任何組合。在實(shí)施方案中，媒介物包含(a)脂質(zhì)橄欖油和甘油單油酸酯，以及(b)表面活性劑聚氧乙烯35蓖麻油。在優(yōu)選的實(shí)施方案中，媒介物包含(a)脂質(zhì)豆油和甘油單油酸酯，以及(b)表面活性劑聚氧乙烯35蓖麻油。在另一優(yōu)選的實(shí)施方案中，媒介物包含(a)脂質(zhì)橄欖油和甘油單油酸酯，以及(b)表面活性劑聚山梨醇酯80和聚氧乙烯35蓖麻油。在進(jìn)一步實(shí)施方案中，媒介物包含(a)長鏈脂質(zhì)，和(b)表面活性劑(親水性表面活性劑)的混合物。(a):(b)的重量比范圍可以為約8:1至約1:6。例如，(a):(b)的重量比可以為約4:1至約1:2。在一個實(shí)施方案中，(a):(b)的重量比范圍為約3:1至約1:2。在另一實(shí)施方案中，(a):(b)的重量比范圍為約2:1至約1:1。在一個優(yōu)選的實(shí)施方案中，(a):(b)的重量比為約3:2。媒介物優(yōu)選以足以增強(qiáng)或促進(jìn)親脂性化合物的淋巴運(yùn)輸?shù)牧看嬖?。參見porter等人,pharm.res.20(9):1460-1465(2003)。在一個實(shí)施方案中，脂肪組分以至少約500mg的量存在。例如，量可以為約0.05g至約4g，如約0.1g至約lg，對應(yīng)于能夠被容易地?fù)饺雴蝹€固體口服劑型的量。在另一實(shí)施方案中，脂肪組分以至少約600mg，例如約600mg至約1200mg或約600mg至約1000mg的量存在。在進(jìn)一步實(shí)施方案中，脂肪組分以至少500mg至10g，如1500mg至10g、2000mg至8g、3000mg至7g、4000mg至6g或2000mg至6g的量存在。可以將媒介物配制成基于脂質(zhì)的乳狀液或微乳狀液，或自乳化或自微乳化制劑。自乳化和自微乳化制劑為那些制劑，在固體口服劑型的內(nèi)含物與胃液或腸液接觸后，其自發(fā)形成乳狀液或微乳狀液并且其通常被稱為自乳化藥物遞送系統(tǒng)(sedds)或自微乳化藥物遞送系統(tǒng)(smedds)。在媒介物吸附至口服劑型中之前或之后，親脂性化合物旨在溶解在媒介物中。固體載體可以將固體載體，即顆粒劑壓縮成片劑形式，其包含吸附賦形劑，即二氧化硅，以及任選地粘合劑和/或崩解劑。固體片劑可以為惰性的，或者可選地，固體片劑可以已經(jīng)部分或完全地?fù)饺胗H脂性化合物。固體載體可以呈片劑形式。固體載體能夠吸附媒介物。當(dāng)固體載體呈顆粒形式時，顆粒的中值顆粒大小范圍可以為約5微米至約600微米，例如約10微米至約300微米?？梢詨嚎s顆粒以形成片劑，其被用作固體載體。吸附賦形劑吸附賦形劑通常形成大多數(shù)固體載體。吸附賦形劑(和固體載體)具有例如，大于約10％v/v、如大于約15％v/v、大于約20％v/v、大于約30％v/v或大于約30％v/v的孔隙率。在優(yōu)選的實(shí)施方案中，孔隙率大于約30％v/v，例如約30％v/v至約50％v/v。在另一實(shí)施方案中，孔隙率高達(dá)約97％(例如，約90％至約94％)(如zeofree5170或aeroperl300)。吸附賦形劑可以具有約5微米至約600微米，例如約10微米至約300微米的中值顆粒大小。在一個實(shí)施方案中，多孔賦形劑可以具有約10微米至約150微米的顆粒大小。固體載體可以包含濃度為約20％w/w或更高，如約25％w/w或更高、約30％w/w或更高、約35％w/w或更高、約40％w/w或更高、約45％w/w或更高、約50w/w或更高、約60％w/w或更高、約70％或更高、約80％或更高、約90％或更高、約95％或更高或約98％或更高的吸附賦形劑。在另外的實(shí)施方案中，基于固體載體的100％的總重量，吸附賦形劑以約20％至約95％w/w，如約30％至約90％w/w、、約50％至約90％w/w、約60％至約90％w/w、約70％至約90％w/w、約65％至約85％w/w、約75％至約85％w/w或約70％至約80％w/w的濃度存在。許多吸附賦形劑存在于金屬氧化物和金屬硅酸鹽的組中。發(fā)現(xiàn)，與其它吸附賦形劑相比，二氧化硅對添加的活性成分的惰性更大。然而，二氧化硅不能很好地壓縮，甚至對技術(shù)人員而言，制備具有高水平的二氧化硅的片劑是不容易的。需要高水平的吸附賦形劑以吸附本發(fā)明所需的液體量。因此，本發(fā)明的一部分為選擇適當(dāng)?shù)馁x形劑以改善二氧化硅的差的可壓縮性，從而能夠產(chǎn)生高水平的二氧化硅片劑而不會破裂和封端。為實(shí)現(xiàn)這一點(diǎn)，已經(jīng)在相關(guān)水平測試了非常長的粘合劑賦形劑列表。這些制劑的大多數(shù)產(chǎn)生具有封端和差的粘合性質(zhì)的片劑，結(jié)果為片劑破碎。在本論文中給出的固體載體的實(shí)例顯示出與二氧化硅一起使用的優(yōu)選的結(jié)合賦形劑。在優(yōu)選的實(shí)施方案中，吸附賦形劑為二氧化硅，如zeofree5170(可從j.m.hubercorporation獲得)或aeroperl(可從evonikindustries獲得)。另外的賦形劑諸如片劑的口服劑型的固體芯還可以包含一種或多種藥學(xué)上可接受的賦形劑。此類賦形劑的實(shí)例包括但不限于填充劑、稀釋劑、粘合劑、潤滑劑、助流劑、增強(qiáng)劑、潤濕劑、表面活性劑、抗氧化劑、金屬清除劑、ph-調(diào)節(jié)劑、酸化劑、堿化劑、防腐劑、緩沖劑、螯合劑、穩(wěn)定劑、著色劑、絡(luò)合劑、乳化劑和/或增溶劑、吸收增強(qiáng)劑、改性釋放劑(modifyreleaseagents)、調(diào)味劑、掩味劑、濕潤劑和甜味劑。合適的填充劑、稀釋劑和/或粘合劑的實(shí)例包括乳糖(例如，噴霧干燥乳糖、α-乳糖、β-乳糖)、微晶纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素(hpmc)、甲基纖維素、羥乙基纖維素、羧甲基纖維素鈉、羧亞甲基、羧甲基羥乙基纖維素和其它纖維素衍生物、蔗糖、瓊脂糖、山梨糖醇、甘露醇、糊精、麥芽糖糊精、淀粉或改性淀粉(包括馬鈴薯淀粉、玉米淀粉和米淀粉)、磷酸鈣(例如，堿性磷酸鈣、磷酸氫鈣、磷酸二鈣水合物)、硫酸鈣、碳酸鈣和磷酸氫鉀。金屬清除劑的實(shí)例包括但不限于酒石酸、檸檬酸、草酸、edta及其鹽、以及dpta(二乙烯三胺五乙酸)及其鹽。抗氧化劑的實(shí)例包括但不限于bht、bha、沒食子酸丙酯、生育酚、tbhq(叔丁基氫醌)和抗壞血酸棕櫚酸酯。稀釋劑的實(shí)例包括但不限于碳酸鈣、二堿式磷酸鈣、三堿式磷酸鈣、硫酸鈣、微晶纖維素、粉狀纖維素、葡聚糖、糊精、右旋糖、果糖、高嶺土、乳糖、甘露醇、山梨糖醇、淀粉、預(yù)膠凝淀粉、蔗糖、以及糖。粘合劑的實(shí)例包括但不限于阿拉伯膠、海藻酸、瓊脂、角叉菜膠鈣、羧甲基纖維素鈉、微晶纖維素、糊精、乙基纖維素、明膠、液狀葡萄糖、瓜爾豆膠、羥丙基甲基纖維素、甲基纖維素、果膠、peg、聚維酮、麥芽糖糊精和預(yù)膠凝淀粉。助流劑和潤滑劑的實(shí)例包括但不限于硬脂酸、硬脂酸鎂、硬脂酸鈣或其它金屬硬脂酸鹽、滑石、蠟和甘油酯、輕質(zhì)礦物油、peg、甘油二十二烷酸酯、膠態(tài)二氧化硅、氫化植物油、玉米淀粉、硬脂酰富馬酸鈉、聚乙二醇、烷基硫酸鹽、苯甲酸鈉和乙酸鈉?？寡趸瘎┑膶?shí)例包括但不限于抗壞血酸、抗壞血酸棕櫚酸酯、丁基化羥基苯甲醚、丁基化羥基甲苯、次磷酸、硫代甘油、焦亞硫酸鉀、沒食子酸丙酯、甲醛次硫酸鈉、焦亞硫酸鈉、硫代硫酸鈉、二氧化硫、生育酚、生育酚乙酸酯、生育酚半琥珀酸酯和tpgs或其它生育酚衍生物。片劑中抗氧化劑和/或穩(wěn)定劑的濃度可以為，例如，約0.1％w/w至約5％w/w(基于不含任何吸附的化合物和脂質(zhì)/媒介物的片劑的100％的總重量)。崩解劑的實(shí)例包括但不限于交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、交聚維酮、低取代的羥丙基纖維素(l-hpc)、波拉克林鉀、羧甲基纖維素鈉、羧甲基纖維素鈣、海藻酸鈉、羥基乙酸淀粉鈉、淀粉或預(yù)膠凝淀粉。固體口服劑型固體口服劑型中固體載體的量可以根據(jù)其孔隙率而變化，這和液體制劑是一樣的。固體劑型優(yōu)選包含至少600mg脂肪(脂質(zhì))和充足的表面活性劑以允許禁食狀態(tài)的淋巴吸收。由于固體口服劑型，如片劑或膠囊，旨在由哺乳動物，如人對象口服攝入，所以固體口服劑型優(yōu)選重為約50mg至約5000mg，如約200mg至約2000mg、或約600mg至約1500mg。在一個實(shí)施方案中，固體口服劑型重為約700mg至約1200mg。本文所述的固體口服劑型(例如，口服片劑)可以任選地含有一個或多個包衣，如包底衣和/或改良釋放包衣(例如，腸溶衣)。包底衣可以為，例如，opadrayamboy-b。腸溶衣可以含有，例如，acryleze、二甲基硅油和檸檬酸三乙酯。在一個實(shí)施方案中，固體口服劑型不具有包衣。在優(yōu)選的實(shí)施方案中，固體口服劑型不具有腸溶衣。在另一實(shí)施方案中，固體口服劑型不具有改良釋放包衣。在優(yōu)選的實(shí)施方案中，固體口服劑型提供藥物或藥物衍生物的立即釋放。在另一實(shí)施方案中，固體口服劑型提供藥物或藥物衍生物的緩釋。固體口服劑型可以呈片劑形式。在一個實(shí)施方案中，片劑為例如，具有約20n至約150n的硬度的壓縮或模制片劑。片劑的硬度可以為約30n、40n或50n至約70n、80n、90n或100n?？诜瑒┛梢园环N或多種賦形劑，如以上提及的那些賦形劑，其包括但不限于調(diào)味劑、潤滑劑、粘合劑、防腐劑和崩解劑。在另一實(shí)施方案中，固體劑型包含固體載體的顆粒、在媒介物中的親脂性化合物以及任選地其它賦形劑?？梢詫㈩w粒例如填充至施用的膠囊中。固體口服劑型的制備本文所述的固體口服劑型可以通過以下形成：(i)固體載體的制備，(ii)媒介物的制備，(iii)將媒介物吸附至固體載體中并且將顆粒填充至膠囊中。在一個實(shí)施方案中，本發(fā)明的片劑通過以下制備：(ix)固體載體的制備，(iix)將固體載體和任選地崩解劑和/或其它片劑賦形劑壓入可吸附片劑中，(iiix)媒介物的制備，(ivx)將媒介物吸附至可負(fù)載片劑中。在一個實(shí)施方案中，化合物為載體的一部分，在另一實(shí)施方案中，化合物溶解在媒介物中，以及在第三實(shí)施方案中，化合物部分在載體中且部分溶解在媒介物中?；衔锖兔浇槲镆黄鹦纬勺匀榛幬镞f送系統(tǒng)(sedds)或自微乳化藥物遞送系統(tǒng)(smedds)。步驟(ix)可以通過以下進(jìn)行：將粘合劑與多孔賦形劑的顆?；旌匣?qū)⒄澈蟿┤芤簢娡吭诙嗫踪x形劑的顆粒之上，在高剪切混合器中?；旌衔镆约案稍镱w粒以提供顆粒劑。可以將載體顆粒劑與片劑賦形劑，例如，崩解劑、潤滑劑等以及任選地藥物衍生物混合，并且壓成片劑。媒介物的制備通過簡單地混合組分以及任選地親脂性化合物直至出現(xiàn)澄清溶液來完成。通過將片劑浸入在過?；衔镏械拿浇槲飦磉M(jìn)行吸附，控制吸附藥物衍生物的時間段并且其范圍可以為約30分鐘至約5小時，如約30分鐘至約1小時。也可以通過將計算的油混合物傾倒于片劑床，例如，以某種形式的鼓旋轉(zhuǎn)，來實(shí)現(xiàn)吸附。在以上全部方法中，包含吸附賦形劑和釋放增強(qiáng)劑的顆粒劑可以被壓縮，如被壓縮或模制成具有合適硬度的片劑，所述硬度如約20n或更高、約25n或更高、約30n或更高、約35n或更高、約40n或更高、約45n或更高、約50n或更高、約60n或更高、約70n或更高、約90n或更高、約100n或更高。在一個實(shí)施方案中，片劑的硬度為約30n至約150n，如約30n至約100n。定義術(shù)語對口服生物利用度“無食物影響”和“沒有食物影響”是指當(dāng)基于對數(shù)轉(zhuǎn)換數(shù)據(jù)，在進(jìn)食與禁食治療之間的群體幾何平均值的比率的90％ci包含在auc0-inf(auc0-t，在適當(dāng)?shù)臅r候)和cmax的80-125％的等效極限內(nèi)。術(shù)語“禁食狀態(tài)”是指對象，如哺乳動物或人的狀態(tài)，在該狀態(tài)下，除了任何可已經(jīng)包含在根據(jù)本發(fā)明的制劑中之外，在對象的腸中存在的唯一脂質(zhì)，如果有的話，為內(nèi)源脂質(zhì)。提及的向“在禁食狀態(tài)”的對象口服施用根據(jù)本發(fā)明的藥物或制劑為提及的口服施用進(jìn)入到對象的消化系統(tǒng)中，使得治療有效量的藥物攝取進(jìn)入淋巴系統(tǒng)期間，對象處于禁食狀態(tài)。這通常意指對象在施用之前至少3至4小時未用膳，并且取決于攝取速率和藥物的功效，在進(jìn)餐之后1至6小時未攝入食物。本文使用的術(shù)語“進(jìn)食狀態(tài)”是指除了以上所述的“禁食狀態(tài)”之外的對象的任何狀態(tài)。術(shù)語“l(fā)ogp”是指物質(zhì)的分配系數(shù)。物質(zhì)的logp為物質(zhì)在正辛醇中的溶解度與物質(zhì)在水中的溶解度的比率的以10為底的對數(shù)。術(shù)語表面活性劑的“hlb”或“hlb值”是指親水性-親脂性平衡，并且為通過計算分子的不同區(qū)域的值確定的親水性或親脂性程度的量度。對于非離子表面活性劑，hlb＝20*mh/m，其中m為整個分子的分子質(zhì)量，并且mh為分子的親水性部分的分子質(zhì)量。hlb值為0對應(yīng)于完全的親脂性/疏水性分子，值為20對應(yīng)于完全的親水性/疏脂性分子。hlb值≥10描述了親水性表面活性劑。本文使用的術(shù)語“內(nèi)源脂質(zhì)的產(chǎn)生”是指來自生物前體的脂質(zhì)(包含甘油單酯、甘油二酯或甘油三酯和磷脂)的腸吸收細(xì)胞內(nèi)的生物合成，所述生物前體本身可以為脂質(zhì)或脂質(zhì)綴合物，如甘油酯。例如，生物合成可涉及不能促進(jìn)藥物運(yùn)輸進(jìn)入淋巴運(yùn)輸系統(tǒng)的脂質(zhì)物種轉(zhuǎn)化成能夠促進(jìn)藥物運(yùn)輸進(jìn)入淋巴運(yùn)輸系統(tǒng)的物種。術(shù)語“內(nèi)源脂質(zhì)的產(chǎn)生”還可以指來自別處的脂質(zhì)物種遷移至腸細(xì)胞，使得脂質(zhì)物種或其脂質(zhì)代謝物能夠促進(jìn)藥物運(yùn)輸進(jìn)入淋巴運(yùn)輸系統(tǒng)。本文使用的術(shù)語“哺乳動物”或“哺乳動物對象”(為可互換的)是指各種哺乳動物，如人、馬、豬、犬、貓、羊等。本文引用的所有參考文獻(xiàn)，包括出版物、專利申請和專利在此通過引用并入，其程度如同每份參考文獻(xiàn)單獨(dú)地和具體地表示為通過引用并入并且在本文以其整體示出。所有標(biāo)題和副標(biāo)題在本文僅出于方便使用并且不應(yīng)被解釋為以任何方式限制本發(fā)明。本發(fā)明包括上述元素以其所有可能的變體形式的任何組合，除非本文另外指明或者與上下文明顯矛盾。本文數(shù)值的范圍的描述僅旨在用作分別提及屬于范圍內(nèi)的每個單獨(dú)數(shù)值的速記法，除非另外指出，并且每個單獨(dú)的數(shù)值均并入說明書中如同其被單獨(dú)的列舉出一樣。除非另有說明，本文提供的所有精確值代表對應(yīng)的近似值(例如，關(guān)于特定因素或測量提供的所有精確的示例性值可以被認(rèn)為也提供了，在適當(dāng)?shù)那闆r下，由“約”修飾的相應(yīng)的近似測量)。本文描述的所有方法可以任何合適的順序進(jìn)行，除非本文另外指出或與上下文明顯矛盾。在描述本發(fā)明的上下文中使用的術(shù)語“一個/一種(a)”和“一個/一種(an)”和“所述”以及類似的引用應(yīng)被解釋為涵蓋單數(shù)和復(fù)數(shù)，除非本文另外指出或與上下文明顯矛盾。因此，一個/一種(a)”和“一個/一種(an)”和“所述”可以意指至少一個或者一個或多個。使用的本文提供的任何以及全部實(shí)例或示例性語言(例如“諸如”)僅旨在用于更好地闡明本發(fā)明，并不對本發(fā)明的范圍進(jìn)行限制，除非另有表明。不應(yīng)將本說明書中的語言解釋為表明任何要素對實(shí)施本發(fā)明是必要的，除非也明確說明。在本文中僅出于方便進(jìn)行專利文件的引用和并入并且不反映此類專利文件的有效性、可專利性和/或可執(zhí)行性的任何觀點(diǎn)。關(guān)于一個或多個元素，使用諸如“包含(comprising)”、“具有(having)”、“包括(including)”或“含有(containing)”的術(shù)語于此描述的本發(fā)明的任何方面或?qū)嵤┓桨钢荚跒椤坝商囟ǖ囊粋€或多個元素組成”、“基本上由特定的一個或多個元素組成”或“基本上包含該特定的一個或多個元素”的本發(fā)明的類似方面或?qū)嵤┓桨柑峁┲С?，除非本文另外說明或與上下文明顯矛盾(例如，本文描述的包含特定元素的組合物應(yīng)被理解為也描述由該元素組成的組合物，除非本文另外說明或與上下文明顯矛盾)。在適用法律所允許的最大程度，本發(fā)明包括于此呈現(xiàn)的方面和權(quán)利要求中敘述的主題的所有修飾和等同主題。在前述描述中公開的特征可以單獨(dú)地和以其任何組合地為用于實(shí)現(xiàn)其不同形式的本發(fā)明的材料。實(shí)施例現(xiàn)在通過下述非限制性實(shí)施例進(jìn)行本發(fā)明的進(jìn)一步描述。應(yīng)當(dāng)了解實(shí)施例僅說明本發(fā)明，并且不應(yīng)解釋為以任何方式限制發(fā)明的范圍，因?yàn)樵陂喿x本公開后，本發(fā)明所涵蓋的許多變型和等效物對本領(lǐng)域技術(shù)人員將變得顯而易見。實(shí)施例1：用于淋巴靶向的口服sedds制劑的制備如表1所概述制備六種口服sedds制劑。表1.用于淋巴靶向的sedds制劑如以下表2所示制備六種不同的sedd系統(tǒng)：表2：安慰劑sedds組分在各情況下，將油組分分散并混合以實(shí)現(xiàn)澄清的單相安慰劑媒介物系統(tǒng)。添加活性親脂性化合物并使其溶解在安慰劑sedd制劑中。實(shí)施例2：固體片劑制劑固體載體通過以下制備固體載體：將二氧化硅(zeofree5170)與微晶纖維素(avicelph301)或低取代的羥丙基纖維素(l-hpclh-21)混合，然后在高剪切混合器中?；哂宣溠刻呛?lycatabdsh)溶液加足量水的混合物。在成粒之后，將顆粒在流化床中干燥并篩分。表3中給出載體組分。表3：固體載體無活性的載體片劑將如所述制備的固體載體與5％至15％的崩解劑混合10分鐘。然后，添加0.5％的硬脂酸鎂并混合5分鐘。使用diaf壓片機(jī)在10x22mm橢圓工具上將混合物壓縮成片劑。片劑重量為800mg至1200mg以適合片劑的期望大小和吸附容量。表4中給出了片劑組分。片劑硬度為25n至50n。表4：載體片劑實(shí)施例3：固體口服劑型將所有固體劑型制備成包含600mg長鏈脂質(zhì)。(a)載體片劑：通過將載體片劑浸入sedds媒介物中來實(shí)現(xiàn)片劑吸附。將各制劑的20個片劑分選以確保均質(zhì)性，以及通過將片劑漂浮在過量的sedds媒介物中且使得媒介物被吸附在片劑中以在3升燒杯中進(jìn)行吸附。繼續(xù)吸附直至已經(jīng)吸附期望量的sedds。(對于60％脂肪的sedds制劑，1000mgsedds；以及對于80％脂肪的sedds制劑，750mgsedds)。(b)膠囊：通過移液管將活性seeds分配至空的明膠膠囊殼中并且封閉膠囊。實(shí)施例4：載體片劑制劑固體載體通過以下制備固體載體：將膠態(tài)二氧化硅(aeroperl300)與10％的微晶纖維素(avicelph101)和5％的羥丙甲纖維素(metolose90sh-100sr)混合，然后在高剪切混合器中?；哂?％的羥丙甲纖維素(metolose90sh-100sr)加足量水的混合物。在成粒之后，將顆粒在流化床中干燥并篩分。在需要抗氧化劑以穩(wěn)定待吸附的活性成分的情況下，將抗氧化劑(作為0.2％的乙醇溶液)添加至粘合劑溶液中，然后添加至制粒產(chǎn)物中。表5中給出了載體組分。表5：固體載體載體片劑將如所述制備的固體載體與微晶纖維素和/或2％-5％的交聯(lián)羧甲基纖維素鈉混合10分鐘。然后，添加0.5％的硬脂酸鎂并混合5分鐘。使用diaf壓片機(jī)在10x22mm橢圓工具上將混合物壓縮成片劑。表6中給出了片劑組分。片劑硬度為34n。表6：載體片劑組分如實(shí)施例3所述用sedds負(fù)載載體片劑。實(shí)施例5：含有活性成分的片劑活性固體載體通過以下制備活性固體載體：將乙酸阿比特龍酯溶解于seddss2(參見表9)(5％的濃度)，將二氧化硅(zeofree5170)與40％的麥芽糖糊精(lycatabdsh)混合以及在高剪切混合器中潤濕具有乙酸阿比特龍酯溶液和足量水的混合物。在成粒之后，將顆粒在托盤上干燥并篩分。表7中給出了載體組分。表7：固體載體含有乙酸阿比特龍酯的片劑對于含全部量的乙酸阿比特龍酯的可負(fù)載核心片劑：將如實(shí)施例2所述制備的固體載體e與2％的交聯(lián)羧甲基纖維素鈉和乙酸阿比特龍酯混合10分鐘。然后，添加0.5％的硬脂酸鎂并混合5分鐘。使用diaf壓片機(jī)在10x22mm橢圓工具上將混合物壓縮成片劑。對于含部分量的乙酸阿比特龍酯的可負(fù)載核心片劑：將如所述制備的活性固體載體與2％的交聯(lián)羧甲基纖維素鈉混合10分鐘。然后，添加0.5％的硬脂酸鎂并混合5分鐘。使用diaf壓片機(jī)在10x22mm橢圓工具上將混合物壓縮成片劑。表8：可負(fù)載片劑sedds媒介物如以下表9所示，制備被吸附至載體片劑中的兩種sedds媒介物(s2和s2a)。表9：sedds制劑成分s2s2a橄欖油豆油18.018.0甘油單油酸酯18.018.0聚山梨醇酯80聚氧乙烯35蓖麻油24.024.0乙酸阿比特龍酯-1.60總計60.061.60sedds中的api濃度-3.85％在每種情況下，將油組分分散并混合以提供澄清的單相安慰劑媒介物系統(tǒng)。對于s2a媒介物，將乙酸阿比特龍酯分散并溶解在媒介物系統(tǒng)中過夜。固體口服劑型將所有固體劑型制備成包含40mg乙酸阿比特龍酯和600mg長鏈脂質(zhì)。如下制備固體劑型?？韶?fù)載片劑：通過將可負(fù)載片劑浸入sedds媒介物中來實(shí)現(xiàn)片劑吸附。將各制劑的20個片劑分選以確保均質(zhì)性，以及通過將片劑漂浮在過量的sedds媒介物中且使得媒介物被吸附在片劑中以在3升燒杯中進(jìn)行吸附。表10：活性固體口服劑型實(shí)施例1：與硅鎂鋁(magnesiumaluminometasilicate)相比二氧化硅的穩(wěn)定性研究在雙實(shí)驗(yàn)中，將包含40mg十一酸睪酮的1ml基于豆油的seeds(對應(yīng)于實(shí)施例1中的s2)添加至硅鎂鋁(neusilinns2n顆粒)或二氧化硅樣品中。在40℃/75rh下，于穩(wěn)定箱中的封閉玻璃小瓶中，放置樣品1個月。在穩(wěn)定儲存之后，使樣品溶解在3ml庚烷中，隨后3ml2-丙醇中，并用甲醇補(bǔ)至25ml。使用kinetexc18柱(50x4,6mm)5μm，柱溫：30℃，流動相：5％的甲醇水溶液，流速1.5ml/min，波長260nm，通過hplc分析樣品。色譜圖顯示兩個(2)十一酸睪酮相關(guān)的雜質(zhì)，與二氧化硅相比，所述雜質(zhì)在硅鎂鋁中顯著更加豐富。表11：兩種(2)不同的片劑賦形劑二氧化硅和硅鎂鋁在40℃/75rh儲存1個月之后的睪酮相關(guān)雜質(zhì)。實(shí)施例2：含有乙酸阿比特龍酯的片劑通過以下制備固體載體：將膠態(tài)二氧化硅(aeroperl300)與丁基化羥基甲苯混合，然后在高剪切混合器中?；哂?2.5％的麥芽糖糊精(lycatabdsh)溶液加足量水的混合物。在成粒之后，將顆粒在流化床中干燥并篩分。對于6l高剪切混合器，批量大小為700g。表7中給出載體組分。表12：固體載體k載體片劑將如所述制備的固體載體與l-hpclh11混合10分鐘。然后，添加0.5％的硬脂酸鎂并混合5分鐘。使用diaf壓片機(jī)在10x22mm橢圓工具上將混合物壓縮成片劑。表6中給出片劑組分。片劑重量約為850mg，并且硬度為30n。表13：載體片劑組分原料重量％固體載體k94.5l-hpclh115.0硬脂酸鎂0.5總計100％sedds媒介物如以下表9所示，制備吸附至載體片劑中的sedds媒介物：表14：sedds制劑在每種情況下，將油組分分散并混合以提供澄清的單相安慰劑媒介物系統(tǒng)。然后，將乙酸阿比特龍酯分散并溶解在媒介物系統(tǒng)中過夜。固體口服劑型將所有固體劑型制備成含有16.7mg乙酸阿比特龍酯和400mg長鏈脂質(zhì)。如下制備固體劑型：可負(fù)載片劑：通過將可負(fù)載片劑浸入sedds媒介物中來實(shí)現(xiàn)片劑吸附。將各制劑的20個片劑分選以確保均質(zhì)性，以及通過將片劑漂浮在過量的sedds媒介物中且使得媒介物被吸附在片劑中以在3升燒杯中進(jìn)行吸附。膠囊：通過移液管用sedds溶液填充膠囊。表15：活性固體口服劑型實(shí)施例8：使用二氧化硅對添加劑效果的穩(wěn)定性研究使用二氧化硅、基于豆油的sedds和十一酸睪酮的以上制劑，研究了通過進(jìn)一步添加抗氧化劑(α-生育酚，抗壞血酸棕櫚酸酯)和/或金屬清除劑(edta)來穩(wěn)定系統(tǒng)。將0.1％的edta二鈉鹽溶解在制粒產(chǎn)物液體中，添加至載體(載體k，表5)中，從而添加至載體片劑(表6)中。將0.02％的α-生育酚和0.025％的抗壞血酸棕櫚酸酯溶解在sedds以及40mg十一酸睪酮/1000mgsedds(對應(yīng)于實(shí)施例1中的s2)中。在30℃/65rh下，在穩(wěn)定箱中的封閉的hdpe容器中放置樣品2個月。在穩(wěn)定儲存之后，如實(shí)施例6所述通過hplc分析樣品，并且根據(jù)ph.eur分析樣品的過氧化物值。表16：使用二氧化硅的添加劑的穩(wěn)定性效果。實(shí)施例9：c11-紫杉醇和dha-紫杉醇的合成將700mg紫杉醇溶解在500ml二氯甲烷中。向溶液添加100mg二甲基氨基吡啶和210mg二異丙基碳二亞胺。攪拌溶液并用諸如氮或氬的惰性氣體沖洗。向溶液添加186mg十一烷酸或328mg二十二碳六烯酸(docosahexaeneacid)，并且在惰性氣體中攪拌溶液1小時。然后，將反應(yīng)混合物濃縮至2-5ml，并且使用1:1的己烷與乙酸乙酯的混合物作為洗脫液，應(yīng)用30g二氧化硅柱用于色譜純化。收集各自大約5ml洗出液的級分，并且通過hplc分析酯化產(chǎn)物的含量。將具有高含量反應(yīng)產(chǎn)物的級分合并，并且在惰性氣體中蒸發(fā)至干燥。將分離的產(chǎn)物立即溶解在sedd中，并且保持于惰性氣氛中直至填充膠囊。各膠囊包含對應(yīng)于10或12.5mg母體化合物，即紫杉醇的量的紫杉醇的衍生物。將產(chǎn)物用于如實(shí)施例12所述的比格犬中的藥代動力學(xué)研究。實(shí)施例10：c11-紫杉醇和dha-紫杉醇在禁食狀態(tài)的比格犬中的單劑量藥代動力學(xué)研究研究為比較禁食狀態(tài)的比格犬中的藥代動力學(xué)的隨機(jī)化的、平衡的、單劑量交叉研究以表明c11-紫杉醇和dha-紫杉醇的增加的生物利用度、降低的吸收變化性。將如實(shí)施例9所述制備的c11-紫杉醇和dha-紫杉醇產(chǎn)物與作為對照(comparator)的紫杉醇的輸注濃縮液的口服溶液進(jìn)行比較。計算成母體化合物，提供的總口服劑量為75mg。在給藥前當(dāng)天下午晚些時候剝奪犬的食物。在施用之前30min經(jīng)由im給藥五肽胃泌素(6μg/kg,200μg/ml于水中)。施用五肽胃泌素以確保犬胃中的低ph，否則犬的胃中不會具有低至人胃中的ph。在五肽胃泌素給藥和乙酸阿比特龍酯制劑給藥之前馬上測量胃部ph。將膠囊直接放入犬的喉口以確保片劑不會被咀嚼但被整體吞咽。在給藥之后，犬立即接受總計100ml水。在給藥(包括給藥前)之后長達(dá)24小時，在各給藥情況下的10個時間點(diǎn)從各動物采取血液樣品(大約～0.5ml)。計算的藥代動力學(xué)參數(shù)為即總暴露、或濃度-時間曲線下面積(auc0-inf,auc0-t)、峰值暴露(cmax)、和至峰值暴露的時間(tmax)。實(shí)施例11：含有在sedds中的乙酸阿比特龍酯的片劑在禁食和進(jìn)食狀態(tài)的比格犬中的單劑量藥代動力學(xué)研究研究為分別比較禁食和進(jìn)食狀態(tài)的比格犬中的藥代動力學(xué)的隨機(jī)化的、平衡的、單劑量交叉研究以表明具有在sedds中的乙酸阿比特龍酯的片劑的增加的生物利用度、降低的吸收變化性以及降低的或無食物影響。將含有在sedds中的乙酸阿比特龍酯的片劑與片劑(對照產(chǎn)品)進(jìn)行比較。犬接受單劑量的各產(chǎn)物。在禁食狀態(tài)，在給藥之前當(dāng)天下午晚些時候剝奪犬的食物。在為研究的一部分的進(jìn)食狀態(tài)，在給藥之前，使犬進(jìn)食5分鐘。在施用之前30min經(jīng)由im給藥五肽胃泌素(6μg/kg,200μg/ml于水中)。施用五肽胃泌素以確保犬胃中的低ph，否則犬的胃中不會具有低至人胃中的ph。在五肽胃泌素給藥和乙酸阿比特龍酯制劑給藥之前馬上測量胃部ph。將片劑直接放入犬的喉口以確保片劑不會被咀嚼但被整體吞咽。為確保接受完全的口服劑量，在片劑給藥之后，犬立即接受總計100ml水。在給藥(包括給藥前)之后長達(dá)24小時，在各給藥情況下的10個時間點(diǎn)從各動物采取血液樣品(大約～0.5ml)。計算的藥代動力學(xué)參數(shù)為即總暴露、或濃度-時間曲線下面積(auc0-inf,auc0-t)、峰值暴露(cmax)和至峰值暴露的時間(tmax)。計算了吸收變化性，并且將其與進(jìn)食和禁食狀態(tài)中zytiga的吸收變化性進(jìn)行比較。實(shí)施例12：以在膠囊中的sedds制劑s2施用的c11-紫杉醇和dha-紫杉醇在禁食狀態(tài)的比格犬中的單劑量藥代動力學(xué)研究研究為比較分別包含在sedds制劑s2(參見表1)中的c11-紫杉醇和dha-紫杉醇的膠囊在禁食狀態(tài)的比格犬中的藥代動力學(xué)的隨機(jī)化的、平衡的、單劑量平行組研究。如實(shí)施例8所述制備c11-紫杉醇和dha-紫杉醇產(chǎn)物并且將其與作為對照的2mg/ml紫杉醇的輸注濃縮液的口服溶液進(jìn)行比較。對于c-11紫杉醇膠囊，各膠囊的強(qiáng)度為12.5mg紫杉醇等效物，以及對于dha-紫杉醇，各膠囊的強(qiáng)度為10mg紫杉醇等效物。分別計算成紫杉醇和c11-紫杉醇的母體化合物，提供的總口服劑量為75mg；以及計算成dha-紫杉醇的母體化合物，提供的總口服劑量為60mg。在給藥前當(dāng)天下午晚些時候剝奪犬的食物。將膠囊直接放入犬的喉口以確保膠囊不會被咀嚼但被整體吞咽。在給藥之后，所有犬立即接受總計100ml水。在給藥(包括給藥前)之后長達(dá)24小時，在各給藥情況下的10個時間點(diǎn)從各動物采取血液樣品(大約～0.5ml)。計算的藥代動力學(xué)參數(shù)為即總暴露、或濃度-時間曲線下面積(auc0-inf,auc0-t)、峰值暴露(cmax)、至峰值暴露的時間(tmax)、終末半衰期t1/2和前藥至母體的轉(zhuǎn)化率。表17：在75mg紫杉醇等效物/只動物(紫杉醇和紫杉醇十一酸酯)或60mg紫杉醇等效物/只動物(紫杉醇-dha)口服給藥后前藥或母體在雄性比格犬(n＝4)中的主要藥代動力學(xué)參數(shù)概述。實(shí)施例13：含有在sedds制劑s2中的乙酸阿比特龍酯的片劑和膠囊在禁食和進(jìn)食狀態(tài)的比格犬中的單劑量藥代動力學(xué)研究研究為分別比較在禁食和進(jìn)食狀態(tài)的比格犬中的藥代動力學(xué)的隨機(jī)化的、平衡的、單劑量交叉研究以表明分別包含在sedds制劑s2(參見表1)中的乙酸阿比特龍酯的片劑和膠囊的低的吸收變化性以及降低的或無食物影響。犬接受了6個16.7mg膠囊或片劑，對應(yīng)于作為單劑量的100mg乙酸阿比特龍酯。在禁食狀態(tài)，在給藥前當(dāng)天下午晚些時候剝奪犬的食物。在為研究的一部分的進(jìn)食狀態(tài)中，在給藥之前，使犬進(jìn)食30分鐘。在施用之前30min經(jīng)由im給藥五肽胃泌素(6μg/kg,200μg/ml于水中)。施用五肽胃泌素以確保犬胃中的低ph，否則犬的胃中不會具有低至人胃中的ph。在五肽胃泌素給藥和乙酸阿比特龍酯制劑給藥之前馬上測量胃部ph。將片劑或膠囊直接放入犬的喉口以確保產(chǎn)物不會被咀嚼但被整體吞咽。為確保接受完全的口服劑量，在給藥之后，犬立即接受100ml水。在給藥(包括給藥前)之后長達(dá)24小時，在各給藥情況下的10個時間點(diǎn)從各動物采取血液樣品(大約～0.5ml)。計算的藥代動力學(xué)參數(shù)為即總暴露、或濃度-時間曲線下面積(auc0-inf,auc0-t)、峰值暴露(cmax)、至峰值暴露的時間(tmax)和終末半衰期t1/2。在進(jìn)食和禁食狀態(tài)均計算了吸收變化性。表18：在禁食狀態(tài)和進(jìn)食狀態(tài)以100mg/只動物(n＝4/時間點(diǎn))口服給藥乙酸阿比特龍酯之后阿比特龍(abiraterone)的主要藥代動力學(xué)參數(shù)的概述在禁食狀態(tài)，對于膠囊而言，cmax、auc0-t和auc0-∞的cv％分別為23.4％、10.4％和10.5％，以及在進(jìn)食狀態(tài)，分別為33.6％、19.3％和19.2％。在禁食狀態(tài)，對于片劑而言，cmax、auc0-t和auc0-∞的cv％分別為21.7％、16.1％和16.6％，以及在進(jìn)食狀態(tài)，分別為45.0％、43.2％和10.0％。實(shí)施例14：奧曲肽的二十二碳六烯酸酰胺的合成將400mg奧曲肽和45mg二甲基氨基吡啶溶解在7mldmf中。添加200μl二異丙基碳二亞胺。將163mg二十六烷酸在略微加熱下溶解在9ml氯仿中。將溶液混合并攪拌1小時。將反應(yīng)混合物濃縮并轉(zhuǎn)移至15g二氧化硅中用于使用己烷/乙酸乙酯1/1進(jìn)行柱色譜。將產(chǎn)物通過經(jīng)由3g二氧化硅柱過濾使用己烷/乙酸乙酯1/1進(jìn)行進(jìn)一步純化，收集洗出液并濃縮至干燥?？偖a(chǎn)量為440mg奧曲肽蠟酸酯(octreotideceroate)，對應(yīng)于大約80％的總收率。當(dāng)前第1頁12