本發(fā)明涉及用于改善包括寒冷敏感性的全身癥狀的口服組合物。
背景技術(shù)：
：寒冷敏感性不僅伴隨著手腳冰涼的癥狀而且伴隨例如頭痛和肩膀僵硬的全身癥狀。盡管提出沐浴、節(jié)食、健身、和睡眠可應(yīng)付或處理這種寒冷敏感性，但是目前為止收效不足。同樣，除睡眠和節(jié)食療法之外，維生素化合物、草藥等也用于全身癥狀例如全身疲勞和全身困乏。但是，很難說(shuō)取得足夠效果。同樣，沐浴、節(jié)食、按摩、消炎劑、維生素化合物、和草藥也用于肩膀僵硬或頸部僵硬。但是，消炎劑會(huì)產(chǎn)生副作用例如胃損傷，其它手段也未能獲得足夠的效果。與此同時(shí)，已知紅葡萄葉提取物具有改善腿腫脹和與腿腫脹有關(guān)的癥狀例如感覺(jué)困乏、萎靡、疲勞、緊張、發(fā)燒、和瘙癢的效果，并作為藥物(商業(yè)名稱(chēng)：Antistax，由SSPCo.，Ltd.制造)投放市場(chǎng)。但是，該藥物由其適應(yīng)癥和用途限于腿腫脹的癥狀和腿部癥狀，其對(duì)全身癥狀的效果完全未知?，F(xiàn)有技術(shù)文件非專(zhuān)利文件[非專(zhuān)利文件1]Antistax手冊(cè)(SSPCo.，Ltd.,)技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：本發(fā)明的目的是提供用于安全和有效改善全身癥狀例如寒冷敏感性、全身疲勞、全身困乏、和肩膀僵硬或頸部僵硬的組合物。鑒于此，本發(fā)明的發(fā)明人將紅葡萄葉提取物口服給藥于患有輕度異常靜脈回流的患者，所述患者具有腫脹的腿部(例如，腓和踝)且感覺(jué)與腫脹腿部有關(guān)的困乏、萎靡、疲勞、緊張和疼痛，且發(fā)明人出乎意料地發(fā)現(xiàn)不僅可改善腿腫脹，而且可改善寒冷敏感性、全身疲勞、全身困乏、以及肩膀僵硬和頸部僵硬，以實(shí)現(xiàn)本發(fā)明。因此，提供以下發(fā)明<1>至<8>。<1>一種口服組合物，其包含紅葡萄葉提取物作為改善選自下述癥狀的有效組分：寒冷敏感性，全身疲勞，全身困乏，和肩膀僵硬或頸部僵硬。<2>根據(jù)上述<1>的口服組合物，其中所述紅葡萄葉提取物是通過(guò)用水提取包含0.2質(zhì)量％或更多的花色素類(lèi)和4質(zhì)量％或更多的總多酚的紅葡萄葉獲得的提取物。<3>根據(jù)上述<1>或<2>的口服組合物，其中所述紅葡萄葉提取物包含2至25質(zhì)量％的總黃酮。<4>根據(jù)上述<1>至<3>任一項(xiàng)的口服組合物，所述組合物按紅葡萄葉提取物的固體含量每天80至1000mg的劑量服用。<5>根據(jù)上述<1>至<4>任一項(xiàng)的口服組合物，所述組合物每天服用一次。<6>根據(jù)上述<1>至<5>任一項(xiàng)的口服組合物，其中所述紅葡萄葉提取物是包含紅葡萄葉提取物(固體含量):二氧化硅:葡萄糖漿(作為高濃度葡萄糖(driedglucose))＝80:3:17(質(zhì)量比)的混合物。<7>根據(jù)上述<1>至<6>任一項(xiàng)的口服組合物，所述組合物用作藥物。<8>根據(jù)上述<1>至<6>任一項(xiàng)的口服組合物，所述組合物用作保健食品。本發(fā)明的效果當(dāng)口服本發(fā)明的組合物(例如，每天一次)時(shí)，獲得改善全身癥狀的自覺(jué)癥狀例如寒冷敏感性、全身疲勞、全身困乏、以及肩膀僵硬和頸部僵硬的效果。附圖說(shuō)明圖1是顯示改善寒冷敏感性的效果的視圖；圖2是顯示改善全身疲勞的效果的視圖；圖3是顯示改善全身困乏的效果的視圖；圖4是顯示改善肩膀僵硬或頸部僵硬的效果的視圖。具體實(shí)施方式口服組合物中用于改善本發(fā)明的全身癥狀的有效組分是紅葡萄葉提取物。用作待提取原料的紅葡萄葉也稱(chēng)為"染色工"，其為具有墨藍(lán)色果皮和紅色果肉的葡萄(釀酒葡萄(vitisviniferaLINNE))的葉子?？梢允褂萌魏渭t葡萄葉，不管葡萄種類(lèi)。各種多酚化合物在紅葡萄葉中的濃度以及它們的結(jié)構(gòu)受植物生長(zhǎng)的各種環(huán)境生理因素的影響。在本發(fā)明，優(yōu)選使用包含0.2質(zhì)量％或更多的花色素類(lèi)和4質(zhì)量％或更多的總多酚的紅葡萄葉作為起始。這里，花色素類(lèi)包括花色素及其糖苷，即，花色苷。同樣，總多酚是各種類(lèi)型的多酚的通稱(chēng)。具有這些特征的紅葡萄葉是當(dāng)黃酮的含量達(dá)到最佳水平時(shí)收集的紅葡萄葉，也就是說(shuō)，通常在接近于蔓生果收獲季節(jié)的時(shí)節(jié)收集的紅葡萄葉。同樣，優(yōu)選使用長(zhǎng)度為15cm或以下且寬度為12cm或以下的紅葡萄葉。紅葡萄葉優(yōu)選在使用時(shí)干燥和研磨。優(yōu)選將有待用于提取的葉子切成10-mm長(zhǎng)的片。用于本發(fā)明的紅葡萄葉提取物優(yōu)選為得自紅葡萄葉的含水提取物，更優(yōu)選為通過(guò)用水提取從紅葡萄葉得到的提取物。提取在優(yōu)選為60℃至80℃的溫度范圍進(jìn)行至少6小時(shí)至10小時(shí)，其通過(guò)使用純凈水進(jìn)行以實(shí)現(xiàn)高黃酮收率。提取方法優(yōu)選為排干滲漉法(exhaustivepercolation)。在這種情況下，在提取過(guò)程中獲得的所謂液體提取物可以直接用于制備液體劑型。為了獲得更為濃縮的提取物，優(yōu)選通過(guò)使用適當(dāng)?shù)恼舭l(fā)儀除去至少一部分溶劑。使?jié)饪s提取物在加熱和壓力條件下停留，優(yōu)選在120至150℃停留1至30秒，更優(yōu)選在140至145℃停留2至5秒，以進(jìn)行滅菌處理。在該過(guò)程中獲得的濃縮提取物也可以直接用于制備液體劑型。濃縮提取物通過(guò)使用例如真空干燥烘箱或真空干燥輸送機(jī)干燥以制備固體劑型?？梢栽诟稍锕に囍袑①x形劑添加到提取物中，從而使后續(xù)處理變得容易。該賦形劑的實(shí)例可以包括一種或兩種或更多種選自以下的類(lèi)型：二氧化硅，麥芽糊精，葡萄糖漿，纖維素等。優(yōu)選在本發(fā)明使用一種或兩種選自二氧化硅和葡萄糖漿的類(lèi)型。關(guān)于賦形劑的添加量，盡管對(duì)其沒(méi)有特定的限制，但是優(yōu)選添加3質(zhì)量％的二氧化硅和17質(zhì)量％的葡萄糖漿(作為高濃度產(chǎn)物)，基于在紅葡萄葉提取物混合物(在下文，該混合物稱(chēng)為紅葡萄葉提取物混合物)中80質(zhì)量％的紅葡萄提取物(按照固體含量)。用于本發(fā)明的紅葡萄葉提取物是下述物質(zhì)，其包含總黃酮(作為槲皮素-3-O-β-D-葡萄糖醛酸苷)的量?jī)?yōu)選為2至25質(zhì)量％，更優(yōu)選為2.5至12.5質(zhì)量％，甚至更優(yōu)選為2.75至8.25質(zhì)量％，基于紅葡萄葉提取物的純提取物(固體含量)。關(guān)于該總黃酮在包含紅葡萄葉提取物的紅葡萄葉提取物混合物(固體物質(zhì)，其包含80質(zhì)量％(作為固體含量)的紅葡萄提取物、3質(zhì)量％的二氧化硅、和17質(zhì)量％的葡萄糖漿(作為高濃度產(chǎn)物))中的含量，使用包含1.6至20質(zhì)量％、優(yōu)選2至10質(zhì)量％、更優(yōu)選2.2至6.6質(zhì)量％的總黃酮(槲皮素-3-O-β-D-葡萄糖醛酸苷)的紅葡萄提取物。對(duì)于成人而言，紅葡萄提取物用于改善本發(fā)明全身癥狀的口服組合物的每日劑量通常為64至800mg，優(yōu)選為240至640mg，更優(yōu)選為280至600mg，甚至更優(yōu)選為360mg，基于紅葡萄提取物(固體含量)。對(duì)于成人而言，紅葡萄葉提取物混合物的每日劑量通常為80至1000mg，優(yōu)選為300至800mg，更優(yōu)選為350至750mg，甚至更優(yōu)選為450mg，基于紅葡萄提取物混合物?？诜糜糜诟纳票景l(fā)明全身癥狀的口服組合物。優(yōu)選每日服用組合物一次。更優(yōu)選每日早晨、特別是在早餐前服用組合物一次?；钚越M分的量的規(guī)定可以反映年齡、體重、和表現(xiàn)癥狀。本發(fā)明的組合物可以包含除以上紅葡萄葉提取物之外的其它活性組分。用于改善全身癥狀的口服組合物可以用于口服給藥的各種類(lèi)型的制劑，例如，片劑，顆粒劑，細(xì)粒劑，粉劑，膠囊，囊片，軟膠囊，丸劑，內(nèi)服液體制劑，飲品，膠漿劑，糖漿，干糖漿，咀嚼劑，藥片，泡騰片，滴劑，懸浮劑，和口腔崩解片。這些劑型可以通過(guò)常用方法制備。除了上述成分之外，通?？捎玫娜魏钨x形劑可以按需加入到這些制劑中。此外，可以在將組合物制成微顆粒例如微膠囊、納米膠囊、微球體、納米球體、核糖體等之后將組合物制成上述制劑?？梢詫⒓t葡萄葉提取物制成下述劑型，例如單個(gè)顆粒，多層顆粒，多層片劑，或干包衣片，不同顆粒的片劑，微膠囊等。紅葡萄葉提取物也可按與在例如咀嚼劑、口腔崩解片、骨架片、基質(zhì)顆粒(matrixgranule)、泡騰片、共研磨劑(cogroundagent)、和固溶體形式的情況中相同的方式制成包括包衣制劑例如糖衣片、薄膜包衣片、或包衣顆粒(coatinggranule)的劑型。這些方法可以組合。此外，本發(fā)明口服組合物的特征反映在以下方面的改善：穩(wěn)定性、釋放能力、持久能力、崩解能力、溶解性、掩味能力、和劑量，并且這些特征可以通過(guò)添加相關(guān)
技術(shù)領(lǐng)域：
已知的添加劑來(lái)控制。本發(fā)明組合物的口服劑型可以通過(guò)根據(jù)常用方法將常用藥物添加劑和食品添加劑添加到有效組分中來(lái)制備，例如，賦形劑，粘結(jié)劑，崩解劑，潤(rùn)滑劑，包衣劑，糖包衣劑，增塑劑，防沫劑，上光劑，發(fā)泡劑，防靜電劑，干燥劑，表面活性劑，增溶劑，緩沖劑，消散劑，助溶劑，溶劑，稀釋劑，穩(wěn)定劑，乳化劑，懸浮液，懸浮劑，分散劑，張度劑，吸附劑，還原劑，抗氧化劑，保濕劑，調(diào)濕劑，填料，增量劑，粘合劑，增稠劑，軟化劑，pH調(diào)節(jié)劑，殺菌劑，防腐劑，甜味劑，矯味劑，冷凍劑，調(diào)味料，香料，香味劑，和著色劑。這些添加劑的實(shí)例描述于日本藥用輔料目錄2007(JapanesePharmaceuticalExcipientsDirectory2007)(由InternationalPharmaceuticalExcipientsCouncilJapan，YAKUJINIPPOLIMITED編輯)和JAPANSSPECIFICATIONSANDSTANDARDSFORFOODADDITIVES第8版(JapanFoodAdditivesAssociation)。組合物可以進(jìn)一步包含其它組分。對(duì)于其它組分沒(méi)有特定限制，條件是它們是以例如飲品和食品和藥品的最終劑型進(jìn)入體內(nèi)，并且它們可以口服給藥。當(dāng)口服施用本發(fā)明的組合物時(shí)，用于改善本發(fā)明全身癥狀的口服組合物可以用作保健食品組合物或藥品組合物，所述組合物可以改善全身自覺(jué)癥狀例如寒冷敏感性、全身疲勞、全身困乏、以及肩膀僵硬和頸部僵硬。實(shí)施例提供實(shí)施例更詳細(xì)地解釋本發(fā)明。但是，這些實(shí)施例不意在限制本發(fā)明。實(shí)施例1制備膠囊劑：通常常用方法將以下組分制備成填充粉末，并將填充粉末以247mg的量填充到膠囊中。表1紅葡萄葉提取物混合物4500g玉米淀粉168g滑石168g輕質(zhì)無(wú)水硅酸52g硬脂酸鎂52g(紅葡萄葉提取物混合物：得自質(zhì)量比80:3:17的干燥紅葡萄葉含水提取物(固體含量):二氧化硅:葡萄糖漿(作為高濃度葡萄糖))測(cè)試實(shí)施例1(受試者)總共50名受試者由10名成年男性和40名成年女性組成，他們的年齡為20至50歲，并且除了與腿腫脹有關(guān)的每種癥狀之外還具有包括以下的癥狀：寒冷敏感性(手腳冰涼)，全身疲勞，全身困乏，肩膀僵硬，和頸部僵硬。(方法)使用實(shí)施例1的膠囊劑，在每天早晨向每名受試者給藥兩粒膠囊，共計(jì)12周。通過(guò)調(diào)查問(wèn)卷的結(jié)果確定以下癥狀中的每一種癥狀的改善效果：37例寒冷敏感性，44例全身疲勞，39例全身困乏，46例肩膀僵硬或頸部僵硬。在以下方法中進(jìn)行調(diào)查問(wèn)卷。調(diào)查對(duì)象的背景，使用調(diào)查問(wèn)卷法確認(rèn)對(duì)象在服用藥物前的病癥。同樣，使用調(diào)查問(wèn)卷法測(cè)量每名受試者在開(kāi)始給藥之后的1周、2周、3周、4周、6周、9周、和12周的病癥，即，在總共8個(gè)不同時(shí)間的病癥，從而評(píng)價(jià)從開(kāi)始給藥起將測(cè)試藥物給藥后，使用測(cè)試藥物對(duì)于每種癥狀的感覺(jué)。在問(wèn)卷表上進(jìn)行的調(diào)查問(wèn)卷法中，根據(jù)四等級(jí)系統(tǒng)進(jìn)行評(píng)價(jià)：1：“多次發(fā)生”，2：“幾次發(fā)生”，3：“有時(shí)發(fā)生”，和4：“未發(fā)生”，這四個(gè)等級(jí)各自對(duì)應(yīng)于以下問(wèn)題：例如，“你有腿腫脹的癥狀嗎？”，“你有全身疲勞的癥狀嗎？”，和“你有寒冷敏感性的癥狀嗎？”。每個(gè)等級(jí)的定義如下對(duì)應(yīng)于問(wèn)題項(xiàng)目可任選變化：例如，將“多次發(fā)生”變?yōu)椤皩?duì)寒冷非常敏感”和“非常僵硬”。同樣，為評(píng)價(jià)藥物用于其它癥狀的能力，在將藥物給藥后，使用調(diào)查問(wèn)卷表法進(jìn)行調(diào)查。此外，例如，使用患者日記研究在給藥測(cè)試藥物時(shí)發(fā)生的疾病和損傷，是否進(jìn)行了一些處理，是否給藥了一些藥劑，是否忘記了給藥測(cè)試藥物，以及是否過(guò)量給藥了測(cè)試藥物。(結(jié)果)結(jié)果顯示于圖1至4。從圖1至4可明顯看出，通過(guò)服用紅葡萄葉提取物，在寒冷敏感性、全身疲勞、全身困乏、肩膀僵硬、和頸部僵硬的所有癥狀中產(chǎn)生顯著的改善效果。當(dāng)前第1頁(yè)1 2 3