本發(fā)明涉及一種抗癌和抗血管生成劑的口服固體制劑及其制備方法，其活性成分是瑞戈非尼(regorafenib)，該制劑制備工藝簡單可控，不同含量情況下仍然具有相同且穩(wěn)定的活性成分溶出特性，口服起效快且順應性好，屬醫(yī)藥技術領域。
背景技術：
瑞戈非尼(regorafenib)，化學名為4-[4-({[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]氨基甲酰}氨基)-3-氟苯氧基]-N-甲基吡啶-2-甲酰胺·一水合物，多以鹽的形式存在，如鹽酸鹽、甲磺酸鹽和苯基磺酸鹽，是一種有效的抗癌和抗血管生成劑，包括對VEGFR、PDGFR、raf、p38和/或flt-3激酶信號分子的抑制活性，并且其可用于治療各種疾病和病癥，如過度增殖疾病，例如癌癥、腫瘤、淋巴癌、肉瘤和白血病。其薄膜衣片劑Stivarga(規(guī)格40mg)由德國拜耳醫(yī)藥公司研發(fā)，美國FDA于2012年9月27日批準上市。
目前國內(nèi)有關瑞戈非尼制劑方面的專利較少。原研專利CN 104902878 A公開了一種含有瑞戈非尼的包衣的藥物組合物，專利CN 104546776 A公開了一種瑞戈非尼片劑藥物組合物和制法。兩篇發(fā)明均將活性成分與固體分散劑分散于溶劑混合物，采用流化床一步造粒制備普通素片并進行薄膜包衣，其中重點強調(diào)了固體分散液的配制及造粒方法，涉及到特殊的有機溶劑組合物，另外鑒于國內(nèi)由于設備及輔料的限制，一般不采用流化床一步造粒。本發(fā)明的瑞戈非尼口服固體制劑經(jīng)過多次試驗，選擇合適輔料，以普通濕法制粒進行制備，解決了溶出及穩(wěn)定性問題，屬醫(yī)藥技術領域。
技術實現(xiàn)要素：
本發(fā)明的目的在于針對背景技術提到的問題，提供一種能改進現(xiàn)有處方工藝缺陷的抗癌和抗血管口服固體制劑及其制備方法，特別是一種瑞戈非尼片及其制備方法。
實現(xiàn)上述目的的本發(fā)明的技術方案如下：
本發(fā)明提供了一種瑞戈非尼口服固體制劑，該制劑由以下重量百分比的成分組成：7-20％的瑞戈非尼(regorafenib)、20-80％的填充劑、0.5％-5％的粘合劑、5-20％的崩解劑、0.5-7％的潤滑劑，素片包衣增重至約1.5-5％。
上述填充劑為甘露醇、乳糖、微晶纖維素、預交化淀粉中的一種或多種。
上述的崩解劑為交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、交聯(lián)聚維酮、低取代羥丙纖維素、羧甲基淀粉鈉中的一種或多種。
上述粘合劑為淀粉、聚維酮、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素中的一種或多種。
上述的潤滑劑為二氧化硅、滑石粉、硬脂酸鎂、硬脂酸、硬脂富馬酸鈉中的一種或多種。
上述的瑞戈非尼的平均粒徑為小于30μm，特別優(yōu)選小于15μm。
本發(fā)明所述的填充劑特別優(yōu)選甘露醇、乳糖、微晶纖維素、預交化淀粉中的一種或多種。
所述的粘合劑特別優(yōu)選聚維酮、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素中的一種或多種。
所述的崩解劑選自交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、低取代羥丙纖維素和交聯(lián)聚維酮。
所述的潤滑劑特別優(yōu)選二氧化硅、滑石粉、硬脂酸鎂、硬脂富馬酸鈉中的一種或多種。
以上所述的瑞戈非尼口服固體制劑，其特征在于，其是由以下重量百分比的成分組成：7-20％的瑞戈非尼(regorafenib)、20-80％的填充劑、0.5％-5％的粘合劑、5-20％的崩解劑、0.5-7％的潤滑劑，素片包衣增重至約1.5-5％。
所述的瑞戈非尼口服固體制劑，由以下步驟制備而成：
(1)將瑞戈非尼粉碎至一定粒徑，并與填充劑、部分崩解劑混合均勻；
(2)以水溶性粘合劑將步驟(1)所得混合物造粒；
(3)將步驟(2)所得混合物與崩解劑、潤滑劑混勻后壓片，片重200-400mg，硬度60-100N；
(4)配制8％的OpadryTMⅡ的30％的乙醇水溶液，素片包衣增重約1.5-5％。
具體實施方式
下面用實施例來進一步說明本發(fā)明，進一步了解一種瑞戈非尼口服固體制劑及其制備方法，但本發(fā)明不受其限制。
以下各實施例和對比實施例壓制的片劑，如未另外說明，均用同一型號的壓片機進行壓制，并均將硬度控制在60-100N范圍內(nèi)。
一、試驗
表1
制備工藝：
(1)將瑞戈非尼粉碎至粒徑小于30μm，將粉碎后的原料與甘露醇/乳糖、微晶纖維素、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉(CC-Na)混合均勻；
(2)以2％的聚維酮(PVP K30)/羥丙基纖維素(HPC)/羥丙甲纖維素(HPMC)水溶液將步驟(1)所得混合物造粒；
(3)將步驟(2)所得混合物與部分交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、二氧化硅、硬脂酸鎂混勻后壓片，片重200-400mg；
(4)配制8％的OpadryTMⅡ的30％的乙醇水溶液，素片包衣增重約1.5-5％。
表2
制備工藝：
(1)將瑞戈非尼粉碎至粒徑小于30μm，將粉碎后的原料與乳糖、微晶纖維素/預膠化淀粉、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉混合均勻；
(2)以2％的羥丙基纖維素/羥丙甲纖維素水溶液將步驟(1)所得混合物造粒；
(3)將步驟(2)所得混合物與部分交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、二氧化硅、硬脂酸鎂/硬脂富馬酸鈉混勻后壓片，片重200-400mg；
(4)配制8％的OpadryTMⅡ的30％的乙醇水溶液，素片包衣增重約1.5-5％。
表3
制備工藝：
(1)將瑞戈非尼粉碎至粒徑小于30μm，其中實施例8將粒徑粉碎至15μm，將粉碎后的原料與甘露醇/乳糖、微晶纖維素、羧甲基淀粉鈉(CMS-Na)混合均勻；
(2)以2％的羥丙基纖維素/羥丙甲纖維素水溶液將步驟(1)所得混合物造粒；
(3)將步驟(2)所得混合物與部分羧甲基淀粉鈉、二氧化硅、硬脂富馬酸鈉混勻后壓片，片重200-400mg；
(4)配制8％的OpadryTMⅡ的30％的乙醇水溶液，素片包衣增重約1.5-5％。
二、質(zhì)量評測方法
溶出行為檢查
根據(jù)FDA公布的瑞戈非尼溶出檢測方法進行溶出檢測，條件如下：
試驗溶液：醋酸鹽緩沖液，pH4.5，內(nèi)加0.1％SDS
槳轉速：75rpm
試驗液體積：900ml
將上述實施例制備的樣品進行溶出檢測，根據(jù)CDE相關文件，溶出評價指標中若60min累積溶出度>90％，即為完全溶出。
三、評測結果
由溶出檢測結果可知，采用本發(fā)明所述處方及制備方法制備的瑞戈非尼口服固體制劑可壓性好、崩解迅速，60min溶出度除實施例1為86％外，其余實施例均能達到90％以上，均能完全溶出且放置加速6個月后能保持溶出穩(wěn)定，不需要特殊生產(chǎn)條件，具有生產(chǎn)成本低，攜帶、儲存、運輸和服用方便的特點，提高了患者服藥依從性，具有較高的實際應用價值。