本發(fā)明屬于藥物制劑技術(shù)領(lǐng)域，涉及托伐普坦的口腔崩解片或口腔速溶片。更具體地說是一種含微粉化的托伐普坦和水溶性輔料的托伐普坦制劑。

背景技術(shù)：

托伐普坦，其化學(xué)名稱為：N-[4-[(5R)-7-氯-5-羥基-2,3,4,5-四氫-1-苯并氮雜卓-1-甲?；鵠-3-甲基苯基]-2-甲基苯甲酰胺，是選擇性抗利尿激素V2受體拮抗劑。美國FDA于2009年5月19日批準(zhǔn)了日本大冢制藥 （Otsuka Pharm）的新分子化合藥—托伐普坦片（Tolvaptan Tablets，商品名：Samsca）用于治療高容或等容性低鈉血癥伴心力衰竭、肝硬化、抗利尿激素分泌異常綜合征。

托伐普坦是BCS分類Ⅳ類藥物，即低溶低滲藥物。其溶出是藥物吸收的限速步驟，需要采用制劑手段提高其溶出度。原研廠家日本大冢制藥株式會(huì)社申請的專利JP11021241A公開了將托伐普坦與羥丙基纖維素溶解于二氯甲烷和乙醇的混合溶劑中，并噴霧干燥形成藥物組合物改善其溶解度，但是在制備過程中需要大量的有機(jī)溶劑，在生產(chǎn)上需要防爆。

目前托伐普坦在美國、日本、中國均已上市，上市劑型為普通片劑。但對于臨床期間需控制飲水的低鈉血癥患者，則需要一種更加便于服用的新的制劑。本發(fā)明提供了一種無需用水送服，即可在口腔迅速崩解的托伐普坦的新的制劑的制備方法。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

本發(fā)明旨在提供一種含微粉化的托伐普坦的口腔崩解或速溶的制劑，以提高難溶性藥物的體外溶出速率，同時(shí)該制劑還具有便于患者服用和口感良好的特點(diǎn)。

為達(dá)到上述目的，本發(fā)明提供了如下的技術(shù)方案：

一種含微粉化的托伐普坦和水溶性輔料的托伐普坦制劑，其特征在于每片含托伐普坦7.5mg-60mg且托伐普坦90%累積粒徑(D90)不大于75微米；每片含水溶性輔料不大于片重的60%，且托伐普坦與水溶性輔料的重量份數(shù)比為1:2.5~1:10，優(yōu)選的比例為1:2.5~1:5。其中的制劑指的是：口腔崩解片或口腔速溶片。

本發(fā)明優(yōu)選托伐普坦的D90粒徑為50微米，更加優(yōu)選的托伐普坦的D90粒徑為20微米。

本發(fā)明所用到的水溶性輔料比例不大于片重的45%。其中水溶性輔料指的是乳糖、甘露醇、木糖醇中的一種或多種混合。

本發(fā)明所述的 “微粉化的”在此是指托伐普坦的有效粒徑為75微米以下，其中有效粒徑是指托伐普坦D90粒徑大小不大于75微米，在更優(yōu)選的實(shí)施例中托伐普坦的D90粒徑大小不大于50微米，在最優(yōu)選的實(shí)施例中托伐普坦的D90粒徑大小不大于20微米。微粉化的方法和顆粒大小的測量可以通過本領(lǐng)域已知的各種技術(shù)。例如采用研磨或氣流粉碎等常規(guī)的粉碎方法將原料微粉化，采用顯微鏡法、光散射法等對粉碎后的原料粒徑進(jìn)行測量。

本發(fā)明所述含微粉化的托伐普坦和水溶性輔料的口腔崩解或口腔速溶制劑，根據(jù)技術(shù)需要，還含有崩解劑為低取代羥丙基纖維素、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基淀粉鈉中的一種；黏合劑為羥丙纖維素、羥丙甲基纖維素、聚維酮中的一種；潤滑劑為硬脂酸鎂、滑石粉中的一種；助流劑為二氧化硅、滑石粉中的一種；潤濕劑為水、乙醇中的一種。

本發(fā)明所述托伐普坦的藥物組合物為改善口感，增強(qiáng)患者依從性，還需要加入矯味劑，為三氯蔗糖、阿斯巴甜、安賽蜜、香精中的一種。

口腔崩解或口腔速溶制劑可以通過任何常規(guī)的技術(shù)，包括但不限于干法制粒、直接壓片、濕法制粒、流化床制粒。

本發(fā)明所采用的托伐普坦粒徑選擇不大于75微米，優(yōu)選D90粒徑選擇不大于50微米，更優(yōu)選D90粒徑選擇不大于20微米。實(shí)驗(yàn)結(jié)果證明：吸光度差值越小，表明混懸液沉降速度越慢，即混懸液的顆粒越小，從而崩解的口感越好，即沙礫感越小。因此選擇托伐普坦粒徑越小，口感越好。

本發(fā)明一個(gè)典型的口腔崩解片或口腔速溶片的組成如下：

相對于目前已上市的托伐普坦制劑，本發(fā)明制備的托伐普坦口腔崩解或速溶制劑，具有如下積極效果：

（1）該制劑可提高難溶性藥物的體外溶出速率。托伐普坦為難溶性藥物，在水中幾乎不溶，較低的溶解會(huì)導(dǎo)致制劑在體內(nèi)的吸收較差，從而影響藥物的生物利用度。本發(fā)明通過將托伐普坦微粉化，使得藥物粒徑減小，提高了難溶性藥物的溶解速度，進(jìn)而促進(jìn)藥物更好地吸收。

（2）該制劑便于患者服用?？谇槐澜馄步锌诒榔?，是指放入口腔能在吞咽之前迅速崩解分散的片劑。其特點(diǎn)在于無需用水送服，不用咀嚼，在口腔中迅速崩解，便于吞咽，口感良好。

附圖說明：

圖1為托伐普坦制劑的體外溶出曲線。

具體實(shí)施方式：

為了簡單和清楚的目的，下文恰當(dāng)?shù)氖÷粤斯夹g(shù)的描述，以免那些不必要的細(xì)節(jié)影響對本技術(shù)方案的描述。以下結(jié)合實(shí)例對本發(fā)明做進(jìn)一步的說明，本發(fā)明所用到的原料托伐普坦有市售，其它所用到的輔料和試劑均有市售。

實(shí)施例1：

工藝：將處方量的托伐普坦、乳糖、微晶纖維素、三氯蔗糖、羥丙基纖維素和低取代羥丙基纖維素（50%）混合均勻，以1%十二烷基硫酸鈉溶液為潤濕劑制軟材，20目篩網(wǎng)制粒，55℃烘干，整粒，加入處方量的低取代羥丙基纖維素（50%）、二氧化硅和硬脂酸鎂，混勻，壓片。

實(shí)施例2：

將托伐普坦粉碎至D90粒徑不大于75微米，按照實(shí)施例1制得約1000片，每片含托伐普坦15mg。

實(shí)施例3：

將托伐普坦粉碎至D90粒徑不大于50微米，按照實(shí)施例1制得約1000片，每片含托伐普坦15mg。

實(shí)施例4：

將托伐普坦粉碎至D90粒徑不大于20微米，按照實(shí)施例1制得約1000片，每片含托伐普坦15mg。

實(shí)施例5：

工藝：將處方量的托伐普坦、乳糖、甘露醇、微晶纖維素、阿斯巴甜、聚維酮和交聯(lián)聚維酮混合均勻，以1%十二烷基硫酸鈉溶液為潤濕劑制軟材，20目篩網(wǎng)制粒，55℃烘干，整粒，加入處方量的二氧化硅和滑石粉，混勻，壓片。

實(shí)施例6：

工藝：將處方量的托伐普坦、木糖醇、微晶纖維素、安賽蜜、羥丙甲基纖維素和低取代羥丙基纖維素混合均勻，以2%羥丙甲基纖維素乙醇溶液為潤濕劑制軟材，20目篩網(wǎng)制粒，55℃烘干，整粒，加入處方量的二氧化硅和硬脂酸鎂，混勻，壓片。

我們針對實(shí)施例所得到的片劑我們進(jìn)行了體外溶出試驗(yàn)、崩解時(shí)限試驗(yàn)、沉降試驗(yàn)三方面的評價(jià)。

評價(jià)1：體外溶出曲線

溶出度測定方法：照中國藥典2010年版二部附錄Ⅹ C第二法，以0.2%SDS溶液900ml為溶出介質(zhì)，轉(zhuǎn)速為每分鐘50轉(zhuǎn)，依法操作，分別于5、10、20、30和45分鐘取溶液適量，濾過，取續(xù)濾液進(jìn)行測定，溶出結(jié)果見下表和附圖1：

上表數(shù)據(jù)表明，未微粉化的托伐普坦溶出緩慢，且不能完全溶出；隨著托伐普坦粒徑的減小，溶出速率明顯提高，且當(dāng)粒徑D90不大于75微米后，30分鐘即可達(dá)到最大溶出。

評價(jià)2：崩解時(shí)限

本實(shí)施例照中國藥典2010年版二部附錄崩解時(shí)限檢查法，選用本發(fā)明實(shí)施例4、5、6制得制劑，測定上述制得制劑的崩解時(shí)間，崩解時(shí)間結(jié)果見下表：

上表數(shù)據(jù)表明，水溶性輔料所占比重越大，崩解時(shí)間越長，因此優(yōu)選水溶性輔料比例不大于片重的60%，更優(yōu)選水溶性輔料比例不大于片重的45%，且托伐普坦與水溶性輔料的比例為1:2.5~1:10之間，更優(yōu)選托伐普坦與水溶性輔料的比例為1:2.5~1:5之間。

評價(jià)3：沉降試驗(yàn)

選用本發(fā)明實(shí)施例1~4制得制劑，分別取1片，置于20℃、50ml水中，攪拌至溶解，分別于即時(shí)和5分鐘后，在254nm波長處測定吸光度，計(jì)算兩者差值。每個(gè)實(shí)施例所制得制劑照上述方法重復(fù)操作6次，測定差值結(jié)果見下表：

吸光度差值越小，表明混懸液沉降速度越慢，即混懸液的顆粒越小，從而崩解的口感越好，即沙礫感越小。測定結(jié)果表明，托伐普坦粒徑越小，口感越好，因此微粉化的托伐普坦D90粒徑選擇不大于75微米，優(yōu)選D90粒徑選擇不大于50微米，更優(yōu)選D90粒徑選擇不大于20微米。