本發(fā)明屬于口服緩控釋給藥
技術(shù)領(lǐng)域：
，特別涉及一種含有琥珀酸美托洛爾的緩釋制劑及其制備方法。更具體地，本發(fā)明涉及一種琥珀酸美托洛爾緩釋微丸及其制備方法，以及包含這樣的緩釋微丸的片劑、膠囊劑和其他劑型。
背景技術(shù)：
：美托洛爾是一種具有高度選擇性的β1受體阻滯劑，其化學(xué)名稱為1-異丙氨基-3-[對(duì)-(2-甲氧乙基)苯氧基]-2-丙醇，結(jié)構(gòu)式如下：美托洛爾是治療高血壓、心力衰竭和心率失常的常用藥物之一。2005年，阿斯利康公司生產(chǎn)的琥珀酸美托洛爾緩釋片(商品名“倍他洛克”)在中國(guó)上市。目前，國(guó)內(nèi)還沒有同類的琥珀酸美托洛爾緩釋制劑上市。琥珀酸美托洛爾緩釋片是多顆粒控釋單元?jiǎng)┬?，是用琥珀酸美托洛爾緩釋微丸壓制成片劑，產(chǎn)品的釋藥規(guī)律具有良好的重現(xiàn)性和一致性，且藥片可分割使用，增加了劑量的靈活性。美國(guó)專利US4927640公開了倍他洛克緩釋片中的琥珀酸美托洛爾緩釋微丸的制備技術(shù)。該技術(shù)以玻璃或者二氧化硅等惰性不溶性材質(zhì)為起始丸芯，藥物溶解在合適的溶劑中通過包衣的方法將藥物涂布到起始丸芯的表面使其成為含藥微丸，然后再在含藥微丸表面涂布緩釋層得到琥珀酸美托洛爾緩釋微丸，所得的緩釋微丸再和其他輔料混合后壓成片劑。美國(guó)專利US5246714進(jìn)一步公開了選用塑料樹脂作為惰性起始丸芯制備琥珀酸美托洛爾緩釋微丸的技術(shù)。但是無論是玻璃丸芯、二氧化硅丸芯還是塑料樹脂丸芯，都很難在市場(chǎng)上買到滿足藥用要求的商業(yè)化產(chǎn)品，且這類丸芯沒有統(tǒng)一的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，難于進(jìn)行質(zhì)量控制。因此，該技術(shù)應(yīng)用于工業(yè)生產(chǎn)具有一定的局限性。美國(guó)專利US20100323010公開了另外一種制備琥珀酸美托洛爾緩釋制劑的技術(shù)，該技術(shù)將琥珀酸美托洛爾控釋微丸和琥珀酸美托洛爾活性微丸以一定比例混合后，壓制成琥珀酸美托洛爾緩釋片劑。該技術(shù)在工業(yè)應(yīng)用中也會(huì)面臨很大的挑戰(zhàn)，例如：該技術(shù)所用到的琥珀酸美托洛爾控釋微丸和琥珀酸美托洛爾活性微丸存在粒徑和密度的差異，混合均勻度存在一定風(fēng)險(xiǎn)。并且兩種微丸都含有琥珀酸美托洛爾活性藥物。在混合的工序中，無法通過測(cè)定混合物的含量來監(jiān)控混合的均勻性。在實(shí)際生產(chǎn)中，兩種微丸的混合均勻度難以得到保障，因此其釋放很難保持批間一致性，不易于實(shí)現(xiàn)工業(yè)放大。中國(guó)專利CN200680054313.9公開了一種以糖丸為起始丸芯的琥珀酸美托洛爾緩釋微丸的制備技術(shù)，在糖丸表面包覆一層疏水性聚合物底衣，以增強(qiáng)丸芯的機(jī)械強(qiáng)度。再進(jìn)行藥物層包衣、控釋層包衣等工序，以得到可以用于壓片的琥珀酸美托洛爾緩釋微丸。該專利的實(shí)施例1揭示了初始丸芯在最終微丸中的比例會(huì)對(duì)藥物的釋放產(chǎn)生影響，當(dāng)初始丸芯在最終微丸中的比例為36.6％(重量比)時(shí)，其實(shí)施例中對(duì)應(yīng)的載藥量為28.9％(“載藥量”即活性藥物在最終微丸中的重量比例)。所得制劑按照美國(guó)藥典規(guī)定的釋放度測(cè)定方法，在500ml，pH6.8的磷酸緩沖液介質(zhì)中用槳法50rpm測(cè)定其1h的釋放度為3％，而當(dāng)起始丸芯在最終微丸中的比例為22.7％(重量比)時(shí)，其實(shí)施例中對(duì)應(yīng)的載藥量為41.5％，其1h的釋放度就只有0％了。由于琥珀酸美托洛爾在胃腸道中都能被廣泛吸收，因此釋放延遲1h以上不利于藥物迅速地發(fā)揮療效。如果采用該專利的技術(shù)，要實(shí)現(xiàn)1h的釋放度在3％以上，則微丸的載藥量不得超過41.5％。如果最終微丸是用于壓片，微丸的載藥量越小，壓制同等劑量規(guī)格的片劑所需要的微丸比例就越大，那么受片型大小的限制，外加輔料的比例就越小，這樣的處方常常存在可壓性的問題；同時(shí)由于缺少輔料的緩沖作用，這樣的處方中微丸的緩釋衣膜常常在壓片壓力的作用下遭到破壞。如果最終微丸是用于灌裝膠囊，那么微丸的載藥量越小，膠囊的裝量就越高，膠囊的尺寸就越大，過大的膠囊尺寸不利于患者吞咽，大大的降低了患者的順應(yīng)性。此外，該專利公開的制備技術(shù)仍然需要在糖丸芯表面包覆一層疏水性聚合物底衣，以提高微丸的物理強(qiáng)度，增加了工藝的復(fù)雜程度。綜上所述，現(xiàn)有的琥珀酸美托洛爾緩釋微丸的制備技術(shù)均存在下述局限性中的一種或幾種：a)起始丸芯沒有商業(yè)化的產(chǎn)品，難以大批量的獲得，且無統(tǒng)一的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)；b)起始丸芯在包衣之前需要先包覆一層底衣，以改善其物理性質(zhì)(膨脹性、溶解性)；c)需要兩種不同組成的微丸以一定比例混合才能獲得理想的釋放曲線；d)在高載藥量時(shí)(例如高于41.5％)，所制備的微丸在1h內(nèi)幾乎沒有釋放。技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：本發(fā)明的目的在于提供一種可以用于壓片和填充膠囊的琥珀酸美托洛爾緩釋微丸及其制備方法，使其可以克服如上所述的現(xiàn)有技術(shù)中的諸多局限性。該琥珀酸美托洛爾制劑在按照美國(guó)藥典規(guī)定的測(cè)定其釋放度時(shí)，能夠在1h以內(nèi)釋放5％以上的琥珀酸美托洛爾，并滿足美國(guó)藥典規(guī)定的限度要求，同時(shí)在前8h內(nèi)呈現(xiàn)出勻速直線式的釋放曲線；而且，本發(fā)明采用本領(lǐng)域中可商購(gòu)的具有統(tǒng)一質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的丸芯，采用該技術(shù)制備的琥珀酸美托洛爾緩釋微丸無需再與其他速釋組分混合，不存在混合均勻性的問題，也能夠保持批次間的一致性，易于實(shí)現(xiàn)工業(yè)放大。所制備的微丸載藥量至少達(dá)到40％以上，最高可以達(dá)到60％以上，易于灌裝成膠囊或壓制成片劑。為實(shí)現(xiàn)以上目的，本發(fā)明具體如下：一種琥珀酸美托洛爾緩釋微丸，其包含由內(nèi)到外依次的空白丸芯、主藥層、緩釋層、速釋藥物層以及可選的緩沖層。所述琥珀酸美托洛爾緩釋微丸按照美國(guó)藥典方法，在500ml，pH6.8的磷酸緩沖液介質(zhì)中用槳法50rpm測(cè)定其釋放度，在1h以內(nèi)可以釋放5％以上的琥珀酸美托洛爾，并滿足美國(guó)藥典規(guī)定的限度要求，同時(shí)在前8h內(nèi)呈現(xiàn)出直線式的釋放曲線。所述空白丸芯為常見的商品化的市售丸芯，包括蔗糖丸芯和淀粉丸芯。所述空白丸芯優(yōu)選蔗糖丸芯。根據(jù)美國(guó)藥典的規(guī)定，所述蔗糖丸芯由蔗糖和淀粉組成。其中，蔗糖的比例以重量計(jì)為62.5％～91.5％之間。所述主藥層由琥珀酸美托洛爾和粘合劑組成。所述粘合劑包括纖維素類衍生物、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇以及丙烯酸樹脂類衍生物。所述纖維素類衍生物包括但不限于羥丙甲纖維素、羥丙纖維素、甲基纖維素、乙基纖維素。所述粘合劑優(yōu)選羥丙甲纖維素、羥丙纖維素、聚乙烯吡咯烷酮。所述粘合劑在主藥層中所占的比例在以重量計(jì)2％～20％的范圍內(nèi)。所述主藥層相對(duì)于空白丸芯的增重率【增重率＝100*(包衣后微丸重量-包衣前的微丸重量)/包衣前微丸重量】為360％～450％。主藥層包覆空白丸芯后形成的微丸(即：包含空白丸芯和主藥層的微丸)以下稱作“微丸A”。所述緩釋層由不溶性薄膜材料、致孔劑和可選的增塑劑組成。所述不溶性薄膜材料選自纖維素衍生物和聚甲基丙烯酸樹脂的一種或幾種的組合物。所述不溶性薄膜材料優(yōu)選乙基纖維素。所述致孔劑選自如下水溶性聚合物中的一種或幾種的組合物，包括聚乙二醇、羥丙甲纖維素、羥丙基纖維素和聚乙烯吡咯烷酮。所述致孔劑在緩釋層中所占的比例范圍以重量計(jì)為1％～25％，優(yōu)選致孔劑在緩釋層中所占的比例范圍以重量計(jì)為3％～20％。所述緩釋層可以可選地添加增塑劑，所述增塑劑選自聚乙二醇、檸檬酸三乙酯、癸二酸二丁酯、鄰苯二甲酸二丁酯中的一種或者幾種的組合物。增塑劑在緩釋層中比例范圍以重量計(jì)為0％～20％。所述緩釋層相對(duì)于微丸A的增重率在12％～50％的范圍內(nèi)，優(yōu)選在17％～24％的范圍內(nèi)。緩釋層包覆微丸A后形成的微丸(即：包含空白丸芯、主藥層和緩釋層的微丸)以下稱作“微丸B”。所述速釋藥物層的組成與主藥層類似。所述速釋藥物層由琥珀酸美托洛爾和粘合劑組成。所述粘合劑包括纖維素類衍生物、聚乙烯吡咯烷酮以及丙烯酸樹脂類衍生物。所述纖維素類衍生物包括但不限于羥丙甲纖維素、羥丙纖維素、甲基纖維素、乙基纖維素。所述粘合劑優(yōu)選羥丙甲纖維素、羥丙纖維素、聚乙烯吡咯烷酮。所述粘合劑在速釋藥物層中所占的比例以重量計(jì)在2％-20％的范圍內(nèi)。速釋層的載藥量對(duì)微丸的前期釋放有較大的影響，如控制不當(dāng)可能使微丸呈非勻速釋放，甚至形成突釋或超過美國(guó)藥典的限度(≤25％)，在體內(nèi)呈現(xiàn)出“雙峰”式藥時(shí)曲線。因此需對(duì)速釋藥物層的增重率進(jìn)行研究，通過大量篩選和仔細(xì)優(yōu)化，以得到合適的速釋藥物層的增重范圍，使微丸前8h呈直線釋放。所述速釋藥物層相對(duì)于微丸B的增重率在1％～20％的范圍內(nèi)，所述速釋藥物層相對(duì)于微丸B的增重率優(yōu)選在3.5％～5％的范圍內(nèi)。速釋藥物層包覆微丸B后形成的微丸(即：包含空白丸芯、主藥層、緩釋層和速釋藥物層的微丸)以下稱作“微丸C”。所述可選的緩沖層，可以選自低熔點(diǎn)的蠟質(zhì)材料，所述蠟質(zhì)材料選自但不限于以下材料：聚乙二醇、氫化植物油、巴西棕櫚蠟、蜂蠟、石蠟、微晶蠟、卵磷脂、長(zhǎng)鏈脂肪酸、長(zhǎng)鏈脂肪醇。所述低熔點(diǎn)材料優(yōu)選分子量在4000-20000之間的聚乙二醇。所述緩沖層相對(duì)于微丸C的增重率在5％～100％之間。緩沖層包覆微丸C后形成的微丸(即：包含空白丸芯、主藥層、緩釋層、速釋藥物層和緩沖層的微丸)以下稱作“微丸D”。所述琥珀酸美托洛爾緩釋微丸可以與其他藥用輔料混合壓制成片劑或填入膠囊。所得的琥珀酸美托洛爾緩釋制劑在按照美國(guó)藥典釋放度方法測(cè)定時(shí)，1h以內(nèi)可以釋放5％以上的琥珀酸美托洛爾，并且能滿足美國(guó)藥典規(guī)定的范圍要求(即1h:≤25％；4h:20％-40％；8h:60％-80％；20h:≥80％)。本發(fā)明所述的琥珀酸美托洛爾緩釋制劑的制備方法如下：a)微丸A(主藥層微丸)的制備：將琥珀酸美托洛爾和粘合劑溶解在適當(dāng)?shù)娜軇?比如：純化水、丙酮、乙醇)中，將所得溶液噴涂到空白丸芯表面，直至達(dá)到目標(biāo)增重，干燥、冷卻，得到微丸A；b)微丸B(緩釋層微丸)的制備：將不溶性薄膜材料、致孔劑以及可選的增塑劑溶解或混懸于適當(dāng)?shù)娜軇?比如：乙醇、二氯甲烷、丙酮)中，將所得溶液噴涂到主藥層微丸(微丸A)表面，直至達(dá)到目標(biāo)增重，干燥、冷卻，得到微丸B；c)微丸C(速釋藥物層微丸)的制備：將琥珀酸美托洛爾和粘合劑溶解在適當(dāng)?shù)娜軇?比如：純化水、丙酮、乙醇)中，將所得溶液噴涂到緩釋微丸(微丸B)表面，直至達(dá)到目標(biāo)增重，得到微丸C；微丸C可以與其他輔料一起壓制成片劑或填入膠囊，也可進(jìn)一步進(jìn)行緩沖層的包衣，干燥、冷卻，得到微丸D(緩沖層微丸)；d)可選的微丸D(緩沖層微丸)的制備：將蠟質(zhì)材料溶解在適當(dāng)?shù)娜軇?比如：純化水和乙醇的混合溶劑、純化水和丙酮的混合溶劑)中，將所得溶液噴涂到速釋藥物層微丸(微丸C)的表面，直至達(dá)到目標(biāo)增重，干燥、冷卻，得到微丸D；e)微丸C或微丸D均可以與其他輔料一起壓制成片劑或填入膠囊。在上述制備方法中，可以用流化床包衣的方式噴涂各步驟中所得到的微丸。本發(fā)明與現(xiàn)有技術(shù)相比，具有如下有益效果：a)本技術(shù)采用蔗糖丸芯為起始丸芯，有多種可供選擇的市售的商業(yè)化來源，且早已被美國(guó)藥典收載，便于質(zhì)量控制。b)本技術(shù)在包覆藥物層之前無需再包覆一層額外的不溶性聚合物衣層。因?yàn)檎崽峭栊静粫?huì)溶脹，因此無需特殊包衣限制其溶脹。c)本技術(shù)在緩釋層之外額外的包覆了一層速釋藥物層，使其即使在較高的載藥量(>40％)時(shí)，在1h以內(nèi)就能釋放出不低于總劑量5％的藥物，并且能達(dá)到美國(guó)藥典的要求，可以迅速地發(fā)揮療效，在前8h內(nèi)呈現(xiàn)出直線式的釋放曲線并維持20h以上。d)本技術(shù)制備的琥珀酸美托洛爾緩釋微丸無需再與其他速釋組分混合，不存在混合均勻性的問題，易于實(shí)現(xiàn)工業(yè)放大。附圖說明圖1說明了琥珀酸美托洛爾緩釋微丸的結(jié)構(gòu)示意圖。圖2說明了在實(shí)施例4中微丸B1和微丸C1，以及實(shí)施例7中片劑1按照美國(guó)藥典方法測(cè)定的前8h的釋放曲線。圖3說明了在實(shí)施例5中微丸B2和微丸C2，以及實(shí)施例8中片劑2按照美國(guó)藥典方法測(cè)定的前8h的釋放曲線。圖4說明了在實(shí)施例6中微丸B3和微丸C3，以及實(shí)施例9中片劑3按照美國(guó)藥典方法測(cè)定的前8h的釋放曲線。具體實(shí)施方式本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)當(dāng)理解下述實(shí)施例僅為說明的目的提供，不應(yīng)以任何方式解釋為對(duì)本公開的限制。實(shí)施例1：琥珀酸美托洛爾緩釋微丸的制備處方：*工藝過程中除去制備工藝：1)將琥珀酸美托洛爾和羥丙甲纖維素溶解于純化水中，將蔗糖丸芯置于流化床中，設(shè)置進(jìn)風(fēng)溫度50～70℃，進(jìn)風(fēng)量70～120m3/h，霧化壓力1.5～2.5bar，噴液速度6～20g/min。包衣液噴完之后，保持進(jìn)風(fēng)溫度，干燥0.5～2h，即得微丸A1。2)將乙基纖維素和羥丙基纖維素溶解于乙醇中，將上一步制備得到的微丸A1置于流化床中，設(shè)置進(jìn)風(fēng)溫度40～50℃，進(jìn)風(fēng)量70～120m3/h，霧化壓力1.5～2.5bar，噴液速度3～16g/min。包衣液噴完之后，保持進(jìn)風(fēng)溫度，干燥0.5～2h，即得微丸B1。3)將微丸B1投入流化床中進(jìn)行速釋藥物層包衣，制備工藝同藥物層包衣步驟1)；即得微丸C1。4)將聚乙二醇溶解于乙醇和純化水的混合溶劑中，將上一步制備得到的微丸C1置于流化床中，設(shè)置進(jìn)風(fēng)溫度40～50℃，進(jìn)風(fēng)量70～120m3/h，霧化壓力1.5～2.5bar，噴液速度5～20g/min。包衣液噴完之后，保持進(jìn)風(fēng)溫度，干燥0.5～2h，即得微丸D1。所得微丸D1的載藥量(活性藥物在最終微丸中的重量比例)為59.6％。壓片制備工藝：將微丸D1與微晶纖維素、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、二氧化硅和硬脂酸鎂混合均勻后，壓制成不同劑量規(guī)格的片劑1。實(shí)施例2：琥珀酸美托洛爾緩釋微丸的制備處方：*工藝過程中除去制備工藝：1)將琥珀酸美托洛爾和聚乙烯吡咯烷酮溶解于丙酮中，將蔗糖丸芯置于流化床中，設(shè)置進(jìn)風(fēng)溫度40～60℃，進(jìn)風(fēng)量70～120m3/h，霧化壓力1.5～2.5bar，噴液速度6～20g/min。包衣液噴完之后，保持進(jìn)風(fēng)溫度，干燥0.5～2h，即得微丸A2。2)將乙基纖維素和羥丙甲纖維素溶解于二氯甲烷中，將上一步制備得到的微丸A2置于流化床中，設(shè)置進(jìn)風(fēng)溫度35～50℃，進(jìn)風(fēng)量70～120m3/h，霧化壓力1.5～2.5bar，噴液速度3～16g/min。包衣液噴完之后，保持進(jìn)風(fēng)溫度，干燥0.5～2h，即得微丸B2。3)將微丸B2投入流化床中進(jìn)行速釋藥物層包衣，制備工藝同步驟1)；即得微丸C2。所得微丸C2的載藥量(活性藥物在最終微丸中的重量比例)為61.5％。壓片制備工藝：將微丸C2與微晶纖維素、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、二氧化硅和硬脂酸鎂混合均勻后，壓制成不同劑量規(guī)格的片劑2。實(shí)施例3琥珀酸美托洛爾緩釋微丸的制備處方：*工藝過程中除去制備工藝：1)將琥珀酸美托洛爾和羥丙纖維素溶解于乙醇中，將蔗糖丸芯置于流化床中，設(shè)置進(jìn)風(fēng)溫度40～60℃，進(jìn)風(fēng)量70～120m3/h，霧化壓力1.5～2.5bar，噴液速度6～20g/min。包衣液噴完之后，保持進(jìn)風(fēng)溫度，干燥0.5～2h，即得微丸A3。2)將乙基纖維素和聚乙二醇溶解于丙酮中，將上一步制備得到的微丸A3置于流化床中，設(shè)置進(jìn)風(fēng)溫度35～50℃，進(jìn)風(fēng)量70～120m3/h，霧化壓力1.5～2.5bar，噴液速度3～16g/min。包衣液噴完之后，保持進(jìn)風(fēng)溫度，干燥0.5～2h，即得微丸B3。3)將微丸B3投入流化床中進(jìn)行速釋藥物層包衣，制備工藝同步驟1)；即得微丸C3。4)將聚乙二醇溶解于丙酮和純化水的混合溶劑中，將上一步制備得到的微丸C3置于流化床中，設(shè)置進(jìn)風(fēng)溫度40～50℃，進(jìn)風(fēng)量70～120m3/h，霧化壓力1.5～2.5bar，噴液速度5～20g/min。包衣液噴完之后，保持進(jìn)風(fēng)溫度，干燥0.5～2h，即得微丸D3。所得微丸D3的載藥量(活性藥物在最終微丸中的重量比例)為43.8％壓片處方和工藝同實(shí)施例1，得到片劑3。實(shí)施例4：將實(shí)施例1制備的微丸B1和微丸C1按照美國(guó)藥典方法，在500ml，pH6.8的磷酸緩沖液介質(zhì)中用槳法50rpm測(cè)定其釋放度，其結(jié)果如表1所示。在進(jìn)行速釋藥物層包衣之后，1h的釋放度從2％提高到了7％。從附圖2所示的釋放曲線中也可以看出，在緩釋層外面再進(jìn)行一層額外的速釋層包衣，不僅可以使延遲釋放的現(xiàn)象得到改善，在滿足美國(guó)藥典標(biāo)準(zhǔn)的同時(shí)，還能保持藥物勻速釋放，前8h的釋放曲線接近于直線。表1實(shí)施例1中的微丸B1和微丸C1的按照美國(guó)藥典方法測(cè)定的釋放度實(shí)施例5：將實(shí)施例2制備的微丸B2和微丸C2按照美國(guó)藥典方法，在500ml，pH6.8的磷酸緩沖液介質(zhì)中用槳法50rpm測(cè)定其釋放度，其結(jié)果如表2所示。在進(jìn)行速釋藥物層包衣之后，1h的釋放度從1％提高到了7％。從附圖3所示的釋放曲線中也可以看出，在緩釋層外面再進(jìn)行一層額外的速釋層包衣，不僅可以使延遲釋放的現(xiàn)象得到改善，在滿足美國(guó)藥典標(biāo)準(zhǔn)的同時(shí)，還能保持藥物勻速釋放，前8h的釋放曲線接近于直線。表2實(shí)施例2中微丸B2和微丸C2按照美國(guó)藥典方法測(cè)定的釋放度實(shí)施例6：將實(shí)施例3制備的微丸B3和微丸C3按照美國(guó)藥典方法，在500ml，pH6.8的磷酸緩沖液介質(zhì)中用槳法50rpm測(cè)定其釋放度，其結(jié)果如表3所示。在進(jìn)行速釋藥物層包衣之后，1h的釋放度從0％提高到了6％。從附圖4所示的釋放曲線中也可以看出，在緩釋層外面再進(jìn)行一層額外的速釋層包衣，不僅可以使延遲釋放的現(xiàn)象得到改善，在滿足美國(guó)藥典標(biāo)準(zhǔn)的同時(shí)，還能保持藥物勻速釋放，前8h的釋放曲線接近于直線。表3實(shí)施例3中的微丸B3和微丸C3按照美國(guó)藥典方法測(cè)定的釋放度實(shí)施例7將實(shí)施例1制備的200mg規(guī)格的琥珀酸美托洛爾緩釋片(片劑1)按照美國(guó)藥典方法，在500ml，pH6.8的磷酸緩沖液介質(zhì)中用槳法50rpm測(cè)定其釋放度，其結(jié)果如表4所示。該片劑能在最初的1h里釋放8％的琥珀酸美托洛爾，同時(shí)滿足美國(guó)藥典的要求。整個(gè)釋放過程可以持續(xù)20h，如附圖2所示。表4實(shí)施例1制備的片劑1(200mg)按照美國(guó)藥典方法測(cè)定的釋放度時(shí)間[h]美國(guó)藥典接收范圍釋放度[％]1≤25％8420％-40％29840％-60％5820≥80％95實(shí)施例8：將實(shí)施例2制備的200mg規(guī)格的琥珀酸美托洛爾緩釋片(片劑2)按照美國(guó)藥典方法，在500ml，pH6.8的磷酸緩沖液介質(zhì)中用槳法50rpm測(cè)定其釋放度，其結(jié)果如表5所示。該片劑能在最初的1h里釋放9％的琥珀酸美托洛爾，并同時(shí)滿足美國(guó)藥典的要求。整個(gè)釋放過程可以持續(xù)20h，如附圖3所示。表5實(shí)施例2制備的片劑2(200mg)按照美國(guó)藥典方法測(cè)定的釋放度時(shí)間[h]美國(guó)藥典接收范圍釋放度[％]1≤25％9420％-40％29840％-60％5920≥80％91實(shí)施例9將實(shí)施例3制備的200mg規(guī)格的琥珀酸美托洛爾緩釋片(片劑3)按照美國(guó)藥典方法，在500ml，pH6.8的磷酸緩沖液介質(zhì)中用槳法50rpm測(cè)定其釋放度，其結(jié)果如表5所示。該片劑能在最初的1h里釋放5％的琥珀酸美托洛爾，并同時(shí)滿足美國(guó)藥典的要求。整個(gè)釋放過程可以持續(xù)20h，如附圖4所示。表6實(shí)施例3制備的片劑3(200mg)按照美國(guó)藥典方法測(cè)定的釋放度時(shí)間[h]美國(guó)藥典接收范圍釋放度[％]1≤25％5420％-40％24840％-60％5620≥80％90本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)當(dāng)理解，本發(fā)明技術(shù)方案中所涉及的數(shù)值或數(shù)值端點(diǎn)，其含義或意在保護(hù)的范圍并不局限于該數(shù)字本身。本領(lǐng)域技術(shù)人員能夠理解，它們包含了那些已被本領(lǐng)域廣為接受的可允許的誤差范圍，例如：實(shí)驗(yàn)誤差、測(cè)量誤差、統(tǒng)計(jì)誤差和隨機(jī)誤差等，而這些誤差范圍均包含在本發(fā)明的范圍之內(nèi)。當(dāng)前第1頁1 2 3