本發(fā)明涉及醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，具體地說是提供預(yù)防或治療賴氨酸、鈣缺乏、顱腦外傷及其綜合癥等的包含手性異構(gòu)化合物的賴氨酸維鈣藥物組合物或復(fù)方賴氨酸的藥物組合物及其制備和用途。

背景技術(shù)：

鈣離子是機(jī)體各項(xiàng)生理活動(dòng)不可缺少的離子。它對于維持細(xì)胞膜兩側(cè)的生物電位，維持正常的神經(jīng)傳導(dǎo)功能等，一些激素的作用機(jī)制均通過鈣離子表現(xiàn)出來。主要作用或機(jī)制為：1、鈣離子是凝血因子，參與凝血過程；2、參與肌肉(包括骨骼肌、平滑肌)收縮過程，促使心臟跳動(dòng)。3、參與神經(jīng)遞質(zhì)合成與釋放、激素合成與分泌，并傳導(dǎo)神經(jīng)信號。當(dāng)機(jī)體缺鈣時(shí)，神經(jīng)遞質(zhì)的釋放受到阻隔，人體的興奮機(jī)制和抑制機(jī)制遭到破壞。如果是兒童缺鈣，會(huì)夜啼、夜驚、煩躁失眠，嚴(yán)重的導(dǎo)致大腦發(fā)育障礙，出現(xiàn)反應(yīng)遲鈍、多動(dòng)、學(xué)習(xí)困難等癥，影響大腦成熟和智力。4、是骨骼構(gòu)成的重要物質(zhì)。5、傳遞御敵信號。一旦鈣缺乏，就會(huì)發(fā)生免疫系統(tǒng)功能下降、紊亂，引發(fā)疾病。如：自身免疫性疾病紅斑狼瘡、風(fēng)濕??；皮膚?。浩ぱ?、痤瘡等。文獻(xiàn)也報(bào)道葡萄糖酸鈣對顱腦外傷骨質(zhì)傷口的愈合起促進(jìn)作用。然而，通常口服鈣劑僅1/5～1/3被小腸吸收，鈣的血漿蛋白結(jié)合率約45％，口服鈣劑約80％自糞便排泄。

賴氨酸屬堿性氨基酸，有DL賴氨酸、D-賴氨酸、L-賴氨酸三種基本形式，L-賴氨酸是人體必須8種氨基酸之一，L-賴氨酸為合成肉堿提供結(jié)構(gòu)組分，而肉堿會(huì)促使細(xì)胞中脂肪酸的合成。特別是在兒童發(fā)育期、病后恢復(fù)期、妊娠授乳期，對L-賴氨酸的需要量更高。由于在大米、玉米等食物中含量較低，容易造成人體缺乏，被稱為“第一缺乏氨基酸”。

L-賴氨酸缺乏會(huì)引起發(fā)育不良、食欲不振、體重減輕、負(fù)氮平衡、低蛋白血癥、牙齒發(fā)育不良、貧血、酶活性下降及其它生理機(jī)能障礙。L-賴氨酸有提高智力、促進(jìn)生長、增強(qiáng)體質(zhì)；增進(jìn)食欲、改善營養(yǎng)不良狀況；改善失眠，提高記憶力；幫助產(chǎn)生抗體、激素和酶，提高免疫力、增加血色素；幫助鈣的吸收，治療防止骨質(zhì)疏松癥；幫助神經(jīng)組織修復(fù)，促進(jìn)神經(jīng)細(xì)胞再生，提高中樞神經(jīng)組織功能的作用。賴氨酸能提高血腦屏障通透性，有助于藥物進(jìn)入腦細(xì)胞內(nèi)，臨床用作治療顱腦外傷、慢性腦組織缺血、缺氧性疾病的腦保護(hù)劑，或?qū)ζ渌X病的輔助治療，也可用于L-賴氨酸缺乏引起的小兒食欲不振、營養(yǎng)不良及腦發(fā)育不全(劉曉嵐，等，L-賴氨酸的醫(yī)藥應(yīng)用新進(jìn)展，中華現(xiàn)代內(nèi)科學(xué)雜志，2006(3)8：923-924)。

維生素B₆參與氨基酸及脂肪的代謝，是許多重要酶系的輔酶，對中樞神經(jīng)起抑制或調(diào)節(jié)興奮狀態(tài)的作用；它還有抗痙攣和減少腦電圖異常的作用。

維生素B₁是維持人體糖代謝過程中必不可少的物質(zhì)，它起到輔助大腦活動(dòng)正常和發(fā)育正常的作用，缺乏維生素B₁會(huì)影響機(jī)體能量供應(yīng)，出現(xiàn)感覺與運(yùn)動(dòng)神經(jīng)都受影響的多發(fā)性周圍神經(jīng)炎。維生素B₁能促進(jìn)碳水化合物氧化，維護(hù)神經(jīng)、消化和循環(huán)系統(tǒng)的正常功能；參加末稍神經(jīng)的興奮傳導(dǎo)；它還能抑制膽堿脂酶的活力，減少乙酰膽堿的分解，間接促進(jìn)神經(jīng)傳導(dǎo)物質(zhì)乙酰膽堿的合成。

目前，公開的文獻(xiàn)報(bào)道了復(fù)方鹽酸賴氨酸顆粒的組合物制劑(文獻(xiàn)：中國授權(quán)專 利CN1051920；復(fù)方賴氨酸顆粒的國家藥品標(biāo)準(zhǔn)，WS₁-XG-047-2000)。用于治療顱腦外傷后的綜合癥和腦血管病如頭痛，失眠和記憶力衰減等。現(xiàn)有技術(shù)的制劑存在諸多缺點(diǎn)或不足，對于腦外傷或腦血管患者或其它疾病的患者中，有一部分患者會(huì)產(chǎn)生潛在的或明顯的高氯血癥或酸中毒情況，這使得該制劑用于這類患者可能產(chǎn)生不良反應(yīng)等，而患有腦血管疾病并伴有高氯血癥或酸中毒的患者并無明顯癥狀，很難從外在體征上識(shí)別，導(dǎo)致用藥困難或出現(xiàn)問題。現(xiàn)有技術(shù)中的復(fù)方賴氨酸顆粒劑也存在在某些情況下并不適于高氯血、酸中毒及腎功能不全等的患者，特別在事先未知或難以知道的情況下服用或給藥后可能帶來不良后果；再者，目前的一個(gè)單位劑量規(guī)格僅有900mg的鹽酸賴氨酸和50mg的葡萄糖酸鈣，并沒有含有更高劑量的組合物或低重量的組合物，不利于日常服用的方便；服用時(shí)間越長，浪費(fèi)越大。這使得在制造、服用方便上、運(yùn)輸和包裝上也存在問題或也不能盡適于臨床應(yīng)用，更不利于節(jié)約人力資源和建設(shè)資源節(jié)約型社會(huì)，不利情況許多年來一直無視或未加以改進(jìn)，實(shí)際不僅造成社會(huì)資源浪費(fèi)，并增加治療風(fēng)險(xiǎn)等。【高血氯癥或高氯血癥或酸中毒等方面的參考文獻(xiàn)：文獻(xiàn)1、李兆全，顱內(nèi)血腫術(shù)后并發(fā)高鈉血癥12例臨床分析,實(shí)用神經(jīng)疾病雜志,2005年05期,p.44-45；文獻(xiàn)2、張學(xué)軍，陳志琴，李華，腦出血后高鈉高氯血癥的臨床研究，中風(fēng)與神經(jīng)疾病雜志，2007年第24卷第5期，p.609-611；文獻(xiàn)3、季海明，11例重型顱腦傷合并高血糖,高血鈉,高血氯診治體會(huì)，江蘇臨床醫(yī)學(xué)雜志，1998年第2卷第6期，p.505,507；文獻(xiàn)4、尹培達(dá)，遠(yuǎn)端腎小管性酸中毒的發(fā)病機(jī)理，國外醫(yī)學(xué)(內(nèi)科學(xué)分冊),1982年12期；】。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

本發(fā)明所涉及的是包括手性異構(gòu)化合物的賴氨酸維鈣的組合物及其制備和用途，具體涉及的是預(yù)防或治療賴氨酸、鈣缺乏、顱腦外傷及其綜合癥等的L-醋酸賴氨酸或醋酸賴氨酸或賴氨酸或L-賴氨酸與葡萄糖酸鈣、維生素B₆、維生素B₁或硝酸硫胺的組合物及其制備和用途。

本發(fā)明的組合物中的主藥組分及其重量比為：L-醋酸賴氨酸或醋酸賴氨酸或其溶劑化合物914.615～1117.863份或賴氨酸或L-賴氨酸或其溶劑化合物648.31～792.38份，葡萄糖酸鈣或葡萄糖酸鈣1水合物40～60份，維生素B₆或其溶劑化合物1.6～2.4份，維生素B₁或硝酸硫胺或其溶劑化合物2.8～4.2份；或者上述各主藥組分的0.25～100倍等；其中，各主藥組分的溶劑化合物均按照其折合為無溶劑化合物時(shí)計(jì)算重量。在一個(gè)獨(dú)立的藥物或保健食品的包裝單元或獨(dú)立的包裝個(gè)體中裝有該本發(fā)明的重量比的組合物的總量是可以任意變化的，可以隨3日劑量或5日劑量或6日劑量或10日劑量或12日、20日、28日、30日、60日、100日等劑量等而變化或調(diào)整，這并不違背本發(fā)明的精神。

進(jìn)一步說，本發(fā)明的一個(gè)單位劑量或一個(gè)單位制劑的該組合物的主藥組分及其重量比可以為：L-醋酸賴氨酸或醋酸賴氨酸或其溶劑化合物914.615～1117.863份或賴氨酸或L-賴氨酸或其溶劑化合物648.31～792.38份，葡萄糖酸鈣或葡萄糖酸鈣1水合物40～60份，維生素B₆或其溶劑化合物1.6～2.4份，維生素B₁或硝酸硫胺或其溶劑化合物2.8～4.2份；或者在上述一個(gè)單位劑量或一個(gè)單位制劑的該組合物中可以含有上述各主藥組分的0.25-100倍等，并可以0.25為最低倍數(shù)單位，同比例來計(jì)算(或增加或減少)各組分的份數(shù)(0.25倍、0.5倍、1倍、1.5倍、2倍、2.5倍、3倍、3.5倍、4倍、4.5倍、5、10、30倍等)；其中，各主藥組分的溶劑化合物均按照其折合為無溶劑化合物時(shí)計(jì)算重量以及藥學(xué)上可接受的一種或多種輔料或載體；L-醋酸賴氨酸或醋酸賴氨酸或賴氨酸或L-賴氨酸均含其水合物，包括其1水合物、2水合物或3水合物 等，本發(fā)明的組合物中的組分葡萄糖酸鈣的重量既可以葡萄糖酸鈣的重量為基準(zhǔn)也可以葡萄糖酸鈣1水合物進(jìn)行等當(dāng)量計(jì)算其投料量。

進(jìn)一步說，本發(fā)明的賴氨酸維鈣的藥物組合物，一個(gè)單位劑量或一個(gè)單位制劑的該組合物較優(yōu)選可含有下列重量比的主藥組分：L-醋酸賴氨酸或醋酸賴氨酸或其溶劑化合物1016.239份或1016.24份或1016.2份或1016.3份或1016份，葡萄糖酸鈣或葡萄糖酸鈣1水合物50份，維生素B₆或其溶劑化合物2份，維生素B₁或其溶劑化合物3.5份；一個(gè)單位劑量或一個(gè)單位制劑的該組合物也可含有下列重量比的主藥組分：賴氨酸或L-賴氨酸或其溶劑化合物720.3456份或720.346份或720.35份或720.4份或720份，葡萄糖酸鈣或葡萄糖酸鈣1水合物50份，維生素B₆或其溶劑化合物2份，維生素B₁或硝酸硫胺或其溶劑化合物3.4份或3.5份；或者上述一個(gè)單位劑量或一個(gè)單位制劑的不同的組合物中的上述各主藥組分的0.25-100倍等，并可以0.25為最低倍數(shù)單位，按照相同比例來計(jì)算(或增加或減少)各組分的份數(shù)(0.25倍、0.5倍、1倍、1.5倍、2倍、2.5倍、3倍、3.5倍、4倍、4.5倍、5倍等)，其中，各主藥組分的溶劑化合物均按照其折合為無溶劑化合物時(shí)計(jì)算重量。

本發(fā)明的藥物組合物還包括如下：在一個(gè)單位劑量或一個(gè)單位制劑的的該組合物可以含有下列重量比的主藥組分：L-醋酸賴氨酸或醋酸賴氨酸或其溶劑化合物914.615份或賴氨酸或L-賴氨酸或其溶劑化合物648.31份，葡萄糖酸鈣或葡萄糖酸鈣1水合物60份，維生素B₆或其溶劑化合物2.4份，維生素B₁或硝酸硫胺或其溶劑化合物4.2份，或者上述各主藥組分的0.25-50倍；或者，一個(gè)單位劑量或一個(gè)單位制劑的該組合物含有下列重量比的主藥組分：L-醋酸賴氨酸或醋酸賴氨酸或其溶劑化合物1117.863份或賴氨酸或L-賴氨酸或其溶劑化合物792.38份，葡萄糖酸鈣或葡萄糖酸鈣1水合物40份，維生素B₆或其溶劑化合物1.份，維生素B₁或硝酸硫胺或其溶劑化合物2.8份；或者上述各主藥組分的0.25-100倍等；或者，一個(gè)單位劑量或一個(gè)單位制劑的該組合物含有下列重量比的主藥組分：L-醋酸賴氨酸或醋酸賴氨酸或其溶劑化合物1057.863份或賴氨酸或L-賴氨酸或其溶劑化合物752.38份，葡萄糖酸鈣或葡萄糖酸鈣1水合物45份，維生素B₆或其溶劑化合物1.8份，維生素B₁或硝酸硫胺或其溶劑化合物3.3份，或者上述各主藥組分的0.5-5倍；或者，一個(gè)單位劑量或一個(gè)單位制劑的該組合物可含有下列重量比的組分：L-醋酸賴氨酸或醋酸賴氨酸或其溶劑化合物964.615份或賴氨酸或L-賴氨酸或其溶劑化合物688.31份，葡萄糖酸鈣或葡萄糖酸鈣1水合物55份，維生素B₆或其溶劑化合物2.2份，維生素B₁或硝酸硫胺或其溶劑化合物3.8份，或者上述各主藥組分的0.25-100倍等；上述一個(gè)單位劑量或一個(gè)單位制劑的不同的組合物中的上述各主藥組分的0.25-100倍，是可以0.25為最低倍數(shù)單位，同比例來計(jì)算(或增加或減少)各組分的份數(shù)(0.25倍、0.5倍、1倍、2倍、3倍、4倍等)；以及藥學(xué)上可接受的一種或多種輔料或載體；其中，各主藥組分的溶劑化合物均按照其折合為無溶劑化合物時(shí)計(jì)算重量。

換一種方式說，本發(fā)明的賴氨酸維鈣組合物，一個(gè)單位劑量或一個(gè)單位制劑中的組合物中較優(yōu)選含有的主藥組分重量或重量比為：L-醋酸賴氨酸或醋酸賴氨酸或其溶劑化合物1016.239mg或1016.24mg或1016.2mg或1016mg或賴氨酸或L-賴氨酸或其溶劑化合物720.35mg或720.4mg或720mg，葡萄糖酸鈣或葡萄糖酸鈣1水合物50mg，維生素B₆或其溶劑化合物2mg，維生素B₁或硝酸硫胺或其溶劑化合物3.4mg或3.5mg；其中，其中，其中，L-醋酸賴氨酸或醋酸賴氨酸或賴氨酸或L-賴氨酸或維生素B₆或維生素B₁的水合物均按照其折合為無水物時(shí)計(jì)算重量，其中，也可以含有其它藥學(xué)上可接受的輔料。

換一種方式說，本發(fā)明的賴氨酸維鈣的組合物，一個(gè)單位劑量或單次劑量或一個(gè) 單位制劑中的組合物中較優(yōu)選含有的主藥組分重量或重量比為：L-醋酸賴氨酸或醋酸賴氨酸或其溶劑化合物2032.48mg或2032.5mg或2033mg或2032mg或賴氨酸或L-賴氨酸1440.7mg或1441mg，葡萄糖酸鈣或葡萄糖酸鈣1水合物100mg，維生素B₆或其溶劑化合物4mg，維生素B₁或硝酸硫胺或其溶劑化合物6.8mg或7.0mg；其中，以及藥學(xué)上可接受的一種或多種輔料或載體；其中，各主藥組分的溶劑化合物均按照其折合為無溶劑化合物時(shí)計(jì)算重量。

換一種方式說，本發(fā)明的賴氨酸維鈣的組合物，一個(gè)單位劑量或單次劑量或一個(gè)單位制劑中的組合物中較優(yōu)選含有的主藥組分重量或重量比為：L-醋酸賴氨酸或醋酸賴氨酸或其溶劑化合物3048.72mg或3048.7mg或3049mg或賴氨酸或L-賴氨酸或其溶劑化合物2161.05mg或2161.1mg或2161mg，葡萄糖酸鈣或葡萄糖酸鈣1水合物150mg，維生素B₆或其溶劑化合物6mg，維生素B₁或硝酸硫胺或其溶劑化合物10.2mg或10.5mg，以及藥學(xué)上可接受的一種或多種輔料或載體；其中，各主藥組分的溶劑化合物均按照其折合為無溶劑化合物時(shí)計(jì)算重量。

需要指出的是，一個(gè)單位劑量或一個(gè)單位制劑中的組合物中含有的主藥組分：譬如，L-醋酸賴氨酸或醋酸賴氨酸的1016.239mg或1016.24mg或1016.2mg或1016mg之間，或賴氨酸或L-賴氨酸的720.35mg或720.4mg或720mg之間，或L-醋酸賴氨酸或醋酸賴氨酸的3048.72mg或3048.7mg或3049mg之間，或賴氨酸或L-賴氨酸的2161.05mg或2161.1mg或2161mg之間，在本發(fā)明中是等同的或等同效果的，因有效數(shù)字不同而有所省略或有所取舍；本發(fā)明的其它組合物中主藥或輔料的有效數(shù)字取舍方式或原則也與此相同。

對于本發(fā)明的藥物組合物，一個(gè)單位劑量或一個(gè)單位制劑中的組合物中可以含有高劑量的L-醋酸賴氨酸或醋酸賴氨酸或賴氨酸或L-賴氨酸(以無水物計(jì)算)、葡萄糖酸鈣或葡萄糖酸鈣1水合物、維生素B₆、維生素B₁或硝酸硫胺，這依據(jù)不同的適應(yīng)癥或人群或不同年齡的患者而定并方面制造、運(yùn)輸或攜帶，減少單位時(shí)間的費(fèi)用、成倍減少包裝費(fèi)用或運(yùn)輸成本或服用方便。高單位劑量的組合物有利于明顯減少輔料的用量、顯著地降低生產(chǎn)成本和提高生產(chǎn)效率等。

本發(fā)明的藥物組合物中，不同組分的使用形式可不一樣，如：L-醋酸賴氨酸或醋酸賴氨酸或賴氨酸或L-賴氨酸可以是使用其結(jié)晶水合物(L-醋酸賴氨酸三水合物等)；葡萄糖酸鈣或其結(jié)晶水合物，如葡萄糖酸鈣1水合物等，維生素B₁1或維生素B₁1水合物等，若使用其無水物，其投料量可以依據(jù)分子量按照葡萄糖酸鈣1水合物進(jìn)行相應(yīng)的折算也可按照無水物計(jì)算投料；這不妨礙其它組分使用或不使用，當(dāng)使用時(shí)，可依據(jù)化學(xué)或藥學(xué)規(guī)則進(jìn)行。

在本發(fā)明的藥物組合物中，各組分的量或各組分的不同藥學(xué)上可接受的形式(包括其鹽或水合物)在本發(fā)明規(guī)定的一定范圍內(nèi)可合理變動(dòng)或調(diào)整，以形成不同的組合。

本發(fā)明的賴氨酸維鈣的組合物的用途，其特征在于：該組合物單獨(dú)或與藥學(xué)可接受的輔料，在制備經(jīng)胃腸道的固體制劑或液體制劑，如片劑、顆粒劑、散劑、口服液，以及注射劑中的應(yīng)用。

本發(fā)明的L-醋酸賴氨酸或醋酸賴氨酸或賴氨酸或L-賴氨酸與葡萄糖酸鈣或葡萄糖酸鈣1水合物、維生素B₆、維生素B₁或硝酸硫胺的組合物，也可加藥學(xué)上可接受的輔料制備成藥物制劑，包括溶液劑、顆粒劑、片劑(普通片、分散片、咀嚼片、泡騰片等)、顆粒劑、散劑等；其固體制劑的制備方法為將L-醋酸賴氨酸或醋酸賴氨酸或賴氨酸或L-賴氨酸與葡萄糖酸鈣或葡萄糖酸鈣1水合物、維生素B₆、維生素B₁或硝酸硫胺以及藥學(xué)上可接受輔料依法制備而成。其中，藥學(xué)上可接受輔料包括填充劑，乳糖、淀粉、微晶纖維素；崩解劑如羥丙基淀粉、低取代羥丙基纖維素、羧甲基淀粉鈉、羧 甲基纖維素鈉、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、瓜爾樹膠、甲基纖維素的一種或數(shù)種；藥學(xué)上可接受的潤滑劑如硬脂酸鎂、硬脂酸鋅、微粉硅膠、滑石粉、聚乙二醇2000-8000等的一種或數(shù)種；藥學(xué)上可接受的矯味劑和或著色劑(如阿斯巴甜、甜蜜素、糖精鈉、三氯蔗糖、甜葉菊素、木糖醇、山梨醇、木糖、乳糖、甘草甜素、蔗糖、桔子油、甜橙油、檸檬油、薄荷油、沉香醇、薄荷醇、姜黃素、紅曲色素、甜菜紅、莧菜紅、酸性紅、日落黃、梔子黃色素、葉綠素、食用色素紅或食用色素黃色素、其它甜味劑或其它香精或其它色素等)、或藥學(xué)上可接受的防腐劑或防霉劑或抑菌劑(苯甲酸或其鈉或鉀鹽、山梨酸或其藥用鹽、山梨酸鉀或山梨酸鈉、尼泊金酯等)等中的一種或幾種。

固體制劑的制備方法包括，將原輔料分別過60～200目篩，將過篩后的L-醋酸賴氨酸或醋酸賴氨酸或賴氨酸或L-賴氨酸與葡萄糖酸鈣或葡萄糖酸鈣1水合物、維生素B₆、維生素B₁或硝酸硫胺和輔料混合均勻，進(jìn)行干法制粒或以2-10％粘合劑制成軟材，過14～40目篩制粒，40～80℃干燥，過14～40目篩整粒，加藥學(xué)上可接受的崩解劑和潤滑劑硬脂酸鎂、硬脂酸鋅、微粉硅膠、滑石粉、聚乙二醇2000-8000的一種或數(shù)種(在制備混懸劑時(shí)加藥學(xué)上可接受的助懸劑或穩(wěn)定劑，如黃原膠、酒石酸、枸櫞酸、西黃蓍膠、明膠、果糖、聚乙烯吡咯烷酮、甲基纖維素、乙基纖維素、羧甲基纖維素鈉、海藻酸鈉、羧甲基淀粉鈉、果膠等中的一種或數(shù)種混合均勻，測顆粒含量，灌裝袋中)，壓片或裝袋，包裝、檢驗(yàn)，得成品。

溶液劑的制備：將L-醋酸賴氨酸或醋酸賴氨酸或賴氨酸或L-賴氨酸與賴氨酸、葡萄糖酸鈣或葡萄糖酸鈣1水合物、維生素B₆、維生素B₁或硝酸硫胺及藥學(xué)上可接受的輔料于適量水中，攪拌使溶，用藥學(xué)上可接受的pH調(diào)節(jié)劑調(diào)節(jié)pH值為4.0～7.5，定容，過濾，分裝，滅菌，放冷，包裝。其中，藥學(xué)上可接受的輔料選自藥學(xué)上可接受的矯味劑和或著色劑(如阿斯巴甜、甜蜜素、糖精鈉、三氯蔗糖、甜葉菊素、木糖醇、山梨醇、木糖、乳糖、甘草甜素、蔗糖、桔子油、甜橙油、檸檬油、薄荷油、沉香醇、薄荷醇、姜黃素、紅曲色素、甜菜紅、莧菜紅、酸性紅、日落黃、梔子黃色素、葉綠素、食用色素紅或食用色素黃色素、甜橙香精、草霉香精、哈密瓜香精、、櫻桃香精、木瓜香精、巧克力香精、其它甜味劑或其它香精或其它色素等)、或藥學(xué)上可接受的防腐劑或防霉劑或抑菌劑(苯甲酸或其鈉或鉀鹽、山梨酸或其藥用鹽、山梨酸鉀或山梨酸鈉、尼泊金酯等)等中的一種或幾種；藥學(xué)上可接受的pH調(diào)節(jié)劑可以是藥學(xué)上可接受的無機(jī)酸或有機(jī)酸、無機(jī)堿或有機(jī)堿，也可以是廣義的路易斯酸或堿，可以含有一種或者幾種，可以是鹽酸、磷酸、醋酸及醋酸鹽、如醋酸鈉等，乳酸或枸櫞酸或其藥用鹽、碳酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、氫氧化鈉、磷酸鹽、酒石酸及其藥用鹽、多羥基羧酸及藥用鹽，如葡萄糖醛酸、葡萄糖酸、乳糖酸、蘋果酸、蘇糖酸、葡庚糖酸，或氨基酸及氨基酸藥用鹽等中的一種或者幾種。

本發(fā)明組合物小容量注射液(小水針制劑)及其制備工藝：L-醋酸賴氨酸或醋酸賴氨酸或賴氨酸或L-賴氨酸與賴氨酸、葡萄糖酸鈣或葡萄糖酸鈣1水合物、維生素B₆、維生素B₁或硝酸硫胺及藥學(xué)上可接受的附加劑或賦形劑，例如：注射用水、藥學(xué)上可接受的pH調(diào)節(jié)劑、藥學(xué)上可接受的抗氧劑、惰性氣體，過濾、除菌制成滅菌小容量注射液，其pH值在4.0～8.0之間；制劑的規(guī)格可以為2ml～25ml/支。

凍干粉針制劑的制備方法為：將本發(fā)明組合物的各主藥組分與藥學(xué)上可接受凍干支持劑或輔形劑、穩(wěn)定劑、注射用水，攪拌使溶解，若需要，可用藥學(xué)上可接受的酸堿調(diào)節(jié)pH為4.0～8.0，加活性碳0.005～0.5％(W/V)攪拌15～45min，過濾，補(bǔ)水，無菌過濾，按劑量分裝，冷凍干燥，壓塞，得成品。

大輸液的制備方法可以是：將本發(fā)明組合物的各主藥組分加入適量注射用水中，攪拌，使溶解，加藥學(xué)上可接受的抗氧劑、滲透壓調(diào)節(jié)劑、穩(wěn)定劑等，攪拌溶解，用 pH調(diào)節(jié)劑使其pH＝5.0－7.0，加活性碳0.005～0.5％(W/V)攪拌15～45min，過濾，再以微孔濾膜或超濾等方式過濾,檢測中間體等，分裝于塑料或輸液袋中，滅菌即得。

藥學(xué)上可接受的pH調(diào)節(jié)劑可以是藥學(xué)上可接受的無機(jī)酸或有機(jī)酸、無機(jī)堿或有機(jī)堿，也可以是廣義的路易斯酸或堿，可以含有一種或者幾種，可以是鹽酸、磷酸、醋酸及醋酸鹽、如醋酸鈉等，乳酸及乳酸藥用鹽、枸櫞酸藥用鹽、碳酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、氫氧化鈉、磷酸鹽、酒石酸及其藥用鹽、硼砂、硼酸、丁二酸、己酸、己二酸、反式或順丁烯二酸、三羥基氨基甲烷、二乙醇胺、乙醇胺、二異丙醇胺、2-氨基-2-(羥甲基)1，3-丙二醇胺、1，2-己二胺、N-甲基葡萄胺、二異丙胺以及它們的鹽，多羥基羧酸及藥用鹽，如葡萄糖醛酸、葡萄糖酸、乳糖酸、蘋果酸、蘇糖酸、葡庚糖酸、氨基酸及氨基酸鹽等中的一種或者幾種。

本發(fā)明的藥學(xué)組合物中的藥學(xué)上可接受的抗氧劑和穩(wěn)定劑可以是亞硫酸及其鹽、亞硫酸氫鹽、焦亞硫酸鹽、連二亞硫酸鹽、硫代硫酸鹽，有機(jī)硫化合物硫脲、谷胱甘肽、二巰基丙醇、巰基乙酸及其藥用鹽、硫代乳酸及其藥用鹽、硫代二丙酸及鹽、苯酚類化合物，如沒食子酸及其藥用鹽、咖啡酸及其藥用鹽、阿魏酸及其藥用鹽、二叔丁基對苯酚、2，5-二羥基苯甲酸及其藥用鹽；氨基酸以及其藥用鹽；抗壞血酸及其藥用鹽、異抗壞血酸及其藥用鹽、煙酰胺、酒石酸、硝酸鹽、醋酸藥用鹽、檸檬酸鹽、EDTA及EDTA鹽、如EDTA二鈉、EDTA四鈉、EDTA鈣鈉、乙二胺四乙酸鈉鈣4水合物、乙二胺四乙酸鈉鈣6水合物、N－二(2－羥乙基)甘氨酸等中的一種或者幾種；上述物質(zhì)的鹽類均選擇其藥學(xué)上可接受的鹽。

藥學(xué)上可接受的等滲調(diào)節(jié)劑可以是葡萄糖、果糖、木糖醇、山梨醇、甘露醇、轉(zhuǎn)化糖、麥芽糖、右旋糖酐、氯化鈉、氯化鉀、乳酸鈉等中的一種或幾種。

藥學(xué)上可接受的賦形劑可以是甘氨酸、木糖醇、山梨醇、甘露醇、右旋糖酐、水解明膠、乳糖等中的一種或幾種。

去熱源和除菌方式可以是加入配液量0.005～1％的活性炭去熱源，微孔濾膜除菌和熱壓滅菌，也可以采用超濾除菌、去熱源等。超濾方法中，超濾器可選用平板式、卷式、管式、中空纖維式或圓盒式等，優(yōu)選卷式和中空纖維式超濾器，采用截留相對分子質(zhì)量為5萬至30萬的濾膜除去大部分發(fā)熱性物質(zhì)和細(xì)菌后，再采用截留相對分子質(zhì)量3000～60000的超濾膜除去剩余熱源，優(yōu)選相對分子質(zhì)量3000～20000的超濾膜。

我們發(fā)現(xiàn)，本發(fā)明的不同的主藥組合物的pH值，在室溫下，大約20-25℃，分別取實(shí)施例1、實(shí)施例2、實(shí)施例3、實(shí)施例4、實(shí)施例5、實(shí)施例6、實(shí)施例7、實(shí)施例9、實(shí)施例10、實(shí)施例13、實(shí)施例14、實(shí)施例20、實(shí)施例21、實(shí)施例22、實(shí)施例23的所示比例的四個(gè)主藥組分約2.2克分別置于50ml燒瓶中，加20ml注射用水，充分?jǐn)嚢杌蛘饟u20分鐘后，測試其液體的pH值，發(fā)現(xiàn)其pH值均大于6.5，比現(xiàn)有技術(shù)的四個(gè)主藥組分的組合物的pH值[室溫下，大約20-25℃，稱取四個(gè)主藥組分(按如下重量比例分別稱取樣品：鹽酸賴氨酸：葡萄糖酸鈣一水合物：維生素B₁：維生素B₆＝900:50:3.5:2)，取約2.2克于20ml注射用水的50ml燒瓶中，充分?jǐn)嚢杌蛘饟u20分鐘后，測試其液體的pH值，發(fā)現(xiàn)其pH值小于5.9]更接近于人體生理中性值，因而更好或更有優(yōu)勢，對機(jī)體更有益一些。分別取實(shí)施例11、實(shí)施例12、實(shí)施例18、的所示比例的四個(gè)主藥組分約2.2克分別置于50ml燒瓶中，加20ml注射用水，充分?jǐn)嚢杌蛘饟u20分鐘后，測試其液體的pH值，發(fā)現(xiàn)其pH值均大于8.0。此外，特別是對酸中毒的患者，再增加機(jī)體內(nèi)氯離子的濃度可使代謝性酸中毒的癥狀加重，對于輕中度的腎功能衰竭的患者，賴氨酸或L-賴氨酸或L-醋酸賴氨酸或醋酸賴氨酸形成的本發(fā)明的組合物比鹽酸賴氨酸形成的組合物更有價(jià)值或更好的安全性。因而，本發(fā)明的賴氨酸或L-賴氨酸或L-醋酸賴氨酸或醋酸賴氨酸形成的組合物不同程度、并在不同方面更具 有現(xiàn)實(shí)和長期意義或臨床價(jià)值，特別在預(yù)防潛在的不良反應(yīng)方面。

本發(fā)明提供了改進(jìn)的或更有優(yōu)點(diǎn)的賴氨酸維鈣的藥物組合物，本發(fā)明同時(shí)還體現(xiàn)其它優(yōu)點(diǎn)為：1、提供賴氨酸或L-賴氨酸或醋酸賴氨酸或L-醋酸賴氨酸與葡萄糖酸鈣一水合物、維生素B₁或硝酸硫胺、維生素B₆的組合物的新的組合物，除去絕大部分氯離子，減少高氯血癥的發(fā)生率，并擴(kuò)大適應(yīng)人群；2、含有鹽酸賴氨酸的組合物并不利于自閉癥兒童的治療，對對患有自閉癥的但又需要補(bǔ)充賴氨酸與葡萄糖酸鈣、維生素B₁或硝酸硫胺、維生素B₆的組合物的藥物組合物的患者，提供一更安全有效或更多的選擇，或許這更為目前的藥學(xué)或臨床所忽視或未見提倡；3、對于已發(fā)生或易發(fā)生酸中毒的患者提供新的選擇，或減少潛在的不良反應(yīng)。3、本發(fā)明的組合物，與現(xiàn)有技術(shù)中鹽酸賴氨酸與葡萄糖酸鈣、維生素B₁、維生素B₆組合物相比能減少酸中毒的發(fā)生率；4、現(xiàn)有技術(shù)的制劑的一個(gè)單位制劑中主藥含量很低，只有含有900mg鹽酸賴氨酸的組合物，而口服劑量或超過或需要超過以上劑量，給服藥帶來不方便，給生產(chǎn)制造帶來壓力，特別是在設(shè)備產(chǎn)能一定的情況下，導(dǎo)致供應(yīng)障礙，又給多出一或數(shù)倍的包裝，給環(huán)境帶來壓力，本發(fā)明提供高單位劑量的組合物的制劑，給生產(chǎn)制造同等日劑量的藥物釋放一倍或數(shù)倍的產(chǎn)能并使得環(huán)境變得友好。5、本發(fā)明或提供更低劑量的組合物，使得適應(yīng)于更于嬰兒等，減少浪費(fèi)。

取本發(fā)明的賴氨酸維鈣的組合物于藥用雙鋁復(fù)合膜密封(按具體實(shí)施例中各實(shí)施例方法制備的樣品)，置于溫度為30℃±2℃、相對濕度為75％±5％條件下試驗(yàn)6個(gè)月，分別于試驗(yàn)0、6個(gè)月末取樣檢查質(zhì)量。葡萄糖酸鈣或葡萄糖酸鈣1水合物、維生素B₆、維生素B₁或硝酸硫胺的組合物和L-賴氨酸的含量檢測方法參考文獻(xiàn)文獻(xiàn)：復(fù)方賴氨酸顆粒的國家藥品標(biāo)準(zhǔn)，WS₁-XG-047-2000，其中L-醋酸賴氨酸或醋酸賴氨酸或賴氨酸或L-賴氨酸或L-鹽酸賴氨酸的含量分別用L-醋酸賴氨酸或醋酸賴氨酸或賴氨酸或L-賴氨酸或L-鹽酸賴氨酸對照品進(jìn)行對照測定，按照其化學(xué)計(jì)量進(jìn)行折算，膠囊中主藥的測定時(shí)需要將膠囊外殼除去，將其內(nèi)容物的細(xì)粉參考片劑或顆粒劑國家標(biāo)準(zhǔn)的方法進(jìn)行測定。實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，用塑料瓶密封包裝的本發(fā)明的L-醋酸賴氨酸或醋酸賴氨酸或賴氨酸或L-賴氨酸與葡萄糖酸鈣或葡萄糖酸鈣1水合物、維生素B₆、維生素B₁的組合物膠囊或片劑或顆粒劑(各實(shí)施例樣品)(各實(shí)施例中各組分的投料量為標(biāo)示量)，測定經(jīng)加速試驗(yàn)0個(gè)月和6個(gè)月的樣品，發(fā)現(xiàn)其性狀、含量等均無明顯變化，符合藥典標(biāo)準(zhǔn)的慣例或規(guī)定。結(jié)果見表1。

本發(fā)明的賴氨酸維鈣的組合物，適用于制備用于預(yù)防和治療人與哺乳動(dòng)物的生長發(fā)育不良、青少年、孕婦、老人、缺鈣或L-賴氨酸缺乏患者的鈣質(zhì)或L-賴氨酸缺乏的補(bǔ)充、高氯血癥或代謝性酸中毒需要補(bǔ)充賴氨酸或鈣、顱腦外傷及其綜合癥、腦血管病，老年性腦萎縮、神經(jīng)系統(tǒng)炎癥、更年綜合癥、化學(xué)藥品中毒引起的腦傷綜合癥、失眠、增強(qiáng)記憶、以及骨質(zhì)疏松癥等的藥物或保健食品中的應(yīng)用。

用量用法：一般情況下，口服或注射，以L-賴氨酸或L-醋酸賴氨酸的重量為基準(zhǔn)，每天含有200-10000mg的L-賴氨酸或L-醋酸賴氨酸的組合物。

具體實(shí)施方式

除了在實(shí)施例中以及另有指示時(shí)，說明書和權(quán)利要求書中所用的所有的數(shù)值應(yīng)被理解為在所有的實(shí)例中以術(shù)語“約”進(jìn)行修飾，因此，除非有相反的指示，本說明書和所附的權(quán)利要求書中所給出的數(shù)值參數(shù)是近似值，其可以根據(jù)通過本公開內(nèi)容所尋求的所需要性質(zhì)而改變，最起碼地，并且不是意欲限制等同原則權(quán)利要求范圍的應(yīng)用，每個(gè)數(shù)值參數(shù)應(yīng)考慮有效數(shù)字的數(shù)和常規(guī)四舍五入方法來解釋。

雖然設(shè)定公開內(nèi)容的寬范圍的數(shù)值范圍和參數(shù)是近似值。但是在具體實(shí)施例中所 給出的數(shù)值被盡可能精確地報(bào)道，任意數(shù)值本質(zhì)上包含某些由在它們各自的測試中發(fā)現(xiàn)的標(biāo)準(zhǔn)偏差所必然產(chǎn)生的誤差。

需要指出的是，除非文中明確地另外說明，在本說明書和附加的權(quán)利要求中使用的單數(shù)形式“一個(gè)”、“一種”以及“該”包括指代物的復(fù)數(shù)形式，所以，例如。如果提及含有“一種化合物”的組合物時(shí)包括兩種或多種化合物的混合物，另外需要注意的是，除非本文明確地另外說明，術(shù)語“或”通常包括“和/或”。

各實(shí)施例中的主藥含量均可以按照其標(biāo)示量的90-110％或標(biāo)示量的85-115％為合格的規(guī)范。

本文所用“藥物組合物”是指藥物的組合物，所述的藥物組合物可以含有至少一種藥學(xué)上可接受的載體。

本文所用“藥學(xué)上可接受的賦形劑”是指適用于本文所偶提供的化合物給藥的藥用載體或溶媒，其包括本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的適用于特定給藥方式的任何此類載體。

關(guān)于95％的乙醇水溶液或95％的酒精水溶液，即指兩者的體積比為：乙醇：水＝95:5，90％的乙醇水或酒精水，即兩者的體積比為：乙醇：水＝90:10，以下或其余類同。

為了進(jìn)一步了解本發(fā)明，下面結(jié)合實(shí)施例對本發(fā)明優(yōu)選實(shí)施方案進(jìn)行描述，但是應(yīng)當(dāng)理解，這些描述只是為進(jìn)一步說明本發(fā)明的特征和優(yōu)點(diǎn)，而不是對本發(fā)明權(quán)利要求的限制。

實(shí)施例1L-賴氨酸維鈣顆粒劑的制備，處方(1000袋)：L-醋酸賴氨酸1016.24g、葡萄糖酸鈣1水合物50g，維生素B₆2g，維生素B₁3.5g；制備工藝：取處方量的、分別過60目篩后的各組分，按照等量遞增法混合均勻，測顆粒中主藥的含量，按劑量分裝于雙鋁復(fù)合膜包裝袋中，封口、檢驗(yàn)，得制品。

實(shí)施例2L-賴氨酸維鈣顆粒劑的制備，處方(1000袋)：L-醋酸賴氨酸1016g、葡萄糖酸鈣1水合物50g，維生素B₆2g，維生素B₁3.5g、甜蜜素1g、木糖醇200g；制備工藝：取處方量的、分別過60目篩后的的各組分，按照等量遞增法混合均勻，測顆粒中各主藥的含量，按劑量分裝于雙鋁復(fù)合膜包裝袋中，封口、檢驗(yàn)，得制品。

實(shí)施例3L-賴氨酸維鈣顆粒劑的制備，處方(1000袋)：L-醋酸賴氨酸1016.24g、葡萄糖酸鈣1水合物50g，維生素B₆2g，維生素B₁3.5g、羧甲基纖維素鈉1.5g、可溶性淀粉30g，橘子香精0.5ml；制備工藝：取處方量的、分別過80目篩后的各固體組分，按照等量遞增法混合均勻，將橘子香精溶入適量的95％的乙醇水(即兩者的體積比為：乙醇：水＝95:5，以下類同)中，制軟材，過40目篩制粒，50℃左右干燥2小時(shí)，過24目篩整粒后，按重量分裝于雙鋁復(fù)合膜包裝袋中，封口，得相應(yīng)的制劑。

實(shí)施例4L-醋酸賴氨酸維鈣顆粒劑的制備，處方(1000袋)：L-醋酸賴氨酸916.24g、葡萄糖酸鈣1水合物60g，維生素B₆2.4g，維生素B₁4.2g、木糖醇100g；制備工藝：取處方量的、分別過60目篩后的各組分，按照等量遞增法混合均勻，測顆粒中維生素B₆和維生素B₁的含量，按照劑量規(guī)格分裝于雙鋁復(fù)合膜包裝袋中，封口，包裝，得相應(yīng)的制劑。

實(shí)施例5L-醋酸賴氨酸維鈣顆粒劑的制備，處方(1000袋)：L-醋酸賴氨酸1117g、葡萄糖酸鈣1水合物40g，維生素B₆1.6g，維生素B₁2.8g、蔗糖100g、木糖醇100g；制備工藝：取處方量的、分別過60目篩后的的各組分，按照等量遞增法混合均勻，測顆粒中主藥的含量，分別按照不同的劑量規(guī)格分裝于雙鋁復(fù)合膜包裝袋中，封口、檢驗(yàn)，得相應(yīng)的制劑。

實(shí)施例6L-賴氨酸維鈣顆粒劑的制備，處方(1000袋)：L-醋酸賴氨酸2032.48g，葡萄糖酸鈣1水合物100g，維生素B₆4g，維生素B₁7.0g、木糖醇300g；制備工藝： 取處方量的、分別過40～60目篩后的各組分，按照等量遞增法混合均勻，測顆粒中主藥的含量，按劑量分裝袋中，封口、檢驗(yàn)，得成品。

實(shí)施例7賴氨酸維鈣顆粒劑的制備，處方(1000袋)：L-醋酸賴氨酸3048.72g，葡萄糖酸鈣1水合物150g，維生素B₆6g，維生素B₁10.5g；制備工藝：取處方量的、分別過60目篩的各組分按照等量遞增法混合均勻，測顆粒中主藥的含量，按劑量分裝于雙鋁復(fù)合膜包裝袋中，封口、檢驗(yàn)，得成品。

實(shí)施例8賴氨酸維鈣顆粒劑的制備，處方(1000袋)：L-醋酸賴氨酸3048.72g，葡萄糖酸鈣1水合物150g，維生素B₆6g，維生素B₁10.5g、木糖醇200g；制備工藝：取處方量的、分別過60目篩，取過篩后的各組分，按照等量遞增法混合均勻，測顆粒中主藥的含量，按劑量分裝于雙鋁復(fù)合膜包裝袋中，封口、檢驗(yàn)，得成品。

實(shí)施例9賴氨酸維鈣顆粒劑的制備，處方(1000袋)：醋酸賴氨酸3049g，葡萄糖酸鈣1水合物150g，維生素B₆6g，維生素B₁10.5g、木糖醇200g；制備工藝：取處方量的、分別過60目篩，取過篩后的各組分，按照等量遞增法混合均勻，測顆粒中主藥的含量，按劑量分裝于雙鋁復(fù)合膜包裝袋中，封口、檢驗(yàn)，得成品。

實(shí)施例10賴氨酸維鈣顆粒劑的制備，處方(1000袋)：L-醋酸賴氨酸508g、葡萄糖酸鈣1水合物25g，維生素B₆1g，維生素B₁1.75g、阿斯巴甜1g、木糖醇470g；制備工藝：取處方量的、分別過80目篩后的原輔料，按照等量遞增法混合均勻，測顆粒中主藥的含量，按劑量分裝袋中，封口、檢驗(yàn)，得成品。

實(shí)施例11賴氨酸維鈣顆粒劑的制備，處方(1000袋)：L-賴氨酸2200g，葡萄糖酸鈣1水合物160g，維生素B₆6.5g，維生素B₁9.5g；制備工藝：取處方量的、分別過60目篩后的各組分，按照等量遞增法混合均勻，測顆粒中主藥的含量，按劑量分裝于雙鋁復(fù)合膜包裝袋中，封口、包裝、檢驗(yàn)，得成品。

實(shí)施例12賴氨酸維鈣顆粒劑的制備，處方(1000袋)：L-賴氨酸720.4g，葡萄糖酸鈣1水合物50g，維生素B₆2g，維生素B₁3.5g、蔗糖100g、木糖醇100g；；制備工藝：取處方量的、分別過60目篩的各組分，按照等量遞增法混合均勻，測顆粒中主藥的含量，按劑量分裝于雙鋁復(fù)合膜包裝袋中，封口、包裝、檢驗(yàn)，得成品。

實(shí)施例13L-賴氨酸維鈣顆粒劑的制備，處方(1000袋)：L-醋酸賴氨酸508g、葡萄糖酸鈣1水合物25g，維生素B₆1g，硝酸硫胺1.70g；制備工藝：取處方量的、分別過60目篩后的各組分，按照等量遞增法混合均勻，測顆粒中主藥的含量，按劑量分裝于于雙鋁復(fù)合膜包裝袋中，封口、檢驗(yàn)，得制品。

實(shí)施例14L-賴氨酸維鈣片的制備，處方(1000片)：L-醋酸賴氨酸508g、葡萄糖酸鈣1水合物25g，維生素B₆1g，維生素B₁1.75g，微晶纖維素100g，低取代羥丙基纖維素30g，硬脂酸鎂6g，5％聚乙烯吡咯烷酮K30的90％酒精水溶液適量；制備工藝：取處方量的、分別過60目篩后的L-醋酸賴氨酸、葡萄糖酸鈣1水合物、維生素B₆、維生素B₁、微晶纖維素、低取代羥丙基纖維素，按照等量遞增法混合均勻，5％聚乙烯吡咯烷酮K30的90％酒精水溶液適量制軟材，過40目篩制粒，50℃左右鼓風(fēng)干燥3小時(shí)，過40目篩整粒后，與硬脂酸鎂混勻，測顆粒中主藥的含量，壓片，包裝即得。

實(shí)施例15賴氨酸維鈣片劑的制備，處方(1000片)：L-醋酸賴氨酸1016g、葡萄糖酸鈣1水合物50g，維生素B₆2g，維生素B₁3.5g，淀粉50g，微晶纖維素200g，低取代羥丙基纖維素16g，微粉硅膠8g，4％羥丙基甲基纖維素適量；

制備工藝：將原輔料分別粉碎后并過100目篩，取處方量的L-醋酸賴氨酸、葡萄糖酸鈣1水合物、維生素B₆、維生素B₁、淀粉、微晶纖維素、低取代羥丙基纖維素按照等量遞增法混合均勻，用4％羥丙基甲基纖維素(約85％的酒精水)溶液適量制軟材，過40目篩制粒，50℃左右鼓風(fēng)干燥3小時(shí)，過20目篩整粒后，與微粉硅膠混勻， 檢測中間體含量，壓片，包裝即得。

實(shí)施例16賴氨酸維鈣片劑的制備，處方(1000片)：醋酸賴氨酸1016g、葡萄糖酸鈣1水合物50g，維生素B₆2g，維生素B₁3.5g，淀粉50g，微晶纖維素200g，低取代羥丙基纖維素20g，硬脂酸鎂10g，5％的聚乙烯吡咯烷酮K30適量；

制備工藝：將原輔料分別粉碎后并過100目篩，取處方量的醋酸賴氨酸、葡萄糖酸鈣1水合物、維生素B₆、維生素B₁、淀粉、微晶纖維素，低取代羥丙基纖維素混合均勻，5％的聚乙烯吡咯烷酮K-30(約95％的酒精水)溶液適量制軟材，過40目篩制粒，55℃左右鼓風(fēng)干燥2小時(shí)，過30目篩整粒后，與過100目篩的硬脂酸鎂混勻，檢測中間體含量，壓片，包裝即得。

實(shí)施例17賴氨酸維鈣片劑的制備，處方(1000片)：L-醋酸賴氨酸2032.48g，葡萄糖酸鈣1水合物100g，維生素B₆4g，維生素B₁7.0g，淀粉50g，微晶纖維素200g，低取代羥丙基纖維素30g，微粉硅膠8g，5％的聚乙烯吡咯烷酮K30溶液適量；

制備工藝：取分別粉碎后和過100目篩的處方量的L-醋酸賴氨酸、葡萄糖酸鈣1水合物、維生素B₆、維生素B₁、淀粉、微晶纖維素、低取代羥丙基纖維素混合均勻，用5％的聚乙烯吡咯烷酮K30(約90％的酒精水)溶液適量制軟材，過40目篩制粒，50℃左右鼓風(fēng)干燥3小時(shí)，過24目篩整粒后，與過100目篩的微粉硅膠混勻，檢測中間體含量，壓片，包裝即得。

實(shí)施例18賴氨酸維鈣片劑的制備，處方(1000片)：L-賴氨酸720.4g，葡萄糖酸鈣50g，維生素B₆2g，硝酸硫胺3.4g，微晶纖維素200g，低取代羥丙基纖維素30g，微粉硅膠5g，5％的聚乙烯吡咯烷酮K30溶液適量；制備工藝：取分別粉碎后和過100目篩的處方量的L-賴氨酸、葡萄糖酸鈣、維生素B₆、硝酸硫胺、微晶纖維素、低取代羥丙基纖維素混合均勻，用5％的聚乙烯吡咯烷酮K30(約85％的酒精水)溶液適量制軟材，過40目篩制粒，50℃左右鼓風(fēng)干燥3小時(shí)，過30目篩整粒后，與過100目篩的微粉硅膠混勻，檢測中間體含量，壓片，包裝即得。

實(shí)施例19賴氨酸維鈣溶液劑的制備，處方(100瓶)：L-醋酸賴氨酸1016g、葡萄糖酸鈣1水合物50g，維生素B₆2g，維生素B₁3.5g，枸櫞酸鈉1g，枸櫞酸1g、山梨酸鈉1g、甜菜紅0.2g，水適量并定容到10000ml；制備工藝：取處方量的原輔料依次于約30-70℃的7000ml注射用水中，攪拌使溶解，用1M枸櫞酸和1M的氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)溶液的pH值在6.2左右，加注射用水定容至10000ml，經(jīng)0.22um微孔濾膜過濾后，濾液灌封分裝于100ml的玻璃瓶中，加蓋密封，滅菌，包裝即得。

實(shí)施例20賴氨酸維鈣溶液劑的制備，處方(100瓶)：L-醋酸賴氨酸3048.72g，葡萄糖酸鈣1水合物150g，維生素B₆6g，維生素B₁10.5g，枸櫞酸鈉2g，枸櫞酸1g、甜菜紅0.2g，水適量并定容到20000ml；制備工藝：取處方量的原輔料依次于約30-70℃的15000ml注射用水中，攪拌使溶解，用1M枸櫞酸和1M的氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)溶液的pH值在6.0左右，加注射用水定容至20000ml，經(jīng)0.22um微孔濾膜過濾后，濾液灌封分裝于200ml的玻璃瓶中，加蓋密封，滅菌，包裝即得。

實(shí)施例21賴氨酸維鈣溶液劑的制備，處方(100瓶)：L-醋酸賴氨酸3048.72g，葡萄糖酸鈣1水合物150g，維生素B₆6g，硝酸硫胺11.2g，枸櫞酸鈉2g，枸櫞酸1g、甜菜紅0.2g，水適量并定容到20000ml；制備工藝：取處方量的原輔料依次于約30-70℃的15000ml注射用水中，攪拌使溶解，用1M枸櫞酸和1M的氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)溶液的pH值在6.2左右，加注射用水定容至20000ml，經(jīng)0.22um微孔濾膜過濾后，濾液灌封分裝于200ml的玻璃瓶中，加蓋密封，滅菌，包裝即得。

實(shí)施例22本發(fā)明賴氨酸維鈣組合物凍干粉針的制備(處方：1000支)處方：L-醋酸賴氨酸1016g、葡萄糖酸鈣1水合物50g，維生素B₆2g，維生素B₁3.5g、木糖醇100g， 加水至7000ml；制備工藝：取各原輔料，加注射用水5500ml左右，攪拌使溶，加活性碳0.08％(W/V)攪拌20min，用1M左右的檸檬酸和檸檬鈉溶液調(diào)節(jié)pH為6.5，過濾，補(bǔ)加注射用水至全量，用0.22微米微孔濾膜過濾兩次，按7ml/瓶分裝，真空冷凍干燥，壓塞，軋鋁蓋得制品；將上述方法制備的樣品經(jīng)豚鼠靜脈注射的過敏反應(yīng)試驗(yàn)、人血的溶血性反應(yīng)試驗(yàn)、以及家兔的血管注射刺激性試驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)該組合物對受試動(dòng)物無致敏作用，也無溶血反應(yīng)及紅細(xì)胞凝集現(xiàn)象，對血管基本無刺激性。

實(shí)施例23賴氨酸維鈣組合物小水針制劑的制備(處方：1000瓶)處方：：L-醋酸賴氨酸3048.72g，葡萄糖酸鈣1水合物150g，維生素B₆6g，硝酸硫胺10.2g、半胱氨酸2g，乙二胺四乙酸鈉鈣4水合物1g，加水至20000ml；制備工藝：稱取處方量的各原輔料，加注射用水15000ml，攪拌使溶解，2M乳酸和乳酸鈉調(diào)節(jié)pH為5.8～6.0，加活性碳0.01％(W/V)攪拌15～45min,過濾，補(bǔ)水至20000ml，用0.22微米微孔濾膜過濾，按20ml/支分裝，封口，滅菌得制品。

實(shí)施例24取本發(fā)明的賴氨酸維鈣的藥物組合物(分別取60個(gè)單位劑量的制劑)于適當(dāng)?shù)乃幱秒p鋁復(fù)合膜封口袋中密封避光(按具體實(shí)施例中各實(shí)施例方法分別制備各樣品，以袋為最小劑量單位)，置于溫度為30℃±2℃、相對濕度為75％±5％條件下進(jìn)行6個(gè)月加速實(shí)驗(yàn)考察其穩(wěn)定性，分別于試驗(yàn)0、6個(gè)月末取樣檢測，發(fā)現(xiàn)其性狀無明顯改變，參考文獻(xiàn)：復(fù)方賴氨酸顆粒的國家藥品標(biāo)準(zhǔn)，WS₁-XG-047-2000的方法等，其中L-醋酸賴氨酸的含量用L-醋酸賴氨酸對照品進(jìn)行對照測定，經(jīng)測定發(fā)現(xiàn)，各主藥組分含量均無明顯變化，各主藥組分的含量均在標(biāo)示量的90-110％的范圍內(nèi)，結(jié)果見表1。

表1 穩(wěn)定性試驗(yàn)結(jié)果

工業(yè)實(shí)用性等及其說明等：

以上通過具體實(shí)施方式和實(shí)施例對本發(fā)明進(jìn)行了詳細(xì)說明，不過應(yīng)理解，這些說明并不對本發(fā)明的范圍構(gòu)成任何限制，相關(guān)技術(shù)人員明顯能在在不偏離本發(fā)明的精神和保護(hù)范圍的情況下，可以對本發(fā)明的技術(shù)方案及其實(shí)施方式進(jìn)行多種修飾、改進(jìn)和替換與組合，來實(shí)現(xiàn)本發(fā)明技術(shù)，這些均因落入本發(fā)明的保護(hù)范圍內(nèi)。特別需要指出的是，可以理解，很多細(xì)節(jié)的變化是可能的，所有相類似的替換和改動(dòng)對本領(lǐng)域技術(shù)人員來說是顯而易見的，它們都被視為包括在本發(fā)明的精神、范圍和內(nèi)容中，本發(fā)明并不限于上述實(shí)施例。