本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，涉及具備雙重作用的非馬沙坦復(fù)合物，其中血管緊張素受體抑制劑非馬沙坦與中性內(nèi)肽酶抑制劑Sacubitril形成新的復(fù)合物分子，作為具備雙重作用的前藥，還涉及所述非馬沙坦復(fù)合物的制備方法及含有此非馬沙坦復(fù)合物的藥物組合物。

背景技術(shù)：

非馬沙坦(Fimasartan)由韓國保寧制藥株式會社開發(fā)，是一種新型的非肽類血管緊張素II受體拮抗劑類降壓藥，具有選擇性阻滯ATl受體的效果。非馬沙坦，CAS號247257-48-3，化學(xué)名2-丁基-5-二甲基氨基硫代甲酰甲基-6-甲基-3-[[2'-(1H-四唑-5-基)聯(lián)苯-4-基]甲基]嘧啶-4(3H)-酮，結(jié)構(gòu)如下式所示：

非馬沙坦鉀2011年在韓國上市，與其他同類藥物降低siDBP或24ABP結(jié)果相比，非馬沙坦組siDBP下降幅度比其他藥物更大，其24ABP下降幅度也與ARB類藥物降低24ABP最強的奧美沙坦有可比性。非馬沙坦可以提高腎素和血管緊張素II的活性。非馬沙坦吸收迅速，連續(xù)給藥7天未發(fā)現(xiàn)藥物積累。臨床前研究及臨床實驗表明，非馬沙坦可能比其他ARB類藥物安全性更高，在降低心臟舒張壓方面更有效。

Sacubitril，開發(fā)代號AHU-377，是由諾華制藥公司開發(fā)的一種中性內(nèi)肽酶抑制劑(NEP抑制劑)，其結(jié)構(gòu)如下所示：

NEP抑制劑能夠降低心房利鈉肽、腦利鈉肽等底物的血漿水平，有促進尿鈉排泄和利尿作用，已顯示出在心血管和腎臟疾病資料上的潛力，如高血壓、心力衰竭。

心血管疾病，特別是高血壓、心力衰竭，為多種因素導(dǎo)致的疾病，目前在臨床上經(jīng)常使用不同作用機制的藥物聯(lián)合使用用以控制和治療。

技術(shù)實現(xiàn)要素：

在本發(fā)明的第一方面，提供一種具有雙重作用的復(fù)合物或其鹽，所述復(fù)合物包含非馬沙坦和Sacubitril。

作為優(yōu)選，所述復(fù)合物中非馬沙坦和Sacubitril摩爾量1:1地存在。所述鹽為藥學(xué)上可接受的陽離子，所述陽離子優(yōu)選為Na⁺、K⁺或NH₄⁺。

本發(fā)明中所述非馬沙坦可以是非馬沙坦、藥學(xué)上可接受的非馬沙坦鹽、藥理上等同的非馬沙坦前體藥物。

在一種優(yōu)選的實施方案中，所述復(fù)合物包含下式所示的結(jié)構(gòu)：

本發(fā)明所述的復(fù)合物或其鹽優(yōu)選為固體形式，包括結(jié)晶形式、部分結(jié)晶形式或無定形形式。優(yōu)選地，所述復(fù)合物或其鹽為結(jié)晶形式。

本發(fā)明的復(fù)合物與非馬沙坦和Sacubitril的簡單物理混合物具有截然不同的性質(zhì)。

本發(fā)明的另一方面，提供了結(jié)晶形式的所述復(fù)合物。作為優(yōu)選，所述復(fù)合物的多晶型，其X-射線粉末衍射圖譜在2θ角度數(shù)為5.25、10.53、26.58處有特征峰。

進一步優(yōu)選地，所述復(fù)合物多晶型的X-射線粉末衍射圖譜還在2θ角度數(shù)為14.39、14.87、26.36處有特征峰。

更優(yōu)選地，所述復(fù)合物多晶型的X-射線粉末衍射圖譜還在2θ角度數(shù)為7.40、12.38、18.85、20.98、22.18、25.47、29.02處有特征峰。

本發(fā)明中所述2θ角的檢測誤差為0.2度，在其誤差范圍均屬于本發(fā)明范圍。

本發(fā)明的另一方面，提供了一種所述復(fù)合物的制備方法，包括：將非馬沙坦和Sacubitril 溶于有機溶劑，加入包含所述陽離子的堿性化合物制備得到。

在一種優(yōu)選的實施方案中，所述復(fù)合物的制備方法包括：將非馬沙坦和Sacubitril溶于有機溶劑，加入含所述陽離子的堿性化合物的溶液，降溫反應(yīng)，將反應(yīng)液轉(zhuǎn)移至凍干機，冷凍干燥得到所述復(fù)合物。

本發(fā)明的再一方面，提供了所述復(fù)合物的藥物組合物，其包括所述復(fù)合物及藥學(xué)上可接受的載體、稀釋劑、潤滑劑和賦形劑等藥學(xué)上可接受的輔料以制成適合臨床給藥的制劑。給藥方式包括但不限于，胃腸途徑，如片劑、膠囊劑、混懸劑等，胃腸外給藥途徑，如靜脈注射、皮下注射、鼻吸入等。

附圖說明

圖1為本發(fā)明制得復(fù)合物的X-射線粉末衍射圖譜；

圖2為本發(fā)明制得的復(fù)合物的DSC圖譜；

圖3為本發(fā)明制得的復(fù)合物的HNMR圖譜；

圖4為本發(fā)明制得的復(fù)合物的HNMR圖譜放大圖。

具體實施方式

為了使本領(lǐng)域技術(shù)人員可以更好地理解本發(fā)明，以下通過具體實施例對本發(fā)明技術(shù)方案進行進一步說明。需要理解的是，下屬實施例只為更好地說明本發(fā)明而給出，并不是對本發(fā)明內(nèi)容的限制。

實施例：

將非馬沙坦鉀三水合物(0.72g)，Sacubitril(0.5g)加入丙酮(15ml)中，控制溫度在10-15℃添加1％的氫氧化鉀水溶液(6.8g)，將反應(yīng)瓶轉(zhuǎn)入-20℃的循環(huán)浴中，使反應(yīng)體系結(jié)冰，然后轉(zhuǎn)移至凍干機，冷凍干燥得白色固體1.2g。

經(jīng)多種定性檢測證明所得到的白色固體為復(fù)合物，而不是非馬沙坦鉀和Sacubitril物理混合。

1)將得到的固體進行X-射線粉末衍射檢測，得到數(shù)據(jù)如下：

2)所得白色的固體的DSC顯示其熱吸收特征，不同于非馬沙坦鉀、Sacubitril或其物理混合物。