本發(fā)明涉及醫(yī)藥技術領域，具體涉及一種替尼泊苷靜脈給藥制劑及其制備方法。
背景技術：
替尼泊苷(Teniposide，VM-26)是一種鬼臼毒素的糖苷衍生物，屬于作用于DNA拓撲異構酶Ⅱ的非嵌入型抗腫瘤藥物。它是細胞周期特異性的抗癌藥物，主要作用于DNA拓撲異構酶Ⅱ，引起DNA鍵的單股性和雙股性斷裂，也可作用于細胞周期S晚期和G2前期，阻斷細胞有絲分裂，從而發(fā)揮活性作用，具有抗瘤譜廣、毒性低、療效顯著等優(yōu)點。臨床上通常與其他抗癌藥物聯(lián)合應用：主要用于惡性淋巴瘤、霍奇金氏病、急性淋巴細胞性白血病、膠質(zhì)母細胞瘤、空管膜瘤、星形細胞瘤、膀胱癌、神經(jīng)母細胞瘤和兒童的其他實體瘤，也用于治療小細胞癌、卵巢癌、乳腺癌、多發(fā)性骨髓瘤、非小細胞肺癌等，因其中性親脂的特性，故能透過血腦屏障，目前已成為臨床治療腦瘤的首選化療藥物之一。
替尼泊苷為中性親脂性藥物，幾乎不溶于水，可溶于有機溶媒。市售制劑為替尼泊苷注射液，其處方組成為：每5mL含替尼泊苷50mg、N,N-二甲基乙酰胺300mg、苯甲醇150mg、聚氧乙烯蓖麻油(Cremophor EL)2.5g、無水乙醇2.1mL，處方中的有機溶媒及表面活性劑可以增加替尼泊苷的溶解度。臨床使用時，用生理鹽水或葡萄糖注射液稀釋后靜脈滴注。處方中的有機溶媒苯甲醇、N，N-二甲基乙酰胺具有一定的毒性和溶血性，表面活性劑聚氧乙烯蓖麻油大劑量使用后可引起體內(nèi)組胺釋放，從而引起嚴重的過敏反應。此外，臨床輸液過程中會出現(xiàn)析晶現(xiàn)象，引起靜脈炎等，加重了用藥危險性。因此，臨床使用時，醫(yī)務人員需密切觀察病人的情況，必要時使用抗組胺藥物減輕Cremophor EL造成的嚴重的過敏反應，導致臨床上應用起來非常不方便，給病人帶來很大的痛苦，順應性差。
近年來，為了改善替尼泊苷的溶解度，提高替尼泊苷的療效，降低制劑的毒副作用，國內(nèi)外學者致力于研究減少或替代Cremophor EL使用的新型給藥系統(tǒng)，如脂質(zhì)體、環(huán)糊精包合物、磷脂復合物、乳劑、微球、凝膠等。如涉及供注射用的替尼泊苷微乳預濃縮液的專利(CN200610167688.8，CN201010541537.0)中，雖然處方中的N,N-二甲基乙酰胺的用量降低了，但仍然含有一定量的N,N-二甲基乙酰胺和Cremophor EL；涉及一種供注射用的替尼泊苷注射劑(CN200710198956.7)的專利中，處方中含有表面活性劑吐溫80，吐溫80易引起溶血反應；涉及替尼泊苷藥物組合物的專利(CN200710099846.5，CN201010268946.8)中，仍然使用了N,N-二甲基乙酰胺、吐溫等。但這些新型給藥系統(tǒng)處方中仍含有一定量的表面活性劑如Cremophor EL或Tween 80，仍具有一定程度的過敏性，而且成本高、制備工藝復雜。
因此，臨床需要一種不含毒性表面活性劑、安全性好、而且載藥量、藥物的穩(wěn)定性好的替尼泊苷靜脈給藥制劑。
技術實現(xiàn)要素：
本發(fā)明的目的在于提供了一種不含毒性表面活性劑、安全性好、而且載藥量、藥物的穩(wěn)定性好的替尼泊苷靜脈給藥制劑；本發(fā)明的另一目的在于提供上述的替尼泊苷靜脈給藥制劑的制備方法。
本發(fā)明的主要技術方案是：提供一種替尼泊苷靜脈給藥制劑，以納米脂肪乳劑作為替尼泊苷藥物載體，不含毒性表面活性劑，安全性好，又可提高藥物的載藥量，增加藥物的穩(wěn)定性。此外，納米脂肪乳劑中含有一定量的脂肪，可為病人提供營養(yǎng)，且粒徑為50—300nm，具有緩釋和靶向作用，從而可提高替尼泊苷的療效，降低毒性。本發(fā)明與現(xiàn)有的替尼泊苷注射劑相比，該制劑性質(zhì)穩(wěn)定，制備方法簡單方便，可降低溶血反應等毒副作用，提高患者的順應性，具有良好的療效。
本發(fā)明的第一方面，提供了一種替尼泊苷靜脈給藥制劑，具體組成和配方如下：
由替尼泊苷溶液與納米脂肪乳劑兩部分組成。使用時，按臨床給藥劑量將替尼泊苷溶液注入納米脂肪乳劑中并搖勻，即可直接用于靜脈滴注。
本發(fā)明的替尼泊苷靜脈給藥制劑由藥物溶液與納米脂肪乳劑兩部分組成，組分和配比分別如下：
1.替尼泊苷溶液
2.納米脂肪乳劑
本發(fā)明的替尼泊苷溶液、納米脂肪乳劑為獨立包裝；臨床使用前，根據(jù)所需的藥物濃度，將替尼泊苷溶液與納米脂肪乳劑以1:10—1:100的體積比混合并搖勻，即可直接用于靜脈滴注。
所述的替尼泊苷溶液中，替尼泊苷含量為1—25％；pH調(diào)節(jié)劑選自枸櫞酸、蘋果酸、醋酸、鹽酸、碳酸氫鈉、碳酸鈉、氫氧化鈉中的一種或多種；注射用溶劑選自聚乙二醇200、 聚乙二醇300,、聚乙二醇400、聚乙二醇600、丙二醇、無水乙醇、甘油中的一種或多種。
所述的納米脂肪乳劑中，注射用油選自辛癸酸甘油三酯、辛癸酸甘油二酯、辛癸酸甘油單酯、辛酸甘油單酯、辛酸甘油二酯、辛酸甘油三酯、癸酸甘油單酯、癸酸甘油二酯、癸酸甘油三酯、大豆油中的一種或多種；乳化劑選自大豆磷脂、蛋黃卵磷脂、泊洛沙姆中的一種或多種；抗氧劑為生育酚；穩(wěn)定劑選自油酸、油酸鈉中的一種或多種；等滲調(diào)節(jié)劑選自甘油、山梨醇、甘露醇、葡萄糖、氯化鈉中的一種或多種；pH調(diào)節(jié)劑選自枸櫞酸、蘋果酸、鹽酸、醋酸、碳酸鈉、碳酸氫鈉、氫氧化鈉中的一種或多種。
替尼泊苷靜脈給藥制劑中，替尼泊苷溶液與納米脂肪乳劑的體積比為1:10—1:50。
所述的替尼泊苷溶液中，pH調(diào)節(jié)劑選自枸櫞酸或蘋果酸，調(diào)節(jié)pH為4.0—7.0；注射用溶劑為聚乙二醇400。
所述的納米脂肪乳劑中的注射用油選自大豆油、辛癸酸甘油三酯或大豆油與辛癸酸甘油三酯的混合液，含量為5％—30％；乳化劑選自大豆磷脂或蛋黃卵磷脂，含量為1.2％—5％；等滲調(diào)節(jié)劑為甘油，調(diào)節(jié)至與人體等滲；穩(wěn)定劑選自油酸或油酸鈉，含量為0.03％；pH調(diào)節(jié)劑選自鹽酸或碳酸氫鈉，調(diào)節(jié)pH為6.0—9.0；納米脂肪乳劑的平均粒徑大小為50—300nm。
在本發(fā)明的一個優(yōu)選實施例中，提供了一種替尼泊苷靜脈給藥制劑，
1.替尼泊苷溶液的組分和配方如下：
2.納米脂肪乳劑的組分和配方如下：
3.替尼泊苷靜脈給藥制劑的制備
臨床使用前用注射器吸取替尼泊苷溶液，注入納米脂肪乳劑中，即將替尼泊苷溶液與納米脂肪乳劑以1:10—50(最優(yōu)為1:24)的體積比混合并搖勻，得替尼泊苷靜脈給藥制劑。
本發(fā)明的第二方面，提供了一種替尼泊苷靜脈給藥制劑的制備方法如下：
1.替尼泊苷溶液的制備：按配比將替尼泊苷完全溶解于注射用溶劑中，用pH調(diào)節(jié)劑 調(diào)節(jié)pH為4.0—7.0，加入適量活性炭后，吸附、過濾、分裝、滅菌，得替尼泊苷溶液，藥物溶液為澄清透明溶液。
2.納米脂肪乳劑的制備：按處方將乳化劑、穩(wěn)定劑溶解于注射油中后，加熱溶解，得油相；將穩(wěn)定劑、乳化劑、等滲調(diào)節(jié)劑加入注射用水中，加熱并用剪切儀剪切混勻，得水相。在50—100℃下將油相與水相混合，并用剪切儀剪切2—30min，轉速為300—8000rpm，得初乳；初乳用pH調(diào)節(jié)劑調(diào)節(jié)pH為4.0—9.0，經(jīng)進一步乳化后，用注射用水定容，過濾，分裝，充氮，滅菌，得納米脂肪乳劑；所得的納米脂肪乳劑為白色或類白色乳狀液體，有乳光，平均粒徑大小為10—300nm。
乳化劑和穩(wěn)定劑可在制備油相或水相時同時或分別加入；初乳進一步乳化時，可采用包括但不限于高壓均質(zhì)機乳化、機械攪拌乳化、超聲乳化或膠體磨乳化等，較佳為高壓均質(zhì)機乳化，壓力為5000—25000psi。在制備替尼泊苷溶液、納米脂肪乳劑時，所采用的滅菌方法包括但不限于旋轉式高壓滅菌釜、流通蒸汽或微孔濾膜等滅菌，較佳為旋轉式高壓蒸汽滅菌釜，溫度100—121℃，時間15—60min；所采用的過濾裝置，包括但不限于微孔濾膜、砂濾棒、垂熔漏斗或囊式過濾器等。
3.替尼泊苷靜脈給藥制劑的制備：按臨床給藥劑量按一定體積比將替尼泊苷溶液注入納米脂肪乳劑中并輕搖數(shù)次至分散均勻，得替尼泊苷靜脈給藥制劑，即可直接用于靜脈滴注。
納米脂肪乳劑為乳劑中的一種，由水相和油相組成，屬于水包油型乳劑，乳劑微粒的結構可分為內(nèi)核和外層兩大部分，內(nèi)核是非極性疏水區(qū)，由極性較小的油與表面活性劑的疏水基團構成；外層極性較強，由水化的表面活性劑極性基團構成。以納米脂肪乳劑作為藥物載體，替尼泊苷等極性小的藥物能夠被包裹于非極性疏水區(qū)。鑒于替尼泊苷油溶性和水溶性均差，將替尼泊苷溶液加入到納米脂肪乳劑中后，一部分納米脂肪乳劑微粒作為載體承載著藥物，這些載藥的乳劑微粒又被均勻地分散在未載藥的乳劑微粒中，從而形成穩(wěn)定的制劑。此外，與大豆油等長鏈脂肪酸甘油酯相比，以辛癸酸甘油三酯為代表的中鏈脂肪酸甘油三酯具有更好的溶解性、吸收性、相容性和抗氧性，因此本發(fā)明采用中鏈和長鏈甘油三酯制備納米脂肪乳劑。
實驗證明，本發(fā)明的替尼泊苷靜脈給藥制劑完全符合臨床用藥需求，其優(yōu)點為：①安全性好：本發(fā)明制劑不含任何增溶劑(如二甲基乙酰胺、吐溫—80等)，毒副作用小，所用輔料生物相容性好，體內(nèi)耐受性高；②穩(wěn)定性好：替尼泊苷溶液與納米脂肪乳劑混合后10小時內(nèi)無明顯藥物析出或降解，乳劑的粒徑、Zeta電位和pH均無明顯變化，完全符合臨床用藥需求；③可作為營養(yǎng)劑：脂肪乳劑作為藥物載體可為腫瘤患者提供營養(yǎng)補充，從而達到更好的治療效果；④靶向性：納米脂肪乳劑具有一定的靶向性，能將藥物帶向腫瘤或其他病變部位。
本發(fā)明替尼泊苷靜脈給藥制劑制備方法操作簡單方便，載藥量高，且不含增溶劑，具有安全、有效、穩(wěn)定、經(jīng)濟的優(yōu)點，本發(fā)明也適用于制備油溶性和水溶性差的其他藥用化合物的靜脈給藥制劑。
具體實施方式
現(xiàn)結合實施例對本發(fā)明做詳細闡述，但本發(fā)明的實施不僅限于此。
實施例1.制備一種替尼泊苷靜脈給藥制劑
1.替尼泊苷溶液的制備
具體步驟如下：
將400mg替尼泊苷加入到20mL聚乙二醇400中，溶解后加入4mg枸櫞酸調(diào)節(jié)pH為5.8，加入0.4g針用活性炭，50℃下吸附20min后用0.45μm的微孔濾膜過濾，分裝，高壓蒸汽121℃滅菌15min，得替尼泊苷藥物溶液。
2.納米脂肪乳劑的制備
具體步驟如下：
將20g注射用辛癸酸甘油三酯和20g注射用大豆油混合，加入4.8g注射用磷脂PL-100M，85℃加熱溶解，再加入0.2g生育酚，0.08g油酸，85℃加熱溶解，得油相；將9g甘油加入到300mL注射用水中，85℃加熱并用剪切儀4500rpm剪切5min混勻，得水相。70—80℃下將油相加入到水相中，并用剪切儀5500rpm剪切10min，得初乳；初乳用檸檬酸溶液調(diào)節(jié)pH為7.0，經(jīng)高壓均質(zhì)機10000psi均質(zhì)1個循環(huán)，20000psi均質(zhì)10個循環(huán)，注射用水定量至400mL，用0.45μm微孔濾膜過濾，分裝，高壓蒸汽121℃滅菌15min，得納米脂肪乳劑。經(jīng)測定，所得納米脂肪乳劑的粒徑為110.3nm，pH6.60。
3.替尼泊苷靜脈給藥制劑的制備
用注射器吸取4.0mL替尼泊苷溶液，注入96mL納米脂肪乳劑中，即將替尼泊苷溶液與納米脂肪乳劑以1:24的體積比混合并搖勻，得替尼泊苷靜脈給藥制劑。
實施例2.制備一種替尼泊苷靜脈給藥制劑
1.替尼泊苷溶液的制備
具體步驟如下：
將500mg替尼泊苷加入到20mL聚乙二醇400中，溶解后加入5mg枸櫞酸調(diào)節(jié)pH為5.5，加入0.4g針用活性炭，70℃下吸附20min后用0.45μm的微孔濾膜過濾，分裝，高壓蒸汽121℃滅菌30min，得替尼泊苷藥物溶液。
2.納米脂肪乳劑的制備
具體步驟如下：
將10g注射用辛癸酸甘油三酯和10g注射用大豆油混合，加入4.8g注射用磷脂PL-100M，85℃加熱溶解，再加入0.2g生育酚，0.08g油酸，85℃加熱溶解，得油相；將9g甘油加入到300mL注射用水中，85℃加熱并用剪切儀3500rpm剪切5min，5500rpm剪切5min混勻，得水相。70—80℃下將油相加入到水相中，并用剪切儀4000rpm剪切5min，6000rpm剪切5min，得初乳；初乳用檸檬酸溶液調(diào)節(jié)pH為7.0，經(jīng)高壓均質(zhì)機6000psi均質(zhì)1個循環(huán)，12000psi均質(zhì)4個循環(huán)，20000psi均質(zhì)10個循環(huán)，注射用水定量至400mL，用0.45μm微孔濾膜過濾，分裝，高壓蒸汽121℃滅菌15min，得納米脂肪乳劑。經(jīng)測定，所得納米脂肪乳劑的粒徑為70.2nm，pH6.81。
3.替尼泊苷靜脈給藥制劑的制備
用注射器吸取4.0mL替尼泊苷溶液，注入96mL納米脂肪乳劑中，即將替尼泊苷溶液與納米脂肪乳劑以1:24的體積比混合并搖勻，得替尼泊苷靜脈給藥制劑。
實施例3.制備一種替尼泊苷靜脈給藥制劑
1.替尼泊苷溶液的制備
具體步驟如下：
將500mg替尼泊苷加入到20mL聚乙二醇400中，溶解后加入5mg枸櫞酸調(diào)節(jié)pH為5.5，加入0.4g針用活性炭，40℃下吸附30min后用0.45μm的微孔濾膜過濾，濾液用0.22μm濾膜過濾除菌，分裝，得替尼泊苷藥物溶液。
2.納米脂肪乳劑的制備
具體步驟如下：
將8g注射用大豆磷脂S-80以及2g泊洛沙姆188溶解于40g注射用辛癸酸甘油三酯中，加入0.2g生育酚，0.08g油酸，85℃加熱溶解，得油相；將9g甘油加入到300mL注射用水中，85℃加熱并用剪切儀4000rpm剪切8min混勻，得水相。70—80℃下將油相加入到水相中，并用剪切儀5500rpm剪切10min，得初乳；初乳用檸檬酸溶液調(diào)節(jié)pH為7.0，經(jīng)高壓均質(zhì)機10000psi均質(zhì)1個循環(huán)，20000psi均質(zhì)10個循環(huán)，注射用水定量至400mL，用砂濾棒過濾，分裝，高壓蒸汽115℃滅菌30min，得納米脂肪乳劑。經(jīng)測定，所得納米脂肪乳劑的粒徑為90nm，pH6.60。
3.替尼泊苷靜脈給藥制劑的制備
用注射器吸取4.0mL替尼泊苷溶液，注入96mL納米脂肪乳劑中，即將替尼泊苷溶液與納米脂肪乳劑以1:24的體積比混合并搖勻，得替尼泊苷靜脈給藥制劑。
實施例4.制備一種替尼泊苷靜脈給藥制劑
1.替尼泊苷溶液的制備
具體步驟如下：
將300mg替尼泊苷加入到20mL聚乙二醇400中，溶解后加入4mg枸櫞酸調(diào)節(jié)pH為6.2，加入0.5g針用活性炭，80℃下吸附20min后用0.45μm的微孔濾膜過濾，分裝，高壓蒸汽115℃滅菌45min，得替尼泊苷藥物溶液。
2.納米脂肪乳劑的制備
具體步驟如下：
將30g注射用辛癸酸甘油三酯和30g注射用大豆油混合，加入4.8g注射用蛋黃卵磷脂E-80，85℃加熱溶解，再加入0.2g生育酚，0.08g油酸鈉，85℃加熱溶解，得油相；將9g甘油加入到300mL注射用水中，85℃加熱并用剪切儀5500rpm剪切15min混勻，得水相。70—80℃下將油相加入到水相中，并用剪切儀5500rpm剪切10min，得初乳；初乳用檸檬酸溶液和碳酸氫鈉溶液調(diào)節(jié)pH為8.0，經(jīng)高壓均質(zhì)機5000psi均質(zhì)1個循環(huán)，12000psi均質(zhì)4個循環(huán)，20000psi均質(zhì)10個循環(huán)，注射用水定量至400mL，用0.45μm微孔濾膜過濾，分裝，旋轉式高壓蒸汽滅菌釜115℃滅菌45min，得納米脂肪乳劑。經(jīng)測定，所得納米脂肪乳劑的粒徑為117.2nm，pH7.23。
3.替尼泊苷靜脈給藥制劑的制備
用注射器吸取4.0mL替尼泊苷溶液，注入96mL納米脂肪乳劑中，即將替尼泊苷溶液與納米脂肪乳劑以1:24的體積比混合并搖勻，得替尼泊苷靜脈給藥制劑。
實施例5.制備一種替尼泊苷靜脈給藥制劑
1.替尼泊苷溶液的制備
具體步驟如下：
將200mg替尼泊苷加入到20mL聚乙二醇400中，溶解后加入6mg蘋果酸調(diào)節(jié)pH為5.5，加入0.4g針用活性炭，30℃下吸附20min后用0.45μm的微孔濾膜過濾，分裝，高壓蒸汽115℃滅菌45min，得替尼泊苷藥物溶液。
2.納米脂肪乳劑的制備
具體步驟如下：
將40g注射用辛癸酸甘油三酯和40g注射用大豆油混合，加入0.2g生育酚，0.08g油酸，85℃加熱溶解，得油相；將9g甘油、8.0g注射用磷脂PL-100M加入到300mL注射 用水中，85℃加熱并用剪切儀5000rpm剪切15min混勻，得水相。70—80℃下將油相加入到水相中，并用剪切儀5500rpm剪切10min，6500rpm剪切5min，得初乳；初乳用稀鹽酸和碳酸鈉溶液調(diào)節(jié)pH為7.0，經(jīng)高壓均質(zhì)機5000psi均質(zhì)1個循環(huán)，10000psi均質(zhì)2個循環(huán)，15000psi均質(zhì)4個循環(huán)，20000psi均質(zhì)14個循環(huán)，注射用水定量至400mL，用0.45μm微孔濾膜過濾，分裝，流通蒸汽100℃滅菌30min，得納米脂肪乳劑。經(jīng)測定，所得納米脂肪乳劑的粒徑為131.6nm，pH6.25。
3.替尼泊苷靜脈給藥制劑的制備
用注射器吸取2.0mL替尼泊苷溶液，注入100mL納米脂肪乳劑中，即將替尼泊苷溶液與納米脂肪乳劑以1:50的體積比混合并搖勻，得替尼泊苷靜脈給藥制劑。
實施例6.制備一種替尼泊苷靜脈給藥制劑
1.替尼泊苷溶液的制備
具體步驟如下：
將500mg替尼泊苷加入到20mL聚乙二醇400中，溶解后加入4mg枸櫞酸調(diào)節(jié)pH為5.5，加入0.3g針用活性炭，100℃下吸附15min后用0.45μm的微孔濾膜過濾，分裝，高壓蒸汽121℃滅菌15min，得替尼泊苷藥物溶液。
2.納米脂肪乳劑的制備
具體步驟如下：
將20g注射用辛癸酸甘油三酯和20g注射用大豆油混合，，再加入0.08g油酸，85℃加熱溶解，得油相；將9g甘油，4.8g注射用磷脂PL-100M，0.2g泊洛沙姆188加入到300mL注射用水中，85℃加熱并用剪切儀3500rpm剪切10min，5000rpm剪切10min混勻，得水相。70—80℃下將油相加入到水相中，并用剪切儀5500rpm剪切15min，得初乳；初乳用檸檬酸溶液調(diào)節(jié)pH為7.0，經(jīng)高壓均質(zhì)機5000psi均質(zhì)1個循環(huán)，10000psi均質(zhì)2個循環(huán)，15000psi均質(zhì)2個循環(huán)，20000psi均質(zhì)10個循環(huán)，注射用水定量至400mL，冷卻后經(jīng)垂熔漏斗過濾，再用0.22μm的微孔濾膜過濾除菌，氮氣保護下分裝濾液，得納米脂肪乳劑。經(jīng)測定，所得納米脂肪乳劑的粒徑為85.6nm，pH6.12。
3.替尼泊苷靜脈給藥制劑的制備
用注射器吸取1.0mL替尼泊苷溶液，注入100mL納米脂肪乳劑中，即將替尼泊苷溶液與納米脂肪乳劑以1:100的體積比混合并搖勻，得替尼泊苷靜脈給藥制劑。
實施例7.制備一種替尼泊苷靜脈給藥制劑
1.替尼泊苷溶液的制備
具體步驟如下：
將500mg替尼泊苷加入到20mL聚乙二醇400中，溶解后加入4.4mg枸櫞酸調(diào)節(jié)pH為5.3，加入0.4g針用活性炭，60℃下吸附20min后用0.45μm的微孔濾膜過濾，分裝，高壓蒸汽121℃滅菌15min，得替尼泊苷藥物溶液。
2.納米脂肪乳劑的制備
具體步驟如下：
將20g注射用辛癸酸甘油二酯和20g注射用大豆油混合，加入0.08g油酸鈉，95℃加熱溶解，得油相；將9g甘油，8g注射用磷脂PL-100M加入到300mL注射用水中，95℃加熱并用剪切儀6000rpm剪切5min混勻，得水相。80—90℃下將油相加入到水相中，并用剪切儀6500rpm剪切10min，得初乳；初乳用碳酸氫鈉溶液和檸檬酸溶液調(diào)節(jié)pH為8.0，經(jīng)高壓均質(zhì)機5000psi均質(zhì)1個循環(huán)，10000psi均質(zhì)4個循環(huán)，20000psi均質(zhì)10個循環(huán)，注射用水定量至400mL，用0.45μm微孔濾膜過濾，分裝，高壓蒸汽121℃滅菌15min，得納米脂肪乳劑。經(jīng)測定，所得納米脂肪乳劑的粒徑為100.2nm，pH7.22。
3.替尼泊苷靜脈給藥制劑的制備
用注射器吸取4.0mL替尼泊苷溶液，注入96mL納米脂肪乳劑中，即將替尼泊苷溶液與納米脂肪乳劑以1:24的體積比混合并搖勻，得替尼泊苷靜脈給藥制劑。
實施例8.制備一種替尼泊苷靜脈給藥制劑
1.替尼泊苷溶液的制備
具體步驟如下：
將200mg替尼泊苷加入到20mL聚乙二醇400中，溶解后加入3.6mg枸櫞酸調(diào)節(jié)pH為6.5，加入0.4g針用活性炭，100℃下吸附25min后用0.45μm的微孔濾膜過濾，分裝，高壓蒸汽115℃滅菌45min，得替尼泊苷藥物溶液。
2.納米脂肪乳劑的制備
具體步驟如下：
將10g注射用辛癸酸甘油單酯和10g注射用大豆油混合，加入4.8g注射用磷脂PL-100M，85℃加熱溶解，再加入0.2g生育酚，0.08g油酸，85℃加熱溶解，得油相；將9g甘油加入到300mL注射用水中，85℃加熱并用剪切儀4500rpm剪切5min混勻，得水相。70—80℃下將油相加入到水相中，并用剪切儀5500rpm剪切10min，得初乳；初乳用碳酸氫鈉溶液和檸檬酸溶液調(diào)節(jié)pH為8.0，經(jīng)高壓均質(zhì)機5000psi均質(zhì)1個循環(huán)，10000psi均質(zhì)2個循環(huán)，15000psi均質(zhì)4個循環(huán)，20000psi均質(zhì)10個循環(huán)，注射用水定量至400mL，用0.45μm微孔濾膜過濾，分裝，高壓蒸汽121℃滅菌15min，得納米脂肪乳劑。經(jīng)測定，所得納米脂肪乳劑的粒徑為57.5nm，pH7.68。
3.替尼泊苷靜脈給藥制劑的制備
用注射器吸取4.0mL替尼泊苷溶液，注入96mL納米脂肪乳劑中，即將替尼泊苷溶液與納米脂肪乳劑以1:24的體積比混合并搖勻，得替尼泊苷靜脈給藥制劑。
實施例9.制備一種替尼泊苷靜脈給藥制劑
1.替尼泊苷溶液的制備
具體步驟如下：
將500mg替尼泊苷加入到20mL聚乙二醇400中，溶解后加入4mg枸櫞酸調(diào)節(jié)pH為5.5，加入0.3g針用活性炭，100℃下吸附20min后用0.45μm的微孔濾膜過濾，分裝，高壓蒸汽121℃滅菌15min，得替尼泊苷藥物溶液。
2.納米脂肪乳劑的制備
具體步驟如下：
將60g注射用辛酸甘油三酯與0.2g生育酚，0.08g油酸混合，100℃加熱溶解，得油相；將9g甘油，7.2g注射用蛋黃卵磷脂E-80，0.08g泊洛沙姆188加入到300mL注射用水中，100℃加熱并用剪切儀4500rpm剪切15min混勻，得水相。80—90℃下將油相加入到水相中，并用剪切儀6500rpm剪切10min，得初乳；初乳用碳酸氫鈉溶液和檸檬酸溶液調(diào)節(jié)pH為8.0，經(jīng)高壓均質(zhì)機5000psi均質(zhì)1個循環(huán)，10000psi均質(zhì)3個循環(huán)，20000psi均質(zhì)10個循環(huán)，注射用水定量至400mL，用0.45μm微孔濾膜過濾，分裝，高壓蒸汽121℃滅菌15min，得納米脂肪乳劑。經(jīng)測定，所得納米脂肪乳劑的粒徑為116.3nm，pH7.14。
3.替尼泊苷靜脈給藥制劑的制備
用注射器吸取2.0mL替尼泊苷溶液，注入100mL納米脂肪乳劑中，即將替尼泊苷溶液與納米脂肪乳劑以1:50的體積比混合并搖勻，得替尼泊苷靜脈給藥制劑。
實施例10.制備一種替尼泊苷靜脈給藥制劑
1.替尼泊苷溶液的制備
具體步驟如下：
將80mg替尼泊苷加入到40mL聚乙二醇400中，溶解后加入6mg蘋果酸調(diào)節(jié)pH為6.5，加入1.0g針用活性炭，60℃下吸附30min后用0.45μm的微孔濾膜過濾，0.22μm的微孔濾膜過濾除菌，分裝，得替尼泊苷藥物溶液。
2.納米脂肪乳劑的制備
具體步驟如下：
將40g注射用辛酸甘油二酯和40g注射用大豆油混合，加入4.8g注射用磷脂PL-100M，85℃加熱溶解，再加入0.2g生育酚，0.08g油酸，85℃加熱溶解，得油相；將9g甘油加入到300mL注射用水中，85℃加熱并用剪切儀5000rpm剪切10min混勻，得水相。70—80℃下將油相加入到水相中，并用剪切儀6500rpm剪切15min，得初乳；初乳用碳酸氫鈉溶液和檸檬酸溶液調(diào)節(jié)pH為7.5，經(jīng)高壓均質(zhì)機5000psi均質(zhì)1個循環(huán)，10000psi均質(zhì)2個循環(huán)，15000psi均質(zhì)4個循環(huán)，注射用水定量至400mL，用0.45μm微孔濾膜過濾，分裝，高壓蒸汽121℃滅菌15min，得納米脂肪乳劑。經(jīng)測定，所得納米脂肪乳劑的粒徑為223.8nm，pH6.82。
3.替尼泊苷靜脈給藥制劑的制備
用注射器吸取8.0mL替尼泊苷溶液，注入80mL納米脂肪乳劑中，即將替尼泊苷溶液與納米脂肪乳劑以1:10的體積比混合并搖勻，得替尼泊苷靜脈給藥制劑。
實施例11.制備一種替尼泊苷靜脈給藥制劑
1.替尼泊苷溶液的制備
具體步驟如下：
將400mg替尼泊苷加入到40mL聚乙二醇400中，溶解后加入10mg枸櫞酸調(diào)節(jié)pH為5.3，加入0.9g針用活性炭，60℃下吸附45min后用0.45μm的微孔濾膜過濾，分裝，流通蒸汽100℃滅菌30min，得替尼泊苷藥物溶液。
2.納米脂肪乳劑的制備
具體步驟如下：
將20g注射用辛酸甘油單酯和20g注射用大豆油混合，加入0.2g生育酚，0.08g油酸，85℃加熱溶解，得油相；將9g甘油，4.8g注射用磷脂PL-100M，0.2g泊洛沙姆188加入 到300mL注射用水中，85℃加熱并用剪切儀4500rpm剪切5min混勻，得水相。70—80℃下將油相加入到水相中，并用剪切儀5500rpm剪切10min，得初乳；初乳用檸檬酸溶液調(diào)節(jié)pH為7.0，經(jīng)高壓均質(zhì)機5000psi均質(zhì)1個循環(huán)，8000psi均質(zhì)2個循環(huán)，18000psi均質(zhì)4個循環(huán)，注射用水定量至400mL，用0.45μm微孔濾膜過濾，分裝，高壓蒸汽115℃滅菌45min，得納米脂肪乳劑。經(jīng)測定，所得納米脂肪乳劑的粒徑為158.7nm，pH6.45。
3.替尼泊苷靜脈給藥制劑的制備
用注射器吸取4.0mL替尼泊苷溶液，注入96mL納米脂肪乳劑中，即將替尼泊苷溶液與納米脂肪乳劑以1:24的體積比混合并搖勻，得替尼泊苷靜脈給藥制劑。
實施例12.制備一種替尼泊苷靜脈給藥制劑
1.替尼泊苷溶液的制備
具體步驟如下：
將80mg替尼泊苷加入到40mL聚乙二醇400中，溶解后加入6mg蘋果酸調(diào)節(jié)pH為6.5，加入0.8g針用活性炭，50℃下吸附40min后用0.45μm的微孔濾膜過濾，分裝，高壓蒸汽121℃滅菌30min，得替尼泊苷藥物溶液。
2.納米脂肪乳劑的制備
具體步驟如下：
將20g注射用癸酸甘油三酯和20g注射用大豆油混合，加入4.8g注射用磷脂PL-100M，85℃加熱溶解，再加入0.2g生育酚，0.08g油酸，85℃加熱溶解，得油相；將9g甘油加入到300mL注射用水中，85℃加熱并用剪切儀4500rpm剪切5min混勻，得水相。70—80℃下將油相加入到水相中，并用剪切儀5500rpm剪切10min，得初乳；初乳用蘋果酸溶液調(diào)節(jié)pH為7.0，經(jīng)高壓均質(zhì)機5000psi均質(zhì)1個循環(huán)，10000psi均質(zhì)4個循環(huán)，注射用水定量至400mL，用0.45μm微孔濾膜過濾，分裝，高壓蒸汽121℃滅菌15min，得納米脂肪乳劑。經(jīng)測定，所得納米脂肪乳劑的粒徑為184.1nm，pH6.71。
3.替尼泊苷靜脈給藥制劑的制備
用注射器吸取4.0mL替尼泊苷溶液，注入96mL納米脂肪乳劑中，即將替尼泊苷溶 液與納米脂肪乳劑以1:24的體積比混合并搖勻，得替尼泊苷靜脈給藥制劑。
實施例13.制備一種替尼泊苷靜脈給藥制劑
1.替尼泊苷溶液的制備
具體步驟如下：
將500mg替尼泊苷加入到20mL聚乙二醇400中，溶解后加入4mg枸櫞酸調(diào)節(jié)pH為5.5，加入0.4g針用活性炭，30℃下吸附20min后用0.45μm的微孔濾膜過濾，分裝，高壓蒸汽121℃滅菌15min，得替尼泊苷藥物溶液。
2.納米脂肪乳劑的制備
具體步驟如下：
稱取32g注射用癸酸甘油二酯，加入4.8g注射用磷脂S-80，75℃加熱溶解，再加入0.2g生育酚，0.08g油酸，75℃加熱溶解，得油相；將9g甘油加入到300mL注射用水中，75℃加熱并用剪切儀4500rpm剪切15min混勻，得水相。60—70℃下將油相加入到水相中，并用剪切儀6500rpm剪切20min，得初乳；初乳用碳酸鈉溶液和蘋果酸溶液調(diào)節(jié)pH為8.0，經(jīng)高壓均質(zhì)機5000psi均質(zhì)1個循環(huán)，8000psi均質(zhì)1個循環(huán)，10000psi均質(zhì)4個循環(huán)，15000psi均質(zhì)4個循環(huán)，20000psi均質(zhì)8個循環(huán)，注射用水定量至400mL，用0.45μm微孔濾膜過濾，分裝，高壓蒸汽121℃滅菌30min，得納米脂肪乳劑。經(jīng)測定，所得納米脂肪乳劑的粒徑為90.3nm，pH7.67。
3.替尼泊苷靜脈給藥制劑的制備
用注射器吸取4.0mL替尼泊苷溶液，注入96mL納米脂肪乳劑中，即將替尼泊苷溶液與納米脂肪乳劑以1:24的體積比混合并搖勻，得替尼泊苷靜脈給藥制劑。
實施例14.制備一種替尼泊苷靜脈給藥制劑
1.替尼泊苷溶液的制備
具體步驟如下：
將400mg替尼泊苷加入到40mL聚乙二醇400中，溶解后加入8mg枸櫞酸調(diào)節(jié)pH為5.5，加入0.8g針用活性炭，30℃下吸附35min后用0.45μm的微孔濾膜過濾，分裝，高壓蒸汽121℃滅菌15min，得替尼泊苷藥物溶液。
2.納米脂肪乳劑的制備
具體步驟如下：
將60g注射用癸酸甘油單酯和60g注射用大豆油混合，加入5.2g注射用大豆磷脂S-80，100℃加熱溶解，再加入0.2g生育酚，0.08g油酸鈉，100℃加熱溶解，得油相；將9g甘油，0.08g泊洛沙姆加入到240mL注射用水中，100℃加熱并用剪切儀4500rpm剪切5min混勻，得水相。90—100℃下將油相加入到水相中，并用剪切儀5500rpm剪切10min，得初乳；初乳用碳酸氫鈉溶液調(diào)節(jié)pH為8.0，經(jīng)高壓均質(zhì)機5000psi均質(zhì)1個循環(huán)，7000psi均質(zhì)2個循環(huán)，10000psi均質(zhì)4個循環(huán)，16000psi均質(zhì)8個循環(huán)，注射用水定量至400mL，用0.45μm微孔濾膜過濾，分裝，高壓蒸汽121℃滅菌15min，得納米脂肪乳劑。經(jīng)測定，所得納米脂肪乳劑的粒徑為267.3nm，pH7.39。
3.替尼泊苷靜脈給藥制劑的制備
用注射器吸取4.0mL替尼泊苷溶液，注入96mL納米脂肪乳劑中，即將替尼泊苷溶液與納米脂肪乳劑以1:24的體積比混合并搖勻，得替尼泊苷靜脈給藥制劑。
實施例15.制備一種替尼泊苷靜脈給藥制劑
1.替尼泊苷溶液的制備
具體步驟如下：
將300mg替尼泊苷加入到20mL聚乙二醇400中，溶解后加入3.6mg枸櫞酸調(diào)節(jié)pH為5.7，加入0.5g針用活性炭，60℃下吸附20min后用0.45μm的微孔濾膜過濾，分裝，旋轉式高壓蒸汽滅菌釜121℃滅菌15min，得替尼泊苷藥物溶液。
2.納米脂肪乳劑的制備
具體步驟如下：
將20g注射用辛癸酸甘油三酯和20g注射用大豆油混合，加入0.2g生育酚，0.08g油酸鈉，65℃加熱溶解，得油相；將9g甘油，20g注射用磷脂PL-100M加入到300mL注射用水中，65℃加熱并用剪切儀3500rpm剪切10min混勻，得水相。50—60℃下將油相加入到水相中，并用剪切儀7500rpm剪切20min，得初乳；初乳用碳酸氫鈉溶液和檸檬酸溶液調(diào)節(jié)pH為8.0，經(jīng)高壓均質(zhì)機5000psi均質(zhì)1個循環(huán)，10000psi均質(zhì)4個循環(huán)，20000psi均質(zhì)14個循環(huán)，注射用水定量至400mL，用0.45μm微孔濾膜過濾，分裝，旋轉式高壓蒸汽滅菌釜121℃滅菌20min，得納米脂肪乳劑。經(jīng)測定，所得納米脂肪乳劑的粒徑為81.2nm，pH7.51。
3.替尼泊苷靜脈給藥制劑的制備
用注射器吸取4.0mL替尼泊苷溶液，注入96mL納米脂肪乳劑中，即將替尼泊苷溶液與納米脂肪乳劑以1:24的體積比混合并搖勻，得替尼泊苷靜脈給藥制劑。
實施例16.制備一種替尼泊苷靜脈給藥制劑
1.替尼泊苷溶液的制備
具體步驟如下：
將500mg替尼泊苷加入到20mL聚乙二醇400中，溶解后加入4mg枸櫞酸調(diào)節(jié)pH為5.5，加入0.4g針用活性炭，50℃下吸附20min后用0.45μm的微孔濾膜過濾，分裝，高壓蒸汽121℃滅菌15min，得替尼泊苷藥物溶液。
2.納米脂肪乳劑的制備
具體步驟如下：
稱取40g注射用辛酸甘油三酯，加入0.2g生育酚，0.12g油酸鈉，85℃加熱溶解，得油相；將9g甘油，12.0g注射用磷脂S-80加入到300mL注射用水中，85℃加熱并用剪切儀4500rpm剪切5min混勻，得水相。70—80℃下將油相加入到水相中，并用剪切儀5500rpm剪切10min，得初乳；初乳用碳酸氫鈉溶液和檸檬酸溶液調(diào)節(jié)pH為8.5，經(jīng)高壓均質(zhì)機5000psi均質(zhì)1個循環(huán)，8000psi均質(zhì)2個循環(huán)，16000psi均質(zhì)4個循環(huán)，20000psi均質(zhì)10個循環(huán)，注射用水定量至400mL，用0.45μm微孔濾膜過濾，分裝，高壓蒸汽121℃滅菌15min，得納米脂肪乳劑。經(jīng)測定，所得納米脂肪乳劑的粒徑為85.4nm，pH7.71。
3.替尼泊苷靜脈給藥制劑的制備
用注射器吸取4.0mL替尼泊苷溶液，注入96mL納米脂肪乳劑中，即將替尼泊苷溶液與納米脂肪乳劑以1:24的體積比混合并搖勻，得替尼泊苷靜脈給藥制劑。
實施例17.制備一種替尼泊苷靜脈給藥制劑
1.替尼泊苷溶液的制備
具體步驟如下：
將250mg替尼泊苷加入到50mL聚乙二醇400中，溶解后加入12mg枸櫞酸調(diào)節(jié)pH為5.2，加入1.2g針用活性炭，30℃下吸附40min后用0.45μm的微孔濾膜過濾，分裝，流通蒸汽100℃滅菌30min，得替尼泊苷藥物溶液。
2.納米脂肪乳劑的制備
具體步驟如下：
將40g注射用辛癸酸甘油三酯和40g注射用大豆油混合，加入4.8g注射用磷脂PL-100M，85℃加熱溶解，再加入0.2g生育酚，0.08g油酸鈉，85℃加熱溶解，得油相；將9g甘油加入到300mL注射用水中，85℃加熱并用剪切儀3000rpm剪切5min，6500rpm剪切5min混勻，得水相。70—80℃下將油相加入到水相中，并用剪切儀3000rpm剪切 5min，5500rpm剪切10min，7500rpm剪切5min，得初乳；初乳用碳酸氫鈉溶液和檸檬酸溶液調(diào)節(jié)pH為8.0，經(jīng)高壓均質(zhì)機5000psi均質(zhì)1個循環(huán)，10000psi均質(zhì)1個循環(huán)，18000psi均質(zhì)2個循環(huán)，注射用水定量至400mL，用0.45μm微孔濾膜過濾，分裝，旋轉式高壓蒸汽滅菌釜121℃滅菌30min，得納米脂肪乳劑。經(jīng)測定，所得納米脂肪乳劑的粒徑為230.5nm，pH7.50。
3.替尼泊苷靜脈給藥制劑的制備
用注射器吸取4.0mL替尼泊苷溶液，注入96mL納米脂肪乳劑中，即將替尼泊苷溶液與納米脂肪乳劑以1:24的體積比混合并搖勻，得替尼泊苷靜脈給藥制劑。
實施例18.制備一種替尼泊苷靜脈給藥制劑
1.替尼泊苷溶液的制備
具體步驟如下：
將200mg替尼泊苷加入到40mL聚乙二醇400中，溶解后加入8mg枸櫞酸調(diào)節(jié)pH為6.2，加入1.0g針用活性炭，30℃下吸附30min后用0.45μm的微孔濾膜過濾，分裝，高壓蒸汽121℃滅菌15min，得替尼泊苷藥物溶液。
2.納米脂肪乳劑的制備
具體步驟如下：
將20g注射用辛癸酸甘油三酯，20g注射用辛癸酸甘油二酯，20g注射用癸酸甘油二酯和20g注射用大豆油混合，加入0.2g生育酚，0.08g油酸，85℃加熱溶解，得油相；將9g甘油，16g注射用磷脂PL-100M加入到300mL注射用水中，85℃加熱并用剪切儀4500rpm剪切5min，6500rpm剪切5min，得水相。70—80℃下將油相加入到水相中，并用剪切儀4500rpm剪切10min，6500rpm剪切5min，得初乳；初乳用檸檬酸溶液調(diào)節(jié)pH為7.0，經(jīng)高壓均質(zhì)機6000psi均質(zhì)1個循環(huán)，12000psi均質(zhì)4個循環(huán)，20000psi均質(zhì)5個循環(huán)，注射用水定量至400mL，用0.45μm微孔濾膜過濾，分裝，高壓蒸汽121℃滅菌15min，得納米脂肪乳劑。經(jīng)測定，所得納米脂肪乳劑的粒徑為152.7nm，pH6.34。
3.替尼泊苷靜脈給藥制劑的制備
用注射器吸取3.0mL替尼泊苷溶液，注入90mL納米脂肪乳劑中，即將替尼泊苷溶液與納米脂肪乳劑以1:30的體積比混合并搖勻，得替尼泊苷靜脈給藥制劑。
實施例19.制備一種替尼泊苷靜脈給藥制劑
1.替尼泊苷溶液的制備
具體步驟如下：
將500mg替尼泊苷加入到20mL聚乙二醇400中，溶解后加入4mg枸櫞酸調(diào)節(jié)pH為5.5，加入0.4g針用活性炭，40℃下吸附15min后用0.45μm的微孔濾膜過濾，分裝，高壓蒸汽121℃滅菌15min，得替尼泊苷藥物溶液。
2.納米脂肪乳劑的制備
具體步驟如下：
將10g注射用辛癸酸甘油三酯和10g注射用辛癸酸甘油單酯混合，加入0.08g油酸，65℃加熱溶解，得油相；將9g甘油，0.08g泊洛沙姆，4.8g注射用磷脂PL-100M加入到300mL注射用水中，65℃加熱并用剪切儀3500rpm剪切15min混勻，得水相。55—60℃下將油相加入到水相中，并用剪切儀7500rpm剪切10min，得初乳；初乳用檸檬酸溶液調(diào)節(jié)pH為7.0，經(jīng)高壓均質(zhì)機5000psi均質(zhì)1個循環(huán)，10000psi均質(zhì)2個循環(huán)，15000psi均質(zhì)4個循環(huán)，20000psi均質(zhì)10個循環(huán)，注射用水定量至400mL，用0.45μm微孔濾膜過濾，分裝，高壓蒸汽121℃滅菌15min，得納米脂肪乳劑。經(jīng)測定，所得納米脂肪乳劑的粒徑為63.2nm，pH6.53。
3.替尼泊苷靜脈給藥制劑的制備
用注射器吸取2.0mL替尼泊苷溶液，注入96mL納米脂肪乳劑中，即將替尼泊苷溶液與納米脂肪乳劑以1:48的體積比混合并搖勻，得替尼泊苷靜脈給藥制劑。
實施例20.制備一種替尼泊苷靜脈給藥制劑
1.替尼泊苷溶液的制備
具體步驟如下：
將400mg替尼泊苷加入到40mL聚乙二醇400中，溶解后加入6.4mg枸櫞酸調(diào)節(jié)pH為6.5，加入0.8g針用活性炭，40℃下吸附30min后用0.45μm的微孔濾膜過濾，分裝，高壓蒸汽121℃滅菌15min，得替尼泊苷藥物溶液。
2.納米脂肪乳劑的制備
具體步驟如下：
將20g注射用辛癸酸甘油三酯和20g注射用大豆油混合，加入4.8g注射用磷脂PL-100M，85℃加熱溶解，再加入0.2g生育酚，0.08g油酸，85℃加熱溶解，得油相；將9g甘油加入到300mL注射用水中，85℃加熱并用剪切儀4500rpm剪切5min混勻，得水相。70—80℃下將油相加入到水相中，并用剪切儀5500rpm剪切10min，得初乳；初乳用檸檬酸溶液調(diào)節(jié)pH為7.0，經(jīng)高壓均質(zhì)機10000psi均質(zhì)1個循環(huán)，15000psi均質(zhì)2個循環(huán)，20000psi均質(zhì)2個循環(huán)，注射用水定量至400mL，用0.45μm微孔濾膜過濾，分裝，高壓蒸汽121℃滅菌15min，得納米脂肪乳劑。經(jīng)測定，所得納米脂肪乳劑的粒徑為150.5nm，pH6.49。
3.替尼泊苷靜脈給藥制劑的制備
用注射器吸取3.0mL替尼泊苷溶液，注入90mL納米脂肪乳劑中，即將替尼泊苷溶液與納米脂肪乳劑以1:30的體積比混合并搖勻，得替尼泊苷靜脈給藥制劑。
實施例21.制備一種替尼泊苷靜脈給藥制劑
1.替尼泊苷溶液的制備
具體步驟如下：
將480mg替尼泊苷加入到40mL聚乙二醇400中，溶解后加入8mg枸櫞酸調(diào)節(jié)pH為5.5，加入0.8g針用活性炭，40℃下吸附30min后用0.45μm的微孔濾膜過濾，分裝，高壓蒸汽121℃滅菌15min，得替尼泊苷藥物溶液。
2.納米脂肪乳劑的制備
具體步驟如下：
將10g注射用辛癸酸甘油三酯，10g注射用辛癸酸甘油二酯，10g注射用辛酸甘油三酯和10g注射用大豆油混合，加入0.2g生育酚，0.08g油酸鈉，65℃加熱溶解，得油相；將9g甘油，8g注射用大豆磷脂S-80加入到300mL注射用水中，65℃加熱并用剪切儀5500rpm剪切5min混勻，得水相。60—70℃下將油相加入到水相中，并用剪切儀5500rpm剪切20min，得初乳；初乳用碳酸氫鈉溶液和檸檬酸溶液調(diào)節(jié)pH為8.5，經(jīng)高壓均質(zhì)機5000psi均質(zhì)1個循環(huán)，8000psi均質(zhì)2個循環(huán)，15000psi均質(zhì)4個循環(huán)，20000psi均質(zhì)10個循環(huán)，注射用水定量至400mL，用0.45μm微孔濾膜過濾，分裝，高壓蒸汽121℃滅菌15min，得納米脂肪乳劑。經(jīng)測定，所得納米脂肪乳劑的粒徑為102.8nm，pH7.36。
3.替尼泊苷靜脈給藥制劑的制備
用注射器吸取4.0mL替尼泊苷溶液，注入96mL納米脂肪乳劑中，即將替尼泊苷溶液與納米脂肪乳劑以1:24的體積比混合并搖勻，得替尼泊苷靜脈給藥制劑。
實施例22.制備一種替尼泊苷靜脈給藥制劑
1.替尼泊苷溶液的制備
具體步驟如下：
將250mg替尼泊苷加入到50mL聚乙二醇400中，溶解后加入11mg枸櫞酸調(diào)節(jié)pH為5.5，加入1.0g針用活性炭，30℃下吸附30min后用0.45μm的微孔濾膜過濾，分裝，高壓蒸汽121℃滅菌15min，得替尼泊苷藥物溶液。
2.納米脂肪乳劑的制備
具體步驟如下：
將20g注射用辛癸酸甘油三酯，10g癸酸甘油三酯和10g注射用辛酸甘油三酯混合，加入4.8g注射用磷脂PL-100M，95℃加熱溶解，再加入0.2g生育酚，0.08g油酸，95℃加熱溶解，得油相；將9g甘油加入到300mL注射用水中，95℃加熱并用剪切儀4500rpm剪切5min混勻，得水相。80—90℃下將油相加入到水相中，并用剪切儀7000rpm剪切10min，得初乳；初乳用檸檬酸溶液調(diào)節(jié)pH為4.0，經(jīng)高壓均質(zhì)機5000psi均質(zhì)1個循環(huán)，10000psi均質(zhì)2個循環(huán)，15000psi均質(zhì)4個循環(huán)，20000psi均質(zhì)4個循環(huán)，注射用水定量至400mL，用0.45μm微孔濾膜過濾，分裝，高壓蒸汽121℃滅菌15min，得納米脂肪乳劑。經(jīng)測定，所得納米脂肪乳劑的粒徑為166.3nm，pH6.60。
3.替尼泊苷靜脈給藥制劑的制備
用注射器吸取3.0mL替尼泊苷溶液，注入90mL納米脂肪乳劑中，即將替尼泊苷溶液與納米脂肪乳劑以1:30的體積比混合并搖勻，得替尼泊苷靜脈給藥制劑。
實施例23.替尼泊苷靜脈給藥制劑穩(wěn)定性考察
以實施例1所制備的替尼泊苷靜脈給藥制劑為例，制備替尼泊苷靜脈給藥制劑后，測定不同時間藥物含量、納米脂肪乳劑的粒徑以及pH值。
藥物含量測定方法：取適量替尼泊苷靜脈給藥制劑，經(jīng)0.22微米微孔濾膜過濾，除去可能析出的藥物結晶，取續(xù)濾液依法測定藥物含量、粒徑以及pH值隨時間的變化，結果見表1：
表1.替尼泊苷靜脈給藥制劑穩(wěn)定性考察結果
由表1可以看出，替尼泊苷靜脈給藥制劑在10小時內(nèi)藥物含量幾乎沒有變化，說明替尼泊苷在10小時內(nèi)沒有析出；乳劑微粒的平均粒徑及pH值均沒有變化。測定結果表明替尼泊苷靜脈給藥制劑在10小時內(nèi)穩(wěn)定性良好，符合臨床用藥需求。
以上已對本發(fā)明創(chuàng)造的較佳實施例進行了具體說明，但本發(fā)明創(chuàng)造并不限于所述實施例，熟悉本領域的技術人員在不違背本發(fā)明創(chuàng)造精神的前提下還可作出種種的等同的變型或替換，這些等同的變型或替換均包含在本申請權利要求所限定的范圍內(nèi)。