本申請要求2013年11月12日提交的、名稱為“用于角膜成形的激光裝置及其使用方法(LASER DEVICES FOR CORNEAL SHAPING AND METHODS OF USE THEREOF)”的美國臨時(shí)申請No.61/903,213的優(yōu)先權(quán)，其全部內(nèi)容在此通過引用完整并入本文用于所有目的。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及對原位眼(in situ eye)中體內(nèi)角膜(in vivo cornea)的角膜基質(zhì)組織進(jìn)行玻璃化。本發(fā)明還涉及產(chǎn)生角膜玻璃化的方法和裝置，諸如使用光子源來產(chǎn)生角膜組織玻璃化的光致玻璃化(photovitrification)方法和裝置；以及使用該裝置諸如來改變體內(nèi)原位人類角膜的角膜結(jié)構(gòu)和角膜性質(zhì)的方法，該性質(zhì)包括角膜光學(xué)像差。

背景技術(shù)：

角膜是眼球前部的透明組織，其覆蓋虹膜、瞳孔和前房。角膜是眼球聚集光線的主要光學(xué)元件。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

本發(fā)明提供了針對一種物質(zhì)組合物的詳細(xì)說明，所述組合物是原位眼中天然存在的體內(nèi)角膜以及在該原位眼的體內(nèi)角膜的天然存在的角膜基質(zhì)組織內(nèi)形成的至少一個(gè)體積的非天然存在的角膜基質(zhì)組織的復(fù)合物，其中，所述至少一個(gè)體積的非天然存在的角膜基質(zhì)組織的至少1％被玻璃化，由此將其結(jié)構(gòu)和性質(zhì)從天然存在的結(jié)構(gòu)和性質(zhì)變成非天然存在的玻璃樣結(jié)構(gòu)和性質(zhì)。本發(fā)明也提供用于產(chǎn)生角膜玻璃化和使用角膜玻璃化的方法和裝置。

附圖說明

圖1：二維(2-D)極坐標(biāo)。

圖2：三維(3-D)柱坐標(biāo)。

圖3：角膜的示意性截面圖。

圖4：角膜基質(zhì)最前部的非線性光學(xué)顯微圖像。

圖5：實(shí)現(xiàn)0.1％熱損傷(正方形)或1％熱損傷(三角形)所需要的T_max在T_max處隨著在T_max下的時(shí)間的變化。以時(shí)間的對數(shù)(基數(shù)為10)為橫坐標(biāo)。

圖6：液態(tài)水在室溫下、0.70至2.50μm光譜范圍內(nèi)的吸收系數(shù)。

圖7：液態(tài)水在22℃(實(shí)線)、49℃(點(diǎn)線)和70℃(虛線)下的吸收光譜。

圖8：液態(tài)水在3個(gè)溫度下、1.9μm波長處的吸收系數(shù)。圖中示出了線性回歸數(shù)據(jù)擬合。

圖9：用于光致玻璃化的多光子源系統(tǒng)。

圖10：光致玻璃化(PV)處理(Tx)過程的流程圖。說明：OFD-眼睛固定裝置(ocular fixation device)，F(xiàn)DS-光纖傳輸系統(tǒng)。

圖11：帶有疊加的角膜緣和瞳孔邊緣以及對中參考(centration references)的眼睛圖像。

圖12A至12D：Tx區(qū)域的光致玻璃化處理(Tx)幾何布置的實(shí)例。同心圓間隔一毫米，并以瞳孔中心(或其它對中參考)為圓心。

圖13：Tx區(qū)域的光致玻璃化處理幾何布置的實(shí)例。同心圓間隔一毫米。

圖14A(上)和14B(下)：屈光變化(D:屈光度)對四個(gè)Tx區(qū)域的處理(Tx)幾何布置的半子午線(semimeridian)。上：階梯函數(shù)。下：S型函數(shù)。

圖15A(上)和15B(下)：屈光變化(D:屈光度)對四個(gè)Tx區(qū)域的處理(Tx)幾何布置的半子午線。上：用于降低規(guī)則散光的Tx幾何布置。下：包括上皮厚度差異補(bǔ)償?shù)腡x幾何布置。

圖16：加熱影響區(qū)(HAZ)的截面圖：實(shí)線-HAZ1，虛線-HAZ2。在該附圖中，請注意徑向坐標(biāo)相對于深度坐標(biāo)被壓縮。

圖17：Emsley模型眼。

圖18A和18B：對于三個(gè)瞳孔直徑D_mm：2mm(實(shí)線)、3mm(虛線)和4mm(點(diǎn)線)，視網(wǎng)膜圖像尺寸X(上)和可能的UDVA(下)隨著散焦的變化。

圖19：針對波長為1.90μm(三角形)和1.93μm(菱形)的匹配處理?xiàng)l件的溫度分布。上皮(Ep)厚度大約是56μm。

具體實(shí)施方式

在已經(jīng)公開的那些好處和改進(jìn)中，本發(fā)明的其它目的和優(yōu)勢通過下列詳細(xì)說明并結(jié)合附圖能夠變得顯而易見。本文公開了本發(fā)明的具體實(shí)施方式；然而，應(yīng)當(dāng)理解的是，所公開的實(shí)施方式僅是對能以不同形式實(shí)施的本發(fā)明的舉例說明。另外，與本發(fā)明的不同實(shí)施方式有關(guān)的每個(gè)實(shí)例都旨在舉例說明，而非限制性的。相關(guān)領(lǐng)域且了解本公開內(nèi)容的技術(shù)人員通常能夠想到的、對本文舉例說明的發(fā)明特征的任何改變和進(jìn)一步修改以及本文舉例說明的本發(fā)明的原理的任何附加應(yīng)用，均應(yīng)視為落入本發(fā)明的范圍內(nèi)。

在整個(gè)說明書中，除非文中另外明確規(guī)定，下列術(shù)語在本文中采用明確相關(guān)的含義。本文所使用的術(shù)語“在一個(gè)實(shí)施方式中”和“在一些實(shí)施方式中”雖然可以指相同的實(shí)施方式，但是并非必須指相同的實(shí)施方式。此外，本文中所使用的術(shù)語“在另一個(gè)實(shí)施方式中”和“在一些其它實(shí)施方式中”雖然可以指不同的實(shí)施方式，但是并非一定指不同的實(shí)施方式。因此，如下所述，可以在不脫離本發(fā)明范圍或精神的情況下容易地組合本發(fā)明的各種實(shí)施方式。

另外，如本文所使用的，除非文中另外明確規(guī)定，術(shù)語“或”是包括性的“或(or)”算子，相當(dāng)于術(shù)語“和/或”。除非文中另外明確規(guī)定，術(shù)語“基于”不是排他的，其允許基于沒有描述的附加因素。此外，在整個(gè)說明書中，“一個(gè)(a)”、“一種(an)”和“該(the)”的意思包括復(fù)數(shù)指代。“中(in)”的意思包括“在……中”和“在……上”。

本發(fā)明涉及角膜玻璃化，如本文所使用的，角膜玻璃化被理解為產(chǎn)生一種新的物質(zhì)組合物，該組合物是一種復(fù)合物，其包括原位眼中天然存在的體內(nèi)角膜和在該原位眼中的體內(nèi)角膜的天然存在的角膜基質(zhì)組織內(nèi)形成的至少一個(gè)體積的非天然存在的角膜基質(zhì)組織，其中，至少一個(gè)體積的非天然存在的角膜基質(zhì)組織的至少1％被玻璃化，由此改變它的結(jié)構(gòu)和性質(zhì)，從天然存在的結(jié)構(gòu)和性質(zhì)變成非天然存在的玻璃樣結(jié)構(gòu)和性質(zhì)。

圖1示出了用于描述角膜前表面上的兩個(gè)空間坐標(biāo)(r,θ)的極坐標(biāo)系?？梢愿鶕?jù)該點(diǎn)相對于對中參考(r＝0)和角度參考(θ＝0,通常取面對著觀察眼睛的3點(diǎn)鐘角度)的半徑(r)坐標(biāo)和角度(θ)坐標(biāo)在角膜前表面上確定一給定點(diǎn)。存在第三空間(軸向)坐標(biāo)-距離角膜前表面的深度(z)。圖2示出了三維(3-D)柱坐標(biāo)系，其用于確定距離二維(2-D)表面點(diǎn)Q為深度z處的角膜內(nèi)的3-D點(diǎn)P。在圖2中，深度(軸向坐標(biāo))z被示出為垂直向上增加，但在隨后的圖3中，z被示出為垂直向下增加。

如本文所述，如在原位條件下存在的，人類角膜的納米結(jié)構(gòu)、微觀結(jié)構(gòu)和宏觀結(jié)構(gòu)以及性質(zhì)被定義為處于天然存在的、正常的(即，未玻璃化的)體內(nèi)條件。圖3示出了人類角膜的示意性截面圖，其上示出有結(jié)構(gòu)特征的標(biāo)識，該結(jié)構(gòu)特征通常被組織(organized)在距離前角膜表面不同深度z的層中(圖3上部)。中心角膜厚度大約是550μm，包括(從前表面行進(jìn)至后表面，例如，從z＝0到z＝550μm)：

1-淚膜-未在圖3中示出，大約3μm厚；

2-上皮-大約56μm的中央厚度；上皮通過基底膜(又稱為角膜前基底膜)被固定至下面的角膜；上皮在非中心(r>0)的r,θ位置處具有在某一范圍內(nèi)的厚度，通常為40至70μm；

3-Bowman層(又稱為Bowman膜或前界層)-厚度大約15μm的非細(xì)胞層，其與上皮基底膜接觸；通常被認(rèn)為是基質(zhì)的非細(xì)胞部分；

4-基質(zhì)-大約500μm的中央厚度；由角膜細(xì)胞構(gòu)成；以及

5-后部結(jié)構(gòu)-Descemet膜、Dua層(未示出)以及內(nèi)皮。

為了本發(fā)明的目的，Bowman層被認(rèn)為是前基質(zhì)的非細(xì)胞部分。

為了本公開內(nèi)容的目的，對于專門旨在實(shí)質(zhì)上(materially)受本文所述的處理所影響的角膜組織或其組成部分被指定為本發(fā)明的公開“目標(biāo)(target)”，而其它(非目標(biāo)的)角膜組織或其組成部分不旨在實(shí)質(zhì)上受本文所述的處理所影響，并且因此是旨在盡可能減小有害影響的區(qū)域。包括Bowman層的角膜基質(zhì)組織是本發(fā)明的靶標(biāo)(target)。中央角膜處的基質(zhì)厚度大約是500μm，周邊角膜處的基質(zhì)厚度增加到大約600μm或更大數(shù)值。在一些實(shí)施方式中，包括Bowman層的角膜基質(zhì)的前區(qū)域(例如，前面三分之一或大約前面150到200μm厚度)是目標(biāo)區(qū)域。在一些實(shí)施方式中，除去Bowman層的前基質(zhì)是目標(biāo)區(qū)域。這個(gè)前基質(zhì)區(qū)域包括“縫合的(sutural)”膠原蛋白片層，其具有各向異性的結(jié)構(gòu)和通常與其相關(guān)聯(lián)的生物力學(xué)特性。圖4示出了到大約160μm深度的Bowman層(上)和基質(zhì)的微觀結(jié)構(gòu)；上皮未在圖中示出。與由膠原蛋白原纖維和膠原蛋白片層構(gòu)成的后基質(zhì)(其中，膠原蛋白原纖維和膠原蛋白片層以低的層間粘著力形成與前角膜表面平行排列的規(guī)則層)不同，基質(zhì)最前部部分地由隨機(jī)排列的原纖維和片層構(gòu)成，這些原纖維和片層高度互連且具有跨越多個(gè)層的分支，從而提供了大得多的層間粘著力和模量。許多前原纖維是橫向的(也稱為傾斜的)，甚至形成進(jìn)入到Bowman層中的“縫合線(sutures)”。在一些實(shí)施方式中，該前基質(zhì)組織的目標(biāo)是盡可能增加對所有角膜結(jié)構(gòu)有利的處理影響，以及盡可能降低對所有角膜結(jié)構(gòu)有害的影響。

基質(zhì)是角膜的主要結(jié)構(gòu)部分，其限定了角膜的形狀。在天然存在的體內(nèi)條件下，基質(zhì)是具有獨(dú)特光學(xué)性能的纖維/基底復(fù)合物?；|(zhì)的透光性高，很少或沒有光散射。基質(zhì)還有獨(dú)特的各向異性生物力學(xué)特性，該生物力學(xué)特性是溫度和基質(zhì)經(jīng)歷特定溫度過程中的時(shí)間之間的函數(shù)，如下文詳細(xì)描述。角膜細(xì)胞是基質(zhì)內(nèi)的主要細(xì)胞，占基質(zhì)干重的差不多10％?；|(zhì)纖維/基底復(fù)合物中的主要纖維成分是I型膠原蛋白。I型膠原蛋白在正常生理溫度的體內(nèi)角膜基質(zhì)的原纖維和片層中是高度組織化的。除了細(xì)胞之外，基質(zhì)纖維/基底復(fù)合物中的成分稱為細(xì)胞外基質(zhì)(ECM)；除了膠原蛋白纖維納米結(jié)構(gòu)成分之外，ECM包括蛋白聚糖(PGs)、葡糖氨基葡聚糖(GAGs)、水、無機(jī)離子和其它納米結(jié)構(gòu)成分。在天然存在的條件下，水按重量計(jì)構(gòu)成超過75％的體內(nèi)角膜基質(zhì)。

在其天然存在的條件下，原位眼體內(nèi)角膜具有使光線聚焦進(jìn)入眼球中的透鏡狀結(jié)構(gòu)。為了在眼球的感光部分視網(wǎng)膜上形成影像，通過眼球的晶狀體提供額外的聚焦。視網(wǎng)膜具有對于中央視力重要的結(jié)構(gòu)(黃斑和黃斑內(nèi)的中央凹)。在許多情況下，角膜和/或晶狀體的光學(xué)像差導(dǎo)致不能準(zhǔn)確地將影像聚焦于視網(wǎng)膜上。在一些情況下，不準(zhǔn)確聚焦的另一原因是眼球不準(zhǔn)確的軸向長度，該不準(zhǔn)確的軸向長度與角膜加晶狀體的聚焦能力不匹配。在一些實(shí)施方式中，通過本發(fā)明對角膜光學(xué)像差的修正可被用于在視網(wǎng)膜上準(zhǔn)確地形成聚焦影像。在一些情況下，引起中心視野缺損和暗點(diǎn)的眼部疾病，包括但不限于視網(wǎng)膜疾病(諸如與年齡相關(guān)的黃斑變性)，其因?yàn)橛跋癖痪劢沟近S斑的功能異常部分上而降低了視力。在一些實(shí)施方式中，通過本發(fā)明對角膜光學(xué)像差的修正可被用于放大和/或重新定位影像，以便使用視網(wǎng)膜的功能性部分。

在一些情況下，原位眼體內(nèi)角膜具有天然存在的和/或醫(yī)源性的擴(kuò)張性疾病，諸如角膜切除手術(shù)后的圓錐角膜或角膜擴(kuò)張，其本質(zhì)是漸進(jìn)性的。在一些實(shí)施方式中，本發(fā)明對角膜彈性模量的增加能被用于減緩這些疾病的進(jìn)程。在一些實(shí)施方式中，本發(fā)明對角膜光學(xué)像差的修正也能被用于改善在擴(kuò)張情況下的視力。

與本文描述的本發(fā)明結(jié)合使用的術(shù)語“角膜玻璃化”被理解為是指在原位眼的體內(nèi)角膜中產(chǎn)生的玻璃化類型，涉及產(chǎn)生新的物質(zhì)組合物，該組合物是一種復(fù)合物，其包括原位眼中天然存在的體內(nèi)角膜和在原位眼體內(nèi)角膜的天然存在的角膜基質(zhì)組織內(nèi)形成的至少一個(gè)體積的非天然存在的角膜基質(zhì)組織，其中，該至少一個(gè)體積的非天然存在的角膜基質(zhì)組織的至少1％被玻璃化，由此改變它的結(jié)構(gòu)和性質(zhì)，從天然存在的結(jié)構(gòu)和性質(zhì)變化到非天然存在的玻璃狀結(jié)構(gòu)和性質(zhì)。與本文描述的本發(fā)明結(jié)合使用的術(shù)語“角膜光致玻璃化”(PV)被理解為是指由光子在原位眼的體內(nèi)角膜中產(chǎn)生的角膜玻璃化。作為一個(gè)實(shí)例，玻璃化的基質(zhì)組織的機(jī)械性質(zhì)相對于那些天然存在的基質(zhì)組織得到改變。作為一個(gè)實(shí)例，玻璃化的基質(zhì)組織的彈性模量相對于天然存在的未玻璃化的角膜的彈性模量得到增加。作為一個(gè)實(shí)例，玻璃化的基質(zhì)組織的彈性模量的增加包括至少下列之一：10％的軸向模量的增加(其中，該軸向模量從前基質(zhì)到后基質(zhì)貫穿角膜)、至少10％的剪切模量的增加、或其任意組合。本發(fā)明包括至少三種類型的角膜光致玻璃化或其任意組合，它們可以區(qū)分為：

光化學(xué)的(其中，光化學(xué)反應(yīng)引起玻璃化)、光機(jī)械的(其中，光子產(chǎn)生機(jī)械效應(yīng)，該機(jī)械效應(yīng)引起玻璃化)和光物理的(其中，光子產(chǎn)生包括加熱的物理效應(yīng)，該物理效應(yīng)引起玻璃化)。

在一些實(shí)施方式中，兩種或多種類型的PV可以發(fā)生，諸如光化學(xué)和光物理過程的組合。在一些實(shí)施方式中，光物理PV可以包括使用光子吸收調(diào)節(jié)劑，該調(diào)節(jié)劑包括染料、納米棒或其任意組合。在一些實(shí)施方式中，應(yīng)當(dāng)理解的是，術(shù)語“光”也包含任何形式的電磁能(即，光子)，包括但不限于波長橫跨波長范圍從大約300納米到1米的電磁波譜的紫外(UV)、可見(VIS)、近紅外(NIR)、紅外(IR)、微波(MW)和射頻(RF)區(qū)域的光子。在一些實(shí)施方式中，可以在充足強(qiáng)度下使用光子以引起多光子(例如，同步雙光子)吸收，該多光子吸收改變原位人類眼中的體內(nèi)角膜的體內(nèi)角膜基質(zhì)組織，從而產(chǎn)生角膜基質(zhì)改變，包括伴有提高有利改變的目標(biāo)性的玻璃化。

在一些實(shí)施方式中，通過使用非光能源提供角膜組織改變，該非光能源包括但不限于產(chǎn)生頻率在大約20千赫到200兆赫范圍內(nèi)的超聲波的聲學(xué)能源；在這種情況下，聲能產(chǎn)生聲玻璃化。

在一些實(shí)施方式中，角膜玻璃化的方法包括在角膜玻璃化處理過程中在角膜的前表面施加外部應(yīng)力以改善基質(zhì)組織的玻璃化體積中的結(jié)構(gòu)和性質(zhì)的改變。施加到角膜前表面的外部應(yīng)力的添加與施加到至少一個(gè)受處理體積的、原位眼中體內(nèi)角膜的體內(nèi)角膜基質(zhì)組織的、用以改善玻璃化基質(zhì)組織的結(jié)構(gòu)和性質(zhì)的改變的壓力有關(guān)。作為一個(gè)實(shí)例，外部應(yīng)力使原位眼中體內(nèi)角膜的體內(nèi)角膜基質(zhì)致密化，其中，該外部應(yīng)力與在至少一個(gè)受處理體積的、原位眼中體內(nèi)角膜的體內(nèi)角膜玻璃化基質(zhì)組織中的角膜基質(zhì)的密度提高至少5％有關(guān)。

在一些實(shí)施方式中，加熱角膜基質(zhì)組織使該組織的結(jié)構(gòu)和性質(zhì)發(fā)生改變，該組織的結(jié)構(gòu)和性質(zhì)包括但不限于：玻璃化、彈性模量或其任意組合。如本文所使用的，至少一個(gè)光致玻璃化(PV)加熱影響區(qū)域(“HAZ”)是在PV Tx區(qū)域中受PV處理(Tx)影響的組織體積；PV Tx區(qū)域被限定為PV HAZ的最前表面，而PV HAZ沿軸向延伸進(jìn)入組織至最大深度z_max。PV HAZ的幾何體積通常以3-D柱坐標(biāo)r,θ,z限定-參見圖2。

在一些實(shí)施方式中，至少部分通過“中等溫度快速加熱”法來產(chǎn)生PV HAZ中的角膜玻璃化-參見下文。

根據(jù)本發(fā)明系統(tǒng)的角膜基質(zhì)組織玻璃化可以包括對體內(nèi)角膜基質(zhì)組織的改變，所述改變包括但不限于：

A-基質(zhì)納米結(jié)構(gòu)、微觀結(jié)構(gòu)和宏觀結(jié)構(gòu)的改變，包括但不限于纖維/基底復(fù)合物；

B-基質(zhì)纖維/基底和細(xì)胞功能的改變，包括但不限于所有規(guī)模的新陳代謝、能動(dòng)性和包括信號傳導(dǎo)的相互作用；

C-基質(zhì)組織性質(zhì)的改變，包括但不限于所有規(guī)模的機(jī)械性能、光學(xué)性能、熱性能和傳輸性能；

D-或其任意組合。

例如，在一些實(shí)施方式中，根據(jù)本發(fā)明的系統(tǒng)，下列對于體內(nèi)角膜基質(zhì)組織的改變在中等溫度(例如，高達(dá)大約100℃的最高溫度T_max)、快速加熱(例如，具有如下的受熱歷程，其包括在少于大約1秒內(nèi)加熱到T_max并在冷卻前保持在T_max)下發(fā)生：

在受處理的體積中體內(nèi)角膜基質(zhì)組織的彈性模量增加；

其中，受處理的體積包括在最高溫度T_max到較低溫度T_max-5℃的溫度范圍內(nèi)處理的角膜基質(zhì)組織；其中，玻璃化的基質(zhì)組織的彈性模量增加可包括至少下列之一：軸向模量增加10％(其中，該軸向模量從前基質(zhì)到后基質(zhì)貫穿角膜)、剪切模量至少增加10％、或其任意組合。

在一些實(shí)施方式中，角膜基質(zhì)改變包括對至少一個(gè)HAZ內(nèi)至少一個(gè)受處理的體積單元的至少1％進(jìn)行玻璃化；所述受處理的體積已在最高溫度T_max到較低溫度T_max-5℃的溫度范圍內(nèi)得到處理。

在一些實(shí)施方式中，包括但不限于如上所述的有利改變被增加到最大限度(關(guān)于如下考慮因素，包括但不限于目標(biāo)性、安全性、有效性和可預(yù)測性)，另外，包括但不限于對非玻璃化和玻璃化基質(zhì)體積的結(jié)構(gòu)、功能和性質(zhì)產(chǎn)生有害變化的有害影響被減小到最低限度。

在一些實(shí)施方式中，用于改變加熱影響區(qū)域(HAZ)內(nèi)的組織的最高溫度T_max范圍包括但不限于用于20毫秒(ms)到2000ms之間的受熱歷程范圍的在50℃到100℃之間的T_max。在一些實(shí)施方式中，HAZ內(nèi)的受處理的體內(nèi)角膜基質(zhì)組織的改變范圍包括但不限于受處理的體積的1％到50％被玻璃化，和角膜彈性模量增加10％到1000％并伴有至少一種以下情況：軸向模量增加10％到1000％(其中，該軸向模量從前基質(zhì)到后基質(zhì)貫穿角膜)，剪切模量至少增加10％到1000％，或其任意組合，其中，受處理的體積包括在最高溫度T_max到較低溫度T_max-5℃的溫度范圍內(nèi)被處理的組織。

用于速率過程的反應(yīng)速率具有隨溫度而變的速率系數(shù)k_i(T)，其中，對于每個(gè)速率過程i的典型阿倫尼烏斯(Arrhenius)方程式是：

k_i(T)＝A_i exp(-E_a,i/RT)

其中，k_i(T)是溫度T[單位：K]下的速率系數(shù)[單位：s^-1]，

A_i是指前指數(shù)因子[單位：s^-1]，

E_a,i是活化能[單位：J/摩爾]，以及

R是氣體常量[＝8.314J/(千摩爾)]。

速率過程的實(shí)例是：上皮損傷(i＝1)和基質(zhì)改變(i＝2)；i＝1和2可以是包括許多單獨(dú)過程的總速率過程；“速率控制步驟”可以控制總速率。這些速率過程在低的T下具有小的速率系數(shù)k_i(T)，其“閾值”等于活化能E_a,i，而速率系數(shù)隨著T增加呈指數(shù)級增加，這導(dǎo)致溫差效應(yīng)呈指數(shù)級擴(kuò)增。與本發(fā)明有關(guān)的所有角膜基質(zhì)熱速率過程(包括但不限于熱損傷以及熱化學(xué)過程)具有總速率系數(shù)，該總速率系數(shù)可以以阿倫尼烏斯方程的形式表示。

每個(gè)角膜玻璃化的速率過程是一個(gè)動(dòng)力學(xué)過程；每個(gè)過程發(fā)生的程度取決于它的受熱歷程(即，具體的溫度對處理時(shí)間)。每個(gè)過程不會在加熱達(dá)到T_max時(shí)立即發(fā)生，而是由該過程的阿倫尼烏斯速率系數(shù)來控制。該過程的程度(成分A到成分B、成分B到成分C等等的“轉(zhuǎn)化百分比”)在快速加熱/短的加熱持續(xù)時(shí)間條件下與慢速加熱/長的加熱持續(xù)時(shí)間條件相比是不同的，在快速加熱/短的加熱持續(xù)時(shí)間條件下，角膜被快速加熱到每個(gè)T_max，再在T_max下保溫一小段時(shí)間(例如，在1秒期間內(nèi))。一般而言，加熱越快(且加熱的總持續(xù)時(shí)間越短)，T_max肯定越高，從而產(chǎn)生相同的轉(zhuǎn)化百分比。圖5示出了需要的T_max實(shí)例值，從而在100毫秒和10秒之間的加熱持續(xù)時(shí)間內(nèi)實(shí)現(xiàn)0.1％和1％轉(zhuǎn)化；這些實(shí)例中的阿倫尼烏斯參數(shù)被選擇成：A＝3.0×10⁴⁴秒^-1,E_a＝293千焦/摩爾(kJ/mole)。這些實(shí)例中的參數(shù)是非基質(zhì)細(xì)胞壞死的熱損傷參數(shù)。(非細(xì)胞熱損傷參數(shù)從屬于非細(xì)胞角膜損傷過程，與細(xì)胞壞死相比，該損傷過程主要是在較高溫度下持續(xù)相同加熱時(shí)間的情況下發(fā)生的。)作為一個(gè)實(shí)例，如果在T_max下的快速加熱持續(xù)時(shí)間是1秒，假設(shè)0.1％的熱損傷是可以接受的，那么T_max可以是49.2℃，而假設(shè)1％的熱損傷是可以接受的，那么T_max可以是更高的56.2℃(以及，假如10％的熱損傷是可以接受的，那么T_max是63.4℃-未在圖5中示出)。另外，圖5中的過程轉(zhuǎn)化百分比的值是嚴(yán)格的上限值，因?yàn)閮H在r,θ,z坐標(biāo)系下具有小體積的、加熱影響區(qū)域(HAZ)的中心被加熱到T_max；HAZ的其它部分被加熱到低于T_max的溫度。因?yàn)樗俾蔬^程伴隨速率系數(shù)而發(fā)生，該速率系數(shù)隨T增加呈指數(shù)級增加，處理主要在受處理的體積(V_Tx)中在T_max或與T_max相差不超過幾度下發(fā)生。在本發(fā)明中，V_Tx被定義為在T_max到T_max-5℃之間的溫度下被處理的體積。在一些實(shí)施方式中，本發(fā)明的系統(tǒng)包括一種結(jié)果，其中，該結(jié)果可以是角膜改變，其中，該角膜改變可以是角膜玻璃化，其中，該角膜玻璃化能被最大化，并且其中，包括但不限于熱損傷的有害影響能被最小化。在一些實(shí)施方式中，可以確定過程中的阿倫尼烏斯參數(shù)，以及作為目標(biāo)的有利影響和不期望的有害影響的直接測量結(jié)果。

在一些實(shí)施方式中，對每個(gè)被處理體積內(nèi)的每個(gè)體內(nèi)角膜結(jié)構(gòu)(包括但不限于角膜上皮基底)的熱損傷(即，加熱導(dǎo)致的細(xì)胞壞死)的范圍被限定為1％到50％之間的熱損傷。在一些實(shí)施方式中，在角膜上皮基底和前基底膜內(nèi)產(chǎn)生的最高溫度T_max包括但不限于用于20毫秒(ms)到2000ms之間的受熱歷程范圍的在40℃到75℃之間的T_max。在所有情況下，T_max取決于加熱持續(xù)的時(shí)間。

在一些實(shí)施方式中，用于對原位眼中體內(nèi)人類角膜的角膜基質(zhì)組織的至少一個(gè)受處理體積進(jìn)行玻璃化的系統(tǒng)被用于改變角膜結(jié)構(gòu)和角膜性質(zhì)，這包括但不限于改變角膜彈性模量和角膜光學(xué)像差，以及包括但不限于在角膜傷口愈合后改變并置的(apposed)基質(zhì)組織的粘連；供體移植的角膜基質(zhì)組織或合成移植材料對并置的受體供體基質(zhì)組織的粘連，或其任意組合。在一些實(shí)施方式中，用于對原位眼中體內(nèi)人類角膜的角膜基質(zhì)組織的至少一個(gè)受處理體積進(jìn)行玻璃化的系統(tǒng)是基于至少一個(gè)光子源，該光子源被配置為生成至少一種包含至少一種光子波長的光子輸出，該至少一種光子波長對應(yīng)于室溫(T；大約20℃)下在20到300cm^-1范圍內(nèi)的液態(tài)水吸收系數(shù)(α)。圖6示出了液態(tài)水在室溫T下在0.7到2.5μm光譜區(qū)域內(nèi)的吸收光譜(即，吸收系數(shù)α對(vs.)光子波長)。圖6中的吸收系數(shù)被給定為針對三個(gè)波長區(qū)域的三個(gè)單獨(dú)的對數(shù)刻度；在大約1.41到1.49μm之間、在大約1.86到2.14μm之間和在大約2.28到2.50μm之間的長波長處以及在長于2.50μm的波長處(未在圖6中示出)可以獲得20到300cm^-1之間的水的α。圖7示出了液態(tài)水在室溫(22℃)和兩個(gè)升高的溫度(49℃和70℃)下的吸收光譜；在小于約1.93μm的波長處，水的α隨著T的增加而增加，而在大于約1.93μm的波長處，α隨著T的增加而降低。作為一個(gè)實(shí)例，圖8示出了在1.90μm下水的α的溫度依賴性，其中，依賴T的α由圖7中測得，并且示出了α對T的線性擬合的測量結(jié)果。在本發(fā)明的一些實(shí)施方式中，包含在大約1.86到1.93μm之間的至少一種光子波長的至少一種光子輸出被用于改變角膜結(jié)構(gòu)和角膜性質(zhì)，包括但不限于改變角膜彈性模量和角膜光學(xué)像差，或包括但不限于在角膜傷口愈合后改變并置基質(zhì)組織的粘連；供體移植的角膜基質(zhì)組織或合成移植材料對并置的受體供體基質(zhì)組織的粘連，或其任意組合，以使用隨著T增加的水的α的增加。在本發(fā)明的一些實(shí)施方式中，包含在大約1.93到2.14μm之間的至少一種光子波長的至少一種光子輸出被用于改變角膜結(jié)構(gòu)和角膜性質(zhì)，包括但不限于改變角膜彈性模量和角膜光學(xué)像差，或包括但不限于在角膜傷口愈合后改變并置基質(zhì)組織的粘連；供體移植的角膜基質(zhì)組織或合成移植材料對并置的受體供體基質(zhì)組織的粘連，或其任意組合，以便使用隨著T的增加而降低的水的α。

應(yīng)當(dāng)注意的是，在圖6示出的整個(gè)0.7到2.5μm光譜區(qū)域內(nèi)，水是用于組織吸收的主要生色團(tuán)，所以本發(fā)明使用至少部分基于角膜中含水量的這一區(qū)域內(nèi)的角膜吸收系數(shù)。在中紅外光譜區(qū)域內(nèi)大于2.5μm的波長處，角膜的非水成分通常具有大量吸收。因?yàn)樗菆D6中示出的0.7到2.5μm光譜區(qū)域內(nèi)的主要吸收劑，所以角膜吸收系數(shù)α_角膜近似由下式給定：

α_角膜＝α_水mf_水ρ_角膜/ρ_水 等式1

其中，α_水是液態(tài)水的吸收系數(shù)，

mf_水是角膜中水的質(zhì)量分?jǐn)?shù)，

ρ_角膜是角膜的密度，以及

ρ_水是水的密度(在T＝20℃是0.9978)。

角膜中水的質(zhì)量分?jǐn)?shù)mf_水取決于角膜的水合作用(該水合作用通常從前部到后部不同，從表面到內(nèi)部不同，白晝不同等等)，但是對前基質(zhì)來說大約是0.75，對后基質(zhì)來說大約是0.79。一般而言，角膜的密度ρ_角膜大于水的密度大約5％。在一些實(shí)施方式中，假定密度比ρ_角膜/ρ_水隨著在T＝20℃到80℃范圍內(nèi)的溫度保持不變，那么本發(fā)明采用下列近似等式(2)：

α_角膜,T＝大約0.8α_水,T 等式2

在圖7示出的1.8到2.2μm光譜區(qū)域內(nèi)，角膜室溫T(大約20℃)吸收光譜形狀與水的相同。在一些實(shí)施方式中，在1.8到2.2μm光譜區(qū)域內(nèi)，在T＝20℃到80℃范圍內(nèi)的角膜的α值大約是水的α值的80％。在一些實(shí)施方式中，如果角膜組織之前接受過玻璃化處理，包括但不限于光致玻璃化處理，那么它的水含量可以被改變；例如，前基質(zhì)含水量降低，因此吸收系數(shù)降低。在一些實(shí)施方式中，在重復(fù)的光致玻璃化處理過程中的受熱歷程可以不同于之前光致玻璃化處理過程中的受熱歷程，這是因?yàn)榻悄に康淖兓瘯淖兘悄そM織的吸收系數(shù)、熱容量和熱擴(kuò)散率。在一些實(shí)施方式中，也可以有動(dòng)態(tài)的水吸收效應(yīng)，包括在光致玻璃化(PV)加熱影響區(qū)域(HAZ)內(nèi)的含水量降低，含水量的降低是伴隨吸收系數(shù)降低的，這兩個(gè)降低過程均是在光致玻璃化處理脈沖和/或脈沖序列的過程中發(fā)生的。

在一些實(shí)施方式中，室溫(T；大約20℃)的水吸收系數(shù)(α)的范圍包括但不限于20到300cm^-1之間的α。在一些實(shí)施方式中，光子波長的范圍包括在該波長處水吸收系數(shù)為20到300cm^-1之間范圍內(nèi)的波長。

在一些實(shí)施方式中，本發(fā)明采用的角膜玻璃化方法及其裝置可被用于改變結(jié)構(gòu)和性質(zhì)，包括但不限于原位眼中體內(nèi)人類角膜的角膜彈性模量和角膜光學(xué)像差，所述的玻璃化包括在原位眼中體內(nèi)角膜的天然存在的角膜基質(zhì)組織中形成的體內(nèi)角膜基質(zhì)組織的至少一個(gè)受處理體積的玻璃化。在一些實(shí)施方式中，在受處理基質(zhì)組織體積內(nèi)的玻璃化增加了角膜結(jié)構(gòu)和角膜性質(zhì)(包括但不限于角膜彈性模量和角膜光學(xué)像差)的改變的幅度和持續(xù)時(shí)間。

在一些實(shí)施方式中，本發(fā)明采用了它的方法及其裝置，其產(chǎn)生光子以改變體內(nèi)角膜基質(zhì)組織，

其中，受處理的體積包括在最高溫度T_max到較低溫度T_max-5℃之間的溫度范圍內(nèi)處理的角膜基質(zhì)組織。

在一些實(shí)施方式中，光致玻璃化(PV)加熱影響區(qū)域(HAZs)通過在100毫秒激光輻照過程中快速加熱原位人眼中體內(nèi)角膜的體內(nèi)角膜基質(zhì)組織而產(chǎn)生，在上述激光輻照過程中產(chǎn)生了大約50℃的峰值溫度增加，這對應(yīng)于大約500度(℃)每秒的加熱速率。在一些實(shí)施方式中，在原位人眼的體內(nèi)角膜的體內(nèi)角膜基質(zhì)組織中通過使用如下能源在HAZs內(nèi)快速加熱產(chǎn)生類似的HAZs，該能源在持續(xù)一段時(shí)間內(nèi)產(chǎn)生在5℃/s到20000℃/s之間的加熱速率，通常進(jìn)行一次或多次加熱，每次加熱都持續(xù)20到2000毫秒內(nèi)的時(shí)間，這提供了所需要的受熱歷程，從而提高受處理的角膜基質(zhì)組織的玻璃化和盡可能降低包括但不限于熱損傷(即，加熱導(dǎo)致的非基質(zhì)細(xì)胞壞死)的有害影響。因?yàn)榧訜釋τ诮悄せ|(zhì)和其它角膜結(jié)構(gòu)的影響均通過動(dòng)力學(xué)現(xiàn)象形成，通常具有能由阿倫尼烏斯方程(如上所述)表示的速率系數(shù)，為了實(shí)現(xiàn)作為目標(biāo)的有利加熱影響(包括玻璃化)并且也盡可能降低不期望的有害影響，不僅控制最大程度的加熱(到最高溫度T_max)是必要的，而且控制受熱歷程也是必要的。最佳受熱歷程在本文由術(shù)語“中等溫度快速加熱”來表示。

在一些實(shí)施方式中，本發(fā)明產(chǎn)生中等溫度快速加熱效應(yīng)，該效應(yīng)通過明智選擇最高(但是中等的)溫度和快速加熱速率使得包括玻璃化的有利體內(nèi)角膜基質(zhì)變化最大化并且使得有害影響最小化。通過如下步驟可選擇T_max和在T_max下加熱持續(xù)時(shí)間的組合，所述步驟是明確有害影響量(包括熱損傷百分比)的上限，再限定加熱的受熱歷程，包括T_max和在T_max下加熱持續(xù)時(shí)間的組合，以產(chǎn)生不高于上限的有害影響。例如，圖5可用于選擇限制熱損傷為HAZ體積的0.1％或1％的中等溫度快速加熱條件。

在一些實(shí)施方式中，本發(fā)明涉及利用光子來輻照原位人類眼的體內(nèi)角膜的體內(nèi)角膜基質(zhì)組織以產(chǎn)生玻璃化的裝置，該玻璃化在已完成玻璃化處理后在生理溫度下保持持久的玻璃化狀態(tài)。在一些實(shí)施方式中，PV裝置被配置為表現(xiàn)出輻射特性，諸如但不限于波長、輻照度和它們的空間分布和時(shí)間依賴性分布，以便提供作為目標(biāo)的前基質(zhì)有利變化的增強(qiáng)以及對角膜結(jié)構(gòu)的有害影響增強(qiáng)的最小化程度。在一些實(shí)施方式中，PV裝置是非激光裝置，其被配置為表現(xiàn)出強(qiáng)脈沖光(IPL)輻射特性，諸如但不限于波長分布、光輻照度和它們的空間分布和時(shí)間依賴性分布。

在一些實(shí)施方式中，如本文詳細(xì)所述，本發(fā)明的PV裝置與在角膜玻璃化處理過程中給角膜前表面施加外部應(yīng)力的輔助裝置結(jié)合使用。輔助裝置，反向模板(reverse template壓印模)施加壓力到原位眼中體內(nèi)角膜的體內(nèi)角膜基質(zhì)組織的至少一個(gè)玻璃化受處理體積中。該反向模板還通過外部應(yīng)力使原位眼中體內(nèi)角膜的玻璃化受處理體積的基質(zhì)組織變得致密，其中，該外部應(yīng)力與原位眼中體內(nèi)角膜的體內(nèi)角膜玻璃化基質(zhì)組織的至少一個(gè)受處理體積內(nèi)的基質(zhì)密度增加至少5％有關(guān)。該反向模板給角膜的玻璃化受處理體積提供外部應(yīng)力，以便在盡可能降低有害影響(包括但不限于，例如，熱損傷)的同時(shí)提高作為目標(biāo)的有利影響。

在一些實(shí)施方式中，加熱持續(xù)時(shí)間的范圍包括但不限于在20到2000毫秒之間的加熱持續(xù)時(shí)間。在一些實(shí)施方式中，加熱速率的范圍包括但不限于在5℃每秒到20000℃每秒之間的加熱速率。

在一些實(shí)施方式中，對角膜基質(zhì)組織的至少一個(gè)受處理體積進(jìn)行角膜基質(zhì)組織光致玻璃化(PV)的系統(tǒng)被用于角膜結(jié)構(gòu)和角膜性質(zhì)的改變，包括但不限于角膜模量和角膜光學(xué)像差，或用于在角膜傷口愈合后的并置的基質(zhì)組織的粘連；供體移植的角膜基質(zhì)組織或合成移植材料對并置的受體供體基質(zhì)組織的粘連，或用于原位眼中體內(nèi)人類角膜的其任意組合；所述系統(tǒng)包括數(shù)個(gè)元件，這些元件包括：A-至少一個(gè)光子源，B-光纖傳輸子系統(tǒng)和C-眼睛固定裝置。該元件的詳細(xì)描述如下：

A-至少一個(gè)光子源被配置為生成至少一種包含至少一種光子波長的光子輸出，該光子波長對應(yīng)于室溫(大約20℃)下在20到300cm^-1范圍內(nèi)的液態(tài)水吸收系數(shù)。該至少一種光子輸出也被配置為包括單個(gè)光子脈沖、一光子脈沖序列、或其任意組合，其中，每個(gè)脈沖具有預(yù)先確定的時(shí)間依賴性波形，該波形在20到2000毫秒的一個(gè)時(shí)間窗口內(nèi)包含一個(gè)脈沖能量，其中多個(gè)脈沖由10到200毫秒的時(shí)間周期間隔開。

B-光纖傳輸子系統(tǒng)，包括：

至少一條光纖，其被配置為在每個(gè)處理區(qū)域內(nèi)生成一預(yù)先確定的光子輸出能，

光學(xué)器件和/或分隔器，其與至少一條光纖的遠(yuǎn)端相關(guān)聯(lián)，所述光學(xué)器件和/或分隔器用于在每個(gè)處理區(qū)域內(nèi)生成一預(yù)先確定的光子輸出能，

所述至少一條光纖的具有特定形狀的和/或組合的遠(yuǎn)端，這種具有特定形狀的遠(yuǎn)端包含非圓形橫截面(包括橢圓形和體育場形)且平坦的遠(yuǎn)端表面、包含圓形橫截面且彎曲的遠(yuǎn)端表面，以及如下這種組合形式的遠(yuǎn)端：該遠(yuǎn)端具有平直的遠(yuǎn)端表面，該組合遠(yuǎn)端包括具有部分圓形橫截面和在它們的平坦側(cè)上組合的至少一個(gè)平坦側(cè)的組合末端，或其任意組合，

其中，該光子輸出能在每脈沖每處理區(qū)域20到1000毫焦(mJ)[在至少一個(gè)下述的波長處，即，在該波長處室溫(大約20℃)下的水吸收系數(shù)在20到300cm^-1范圍內(nèi)]的范圍內(nèi)；

其中，該光纖傳輸子系統(tǒng)被配置為將所述至少一個(gè)預(yù)先確定的光子輸出能傳輸?shù)窖劬潭ㄑb置；其中，該光纖傳輸子系統(tǒng)被配置為將所述至少一個(gè)預(yù)先確定的光子輸出能傳輸?shù)揭粋€(gè)形成眼睛固定裝置的部分后部結(jié)構(gòu)的光學(xué)元件，所述光學(xué)元件由與前角膜表面接觸的導(dǎo)熱光學(xué)材料構(gòu)成，所述預(yù)先確定的光子輸出能經(jīng)由所述光學(xué)元件被傳輸?shù)浇悄ど系闹辽僖粋€(gè)處理區(qū)域，所述處理區(qū)域在0.2到100mm²的范圍內(nèi)；其中，每個(gè)處理區(qū)域的形狀具有選自由以下形狀構(gòu)成的組的形狀，即：圓形、重疊圓形、橢圓形、卵形、體育場形、多邊形、帶有圓角的多邊形、弧形、環(huán)形、或其任意組合；其中，在處理(Tx)幾何布置中以瞳孔中心(或其它對中參考，諸如同軸觀察的角膜光反射點(diǎn))為中心組織起一個(gè)或多個(gè)處理區(qū)域，其中，Tx幾何布置的形狀選自如下組成的組：

i)軸對稱幾何布置，包括一組偶數(shù)倍(2,4,6,8,10或12)的處理區(qū)域；

ii)非對稱幾何布置，包括一組奇數(shù)倍(1,3或5)的處理區(qū)域；或

iii)其任意組合；

其中，每個(gè)圓形處理區(qū)域中心位于預(yù)先確定的極坐標(biāo)(r,θ)處；

其中，非圓形處理區(qū)域具有選自如下組的幾何參考：

重疊圓形的圓心、軸線、極點(diǎn)、弧形長度和寬度、或環(huán)形寬度，所述幾何參考位于預(yù)先確定的極坐標(biāo)(r,θ)處；

其中，該光纖傳輸子系統(tǒng)被配置為在至少一種下述之間和之內(nèi)產(chǎn)生光滑的(參見下文)、低量值的角膜曲率梯度，即：角度段，半徑段，或其任意組合；

其中，角膜曲率梯度在0.1到3屈光度(D)/mm；

其中，該光纖傳輸子系統(tǒng)被配置為安裝在所述眼睛固定裝置上；

C-眼睛固定裝置，

其中，眼睛固定裝置被配置為將所述至少一個(gè)預(yù)先確定的光子輸出能傳輸?shù)皆谎壑畜w內(nèi)人類角膜上的至少一個(gè)處理區(qū)域，

其中，該眼睛固定裝置包括：

抽吸環(huán)(suction ring)組件和

與角膜前表面接觸的光學(xué)元件，

其中，該光學(xué)元件由導(dǎo)熱光學(xué)材料構(gòu)成，該光學(xué)材料被充分設(shè)計(jì)成：

基本上對所述至少一種光子輸出是可透射的，

接觸角膜前表面的光學(xué)元件表面是平坦的，以及

具有足夠的導(dǎo)熱性和足夠的尺寸，從而在光致玻璃化處理過程中提供來自生理角膜表面T(大約在35℃)的±5度內(nèi)的溫度。在一些實(shí)施方式中，與前角膜表面接觸的光學(xué)元件可以由以下成分構(gòu)成，但不限于以下成分：藍(lán)寶石(化學(xué)組成：Al₂O₃)、紅外硅(infrasil)石英(一種基本上為透明的低-OH石英)、鉆石或其任意組合。在一些實(shí)施方式中，與前角膜表面接觸的光學(xué)元件能具有高光學(xué)質(zhì)量，從而使得光子在沒有經(jīng)歷實(shí)質(zhì)散射的情況下通過該光學(xué)元件傳輸。在一些實(shí)施方式中，該眼睛固定裝置的光學(xué)元件的至少一部分包括：近端表面(不與角膜接觸)、光學(xué)元件主體、遠(yuǎn)端表面(與角膜的前表面接觸)、或其任意組合，該眼睛固定裝置的光學(xué)元件的至少一部分提供實(shí)質(zhì)的光子散射，以便：擴(kuò)展光子空間分布以增大處理(Tx)區(qū)域，漫射光子空間分布以使得光輻照在Tx區(qū)域的上方“均勻”，或其任意組合。

在一些實(shí)施方式中，光纖傳輸子系統(tǒng)能被配置為與眼睛固定裝置分隔開，輔助光學(xué)元件以及眼睛追蹤系統(tǒng)能被用于定位角膜上處理(Tx)區(qū)域位置上的光子輸出。

在一些實(shí)施方式中，眼睛固定裝置能被配置為具有使用抽吸環(huán)組件安裝在角膜上的平凹光學(xué)元件，其中，該光學(xué)元件的凹表面與角膜的前表面接觸。

在一些實(shí)施方式中，一種用于改變角膜結(jié)構(gòu)和性質(zhì)的系統(tǒng)，其被配置為不能避免角膜傷口愈合響應(yīng)，但是能初步大部分降低有害的角膜傷口愈合影響，上述角膜結(jié)構(gòu)和性質(zhì)包括但不限于原位眼中體內(nèi)人類角膜的角膜彈性模量、角膜光學(xué)像差、或其任意組合。

在一些實(shí)施方式中，一種用于改變角膜結(jié)構(gòu)和性質(zhì)的系統(tǒng)，其被配置為生成預(yù)先確定的單個(gè)光子輸出能，該光子輸出能用于輻照角膜表面上的每個(gè)處理區(qū)域，以便產(chǎn)生空間的受熱歷程，這使得預(yù)先確定的角膜基質(zhì)變化引起視力改善，上述的角膜結(jié)構(gòu)和性質(zhì)包括但不限于原位眼中體內(nèi)人類角膜的角膜彈性模量、角膜光學(xué)像差、或其任意組合；并且其中，用于改變原位眼中體內(nèi)人類角膜的角膜光學(xué)像差、用于改變原位眼中體內(nèi)人類角膜的角膜結(jié)構(gòu)和性質(zhì)、或其任意組合的系統(tǒng)被配置為形成預(yù)先確定的處理區(qū)域、形狀和幾何布置，其被選擇成影響至少一個(gè)下列參數(shù)：至少一種低階光學(xué)像差，至少一種高階光學(xué)像差，至少一種不能主要(至少51％)由高達(dá)且包括第8徑向階的澤尼克(Zernike)多項(xiàng)式(和系數(shù))描述的光學(xué)像差，或其任意組合。在一些實(shí)施方式中，光學(xué)像差可以包括角膜光學(xué)像差、晶狀體光學(xué)像差、或其任意組合。

在一些實(shí)施方式中，所述至少一個(gè)光子源是半導(dǎo)體二極管激光器，其產(chǎn)生至少一種光子輸出。在一些實(shí)施方式中，所述至少一個(gè)光子源是摻雜有至少一種離子的固態(tài)激光器，其產(chǎn)生至少一種光子輸出。在一些實(shí)施方式中，所述至少一個(gè)光子源是包括閃光燈和與其相關(guān)聯(lián)的電能存儲和釋放電子的強(qiáng)脈沖光源。在一些實(shí)施方式中，所述至少一個(gè)光子源配備有提供光子輸出的波長選擇和帶寬變窄的光學(xué)元件。在一些實(shí)施方式中，波長選擇和帶寬變窄通過至少一個(gè)下列元件來提供，即：光傳輸濾波器、光反射濾波器、光衍射濾波器、體布拉格光柵、雙折射濾波器、衍射光柵、棱鏡、或其任意組合。

在一些實(shí)施方式中，多個(gè)半導(dǎo)體二極管激光器光子輸出經(jīng)定向以便每個(gè)光子輸出直接耦合到光纖傳輸子系統(tǒng)的單個(gè)光纖中，其中多個(gè)光子輸出中的每一個(gè)在至少一個(gè)選自如下性質(zhì)構(gòu)成的組中的輸出特性方面被單獨(dú)控制，即：波長、輸出形狀、每個(gè)脈沖的時(shí)間依賴性脈沖分布(即，脈沖波形)，在多個(gè)脈沖情況下的時(shí)間依賴性脈沖序列，以及每個(gè)脈沖的能量。

在一些實(shí)施方式中，至少一種光子輸出是光子的準(zhǔn)直光束或聚集光束，該光束被配置為定向的，從而使得每個(gè)光束：

i)直接聚焦到光纖傳輸子系統(tǒng)的單個(gè)光纖中，

ii)被光學(xué)子系統(tǒng)分裂成兩個(gè)或多個(gè)細(xì)光束，該光學(xué)子系統(tǒng)包括至少一個(gè)反光鏡、至少一個(gè)光束分離器、至少一個(gè)聚焦透鏡、至少一個(gè)調(diào)光器、或其任意組合，其中，所述細(xì)光束中的每一個(gè)都被耦合到光纖傳輸子系統(tǒng)中的單個(gè)光纖中，或

iii)其任意組合，

其中，每個(gè)光子輸出(光束和/或細(xì)光束)在至少一個(gè)下列輸出特性方面被單獨(dú)地控制，該輸出特性選自于由以下性質(zhì)所組成的組：波長、輸出形狀、每個(gè)脈沖的時(shí)間依賴性脈沖分布(即，脈沖波形)、在多個(gè)脈沖情況下的時(shí)間依賴性脈沖序列、以及每個(gè)脈沖的能量，其中，該至少一個(gè)調(diào)光器被配置為調(diào)整每個(gè)光子輸出(光束和/或細(xì)光束)的至少一個(gè)特性；并且其中，該至少一個(gè)調(diào)光器選自如下構(gòu)成的組，即：可變光闌、變速傳動(dòng)濾波器、遮光器、或其任意組合。

在一些實(shí)施方式中，時(shí)間依賴性脈沖序列被配置為使角膜結(jié)構(gòu)和性質(zhì)的改變穩(wěn)定化，包括但不限于包括至少一個(gè)受處理體積的角膜基質(zhì)組織的玻璃化的原位眼體內(nèi)角膜的角膜彈性模量、角膜光學(xué)像差、角膜傷口愈合、移植組織的粘連、或其任意組合，所述穩(wěn)定化包括在比初始處理組織的溫度更低的溫度下加熱。作為一個(gè)實(shí)例，在一些實(shí)施方式中，至少一個(gè)脈沖能將至少一個(gè)受處理體積加熱到T_max并持續(xù)短的加熱時(shí)間，然后至少一個(gè)下列脈沖(或在較低輻照度下第一脈沖的延續(xù))能將該至少一個(gè)受處理體積加熱到低于T_max的溫度并持續(xù)比第一脈沖更長的加熱時(shí)間。在一些實(shí)施方式中，角膜組織連接部分(包括但不限于供體角膜片到受體角膜的移植)的粘連性可通過并置的角膜基質(zhì)組織的玻璃化和穩(wěn)定化來提高。值得特別注意的是，本文描述的玻璃化和穩(wěn)定化過程與微型焊接方式明顯不同，微型焊接方式之前已被用于通過“熔化”膠原蛋白(包括變性)來提高粘連性。本發(fā)明涉及“中等溫度快速加熱”，其不會引起膠原蛋白熔化。

在一些實(shí)施方式中，光纖傳輸子系統(tǒng)包括至少一個(gè)下列元件：一種或多種光纖、分隔元件、光學(xué)元件、機(jī)械電子傳動(dòng)器、或其任意組合，這些元件被配置為通過改變光纖遠(yuǎn)端、透鏡、反光鏡、棱鏡、或其任意組合相對于角膜前表面的間距來改變原位眼的體內(nèi)角膜上的處理區(qū)域和處理幾何布置。在一些實(shí)施方式中，該透鏡是至少一種下列透鏡：球面透鏡、柱面透鏡、鮑威爾(Powell)透鏡或其它非球面透鏡、衍射透鏡、錐透鏡、微透鏡、或其任意組合。在一些實(shí)施方式中，該反光鏡是至少下列之一：平面鏡、凹面鏡、非球面鏡、或其任意組合。在一些實(shí)施方式中，該棱鏡是道威(Dove)棱鏡。

在一些實(shí)施方式中，至少一個(gè)光子源被配置成利用光掃描儀來改變原位眼的體內(nèi)角膜。該光子源被配置成具有合適的輻射特性(包括波長，時(shí)間依賴性能量輸出，等等)并具有輸出光束，該輸出光束通過長焦距透鏡聚焦并被導(dǎo)向至安裝在檢流計(jì)上的掃描鏡，該掃描鏡被配置成掃描光纖陣列上的光束。在一些實(shí)施方式中，具有光掃描儀的本發(fā)明裝置的組件包括下列中的一些元件：

1-透鏡，在位于光纖陣列中的光纖(通常500μm內(nèi)徑)上生成小直徑(大約100到200μm)聚焦光斑，

2-反光鏡，在光子波長處具有高反射性，

3-檢流計(jì)，具有快速定位速度(在光纖陣列中從光纖到光纖少于大約1ms)，

4-光纖陣列，包含1到16條光纖，

5-掃描控制電子件，用于驅(qū)動(dòng)檢流計(jì)，和/或

6-計(jì)算機(jī)模塊，被編程為生成預(yù)先確定的光束位置的步進(jìn)保持(step-and-hold)序列。

在一些實(shí)施方式中，可被用于本發(fā)明裝置中的檢流計(jì)組件的實(shí)例包括：

A-光掃描儀，包括單軸檢流計(jì)和位置檢測器(均來自Cambridge Technology,125Middlesex Turnpike,Bedford,MA 01730)，諸如型號6210H，以及安裝在檢流計(jì)馬達(dá)上的3mm孔徑反光鏡，以及

B-單軸伺服驅(qū)動(dòng)器(例如，型號671，其與計(jì)算機(jī)控制界接)。

在一個(gè)實(shí)施方式中，光掃描儀可以被編程為步進(jìn)保持序列，該序列傳輸光纖陣列中光纖的預(yù)先確定的輻照度。例如，對于一個(gè)線性陣列中的8條光纖而言，光纖1至光纖8可以分別以線性序列或被設(shè)計(jì)為在每個(gè)環(huán)中有8個(gè)Tx區(qū)域的八角環(huán)內(nèi)“均勻化”處理(Tx)效果的序列(諸如1-4-7-2-5-8-3-6)來接收100ms的輻照。在另一個(gè)實(shí)施方式中，每個(gè)光纖的多次輻照可被用于進(jìn)一步均勻化；例如，1-4-7-2-5-8-3-6序列可被用于10ms的輻照，接著多個(gè)重復(fù)序列中的每一序列用于10ms的輻照，或者一些其它序列用于10ms的輻照。在一些實(shí)施方式中，“均勻化”的目的是在每個(gè)Tx區(qū)域內(nèi)實(shí)現(xiàn)相等的Tx效果，從而避免引起散光。

在一些實(shí)施方式中，本發(fā)明還包括一種對中、面外取向(即，傾斜)和測角的輔助裝置，其用于簡單且準(zhǔn)確地相對于中心和角度參考對準(zhǔn)眼睛固定裝置，以及用于降低傾斜引起的視差。在一些實(shí)施方式中，帶有十字線和角度標(biāo)記的標(biāo)線被用于輔助對中和測角。在一些實(shí)施方式中，利用雙標(biāo)線(間隔開的標(biāo)線，當(dāng)傾斜是不可忽視時(shí)垂直向下看會重疊的十字線)、泡沫液位指示器或其組合可以減少面外取向(傾斜)。

在一些實(shí)施方式中，本發(fā)明還包括在與角膜前表面接觸的光學(xué)元件表面上的反向模板(壓印模)凸出物，其中，所述反向模板凸出物可以產(chǎn)生受處理基質(zhì)體積的改變，包括但不限于在光致玻璃化(PV)處理過程中增加的角膜基質(zhì)致密化，增加的玻璃化和角膜基質(zhì)機(jī)械性質(zhì)的改變。在一些實(shí)施方式中，反向模板凸出物的大小在5到200μm范圍內(nèi)，并且這些凸出物位于光學(xué)元件上以與角膜上PV處理區(qū)域的位置匹配。在一些實(shí)施方式中，反向模板提高了PV處理的影響，包括：角膜改變的大小，角膜改變的持續(xù)時(shí)間，角膜玻璃化的持續(xù)時(shí)間，或其任意組合。

在一些實(shí)施方式中，反向模板(壓印模)是一個(gè)壓印固體，包括在與角膜前表面接觸的眼睛固定裝置的后表面上的反向模板凸出物；這些凸出物在光致玻璃化(PV)處理(Tx)過程中在角膜上提供外部應(yīng)力，它們在光學(xué)和熱學(xué)性質(zhì)方面實(shí)質(zhì)上也等同于光學(xué)元件材料。在藍(lán)寶石作為光學(xué)元件的光學(xué)材料的情況下且其中藍(lán)寶石的化學(xué)組成是Al₂O₃的情況下，該反向模板凸出物可以是藍(lán)寶石或任何其它具有如下性質(zhì)的材料，所述材料能與藍(lán)寶石襯底良好結(jié)合，與藍(lán)寶石襯底有類似的光學(xué)性質(zhì)以便有效傳輸光子能量，并且與藍(lán)寶石襯底有類似的熱學(xué)性質(zhì)以便在PV Tx過程中有效地從角膜導(dǎo)離熱量。藍(lán)寶石光學(xué)元件上的藍(lán)寶石反向模板凸出物也能與為了在熱循環(huán)條件下實(shí)現(xiàn)良好結(jié)合所需要的熱膨脹系數(shù)匹配(即，具有類似的值)。在一些實(shí)施方式中，反向模板凸出物可以具有低的光子散射性質(zhì)，以便在沒有明顯散射的情況下通過光學(xué)元件和通過反向模板凸出物傳輸光子。在一些實(shí)施方式中，反向模板凸出物可以具有實(shí)質(zhì)的光子散射性質(zhì)，以便光子在不經(jīng)由光學(xué)元件散射但實(shí)質(zhì)上通過反向模板凸出物的傳播而散射的情況下傳輸，以便：擴(kuò)大光子空間分布以增大處理(Tx)區(qū)域，擴(kuò)散光子空間分布以在Tx區(qū)域上使得光致輻照“均勻化”，或其任意組合。

在一些實(shí)施方式中，光學(xué)元件上的反向模板凸出物可由幾種合適的方式產(chǎn)生，包括但不限于激光加工/燒蝕、機(jī)械加工、化學(xué)蝕刻、化學(xué)氣相沉積、物理氣相沉積、濺射、將超薄板結(jié)合到光學(xué)元件上、或其任意組合。

在一些實(shí)施方式中，除了本發(fā)明的裝置，本發(fā)明在處理之前、處理過程中和/或處理后還采用至少一種下列診斷器材：

A-角膜地形圖和角膜斷層掃描；

B-包括上皮厚度剖面的光學(xué)相干斷層掃描(OCT)；

C-非線性顯微鏡，包括二次諧波產(chǎn)生(SHG)成像、三次諧波產(chǎn)生(THG)成像和雙光子激發(fā)熒光(TPEF)成像，以提供上皮、基質(zhì)-上皮、基質(zhì)和內(nèi)皮影響的完整分析；

D-共聚焦顯微鏡；

E-調(diào)適性光學(xué)件；以及

F-適于測量角膜機(jī)械性質(zhì)(例如，彈性模量)的測試設(shè)備，包括但不限于布里淵(Brillouin)光學(xué)顯微鏡、定量超聲光譜法、角膜瞬時(shí)彈性成像、OCT彈性成像和原子力顯微鏡。

在一些實(shí)施方式中，角膜上的每個(gè)處理(Tx)區(qū)域的范圍包括但不限于0.2mm²到100mm²之間的Tx區(qū)域。在一些實(shí)施方式中，每個(gè)Tx區(qū)域的加熱影響區(qū)域(HAZ)深度的范圍包括但不限于每個(gè)Tx區(qū)域在20μm到300μm之間的HAZ深度。在一些實(shí)施方式中，光子源能量范圍包括但不限于0.25W和20W之間的能量。在一些實(shí)施方式中，每Tx區(qū)域每脈沖的光子輸出能范圍包括但不限于每Tx區(qū)域每脈沖200毫焦(mJ)到1000mJ之間的能量。在一些實(shí)施方式中，每脈沖光子源持續(xù)時(shí)間范圍包括但不限于20毫秒(ms)到2000ms之間的每脈沖光子源持續(xù)時(shí)間。在一些實(shí)施方式中，光子源波形包括一個(gè)或多于一個(gè)脈沖，其中，脈沖時(shí)間間隔范圍包括但不限于10ms到200ms之間的脈沖間隔。在一些實(shí)施方式中，反向模板上的凸出物的厚度范圍包括但不限于5μm到200μm之間的厚度。在一些實(shí)施方式中，角膜光學(xué)像差的變化范圍包括但不限于對每個(gè)低階像差而言0.1μm到10μm之間的變化，對每個(gè)高階像差而言0.05μm到1.0μm之間的變化，以及對每個(gè)不能主要(至少51％)由高達(dá)且包括第8徑向階的Zernike多項(xiàng)式(和系數(shù))描述的像差而言0.05μm到1.0μm之間的變化。在一些實(shí)施方式中，對晶狀體光學(xué)像差的補(bǔ)償范圍包括但不限于對每個(gè)晶狀體光學(xué)像差而言0.05μm到1.0μm之間的補(bǔ)償。

在本發(fā)明的一些實(shí)施方式中，使用可被用于原位人眼的體內(nèi)角膜的角膜光致玻璃化(PV)、改變角膜結(jié)構(gòu)和性質(zhì)(包括但不限于角膜光學(xué)像差)、或其任意組合的裝置和/或系統(tǒng)的方法，具有至少下列示例性步驟：

A-將一滴局部麻醉藥(例如，不含防腐劑的丙美卡因)滴注到眼睛中。

B-在麻醉藥起作用后，將一滴無溶質(zhì)洗劑(例如，蒸餾水)滴注到眼睛中。

C-在步驟B后，在眼睛上安置眼睛固定裝置及其配件(抽吸環(huán)、光學(xué)元件、錐形夾和環(huán)照明器)。

D-在步驟C后，光學(xué)元件上的十字線標(biāo)線被用于在瞳孔中心(或其它對中參考)上對中。

E-在步驟D后，角膜由光學(xué)元件通過向角膜和帶有氣動(dòng)注射器的光學(xué)元件之間的眼睛固定裝置的抽吸環(huán)施加吸引力而被扁平化。

F-在步驟E后，作為光纖傳輸子系統(tǒng)的一部分的手持件通過預(yù)先對準(zhǔn)的永磁體而對接(docked)到眼睛固定裝置上。該手持件包括在預(yù)先確定的PV處理(Tx)幾何布置(例如，兩個(gè)同心環(huán)，每個(gè)環(huán)具有4個(gè)或8個(gè)光纖)中預(yù)先對準(zhǔn)的光纖。

G-在步驟F后，角膜被光致輻照例如100毫秒的時(shí)間，其中，PV Tx光子通過光纖被傳輸。在一些實(shí)施方式中，每個(gè)PV Tx區(qū)域被輻照100毫秒。在每次輻照期間，角膜表面在光致玻璃化處理期間被保持在生理角膜表面T(大約在35℃)的±5度內(nèi)，同時(shí)前角膜基質(zhì)被加熱成產(chǎn)生光致玻璃化。

H-在步驟G后，將該手持件和眼睛固定裝置移離眼睛。

在一些實(shí)施方式中，根據(jù)圖9的示意圖，本發(fā)明的發(fā)明裝置可被配置成使得至少兩個(gè)光子源是獨(dú)立可控的，如圖9中光學(xué)平臺(Optical Deck)上所示的，其中，每個(gè)光子源被單獨(dú)耦合到光纖傳輸子系統(tǒng)中的單獨(dú)光纖。在一些實(shí)施方式中，該光子源可以是獨(dú)立可控的半導(dǎo)體二極管激光器(SDL)。在圖9中，每個(gè)SDL象征為一個(gè)二極管。在圖9中，使用下列術(shù)語：PCB-印刷電路板，I/O-輸入/輸出，TE-熱電的，以及USB-通用串行總線。在一些實(shí)施方式中，本發(fā)明的發(fā)明裝置采用至少2到48個(gè)單獨(dú)可控的光子源，這些光子源被單獨(dú)地耦合到光纖傳輸系統(tǒng)中的單個(gè)光纖。

在一些實(shí)施方式中，可以使用至少1、3、5或其它奇數(shù)個(gè)獨(dú)立可控的光子源。在一些實(shí)施方式中，與提供角膜的對稱光致輻照(以減少可能引起的散光)相關(guān)聯(lián)的矢量分量可以被調(diào)整用于奇數(shù)個(gè)光子源。在一些實(shí)施方式中，可以調(diào)整矢量分量用于偶數(shù)個(gè)光子源。

在一些實(shí)施方式中，單個(gè)激光器陣列位于一個(gè)或多個(gè)用于熱控制的常用熱電(TE)冷卻板上；在圖9中，示出了四個(gè)TE冷卻板(一個(gè)板用于每組四個(gè)SDL)。

在一些實(shí)施方式中，圖9所示的遮光器被用于當(dāng)SDL連續(xù)不斷地用于連續(xù)(cw)模式時(shí)改變角膜激光致輻照的持續(xù)時(shí)間。在一些實(shí)施方式中，本發(fā)明的發(fā)明裝置利用脈沖模式的SDL代替采用遮光器，在該脈沖模式中，任何一個(gè)SDL在被脈沖電流激活前都是未激活的(即，“打開/關(guān)閉”開關(guān))。在一些實(shí)施方式中，本發(fā)明的發(fā)明裝置利用脈沖模式的SDL代替采用遮光器，在該脈沖模式中，SDL處于“煨模式(simmer mode)”(激活但在激光作用發(fā)生的電流閾值以下)，然后由脈沖電流增加到閾值以上。在一些實(shí)施方式中，本發(fā)明的發(fā)明裝置利用可變脈沖模式的SDL代替采用遮光器，在該可變脈沖模式中，一個(gè)或多個(gè)SDL功率輸出已經(jīng)預(yù)先確定了波形，其包括具有至少一種下列變化的可變波形，即：在輻照期間“斜升(ramping up)”瞬時(shí)功率，在輻照期間保持恒定的瞬時(shí)功率，以及在輻照期間控制更為復(fù)雜的瞬時(shí)功率輸出。

在本發(fā)明的發(fā)明裝置的一些實(shí)施方式中，來自多個(gè)光子源的每個(gè)光子源的光束被直接耦合到與它對應(yīng)的光纖中，并且被耦合光束的特征通過光子源自身的操作特征來調(diào)節(jié)。在本發(fā)明的發(fā)明裝置的一些實(shí)施方式中，來自多個(gè)光子源的每個(gè)光子源的光束還通過至少一個(gè)光學(xué)系統(tǒng)(例如，透鏡、反光鏡等)，該光學(xué)系統(tǒng)在光束到達(dá)與它對應(yīng)的光纖之前進(jìn)一步調(diào)節(jié)光束的至少一個(gè)特征。在一些實(shí)施方式中，在每個(gè)光子源中對脈沖持續(xù)時(shí)間的獨(dú)立控制也可生成處理，從而至少減少散光和其它角膜疾病，包括但不限于圓錐角膜、其它天然存在的擴(kuò)張和醫(yī)源性擴(kuò)張。

在一些實(shí)施方式中，本發(fā)明的發(fā)明裝置至少包括通過通用串行總線(USB)連接到基于用戶界面(UI)的手提電腦(或任選地連接到平板電腦、iPad或智能手機(jī))上的微處理器控制板子系統(tǒng)。在一些實(shí)施方式中，本發(fā)明的發(fā)明裝置可以采用帶有一個(gè)附接有定制界面板(IB)的微處理器板(MB)。在一些實(shí)施方式中，MB-IB控制子系統(tǒng)控制所有的光子源，控制內(nèi)部遮光器(如果必要的話)和/或任何額外的互鎖，調(diào)解和/或監(jiān)督光子源的開火(firing)，和/或控制和監(jiān)督來自電源的直流(DC)電以給光子源提供電能。另外，在一些實(shí)施方式中，MB-IB子系統(tǒng)控制、協(xié)調(diào)和核查光子輸出的校準(zhǔn)。在一些實(shí)施方式中，本發(fā)明的發(fā)明裝置至少包括計(jì)數(shù)器/啟動(dòng)器子系統(tǒng)，其記錄患者的光致玻璃化(PV)處理(Tx)，區(qū)別PV Tx和校準(zhǔn)點(diǎn)，以及啟動(dòng)已支付和/或開過賬單的PV Tx。

在一些實(shí)施方式中，本發(fā)明的發(fā)明裝置至少包括驅(qū)動(dòng)用戶界面(UI)的軟件。在一些實(shí)施方式中，UI通過鍵盤、觸摸屏和/或語音識別軟件接收操作者的輸入。在一些實(shí)施方式中，UI不僅給光致玻璃化(PV)系統(tǒng)提供用戶設(shè)置，而且為用戶提供密碼保護(hù)，記錄和/或存檔數(shù)據(jù)，和/或?yàn)樵撓到y(tǒng)的操作和維護(hù)提供技術(shù)診斷和/或?qū)崟r(shí)信息。在一些實(shí)施方式中，UI使用患者眼睛測量結(jié)果來確定患者的處理需求，包括但不限于探測、追蹤和指示眼睛成像數(shù)據(jù)，該數(shù)據(jù)用于安裝眼睛固定裝置和/或指定和控制光子源能量傳輸?shù)疆a(chǎn)生至少一個(gè)PV處理的光纖傳輸子系統(tǒng)的每條光纖中。

在一些實(shí)施方式中，用戶界面(UI)呈觸屏控制UI的形式，該觸屏控制UI經(jīng)由有線連接的、無線通用串行總線(USB)和/或藍(lán)牙配件與微處理器板連接，和/或與因特網(wǎng)連接。在一些實(shí)施方式中，通信包括將患者記錄和/或視頻(如果必要的話在壓縮后)上傳到網(wǎng)絡(luò)服務(wù)器上和/或從網(wǎng)絡(luò)服務(wù)器下載軟件更新和信息。在一些實(shí)施方式中，本發(fā)明的發(fā)明裝置允許用戶界面與主處理器分隔開，由此將設(shè)置程序協(xié)議和/或數(shù)據(jù)存檔的任務(wù)與本發(fā)明裝置的直接操作隔離開。

在一些實(shí)施方式中，本發(fā)明的發(fā)明裝置降低成本，并且降低系統(tǒng)的復(fù)雜性。在一些實(shí)施方式中，因?yàn)椴贿B續(xù)的光子源可具有單獨(dú)的輸出功率監(jiān)控，以及在光纖傳輸子系統(tǒng)的遠(yuǎn)端單獨(dú)的相關(guān)信道控制和監(jiān)控，所以通過本發(fā)明的發(fā)明裝置將該系統(tǒng)校準(zhǔn)和得到的光學(xué)“劑量”傳輸給患者能進(jìn)行得更加精確和重現(xiàn)性更好。在一些實(shí)施方式中，本發(fā)明的發(fā)明裝置使得單個(gè)光子源能量被引導(dǎo)至每個(gè)光致玻璃化(PV)處理(Tx)區(qū)域，以至少影響(例如，矯正)、降低或緩解/減少散光和其它角膜疾病(包括但不限于圓錐角膜、其它天然存在的擴(kuò)張和醫(yī)源性擴(kuò)張)的癥狀，以及補(bǔ)償天然存在的和醫(yī)源性的角膜上皮厚度變化。在一些實(shí)施方式中，單個(gè)光子源能量(和/或單光子源時(shí)序)可以調(diào)整每個(gè)PV Tx區(qū)域中的劑量，以克服天然存在的和醫(yī)源性角膜上皮厚度變化，因?yàn)樵撟兓梢允钱?dāng)前的前處理(pre-Tx)，并且該變化也能改變后處理(post-Tx)，正如其它激光視力改變(例如，優(yōu)化)過程中所觀察到的。在一些實(shí)施方式中，本發(fā)明采用考慮到上皮厚度前處理和隨著時(shí)間變化的后-Tx的數(shù)據(jù)。在一些實(shí)施方式中，本發(fā)明采用考慮到被傳輸?shù)娇梢砸蕾囉谏掀ず穸鹊慕悄せ|(zhì)的光子源能量輻射劑量測定的數(shù)據(jù)；因此能夠通過調(diào)整每個(gè)PV Tx區(qū)域位置的激光能量來補(bǔ)償上皮厚度變化。在一些實(shí)施方式中，本發(fā)明采用來自光學(xué)和/或超聲上皮厚度分析儀器的數(shù)據(jù)，從而獲得上皮厚度圖和使用上皮厚度信息來改善PV Tx。

在一些實(shí)施方式中，本發(fā)明的發(fā)明裝置采用將每個(gè)光子源直接耦合到每個(gè)光纖中，這允許減少機(jī)械和光學(xué)組件的數(shù)量。在一些實(shí)施方式中，本發(fā)明的發(fā)明裝置允許“嵌入式(drop-in)”替換陣列中的任何光子源。在一些實(shí)施方式中，本發(fā)明的發(fā)明裝置允許“嵌入式”替換任何光纖傳輸子系統(tǒng)。

在一些實(shí)施方式中，本發(fā)明的發(fā)明裝置按照圖10示出的步驟操作。患者最初觀看位于視軸上的固視燈(fixation light)，該視軸由在本發(fā)明裝置的監(jiān)視器中心(預(yù)先對準(zhǔn))上示出的望遠(yuǎn)鏡視線來限定。在一些實(shí)施方式中，該固視可以是大致上的；對患者來說，在一個(gè)指定的方向(例如，沿著視軸)上觀看是唯一必要的。在一些實(shí)施方式中，通過附加到監(jiān)視器上的“誘導(dǎo)光束”使得探測、追蹤和指示對中、測角和正入射觀察(normal incidence viewing)的步驟容易進(jìn)行，從而補(bǔ)償目視相對于視軸的小位移。

在圖10的步驟1中，眼睛成像可以是實(shí)時(shí)的監(jiān)視器顯示(在計(jì)算機(jī)便攜裝置的屏幕上，諸如iPad3、機(jī)器視力顯示器等)，以及任選地，來自一單獨(dú)裝置的輸入成像；可以從角膜地形圖、像差測量、屈光度、視敏度和/或其它測量來輸入診斷數(shù)據(jù)。在一些實(shí)施方式中，單獨(dú)成像裝置是記錄眼睛成像的照相機(jī)。

在一些實(shí)施方式中，本發(fā)明的發(fā)明系統(tǒng)允許利用例如iPad3通過使用望遠(yuǎn)鏡尋星鏡(telescope finder scope)(諸如，但不限于Orion望遠(yuǎn)鏡黑色6X30直角正確成像尋星鏡，其提供6X的放大倍數(shù)，且具有帶有7°視角的30mm直徑的物鏡)來進(jìn)行單眼觀察。在一些實(shí)施方式中，合適的尋星鏡沿著iPad3攝像頭的光軸被安裝到iPad3上。在一些實(shí)施方式中，固視燈也被構(gòu)建到合適的尋星鏡殼體內(nèi)，以便患者的眼睛沿著尋星鏡/攝像頭的光軸注視。在一些實(shí)施方式中，合適的尋星鏡沿著光軸預(yù)先對準(zhǔn)，然后該光軸用作固視和安裝眼睛固定裝置組件的一個(gè)參考，從而使得該光軸相對于眼睛固定裝置的光學(xué)元件呈正入射(例如垂直)。在一些實(shí)施方式中，利用單眼觀察(如上所述)加上正入射角幾何結(jié)構(gòu)來消除視差(如果與角膜接觸的眼睛固定裝置的光學(xué)元件表面的平面與瞳孔“平面”不相同，則會出現(xiàn)視差)。在一些實(shí)施方式中，本發(fā)明的發(fā)明系統(tǒng)還包括雙標(biāo)線和/或水平傳感器，用于核實(shí)/確認(rèn)正入射觀察。在一些實(shí)施方式中，等同于雙標(biāo)線的定中系統(tǒng)用于核實(shí)/確認(rèn)正入射觀察。

在圖10的步驟2中，光致玻璃化(PV)處理(Tx)參數(shù)通過診斷數(shù)據(jù)來計(jì)算；本發(fā)明裝置的特征(每個(gè)位置的PV Tx能量和持續(xù)時(shí)間)被自動(dòng)調(diào)整(使用PV Tx列線圖)以提供PV Tx參數(shù)。

在圖10的步驟3中，為了對中，實(shí)時(shí)地在4個(gè)或更多個(gè)半子午線(例如，在0°、90°、180°和270°)找到瞳孔邊緣；瞳孔中心是相對的半子午線(例如，0°和180°)之間的線性接頭的交點(diǎn)。在一些實(shí)施方式中，瞳孔中心是候選的對中參考點(diǎn)，在該參考點(diǎn)上“誘導(dǎo)光束”能被放映到監(jiān)視器上。在一些實(shí)施方式中，在步驟3中，對中參考點(diǎn)的其它選擇可以包括角膜緣中心、角膜頂點(diǎn)和共軸觀察的角膜光反射點(diǎn)(CSCLR)。在一些實(shí)施方式中，在步驟3中，其它參考“標(biāo)記”可被用于測角，諸如但不限于：虹膜圖像(iris patterns)和鞏膜血管。在一些實(shí)施方式中，測角準(zhǔn)確性對于治療散光的癥狀是必要的。在一些實(shí)施方式中，本發(fā)明使用在仰臥位獲取的參考“標(biāo)記”，因?yàn)楫?dāng)患者從端坐位置變換到仰臥位置時(shí)發(fā)生眼球旋轉(zhuǎn)。在一些實(shí)施方式中，本發(fā)明的發(fā)明系統(tǒng)采用具有邊緣檢測的瞳孔測量法，包括下列步驟：

A-視頻記錄眼睛(包括瞳孔和角膜緣)成像，

B-應(yīng)用邊緣檢測算法(諸如Canny邊緣檢測算子)以預(yù)先確定數(shù)量的半子午線(例如，以每個(gè)從0°到359°的完整半子午線)來定位瞳孔邊緣，

C-對邊緣陣列的橢圓擬合，以及

D-定位橢圓的中心點(diǎn)，該中心點(diǎn)就是瞳孔中心。

通過用角膜緣邊緣代替上述步驟B中的瞳孔邊緣，那么上述相同的過程可用于找到角膜緣的中心。

在圖10的步驟4中，為了幫助醫(yī)生安裝眼睛固定裝置，本發(fā)明向監(jiān)視顯示器添加了“誘導(dǎo)光束”(和在至少降低或緩解/減少散光癥狀的情況下的角度標(biāo)記)。在一些實(shí)施方式中，“誘導(dǎo)光束”顯示在對中參考上(諸如瞳孔中心)。在一些實(shí)施方式中，標(biāo)線中心-部分眼睛固定裝置組件-可被疊加到“誘導(dǎo)光束”上，正如在顯示器上觀察到的。在一些實(shí)施方式中，眼睛固定裝置組件上的角度標(biāo)記可以被疊加到顯示器上示出的角度標(biāo)記上。

在圖10的步驟5中，在一些實(shí)施方式中，醫(yī)生可以將眼睛固定裝置組件安裝到眼睛上。在圖10的步驟5中，在一些實(shí)施方式中，機(jī)器視力被用于自動(dòng)地操作眼睛固定裝置組件在眼睛上的機(jī)械安置。當(dāng)眼睛固定裝置組件被正確安裝時(shí)(就對中、測角和正入射而言-后者由雙標(biāo)線的十字線或圓圈的重疊來核證實(shí)，從而降低視差；作為一個(gè)替代例，電子水平傳感器可被用于證實(shí)與角膜接觸的光學(xué)元件表面與光軸呈正入射)，則施加吸引力。如果眼睛固定裝置組件沒有被正確安裝，則釋放該吸引力并重復(fù)上述安裝步驟。

在圖10的步驟6中，在一些實(shí)施方式中，光纖傳輸子系統(tǒng)對接到已安裝的眼睛固定裝置組件上；一組永磁體使得光纖傳輸子系統(tǒng)相對于眼睛固定裝置準(zhǔn)確地對準(zhǔn)。在一些實(shí)施方式中，光纖傳輸子系統(tǒng)由醫(yī)生手動(dòng)對接。在一些實(shí)施方式中，自動(dòng)進(jìn)行光纖傳輸子系統(tǒng)的對接。一旦對接后，即進(jìn)行光致玻璃化(PV)處理(Tx)。在一些實(shí)施方式中，由醫(yī)生手動(dòng)開始PV Tx。在一些實(shí)施方式中，自動(dòng)開始PV Tx。

在圖10的步驟7中，在一些實(shí)施方式中，在光致玻璃化(PV)處理(Tx)后，釋放吸引力并且移除眼睛固定裝置和光纖傳輸子系統(tǒng)。在一些實(shí)施方式中，手動(dòng)進(jìn)行步驟7。在一些實(shí)施方式中，自動(dòng)進(jìn)行步驟7。

在一些實(shí)施方式中，本發(fā)明的發(fā)明裝置/系統(tǒng)允許整個(gè)過程完全自動(dòng)化。在一些實(shí)施方式中，本發(fā)明的發(fā)明裝置利用機(jī)器視力和圖案識別進(jìn)行探測、追蹤和指示對中、測角和正入射參考。在一些實(shí)施方式中，利用眼睛固定裝置組件的本發(fā)明裝置被“鎖定到”“誘導(dǎo)光束”目標(biāo)，并且被直接安裝到該目標(biāo)上。

在一些實(shí)施方式中，一旦眼睛固定裝置組件得到正確安裝，就不需要探測、追蹤和指示；光纖傳輸子系統(tǒng)到眼睛固定裝置組件上的磁體到磁體的對接提供了光致玻璃化(PV)處理(Tx)幾何布置在角膜上的準(zhǔn)確對準(zhǔn)。在一些實(shí)施方式中，一旦眼睛固定裝置組件得到安裝，患者眼睛的小幅運(yùn)動(dòng)就不重要了。

在一些實(shí)施方式中，本發(fā)明的對準(zhǔn)機(jī)構(gòu)/裝置被設(shè)計(jì)成實(shí)現(xiàn)具體的光致玻璃化(PV)處理(Tx)幾何布置的對中，以獲得利用本發(fā)明的發(fā)明裝置的發(fā)明過程的最大的和可預(yù)測的效用。在一些實(shí)施方式中，本發(fā)明的發(fā)明裝置利用至少一個(gè)下列對中位置：

A-瞳孔中心(PC)，

B-角膜頂點(diǎn)(CV)，

C-任何其它合適的對中參考位置，諸如具有明顯Kappa角(Angle Kappa)的患者的共軸觀察的角膜光反射點(diǎn)(CSCLR)。

在一些實(shí)施方式中，本發(fā)明的發(fā)明裝置允許準(zhǔn)確且快速安裝它們，諸如眼睛固定裝置，而不會出現(xiàn)由多次安裝嘗試和/或過多的安裝調(diào)整對角膜所引起的重復(fù)創(chuàng)傷。圖11示出了以CSCLR(第一普爾欽斑；由白色十字標(biāo)記)作為對中參考的一只眼睛。PC(在光照條件下；由幾乎與白色十字重疊的綠色十字標(biāo)記；)相對于CSCLR位移X＝0.145mm，Y＝0.021mm。該圖也示出了計(jì)算機(jī)生成的邊緣查找圓圈(黃色-角膜緣，綠色-瞳孔)。

在一些實(shí)施方式中，本發(fā)明的發(fā)明裝置允許在瞳孔中心PC和/或一些其它對中參考上的眼睛成像上顯示“誘導(dǎo)光束”，以將醫(yī)生“誘導(dǎo)至(home in)”他/她的安裝目標(biāo)。在一些實(shí)施方式中，瞳孔(或角膜緣)邊緣并未如圖11所示的那樣顯示。在一些實(shí)施方式中，獲得少量瞳孔邊緣點(diǎn)(或許僅在0°、90°、180°和270°處的4個(gè)點(diǎn))就足夠用來計(jì)算瞳孔中心。在一些實(shí)施方式中，PC上的“誘導(dǎo)光束”是閃爍的紅光或其它顯見的目標(biāo)。

在一些實(shí)施方式中，本發(fā)明的發(fā)明裝置還利用至少下列附加的對中工具，但不限于：

A-攝像機(jī)和顯示器，其帶有望遠(yuǎn)鏡和位于光軸上及光無限遠(yuǎn)處的固視燈，

B-視頻顯示器上的導(dǎo)向環(huán)，其與眼睛固定裝置組件成像尺寸匹配，以及

C-雙標(biāo)線(一個(gè)在眼睛固定裝置的光學(xué)元件的近端面的平面上或接近這個(gè)平面，另一個(gè)在距離眼睛固定裝置的光學(xué)元件的遠(yuǎn)端面至少1mm的位置)，用于避免視差-標(biāo)線間的間隔盡可能的大，但不超過望遠(yuǎn)鏡光學(xué)器件的景深。

在一些實(shí)施方式中，本發(fā)明的發(fā)明裝置允許眼睛固定裝置組件相對于光致玻璃化(PV)處理(Tx)幾何布置的角度取向準(zhǔn)確地安裝，從而允許隨著時(shí)間的過去而順序地進(jìn)行多次PV Tx。例如，患者可進(jìn)行初級PV Tx，隨后進(jìn)行次級PV Tx。在一些實(shí)施方式中，初級和次級PV Tx的幾何布置不重疊；例如，如果初級PV Tx幾何布置包括沿著0°-180°和90°-270°子午線的PV Tx，那么次級PV Tx幾何布置定向?yàn)檠刂?5°-225°和135°-315°子午線的PV Tx。在一些實(shí)施方式中，初級和至少一個(gè)非初級PV Tx實(shí)質(zhì)上可以重疊。

在一些實(shí)施方式中，準(zhǔn)確的測角至少影響(例如，降低或緩解/減少)散光的癥狀。在一些實(shí)施方式中，本發(fā)明解釋了一個(gè)或多個(gè)復(fù)雜化因素，諸如當(dāng)患者躺下時(shí)發(fā)生的眼睛旋轉(zhuǎn)。在一些實(shí)施方式中，本發(fā)明的發(fā)明裝置利用虹膜定位來限定虹膜上就固定標(biāo)記來說的角度取向。在一些實(shí)施方式中，一種或多種次級“誘導(dǎo)光束”(除了計(jì)算機(jī)監(jiān)視器或其它對中參考上的初級“誘導(dǎo)光束”之外)被包括在視頻顯示器上，以有助于醫(yī)生就對中和測角而言準(zhǔn)確地安裝眼睛固定裝置組件。

在一些實(shí)施方式中，本發(fā)明的發(fā)明裝置利用諸如像差儀或角膜地形圖儀的診斷裝置測量瞳孔中心、角膜頂點(diǎn)、虹膜標(biāo)記等的位置。在一些實(shí)施方式中，然后通過診斷裝置的軟件將對中和測角數(shù)據(jù)傳遞給本發(fā)明用于進(jìn)行光致玻璃化(PV)處理(Tx)的一些發(fā)明裝置。

在一些實(shí)施方式中，吸引力的使用被自動(dòng)化。在一些實(shí)施方式中，眼睛固定裝置組件的自動(dòng)安裝可以包括光學(xué)探測由位于眼睛固定裝置的光學(xué)元件和眼睛之間的流體形成的彎月形(meniscus)邊緣；當(dāng)彎月形充分?jǐn)U展時(shí)，電子控制件可以啟動(dòng)一預(yù)先確定量的吸引力(諸如30cm Hg壓差)。在一些實(shí)施方式中，本發(fā)明的發(fā)明系統(tǒng)可以通過瞳孔測量法(如上文描述的帶有邊緣查找的瞳孔測量法)中所采用的相同或相似的合適類型的過程利用彎月形邊緣的邊緣查找。

在一些實(shí)施方式中，本發(fā)明的發(fā)明系統(tǒng)可以利用任何其它合適的系統(tǒng)/裝置，其任選地在不增加復(fù)雜性和/或不顯著增加(例如，加倍)發(fā)明光致玻璃化(PV)處理(Tx)方法的時(shí)間的情況下檢測/測量彎月形光致玻璃化。

在一些實(shí)施方式中，如果眼睛固定裝置組件沒有被正確安裝，那么可以釋放吸引力并重復(fù)上述安裝步驟。

在一些實(shí)施方式中，具有與角膜前表面接觸的熱傳導(dǎo)光學(xué)元件的眼睛固定裝置提供了在光致玻璃化(PV)處理(Tx)過程中在生理角膜表面T(大約在35℃)的±5度內(nèi)的溫度，以改善PV Tx的準(zhǔn)確性和可預(yù)測性。一般而言，眼睛表面溫度會隨著患者的不同而具有相當(dāng)大的變化。在一些實(shí)施方式中，本發(fā)明的處理至少部分地依賴于激光加熱的受熱歷程，并且因此，眼睛(例如，前角膜)的初始溫度的變化可以改變PV Tx效果。眼睛固定裝置的光學(xué)元件具有足夠的熱容和角膜間的熱擴(kuò)散，并且是足夠有效且快速地在光致玻璃化處理過程中提供在生理角膜表面溫度(大約在35℃)的±5度內(nèi)的溫度。

在一些實(shí)施方式中，本發(fā)明的發(fā)明裝置/系統(tǒng)，通過使用一個(gè)或多個(gè)合適的技術(shù)/裝置(諸如非接觸型輻射計(jì)或其它合適裝置)連續(xù)地和/或周期性地測量光學(xué)元件溫度，提供了在光致玻璃化處理過程中在生理角膜表面溫度(大約在35℃)的±5度內(nèi)的溫度，其中，該T控制裝置是電阻加熱器或其它在反饋回路中包含的T測量的合適的裝置，其用于恒溫控制與前角膜表面接觸的眼睛固定裝置的光學(xué)元件的溫度。

在一些實(shí)施方式中，本發(fā)明的發(fā)明裝置/系統(tǒng)通過還包含室溫(一般而言，室溫在各診所中不同和/或在一個(gè)診所的各個(gè)時(shí)間處不同)變化的測量，提供了在光致玻璃化處理過程中在生理角膜表面溫度(大約在35℃)的±5度內(nèi)的溫度。

在一些實(shí)施方式中，本發(fā)明的發(fā)明裝置/系統(tǒng)通過連續(xù)地或周期性地收集至少一種下列溫度的溫度測量結(jié)果來利用反饋回路機(jī)制，所述溫度是：眼睛表面溫度、光學(xué)元件溫度和室溫；通過例如進(jìn)行至少一種下列行為，但不限于：吹熱空氣、通過例如使用與眼睛固定裝置的光學(xué)元件熱接觸的聚酰亞胺電阻加熱帶來電阻加熱眼睛固定裝置的光學(xué)元件、以及其它類似合適的方法，來基于獲得的測量結(jié)果調(diào)節(jié)眼睛固定裝置的光學(xué)元件溫度。

在一些實(shí)施方式中，本發(fā)明針對用于進(jìn)行光致玻璃化(PV)處理(Tx)的幾何布置，該處理利用光致輻照來使角膜的基質(zhì)組織體積玻璃化并改變角膜的結(jié)構(gòu)和性質(zhì)，包括但不限于彈性模量和光學(xué)像差-一種稱為光致玻璃化角膜成形術(shù)(PVK)的方法。在一些實(shí)施方式中，本發(fā)明的發(fā)明幾何布置，通過使中心角膜變陡峭來提高它的屈光力，可以被用于矯正或至少減輕遠(yuǎn)視(aka遠(yuǎn)視)；通過使中心角膜變平來降低它的屈光力，可以被用于矯正或至少減輕近視(aka近視)；通過軸對稱的和/或不對稱的PV Tx幾何布置，可以被用于矯正或至少減輕與規(guī)則散光和其它角膜疾病(包括但不限于圓錐角膜、其它天然存在的擴(kuò)張和醫(yī)源性擴(kuò)張)相關(guān)聯(lián)的癥狀；以及通過在多個(gè)距離處(近、中和遠(yuǎn)處)產(chǎn)生同步的視敏度和增加的景深，可以被用于緩解/減少與年齡相關(guān)的聚焦功能障礙的癥狀。在一些實(shí)施方式中，如下文詳細(xì)描述，本發(fā)明的發(fā)明幾何布置可被用于盡可能減少角膜上皮重構(gòu)。在一些實(shí)施方式中，包括但不限于圖12A到12D和13中示出的Tx幾何布置的特定的Tx幾何布置能被用于特定的待用指示，該指示用于包括但不限于至少減輕遠(yuǎn)視(圖12A、12C和13)、矯正或至少減輕近視(圖12B和12D)、以及緩解/減少與年齡相關(guān)的聚焦功能障礙的癥狀(圖12A到12D和13)。

在一些實(shí)施方式中，針對光致玻璃化(PV)處理(Tx)的應(yīng)用，光致玻璃化(PV)處理(Tx)區(qū)域、PV加熱影響區(qū)域(HAZ)、PV Tx幾何布置和PV Tx條件可以得到優(yōu)化，所述應(yīng)用包括但不限于減輕近視、遠(yuǎn)視和規(guī)則散光的屈光不正；產(chǎn)生同步的近、中和遠(yuǎn)距離視力；減少不規(guī)則散光和其它角膜異常情況，包括但不限于圓錐角膜和其它天然存在的擴(kuò)張和醫(yī)源性擴(kuò)張；改變低階像差(LOA)，高階像差(HOA)、其它不能主要(至少51％)由高達(dá)且包括第8徑向階的Zernike多項(xiàng)式(和系數(shù))描述的像差；改變角膜機(jī)械性質(zhì)，或其任意組合。在一些實(shí)施方式中，光致玻璃化(PV)處理(Tx)區(qū)域、PV加熱影響區(qū)域(HAZ)和整個(gè)PV Tx的幾何布置可被調(diào)整成與特定的待用指示相匹配。在一些實(shí)施方式中，調(diào)節(jié)PV Tx條件，不僅涉及PV Tx區(qū)域、PV HAZ和PV Tx幾何布置，而且還涉及其它參數(shù)，包括但不限于輻射波長、輸出形狀、每個(gè)脈沖的時(shí)間依賴性脈沖分布(即，脈沖波形)、在多個(gè)脈沖的情況下的時(shí)間依賴性脈沖序列、每個(gè)脈沖的能量以及存在或不存在反向模板。在一些實(shí)施方式中，PV Tx區(qū)域、PV HAZ、PV Tx幾何布置和其它PV Tx條件由于許多原因而發(fā)生極大變化，這許多原因與下列因素有關(guān)，但不限于下列因素：眼睛光學(xué)像差的類型和大??；角膜疾病的類型、程度和位置；需要提高的視敏度類型(近、中、遠(yuǎn)或其任意組合)和大小、效應(yīng)的持續(xù)時(shí)間、被盡可能提高的有利的角膜基質(zhì)變化的類型和大小、以及被盡可能降低的不期望的有害副作用的類型和大小。

在一些實(shí)施方式中，對光致玻璃化(PV)處理(Tx)區(qū)域的調(diào)整包括涉及一個(gè)或更多個(gè)下列特征的調(diào)整，所述特征是：尺寸、形狀、位置(即，就徑向參數(shù)和角度參數(shù)而言的r,θ坐標(biāo))、取向、梯度、光滑度、或其任意組合；其中，角膜表面曲率梯度降低到每毫米(mm)3屈光度(D)或低于每毫米3屈光度(≤3D/mm)，其中，光滑度是每個(gè)PV Tx區(qū)域中的表面均方根(RMS)粗糙度，其降低到10μm或更少。在一些實(shí)施方式中，所有的PV Tx區(qū)域具有相同的尺寸、形狀、位置、取向、梯度和粗糙度的特征，以便產(chǎn)生對稱的PV Tx。在一些實(shí)施方式中，至少一個(gè)PV Tx區(qū)域具有與其它PV Tx區(qū)域相比不同的特征，以便產(chǎn)生非對稱的PV Tx。

在一些實(shí)施方式中，光致玻璃化(PV)處理(Tx)區(qū)域尺寸可以在0.2到100mm²的范圍內(nèi)，其中，PV Tx區(qū)域尺寸指包含在周界(perimeter)內(nèi)的角膜前表面區(qū)域，該周界由半最大值全寬(FWHM)強(qiáng)度(I_max,ave/2)點(diǎn)的軌跡所限定，其中，I_max,ave是在一個(gè)輸出脈沖內(nèi)光子輸出的平均最高強(qiáng)度[單位：瓦特每平方米(W/m²)]。在一些實(shí)施方式中，至少一個(gè)PV Tx區(qū)域可以具有選自于由如下形狀組成的組中的形狀，即：圓形、重疊圓形、橢圓形、卵形、體育場形、多邊形、帶有圓角的多邊形、弧形、環(huán)形、或其任意組合。在每種情況下，I_max,ave/2點(diǎn)的軌跡限定了PV Tx區(qū)域的尺寸。因?yàn)榻悄ぞ哂型骨?，所以平坦區(qū)向角膜的凸出物在角膜表面具有更大的區(qū)域。

在一些實(shí)施方式中，光致玻璃化(PV)處理(Tx)區(qū)域的位置和取向以及PV Tx幾何布置可被配置成對角膜結(jié)構(gòu)和性質(zhì)的改變，包括但不限于角膜光學(xué)像差、角膜彈性模量或具有有利影響的其任意組合，該有利影響包括但不限于減輕近視、遠(yuǎn)視和規(guī)則散光的屈光不正；產(chǎn)生同步的近、中和遠(yuǎn)距離視力；減少不規(guī)則散光和其它角膜疾病，包括但不限于圓錐角膜和其它天然存在的擴(kuò)張和醫(yī)源性擴(kuò)張；改變低階像差(LOA)，改變高階像差(HOA)，改變其它不能主要(至少51％)由Zernike多項(xiàng)式(和它們的系數(shù))表示的光學(xué)像差，改變機(jī)械性質(zhì)，或其任意組合。

在一些實(shí)施方式中，用于改變角膜結(jié)構(gòu)和性質(zhì)(包括但不限于角膜光學(xué)像差、角膜彈性模量或其任意組合)的裝置和過程包含考慮短時(shí)間的(立即的)和延遲的(包括長期的)光致玻璃化(PV)處理(Tx)的結(jié)果，以便給角膜結(jié)構(gòu)和性質(zhì)提供長期的(經(jīng)年的)改變，所述角膜結(jié)構(gòu)和性質(zhì)包括但不僅僅包括角膜光學(xué)像差、角膜彈性模量、或其效果的任意組合，包括但不限于減輕屈光不正和上文列出的其它有利結(jié)果，并且也以便在消除或降低臨床上明顯的副作用的同時(shí)提供最優(yōu)質(zhì)的雙目視力，所述副作用包括但不限于誘發(fā)的眼部障礙(例如，夜視障礙，眩光失能等)和誘發(fā)的眼睛不適和淚液功能不全綜合征。例如，在一些實(shí)施方式中，角膜結(jié)構(gòu)和性質(zhì)(包括但不限于角膜光學(xué)像差、角膜彈性模量、或其效果的任意組合)的長期改變可通過減少角膜結(jié)構(gòu)和性質(zhì)變化的復(fù)原而部分地達(dá)到，所述角膜結(jié)構(gòu)和性質(zhì)變化包括但不限于由于后-Tx上皮重構(gòu)(例如，諸如上皮增生導(dǎo)致的上皮改變)導(dǎo)致的角膜光學(xué)像差變化。通過上皮增厚導(dǎo)致的后-Tx上皮改變可以發(fā)生于“填入型”凹角膜表面不規(guī)則處；相反，通過上皮變薄導(dǎo)致的后-Tx上皮重構(gòu)可以發(fā)生于整個(gè)凸角膜表面不規(guī)則處。在一些實(shí)施方式中，PV Tx區(qū)域、PV HAZ、PV Tx幾何布置和PV Tx條件被配置成產(chǎn)生比之前的裝置和方法所產(chǎn)生的角膜曲率梯度更光滑、更低的角膜曲率梯度。角膜地形圖測量方法可被用于測量角膜曲率梯度和光滑度。

在一些實(shí)施方式中，本發(fā)明包括時(shí)間坐標(biāo)(t)，其可以指代光致輻照開始的時(shí)間。在一些實(shí)施方式中，光致玻璃化(PV)處理(Tx)包括至少下列之一：(A)在前角膜上每個(gè)PV Tx區(qū)域的兩個(gè)空間坐標(biāo)(r,θ)內(nèi)的光致輻照度分布，(B)PV Tx區(qū)域的整體PV Tx幾何布置，(C)每個(gè)PV Tx加熱影響區(qū)域(HAZ)的三個(gè)空間坐標(biāo)(r,θ,z)，該區(qū)域包括變密的角膜基質(zhì)組織體積，(D)光致輻照的時(shí)間依賴性波形(例如，光致輻照度對時(shí)間)，(E)PV HAZ內(nèi)的受熱歷程分布，(F)通過反向模板(RT)施加到每個(gè)PV Tx區(qū)域上的外部應(yīng)力，和/或(G)由PV HAZ內(nèi)的受熱歷程分布產(chǎn)生的角膜基質(zhì)變化的現(xiàn)象學(xué)(例如，速率和機(jī)制)，該受熱歷程分布與增加角膜結(jié)構(gòu)和性質(zhì)(包括但不限于角膜光學(xué)像差、角膜彈性模量或其任意組合)改變的有利影響同時(shí)降低不期望的影響相關(guān)，所述不期望的影響諸如是對角膜(包括但不限于對前基底膜(BM)和對角膜細(xì)胞(Ks))造成的附帶損害。在本發(fā)明的一些實(shí)施方式中，PV Tx條件使得Ks最大程度地處于靜止?fàn)顟B(tài)，同時(shí)盡可能降低成纖維細(xì)胞表型的形成和活動(dòng)。

在一些實(shí)施方式中，光致玻璃化(PV)加熱影響區(qū)域(HAZ)內(nèi)的受熱歷程分布-上述的第E條-受至少下列之一影響：(A)在前角膜上每個(gè)PV處理(Tx)區(qū)域的兩個(gè)空間坐標(biāo)(r,θ)內(nèi)的光致輻照度分布，(B)PV Tx區(qū)域的整體PV Tx幾何布置，(C)每個(gè)PV HAZ(包括變密的角膜基質(zhì)組織體積)的三個(gè)空間坐標(biāo)(r,θ,z)，以及(D)光致輻照的時(shí)間依賴性波形(例如，光致輻照度對時(shí)間)。在一些實(shí)施方式中，PV HAZ內(nèi)的受熱歷程分布也受至少下列之一影響：(H)光致輻照波長(針對該波長，角膜上皮和角膜基質(zhì)具有依賴于溫度的吸收系數(shù))和(I)三種類型的熱擴(kuò)散(TD)：(I1)角膜的PV Tx區(qū)域和PV HAZ內(nèi)的TD，(I2)從PV Tx區(qū)域和PV HAZ沿徑向和軸向進(jìn)入到周圍組織的TD，以及(I3)沿軸向從角膜進(jìn)入到眼睛固定裝置的光學(xué)元件的TD。

在一些實(shí)施方式中，特定的光致輻照波形在使得對角膜組織的不利影響盡可能小的同時(shí)產(chǎn)生增強(qiáng)的前角膜基質(zhì)的目標(biāo)性，該角膜組織并非旨在成為產(chǎn)生角膜結(jié)構(gòu)和性質(zhì)改變的光致玻璃化(PV)加熱影響區(qū)域(HAZ)的一部分，所述角膜結(jié)構(gòu)和性質(zhì)包括但不限于角膜彈性模量、角膜光學(xué)像差、或其任意組合。

在一些實(shí)施方式中，對角膜結(jié)構(gòu)和性質(zhì)(包括但不限于角膜彈性模量、角膜光學(xué)像差、或其效果的任意組合)改變的改進(jìn)，與(A)在前角膜上每個(gè)光致玻璃化(PV)處理(Tx)區(qū)域的兩個(gè)空間坐標(biāo)(r,θ)內(nèi)的光致輻照度分布和(C)每個(gè)PV HAZ的三個(gè)空間坐標(biāo)(r,θ,z)有關(guān)，如上所述。在一些實(shí)施方式中，使用反向模板來增強(qiáng)對每個(gè)PV受處理體積的玻璃化改變產(chǎn)生了增強(qiáng)的角膜基質(zhì)致密化，導(dǎo)致增加的角膜結(jié)構(gòu)和性質(zhì)(包括但不限于角膜彈性模量、角膜光學(xué)像差、或其效果的任意組合)改變的大小和持續(xù)時(shí)間。

在一些實(shí)施方式中，圖12A到12D示出了光致玻璃化(PV)處理(Tx)幾何布置的實(shí)例，其中帶有PV Tx區(qū)域的位置和取向，可以用于角膜結(jié)構(gòu)和性質(zhì)的改變，所述角膜結(jié)構(gòu)和性質(zhì)包括但不限于角膜光學(xué)像差、角膜彈性模量、或其任意組合。圖12A到12D實(shí)例中所有的PV Tx區(qū)域在四個(gè)半子午線上是連續(xù)的PV Tx區(qū)域，而不是在每個(gè)半子午線上不連續(xù)的PV Tx區(qū)域集合。圖12A和12B示出了橢圓形PV Tx區(qū)域，其具有與半子午線對準(zhǔn)的長軸(12A)或與半子午線垂直對準(zhǔn)的長軸(12B)。圖12C和12D示出了沿著(12C)或垂直于(12D)0°、90°、180°和270°半子午線對準(zhǔn)的長方形的PV Tx區(qū)域。在一些實(shí)施方式中，圖12A到12D示出的連續(xù)PV Tx區(qū)域和PV Tx幾何布置被用于角膜結(jié)構(gòu)和性質(zhì)的改變，所述角膜結(jié)構(gòu)和性質(zhì)包括但不限于角膜光學(xué)像差、角膜彈性模量、或其任意組合。

圖13示出了光致玻璃化(PV)處理(Tx)幾何布置的另一個(gè)實(shí)例，其中帶有PV Tx區(qū)域的位置和取向，可以用于角膜結(jié)構(gòu)和性質(zhì)的改變，所述角膜結(jié)構(gòu)和性質(zhì)包括但不限于角膜光學(xué)像差、角膜彈性模量、或其任意組合。在圖13實(shí)例中所有的PV Tx區(qū)域都是連續(xù)的橢圓形PV Tx區(qū)域，PV Tx分布在PV Tx區(qū)域的中心達(dá)到峰值，然后隨著離開中心的距離而逐漸降低，從而提供PV Tx區(qū)域內(nèi)的角膜曲率變化的光滑梯度。在一些實(shí)施方式中，圖13中示出的具有大半徑和光滑漸變的角膜曲率變化的PV Tx區(qū)域和該P(yáng)V Tx的幾何布置被用于角膜結(jié)構(gòu)和性質(zhì)的改變，所述角膜結(jié)構(gòu)和性質(zhì)包括但不限于角膜光學(xué)像差、角膜彈性模量、或其任意組合。

在一些實(shí)施方式中，角膜曲率變化的梯度(和由此得到的屈光變化梯度)以及角膜表面粗糙度被降低從而減少上皮的改變。在一些實(shí)施方式中，角段(也稱為“角域”)使用提供“過渡區(qū)”的屈光變化梯度相互“混合”。例如，圖14A和14B示出了屈光變化的“階梯函數(shù)”(圖14A)和“過渡區(qū)”內(nèi)屈光變化的“混合”梯度的當(dāng)前描述(圖14B)之間的區(qū)別。在一個(gè)實(shí)施方式中，圖14B示出了針對四重光致玻璃化(PV)處理(Tx)幾何布置的屈光變化(D：屈光度)對(vs.)半子午線。在一些實(shí)施方式中，在至少下列之一位置之間和在至少下列之一位置內(nèi)的角膜曲率梯度在0.1到3屈光度(D)每毫米的范圍內(nèi)，所述位置是：角段、徑段、或其任意組合。

在一些實(shí)施方式中，如圖14A中示出的屈光變化“階梯函數(shù)”實(shí)際上是多重“雙焦點(diǎn)”設(shè)計(jì)，在90°、180°、270°和360°(360°與0°相同)具有最大值，該最大值比45°、135°、225°和315°處的最小值多3屈光度(D)；該最大值具有更大的屈光以提供功能性近距離視力，而最小值不具有額外的屈光，并且通過患有與年齡相關(guān)的聚焦功能障礙的正視眼患者被用于功能性遠(yuǎn)距離視力。在一個(gè)實(shí)施方式中，3屈光度(D)范圍的屈光變化在圖14A和圖14B中示出。在一些實(shí)施方式中，對于低度近視的眼睛，可以降低屈光變化的范圍。在一些實(shí)施方式中，增加屈光變化的范圍。在一些實(shí)施方式中，多重“階梯函數(shù)”設(shè)計(jì)與用于雙焦點(diǎn)人工晶狀體、眼鏡和/或接觸透鏡的不連續(xù)的屈光設(shè)計(jì)類似。在一些實(shí)施方式中，三焦點(diǎn)設(shè)計(jì)被用于提供功能性中間距離視力(除了近和遠(yuǎn)距離視力之外)。在一些實(shí)施方式中，如圖14B所示的多重“S型函數(shù)”設(shè)計(jì)是多焦點(diǎn)設(shè)計(jì)，在近最大值和最小值半子午線處具有相當(dāng)大的“權(quán)重”，但在包括那些用于功能性中間距離視力的屈光度增加(“adds”)的整個(gè)范圍內(nèi)具有額外的多重聚焦性。在一些實(shí)施方式中，多重“S型函數(shù)”設(shè)計(jì)與用于漸進(jìn)式鏡片眼鏡和接觸透鏡的屈光變化類似，并提供功能性中間距離視力。在一些實(shí)施方式中，可以使用其它振蕩函數(shù)，諸如正弦函數(shù)。

“過渡區(qū)”內(nèi)屈光變化的“混合”梯度的其它幾何布置可被用于至少減少與散光相關(guān)聯(lián)的癥狀和/或用于調(diào)整光致玻璃化(PV)處理(Tx)以補(bǔ)償天然存在的和醫(yī)源性的上皮厚度變化。圖15A和15B示出了PV Tx幾何布置實(shí)例，可用于至少減少規(guī)則散光(15A)和用于提供不均等的處理能量密度以補(bǔ)償上皮厚度變化(15B)。在一些實(shí)施方式中，圖15A和15B示出了針對四重PV Tx幾何布置的屈光變化(D：屈光度)對(vs.)半子午線，該幾何布置用于兩種應(yīng)用中：圖15A示出了影響規(guī)則散光(即，至少減少正常散光的)的PV Tx能量密度幾何分布，圖15B示出了用以補(bǔ)償上皮厚度變化的不均等的PV Tx能量密度幾何布置。

在一些實(shí)施方式中，在規(guī)則散光光致玻璃化(PV)處理(Tx)實(shí)例(圖15A)中，PV Tx能量密度旨在在90°和270°處產(chǎn)生3屈光度(D)變化，但是在180°和360°處僅產(chǎn)生2D變化。這一規(guī)則散光PV Tx幾何布置既用于緩解/減少預(yù)-Tx規(guī)則散光(具有沿著90°/270°軸線的平直子午線)的1屈光度(D)癥狀，也用于提供同步的功能性遠(yuǎn)、中和近距離視敏度。在一些實(shí)施方式中，規(guī)則散光PV Tx幾何布置可以僅有兩個(gè)最大值和兩個(gè)最小值，而不是圖15A中示出的四重PV Tx幾何布置。

在一些實(shí)施方式中，圖15B示出了對天然存在的和醫(yī)源性的上皮厚度變化的補(bǔ)償；雖然使用了不均等的PV Tx能量密度，但涉及的是具有預(yù)期數(shù)量的純球形的光致玻璃化(PV)處理(Tx)從而在上皮厚度沒有變化的情況下產(chǎn)生2.5到3.0之間的屈光變化。角膜上皮厚度在每個(gè)眼睛中是不同的，并且在每個(gè)眼睛的不同區(qū)域也是不同的。在一些實(shí)施方式中，平均來看，上方(例如，90°)角膜上皮是最薄的，而下方(例如，270°)角膜上皮是最厚的。平均來看，鼻側(cè)和顳側(cè)角膜位置(左眼-OS分別是180°和360°；右眼-OD相反)具有中等的上皮厚度。上皮吸收激光能量，但并沒有用于角膜基質(zhì)玻璃化。角膜上皮厚度變化引起放射量的不均等變化-即，到角膜基質(zhì)的光子“劑量”。在一些實(shí)施方式中，調(diào)整PV Tx能量密度以補(bǔ)償在每個(gè)PV Tx區(qū)域中上皮厚度對放射量的影響；通過光學(xué)相干斷層成像術(shù)和高頻超聲生物顯微鏡可以測量上皮厚度變化。在一些實(shí)施方式中，對PV Tx能量密度調(diào)整的需求可通過使用由反向模板施加的外部應(yīng)力來改變。在一些實(shí)施方式中，反向模板可以包括至少一個(gè)從與前角膜表面接觸并接觸PV Tx區(qū)域的眼睛固定裝置的光學(xué)元件突出的凸出物；所述凸出物具有10到100μm范圍內(nèi)的厚度。

在一些實(shí)施方式中，平緩的角膜曲率梯度變化和平緩的屈光變化以及降低的角膜表面粗糙度減少了后-Tx上皮改變，該改變導(dǎo)致角膜結(jié)構(gòu)和性質(zhì)(包括但不限于角膜光學(xué)像差、或其效果的任意組合)改變的復(fù)原。一般而言，屈光手術(shù)后，發(fā)生了上皮改變，從而減少角膜表面不規(guī)則性，并由此恢復(fù)光滑的前角膜表面；這個(gè)后-Tx上皮改變是角膜結(jié)構(gòu)和性質(zhì)(包括但不限于角膜光學(xué)像差、或其效果的任意組合)改變復(fù)原的主要因素。圖14A中示出的“階梯函數(shù)”屈光變化促進(jìn)廣泛且快速的上皮改變，以便“平緩(smooth over)”不規(guī)則的表面。在一些實(shí)施方式中，圖14B中示出的“S型”函數(shù)屈光變化減少了上皮改變和角膜結(jié)構(gòu)和性質(zhì)(包括但不限于角膜光學(xué)像差、或其任意組合)改變的復(fù)原。

在一些實(shí)施方式中，每個(gè)PV Tx區(qū)域的表面均方根(RMS)粗糙度降低到10μm或更低。在一些實(shí)施方式中，角膜表面曲率梯度降低到3屈光度(D)每毫米(mm)或更低(≤3D/mm)。

在一些實(shí)施方式中，與圖14B、15A和15B示出的S型函數(shù)相關(guān)聯(lián)的更光滑的屈光變化(和由此得到的更光滑且更低幅度的角膜表面曲率梯度)可以產(chǎn)生與圖14A中的“階梯函數(shù)”實(shí)例相比更少且更緩慢的上皮改變。在一些實(shí)施方式中，詳細(xì)的屈光變化(就S型函數(shù)的最大值和最小值的扇形寬度以及角膜曲率梯度而言)可通過光致玻璃化(PV)處理(Tx)區(qū)域、PV加熱影響區(qū)域(HAZ)、PV Tx幾何布置和PV Tx條件的規(guī)格(specification)來調(diào)整。在一些實(shí)施方式中，詳細(xì)的屈光變化可被調(diào)整成優(yōu)化角膜光學(xué)像差改變的影響。在一些實(shí)施方式中，作為一個(gè)設(shè)計(jì)目標(biāo)，完整形狀(長度、寬度和深度)的配置、受熱歷程和PV HAZ的PV Tx幾何布置盡可能增強(qiáng)作為目標(biāo)的有利影響，該有利影響包括但不限于角膜結(jié)構(gòu)和性質(zhì)(包括但不限于角膜光學(xué)像差、角膜彈性模量或其任意組合)的改變，并且盡可能降低有害影響，該有害影響包括但不限于對角膜結(jié)構(gòu)的損傷和角膜結(jié)構(gòu)和性質(zhì)(包括角膜光學(xué)像差、或其任意組合)改變的復(fù)原。

在一種實(shí)施方式中，光致玻璃化(PV)處理(Tx)區(qū)域的尺寸的一個(gè)實(shí)例示意性地在圖13中示出，其是四重的PV Tx幾何布置。在一些實(shí)施方式中，每個(gè)PV Tx區(qū)域是橢圓形的，每個(gè)PV加熱影響區(qū)域(HAZ)具有深度差異，最深的部分位于每個(gè)PV Tx區(qū)域的中心處；PV Tx區(qū)域的中心在90°、180°、270°和360°的半子午線上，并因此對應(yīng)于圖14B中的最大值。在一些實(shí)施方式中，PV HAZ深度(和角膜光學(xué)像差變化和屈光變化的大小)從PV Tx區(qū)域的中心漸變，并隨著遠(yuǎn)離每個(gè)Tx區(qū)域中心的距離而降低。在一些實(shí)施方式中，PV Tx區(qū)域和PV HAZ的尺寸，包括半最大值全寬(FWHM)的深度，可以不同。在一些實(shí)施方式中，PV Tx區(qū)域的形狀可以選自由下列形狀構(gòu)成的組，或者不限于下列形狀：圓形、橢圓形、卵形、體育場形、多邊形、帶有圓角的多邊形、弧形、環(huán)形、或其任意組合。在一些實(shí)施方式中，在PV Tx過程中有或沒有反向模板以提供外部應(yīng)力的情況下，在特定的PV Tx幾何布置和使用特定PV Tx條件的光致輻照中具有特定形狀和體積(即，r,θ,z尺寸)的不同數(shù)量的PV HAZ也可被用于優(yōu)化作為目標(biāo)的有利影響，該有利影響包括但不限于角膜基質(zhì)結(jié)構(gòu)和性質(zhì)(包括但不限于角膜光學(xué)像差)的改變，并且也可用于盡可能降低有害影響，該有害影響包括但不限于對角膜結(jié)構(gòu)的損傷以及角膜結(jié)構(gòu)和性質(zhì)(包括但不限于角膜彈性模量和角膜光學(xué)像差，或其任意組合)改變的復(fù)原。

在一些實(shí)施方式中，由于角膜復(fù)雜的生物力學(xué)，光致玻璃化(PV)處理(Tx)產(chǎn)生局部的PV加熱影響區(qū)域(HAZ)和對角膜結(jié)構(gòu)和性質(zhì)的非局部改變，所述角膜結(jié)構(gòu)和性質(zhì)包括但不限于角膜彈性模量和角膜光學(xué)像差、或其任意組合。在一種實(shí)施方式中，雖然圖13中示出的PV HAZ位于角膜的外圍，但是角膜結(jié)構(gòu)和性質(zhì)(包括但不限于角膜光學(xué)像差、角膜彈性模量或其任意組合)的改變可以延伸到角膜中心。在一種實(shí)施方式中，圖13示出了四重的PV Tx幾何布置，其中同心環(huán)在直徑上間隔1mm并且相對于通孔中心(或相對于另一對中參考，諸如共軸觀察的角膜光反射)位于中央。在一種實(shí)施方式中，圖13示出PV Tx區(qū)域和伴隨的PV HAZ的漸變，該漸變由陰影示意性地表示，即，陰影顏色越暗，PV HAZ越深，角膜結(jié)構(gòu)和性質(zhì)的改變就越大。

在一些實(shí)施方式中，本發(fā)明產(chǎn)生了以瞳孔中心(或另一對中參考)為中心呈軸對稱幾何布置的光致玻璃化(PV)加熱影響區(qū)域(HAZ)，從而盡可能減少誘發(fā)型散光的發(fā)生。在一些實(shí)施方式中，每個(gè)PV Tx區(qū)域內(nèi)的PV處理(Tx)能量密度被調(diào)整為補(bǔ)償上皮厚度變化，從而盡可能減少誘發(fā)性散光的發(fā)生和/或減少散光的癥狀。在一些實(shí)施方式中，每個(gè)PV Tx區(qū)域的極坐標(biāo)r,θ被調(diào)整成補(bǔ)償上皮厚度變化和預(yù)-Tx散光。

在一些實(shí)施方式中，圖13、14A、14B、15A和15B是角膜曲率(和由此得到的角膜屈光)變化的對稱四重Tx幾何布置的實(shí)例。在一些實(shí)施方式中，Tx幾何布置，諸如對稱的二重、六重、八重、十重、十二重的Tx幾何布置，被用于角膜結(jié)構(gòu)和性質(zhì)的改變，所述角膜結(jié)構(gòu)和性質(zhì)包括但不限于角膜光學(xué)像差、角膜彈性模量或其任意組合。在一些實(shí)施方式中，可使用非對稱的和/或奇數(shù)重(例如，單個(gè)Tx區(qū)域和三重以及五重的Tx區(qū)域)的Tx幾何布置。

在一些實(shí)施方式中，本發(fā)明利用不同尺寸的光致玻璃化(PV)加熱影響區(qū)域(HAZ)。在一種實(shí)施方式中，圖16示出了穿過兩個(gè)PV HAZ的截面，所述兩個(gè)PV HAZ是具有大約相等體積的回轉(zhuǎn)體：其中，實(shí)線是“較深的”PV HAZ1，其具有直徑為大約350μm的基底[在角膜基質(zhì)(S)z＝0μm處]并且延伸到z＝大約90μm的深度，并且其中，虛線是“較淺的”PV HAZ2，其具有直徑為大約500μm的基底[在S的z＝0μm處]并且延伸到z＝大約45μm的深度。圖16示出了一條實(shí)線和一條虛線，該實(shí)線是與PV HAZ1有關(guān)的截面，而該虛線是與PV HAZ2有關(guān)的截面。在圖16中，徑向坐標(biāo)相對于深度坐標(biāo)被壓縮。在一種實(shí)施方式中，圖16示出了PV HAZ2的尺寸，其被調(diào)整成具有兩倍于PV HAZ1的PV Tx區(qū)域(在z＝0μm處)和與PV HAZ1幾乎相等的體積。在一些實(shí)施方式中，本發(fā)明的系統(tǒng)包括準(zhǔn)連續(xù)波的光子輸出，其中，準(zhǔn)連續(xù)波的光子輸出可以包括單個(gè)和/或多個(gè)脈沖能量，其中，每個(gè)脈沖的瞬時(shí)功率可以是恒定的或非恒定的，并伴有改變瞬時(shí)功率的時(shí)間依賴性波形的改變。

在一些實(shí)施方式中，在保持角膜結(jié)構(gòu)和性質(zhì)(包括但不限于角膜光學(xué)像差、角膜彈性模量或其效果的任意組合)急劇改變的同時(shí)，光致玻璃化(PV)加熱影響區(qū)域(HAZ)增加，PV HAZ深度降低，角膜曲率梯度降低。在一些實(shí)施方式中，這些變化減少了上皮改變并表現(xiàn)出提高的效率，因?yàn)榻档颓盎|(zhì)深度將更多交織的膠原蛋白片層(見圖4)作為目標(biāo)，這些膠原蛋白片層在產(chǎn)生改變方面具有更大的生物力學(xué)影響，所述改變包括但不限于角膜光學(xué)像差、角膜彈性模量或其任意組合。

在一些實(shí)施方式中，光致玻璃化(PV)加熱影響區(qū)域(HAZ)通過增加光致輻照的角膜面積來增加面積。在一些實(shí)施方式中，用于增加面積的一種裝置是一個(gè)位于光纖尖端間的(和/或任何用于改變從光纖尖端呈現(xiàn)的光子分布的光學(xué)元件之間的)、可調(diào)節(jié)的間隔器(spacer)和與角膜接觸的眼睛固定裝置的熱傳導(dǎo)光學(xué)元件。在一些實(shí)施方式中，光學(xué)傳輸元件相對于眼睛固定裝置的光學(xué)元件的間隔可以如處理諾模圖(nomogram)所詳細(xì)描述的那樣自動(dòng)地調(diào)整，以獲得預(yù)先確定大小的角膜光學(xué)像差變化和/或以詳細(xì)說明對特定的待用指示(indication for use，IFU)的處理。

在一些實(shí)施方式中，來自光纖的輸出可通過額外的光學(xué)器件來改變，所述光學(xué)器件包括但不限于：柱面透鏡、Powell透鏡(一類非球面透鏡)、錐透鏡或其任意組合，以產(chǎn)生特定的光致玻璃化(PV)處理(Tx)區(qū)域的形狀。在一些實(shí)施方式中，Powell透鏡被制造成具有不同的“扇形角”以產(chǎn)生不同的“線”長度。在一些實(shí)施方式中，通過增加來自基底的透鏡的平(出口)面的間距來增加“線”長度。在一些實(shí)施方式中，使用透明材料(例如，低OH硅石)制造定制的Powell顯微鏡頭，這些鏡頭被安裝在一個(gè)將鏡頭與光纖并置的組件中，從而產(chǎn)生Tx的幾何布置。在一些實(shí)施方式中，柱面透鏡產(chǎn)生了不均勻的(高斯)輻射分布，而Powell透鏡在線(矩形)段內(nèi)產(chǎn)生了均勻的輻射分布。

在一些實(shí)施方式中，Powell透鏡光致玻璃化(PV)處理(Tx)區(qū)域改善了Tx影響的徑向分布。在一些實(shí)施方式中，PV Tx區(qū)域具有針對PV Tx影響的漸變的角度分布(例如，如圖14B、15A和15B所示)。在一些實(shí)施方式中，每個(gè)PV Tx區(qū)域可被配置成具有較大的面積(例如，長度和寬度)，從而具有降低的不連續(xù)性，同時(shí)具有較淺的深度、降低的凹陷部分和更光滑的角膜曲率梯度。

在一些實(shí)施方式中，至少一個(gè)光子源可以被用于產(chǎn)生用于光致玻璃化(PV)Tx的光子。在一些實(shí)施方式中，至少一個(gè)光子源和有關(guān)聯(lián)的光纖傳輸子系統(tǒng)可以產(chǎn)生改進(jìn)的、具有漸變的(例如，光滑的角膜曲率梯度)徑向和角向光分布的PV Tx幾何布置。在一些實(shí)施方式中，本發(fā)明的發(fā)明裝置可以利用至少一個(gè)光子源，其中，它的輸出光束隨后被分裂成兩個(gè)或多個(gè)“細(xì)光束”，其中，每個(gè)“細(xì)光束”被獨(dú)立地控制。作為一個(gè)實(shí)例，一臺包括摻雜有至少一種激光材料的基質(zhì)材料的連續(xù)波(cw)固體激光器可以產(chǎn)生準(zhǔn)直的、低發(fā)散性的光束。樣本描述如下：(A)激光束被定向到光束分布系統(tǒng)中，和/或(B)該光束分布系統(tǒng)包括遮光器，用于提供激光的配置曝光時(shí)間；光束分裂光學(xué)系統(tǒng)，包括一個(gè)或多個(gè)用于產(chǎn)生細(xì)光束的光束分裂器；細(xì)光束轉(zhuǎn)向(steering)和聚焦光學(xué)元件，用于引導(dǎo)聚焦的細(xì)光束光線進(jìn)入到光纖中；位移平臺，用于移動(dòng)光纖陣列到適當(dāng)位置從而接收聚焦的細(xì)光束光線；位置控制器，用于定位該位移平臺，和(C)細(xì)光束衰減器和/或細(xì)光束調(diào)節(jié)器，用于調(diào)整聚焦的細(xì)光束光線被導(dǎo)向至光纖中的數(shù)量；這些細(xì)光束衰減器和/或調(diào)節(jié)器可以被獨(dú)立地控制，以便調(diào)整預(yù)先確定的細(xì)光束被導(dǎo)向至單個(gè)光纖中的數(shù)量。

在一些實(shí)施方式中，多個(gè)光子源，包括但不限于激光、強(qiáng)脈沖光源或其任意組合，被用于盡可能增加作為目標(biāo)的有利角膜基質(zhì)改變，以及盡可能降低有害影響，諸如對于角膜結(jié)構(gòu)的損傷。在一些實(shí)施方式中，所有的多個(gè)光子源均具有實(shí)質(zhì)上相同的輸出特征，包括但不限于：波長、時(shí)間依賴性波形和瞬時(shí)功率。在一些實(shí)施方式中，多個(gè)光子源中的至少一個(gè)具有與至少一個(gè)其它的光子源不同的波長。在一些實(shí)施方式中，多個(gè)光子源中的至少一個(gè)具有與至少一個(gè)其它的光子源不同的時(shí)間依賴性波形。在一些實(shí)施方式中，多個(gè)光子源中的至少一個(gè)具有與至少一個(gè)其它的光子源不同的瞬時(shí)功率。

在一些實(shí)施方式中，可以通過改變光致輻照分布來降低角膜曲率梯度，從而使得光致玻璃化(PV)加熱影響區(qū)域(HAZ)在面積上增加，并通過由反向模板施加到PV HAZ上的外部應(yīng)力來部分地發(fā)生變形。

在一些實(shí)施方式中，可以通過增加吸收系數(shù)和/或改變激光輻射波形到更短的輻射持續(xù)時(shí)間來降低光致玻璃化(PV)加熱影響區(qū)域(HAZ)的深度。在一些實(shí)施方式中，通過“斜升”光致輻照度和/或通過利用多種光致輻照時(shí)間來利用更為復(fù)雜的光致輻照波形。在一些實(shí)施方式中，更為復(fù)雜的光致輻照波形增加了PV HAZ內(nèi)的PV Tx量，同時(shí)避免了附帶損傷。在一些實(shí)施方式中，多種激光波長可在每個(gè)Tx區(qū)域內(nèi)使用，以便擴(kuò)大HAZ的軸向范圍和使得受處理的角膜基質(zhì)組織的受熱歷程在軸向坐標(biāo)中更為均勻。在一些實(shí)施方式中，通過利用如下的輻射分布使得每個(gè)Tx區(qū)域的徑向坐標(biāo)內(nèi)的受熱歷程更加均勻，所述輻射分布包括但不限于“平頂”分布、超高斯分布、“圓環(huán)(doughnut)”分布或其任意組合。在一些實(shí)施方式中，所述PV HAZ深度也可以通過外部應(yīng)力和利用反向模板施加所得到的外部應(yīng)力的量來調(diào)整。

在一些實(shí)施方式中，可通過數(shù)種方式(諸如利用機(jī)械電子傳動(dòng)器或微型道威(Dove)棱鏡)自動(dòng)地轉(zhuǎn)動(dòng)光致玻璃化(PV)處理(Tx)幾何布置以使得PV Tx區(qū)域以預(yù)先確定的半子午線為中心，從而圍繞z-軸線旋轉(zhuǎn)光纖陣列(參見圖2)。

在一些實(shí)施方式中，可以通過使用不同的光纖陣列和/或通過調(diào)整一個(gè)陣列中的光纖來改變整個(gè)光致玻璃化(PV)處理(Tx)的幾何布置。在一些實(shí)施方式中，通過利用被Tx諾模圖詳細(xì)描述的機(jī)械電子傳動(dòng)器自動(dòng)改變PV Tx區(qū)域環(huán)的中心線直徑，可以改變PV Tx幾何布置，從而獲得預(yù)先確定大小的角膜光學(xué)像差變化或預(yù)先確定尺度的角膜性質(zhì)變化和/或從而詳細(xì)說明用于特定的待用指示的PV Tx。

在一些實(shí)施方式中，角膜曲率變化的范圍包括但不限于0.1到20屈光度(D)之間的角膜曲率變化。在一些實(shí)施方式中，角膜曲率梯度的范圍包括但不限于0.1D/mm到3D/mm的角膜曲率梯度。在一些實(shí)施方式中，光致玻璃化(PV)處理(Tx)區(qū)域的范圍包括但不限于0.2mm²到100mm²的PV Tx區(qū)域。在一些實(shí)施方式中，角膜玻璃化，包括但不限于光致玻璃化，可被用于將角膜曲率改變?yōu)榘ǖ幌抻?.1到20屈光度的范圍。在一些實(shí)施方式中，角膜玻璃化，包括但不限于光致玻璃化，可被用于穩(wěn)定、減少或其任意組合天然存在的角膜擴(kuò)張；醫(yī)源性角膜擴(kuò)張；或其任意組合；其中，角膜擴(kuò)張的減少包括對至少一個(gè)由r,θ坐標(biāo)限定的局部區(qū)域內(nèi)的角膜曲率的至少一個(gè)局部變化，其中，角膜曲率的變化在0.10屈光度(D)到20D之間。

在一些實(shí)施方式中，本發(fā)明包括：A-影響低階像差(LOA)(包括翻轉(zhuǎn)(tip)、傾斜、散焦和散光)的角膜玻璃化(包括但不限于光致玻璃化(PV))處理(Tx)變化；B-影響高階像差(HOA)(包括但不限于球差、彗差、三葉差和/或高階散光)的PV Tx變化；C-影響像差的PV Tx變化，該像差不能主要(至少51％)由高達(dá)且包括第8徑向階的Zernike多項(xiàng)式(和它們的系數(shù))描述；以及D-其任意組合，從而產(chǎn)生角膜光學(xué)像差的改變，該改變影響(例如，優(yōu)化)在所有距離(近、中和遠(yuǎn))處的功能性同步的視力，并且影響(例如，改善)視力質(zhì)量(就質(zhì)量度量來說，包括但不限于對比靈敏度和立體視敏度)。在一些實(shí)施方式中，散焦是LOA，其被改變?yōu)橛绊?例如，矯正)或至少降低近視和遠(yuǎn)視的球形屈光不正、放大視網(wǎng)膜成像、或提供前述任意組合。在一些實(shí)施方式中，散光-垂直和水平-都是LOA，其被改變?yōu)橛绊?例如，矯正)或至少減輕規(guī)則散光。在一些實(shí)施方式中，HOA(例如，球差-初級和次級，彗差和三葉差)被優(yōu)化以便提供視力改善(例如，增加的景深)，從而至少部分地補(bǔ)償與年齡相關(guān)的聚焦功能障礙；其它HOA也可以由Zernike基組中的術(shù)語表示，用于包括，例如，結(jié)合圖14B、15A和15B所討論的漸變的屈光變化。在一些實(shí)施方式中，LOA、HOA(總體來說，所有由Zernike多項(xiàng)式的基組中的術(shù)語表示的HOA)和其它不能主要(至少51％)由高達(dá)且包括第8徑向階的Zernike多項(xiàng)式(和它們的系數(shù))描述的像差，被以復(fù)雜的方式修改以便消除或至少減輕由于不規(guī)則角膜疾病(包括但不限于圓錐角膜、天然存在的擴(kuò)張和醫(yī)源性擴(kuò)張)引起的視力缺陷。在一些實(shí)施方式中，一種或多種LOA和HOA被修改為重新定位視網(wǎng)膜上的成像。在一些實(shí)施方式中，本發(fā)明的發(fā)明裝置和方法被用于改變LOA。在一些實(shí)施方式中，本發(fā)明的發(fā)明裝置和方法被用于改變散焦的LOA。在一些實(shí)施方式中，本發(fā)明的發(fā)明裝置和方法被用于改變垂直和水平散光(圓柱)的LOA。在一些實(shí)施方式中，本發(fā)明的發(fā)明裝置和方法被定制為同時(shí)改變散焦和垂直與水平散光的LOA。在一些實(shí)施方式中，本發(fā)明的發(fā)明裝置和方法被定制為改變一種或多種HOA(例如，彗差、三葉差、球差-初級和次級，以及其它HOA)或其任意組合。

在一些實(shí)施方式中，本發(fā)明的發(fā)明裝置和方法被定制為改變一種或多種不能主要(至少51％)由高達(dá)且包括第8徑向階的Zernike多項(xiàng)式(和它們的系數(shù))描述的像差。

在一些實(shí)施方式中，利用適應(yīng)性光學(xué)器件的同步視力仿真器可被用于使光致玻璃化(PV)處理(Tx)針對每只眼而“個(gè)性化”，以獲得針對在所有距離(近、中和遠(yuǎn))處和所有光照條件下的(明視的、中光視的和/或暗視的)對象的改善的雙眼視敏度，并且以獲得在其它因素發(fā)面改善的視力質(zhì)量，所述其它因素包括但不限于：對比靈敏度、立體視敏度、免除視力眩光幻影、模量傳遞函數(shù)、點(diǎn)擴(kuò)散函數(shù)和斯特列爾(Strehl)比。在一些實(shí)施方式中，PV Tx幾何布置可被調(diào)整成修改和/或定制和/或使患者PV Tx個(gè)性化，以影響(例如，優(yōu)化)LOA、HOA和其它不能主要(至少51％)由高達(dá)且包括第8徑向階的Zernike多項(xiàng)式(和它們的系數(shù))描述的像差的組合。在一些實(shí)施方式中，利用本發(fā)明的裝置通過光致輻照非對稱的PV Tx幾何布置來完成LOA、HOA和其它不能主要(至少51％)由高達(dá)且包括第8徑向階的Zernike多項(xiàng)式(和它們的系數(shù))描述的像差的變化，其中：A-PV Tx區(qū)域呈偶數(shù)個(gè)由不同PV Tx能量進(jìn)行光致輻照的PV Tx區(qū)域的軸對稱的PV Tx幾何布置[除了用于降低規(guī)則散光和用于補(bǔ)償天然存在的和醫(yī)源性的上皮厚度變化的PV Tx能量的那些差異之外]，B-PV Tx區(qū)域呈非對稱的PV Tx幾何布置(或者具有奇數(shù)個(gè)PV Tx區(qū)域，或者具有偶數(shù)個(gè)PV Tx區(qū)域的非對稱PV Tx幾何布置)，或前述任意組合。

在一些實(shí)施方式中，反向模板可被用于提供外部應(yīng)力以在光致玻璃化(PV)Tx期間對至少一個(gè)處理(Tx)區(qū)域施加壓力。對于本領(lǐng)域技術(shù)人員可以理解的是，本發(fā)明與角膜矯正術(shù)(也稱為角膜塑形術(shù)或角膜屈光治療)和相關(guān)的過程(諸如酶角膜矯正術(shù))不同，所述角膜矯正術(shù)和相關(guān)的過程包括角膜上皮形貌改變，而沒有產(chǎn)生改變光學(xué)像差的玻璃化的基質(zhì)組織。角膜矯正術(shù)包括并要求夜間佩戴接觸鏡，由此在夜晚佩戴接觸鏡之后的那個(gè)白天獲得了對光學(xué)像差消散的暫時(shí)性影響。相反，在一些實(shí)施方式中，本發(fā)明產(chǎn)生角膜基質(zhì)變化，這些變化包括具有改變了結(jié)構(gòu)和性質(zhì)的玻璃化角膜基質(zhì)組織，這些改變包括在角膜玻璃化期間用反向模板施加外部應(yīng)力而產(chǎn)生的提高的角膜彈性模量和提高的基質(zhì)致密度。另外，在一些實(shí)施方式中，與角膜矯正術(shù)不同，本發(fā)明能夠在無需每晚進(jìn)行持續(xù)性治療的情況下減慢漸進(jìn)性近視、漸進(jìn)性眼軸伸長、其任意組合，因?yàn)楸景l(fā)明提供了持續(xù)數(shù)年而非像角膜矯正術(shù)那樣少于一天的效果，本發(fā)明沒有臨床上明顯的副作用或并發(fā)癥(諸如視軸上的角膜感染和瘢痕)。在一些實(shí)施方式中，角膜玻璃化(包括但不限于光致玻璃化)可以減慢漸進(jìn)性近視、漸進(jìn)性眼軸伸長或其任意組合，其中，與那些佩戴常規(guī)眼鏡或單目軟性接觸鏡的人相比，其中的一種或兩種進(jìn)展減慢至少30％。

在一些實(shí)施方式中，角膜玻璃化(包括但不限于光致玻璃化)可以提供視力改善，并且可以至少部分地為與年齡相關(guān)的聚焦功能障礙提供補(bǔ)償，其中，所述視力改善包括但不限于，在多個(gè)視距處提供功能性的同步視力以及增加的景深，所述視距包括但不限于近距離(大約40cm)、中等距離(大約60到100cm)和遠(yuǎn)距離(300cm或更遠(yuǎn))，其中，功能性視力為Snellen表達(dá)方式中(in Snellen terms)的20/40或更好(相當(dāng)于0.3logMAR(對數(shù)視力表)或更少)，并且其中，景深包括距離范圍，對于該距離范圍而言視力是功能性的。在一些實(shí)施方式中，視力改善可通過提高視力質(zhì)量(QoV)來提供，包括但不限于景深的QoV測量值、對比靈敏度、立體視敏度、模量傳遞函數(shù)、點(diǎn)擴(kuò)散函數(shù)和Strehl比。

在一些實(shí)施方式中，角膜玻璃化(包括但不限于光致玻璃化)通過利用使視網(wǎng)膜上的成像放大、使視網(wǎng)膜上的成像重新定位或其任意組合的角膜光學(xué)像差的改變，來提供視力改善和克服疾病引起的中心視野缺損，包括但不限于視網(wǎng)膜疾病，諸如年齡相關(guān)性黃斑變性；其中，成像放大提供了與視網(wǎng)膜功能性區(qū)域重疊的視網(wǎng)膜成像，并且其中，視網(wǎng)膜上的成像重新定位到與視網(wǎng)膜功能性區(qū)域重疊的至少一個(gè)優(yōu)選的視網(wǎng)膜位置。

在一些實(shí)施方式中，可通過利用角膜玻璃化引起成像在視網(wǎng)膜上的重新定位從而改變光學(xué)像差(包括但不限于散焦和球差)而產(chǎn)生?？梢岳脠D17示出的Emsley標(biāo)準(zhǔn)簡化的60-屈光度(60D)眼睛(Emsley簡化眼睛)來計(jì)算對由用于改變散焦的角膜玻璃化產(chǎn)生的成像放大的估計(jì)，這個(gè)簡化的眼睛具有單屈光面(在角膜處)，并具有與假定的眼睛折射率n'＝1.3333不匹配的一個(gè)屈光力(在角膜處)；空氣折射率是1.00。對于這個(gè)簡化的眼睛，+60D屈光力對應(yīng)于單折射面的曲率半徑r＝5.55mm。焦點(diǎn)F₁和F₂分別在-16.67mm和+22.22mm。

對于非矯正遠(yuǎn)視力(uncorrected distance visual acuity,UDVA)＝20/20(0.0logMAR)的正視眼和具有+60D屈光力的Emsley簡化眼，對無窮遠(yuǎn)處對象在F2處的視網(wǎng)膜成像是大約5μm/該對象朝向的分弧(the retinal image at F₂for an object at infinity is ca.5μm per minute of arc the object subtends)。因此，視網(wǎng)膜X上的1mm成像尺寸大約等于200分弧(200min arc)。如果r降低或增加，分別對應(yīng)于增加或降低屈光力(因此，分別是近視或遠(yuǎn)視)，視網(wǎng)膜成像尺寸X增加，并能通過幾何像差的尺寸-自由散焦模糊盤(free defocus blur disc)Φ來估算：

Φ＝3.483ΔL D_mm (等式3)

其中，Φ是散焦模糊盤[單位：分弧]，

ΔL是散焦[單位：屈光度]以及

D_mm是瞳孔直徑[單位：mm]。

視網(wǎng)膜成像尺寸X(以μm為單位)＝5Φ?？赡艿腢DVA(十進(jìn)制單位)＝25/X。

圖18A和18B示出了用等式3計(jì)算出的、針對三個(gè)瞳孔直徑D_mm(2、3和4mm)的視網(wǎng)膜成像尺寸X值及可能的UDVA(以Snellen為單位)值-所有的ΔL值在1到5D范圍內(nèi)?？赡艿腢DVA應(yīng)被視為實(shí)際UDVA值的上限，因?yàn)樗硎緹o像差(除散焦外)值，并且也屬于角膜成像內(nèi)的全功能；角膜成像的某些部分將由于地圖樣萎縮(geographic atrophy)或其它因素而功能紊亂。

在一些實(shí)施方式中，視網(wǎng)膜上的成像重新定位可以通過角膜玻璃化來改變光學(xué)像差(包括但不限于翻轉(zhuǎn)、傾斜和彗形)而產(chǎn)生。成像放大的情況(包括散焦和諸如僅影響成像徑向分布的球差等的其它光學(xué)像差的改變)不同，針對成像重新定位的像差(諸如翻轉(zhuǎn)、傾斜和彗形)的改變影響成像的角向分布，由此重新定位它的中心(即，成像中所有點(diǎn)的平均位置)。

在一些實(shí)施方式中，角膜玻璃化(包括但不限于光致玻璃化)可被用于穩(wěn)定、增加或其任意組合至少一個(gè)下列情況中的至少一種情況：包括但不限于角膜傷口愈合后的并置基質(zhì)組織的粘連；供體移植角膜基質(zhì)組織或合成移植材料與并置的受體供體基質(zhì)組織的粘連；或其任意組合；其中，粘連增加10％或更多。

在一些實(shí)施方式中，本文描述的本發(fā)明的裝置和方法被配置為以最大化有利影響為目標(biāo)，所述有利影響包括但不限于角膜玻璃化，所述角膜玻璃化包括但不限于角膜光致玻璃化、角膜聲玻璃化、或其任意組合；角膜結(jié)構(gòu)和性質(zhì)(包括但不限于角膜彈性模量、角膜光學(xué)像差或其任意組合)的改變；最大程度地維持角膜基質(zhì)細(xì)胞的穩(wěn)態(tài)活動(dòng)，并且最小程度地將角膜細(xì)胞轉(zhuǎn)變?yōu)槌衫w維細(xì)胞和肌成纖維細(xì)胞；最大程度地維持正常的膠原纖維的直徑；或其任意組合，并且本文描述的本發(fā)明的裝置和方法被配置成盡可能降低有害的副作用，包括但不限于對角膜結(jié)構(gòu)的損傷、角膜結(jié)構(gòu)和性質(zhì)(包括但不限于角膜彈性模量、角膜光學(xué)像差或其任意組合)的改變的復(fù)原。在一些實(shí)施方式中，角膜玻璃化(包括但不限于光致玻璃化)的方法和系統(tǒng)被配置成不阻礙傷口愈合反應(yīng)(response)，而是初步降低有害的傷口愈合影響。

在一些實(shí)施方式中，前角膜基質(zhì)是主要的角膜結(jié)構(gòu)，其被作為目標(biāo)以產(chǎn)生最大的有利影響。在一些實(shí)施方式中，有害影響被最小化，這些有害影響包括但不限于對非玻璃化基質(zhì)和玻璃化體積的結(jié)構(gòu)、功能和性質(zhì)產(chǎn)生的有害改變。

根據(jù)本發(fā)明的方法和系統(tǒng)的角膜基質(zhì)組織玻璃化可以包括對體內(nèi)角膜基質(zhì)組織的改變，包括但不限于：

A-基質(zhì)納米結(jié)構(gòu)、微觀結(jié)構(gòu)和宏觀結(jié)構(gòu)(包括但不限于纖維/基底復(fù)合物)的改變；

B-基質(zhì)纖維/基底和細(xì)胞功能(包括但不限于所有規(guī)模的新陳代謝、能動(dòng)性和包括信號傳導(dǎo)的相互作用)的改變；

C-基質(zhì)性質(zhì)(包括但不限于所有規(guī)模的機(jī)械、光學(xué)、熱和傳輸性質(zhì))的改變；

D-或其任意組合。

在一些實(shí)施方式中，選定的光子源波長和具有熱傳導(dǎo)光學(xué)元件的眼睛固定裝置的組合可以提供增強(qiáng)的有利角膜基質(zhì)變化的目標(biāo)化和最大化，以及增強(qiáng)的對角膜結(jié)構(gòu)的熱損傷的最小化。在一些實(shí)施方式中，在1.87到1.93μm范圍內(nèi)的光子源波長以及具有熱傳導(dǎo)光學(xué)元件的眼睛固定裝置提供了增強(qiáng)的有利角膜基質(zhì)變化的目標(biāo)化和最大化，以及增強(qiáng)的對角膜結(jié)構(gòu)的熱損傷的最小化，其中，在1.87到1.93μm范圍內(nèi)的光子源波長利用在該波長范圍內(nèi)的角膜吸收系數(shù)α的溫度(T)依賴性。如圖7和8所示，隨著T從22°增加到70℃，水的α(由于水是主要的發(fā)色團(tuán)，因此為角膜α)增加了多于30％。在一些實(shí)施方式中，該T依賴性可被用于有利于在除了光子源波長外匹配的Tx條件下的光致玻璃化(PV)處理(Tx)，如圖19的實(shí)例所示。圖19示出了兩條T分布曲線，是利用數(shù)值有限元軸對稱瞬態(tài)導(dǎo)熱傳遞模型計(jì)算來獲得沿著輻射中心線(r＝0)的二維(2-D)T分布。利用下列條件完成計(jì)算：(A)50徑向和47軸向的具有不均勻間隔的空間節(jié)點(diǎn)體積；(B)具有500μm直徑的圓形截面和50W/cm2輻照150ms的平頂輻射；(C)與前角膜表面接觸的藍(lán)寶石光學(xué)元件(10mm直徑，1mm厚度)；(D)熱學(xué)性質(zhì)：恒壓熱容C_p＝3.2焦耳/(克℃)，熱導(dǎo)率K＝2.9X 10^-3瓦/(cm℃)，熱擴(kuò)散率κ＝8.6X 10^-3cm2/秒；(E)不同的水吸收系數(shù)：在1.93μm,α＝125cm^-1，在1.90μm,在35℃時(shí)α＝114cm^-1，并線性增加到75℃時(shí)的α＝142cm^-1，如圖8所示。在沒有具有與角膜前表面接觸并且在光致玻璃化處理過程中提供生理角膜表面T(大約在35℃)的±5度內(nèi)的溫度的熱傳導(dǎo)光學(xué)元件的眼睛固定裝置的情況下，1.90μm和1.93μm的光致輻照下的兩種T分布在角膜前膜和基底上皮具有T的最大值，達(dá)到了比圖19示出的高得多的T值，從而破壞了角膜前膜和基底上皮。具有熱傳導(dǎo)的光學(xué)元件的眼睛固定裝置消除了部分由光致輻照產(chǎn)生的熱，在角膜基質(zhì)處生成了T的最大值，如圖19所示。另外，角膜吸收系數(shù)的T依賴性還使得在不同光子波長的兩個(gè)光致輻照的效果不同。1.90μm和1.93μm的PV Tx的T分布具有相同的大約75℃的峰值T值，但是，1.90μm的T分布在擴(kuò)大的溫度范圍內(nèi)(即，50到75℃)以更大體積的角膜基質(zhì)組織為目標(biāo)；在這種情況下，1.90μm PV Tx產(chǎn)生了更大的有利效果。1.90μm的T分布也提供了對前基底膜和基底上皮的加熱和熱損傷的更大程度的最小化。

在一些實(shí)施方式中，角膜光致玻璃化可以通過下列的時(shí)間依賴性波形的改變得到優(yōu)化，即：

單個(gè)光致輻照脈沖，或者

多個(gè)光致輻照脈沖序列；

其中，該時(shí)間依賴性波形的改變可以是：

至少一個(gè)脈沖的至少一個(gè)時(shí)間依賴性波形改變，以在該脈沖波形期間改變瞬時(shí)功率，

多個(gè)脈沖之間10ms到200ms的時(shí)間依賴的間隔；

或其任意組合。

在一些實(shí)施方式中，數(shù)個(gè)光致玻璃化(PV)處理(Tx)參數(shù)可被用于將有利影響作為目標(biāo)并使有利影響最大化，并且使有害影響最小化，其中，PV Tx參數(shù)包括但不限于：波長、單個(gè)脈沖波形(即，輻照度對時(shí)間)、多脈沖波形、Tx區(qū)域、Tx幾何布置、反向模板施加的外部應(yīng)力、或其任意組合。在一些實(shí)施方式中，表1列出了可用于將有利影響作為目標(biāo)并使有利影響最大化，并且使有害影響最小化的PV Tx參數(shù)的范圍：根據(jù)本發(fā)明的至少一些實(shí)施方式的處理參數(shù)的示例性范圍；應(yīng)當(dāng)理解的是，PV Tx參數(shù)可以隨著預(yù)期的使用指示而變化，因此詳細(xì)說明了PV Tx參數(shù)的數(shù)個(gè)范圍。

表2提供了在本發(fā)明的至少一些實(shí)施方式的情況下的單詞和/或術(shù)語。

表1：根據(jù)本發(fā)明的至少一些實(shí)施方式的處理參數(shù)的示例性范圍

表1(續(xù))：根據(jù)本發(fā)明的至少一些實(shí)施方式的處理參數(shù)的示例性范圍

表2：在本發(fā)明的至少一些實(shí)施方式中提及的單詞和/或術(shù)語