取代環(huán)丁烷類神經(jīng)氨酸酶抑制劑及其使用方法和用途
【專利摘要】本發(fā)明提供一種新穎的取代環(huán)丁烷類化合物或其立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、氮氧化物、溶劑化物、代謝產(chǎn)物、藥學(xué)上可接受的鹽或前藥，用于抑制神經(jīng)氨酸酶。本發(fā)明還提供了包含該類化合物的藥物組合物，以及使用本發(fā)明化合物或藥物組合物預(yù)防或治療病毒感染性疾病的方法。
【專利說(shuō)明】取代環(huán)丁烷類神經(jīng)氨酸酶抑制劑及其使用方法和用途

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于藥物【技術(shù)領(lǐng)域】，具體涉及作為神經(jīng)氨酸酶抑制劑的取代環(huán)丁烷類化合 物及其藥物組合物，以及所述取代環(huán)丁烷類化合物及其藥物組合物在預(yù)防或治療流感病毒 引起的疾病中的用途。

【背景技術(shù)】
[0002] 流行性感冒，簡(jiǎn)稱流感，是由流行性感冒病毒引起的急性呼吸道傳染病。該疾病傳 染性強(qiáng)，傳播面廣，常為地方性流行，是目前期待解決的重要公共健康問(wèn)題之一。
[0003] 已發(fā)現(xiàn)，流感病毒表面有兩種糖蛋白：血凝素（HA)和神經(jīng)氨酸酶（NA)。其中神經(jīng) 氨酸酶（NA)即唾液酸酶，其酶學(xué)代碼為EC 3. 2. 1. 18,在流感病毒復(fù)制和感染過(guò)程中起關(guān) 鍵酶的作用（Calfee，D. P. ;Hayden，F(xiàn). G. Drugs，1998, 56, 537.)。NA 能催化裂解宿主細(xì)胞 表面受體末端的唾液酸殘基與糖蛋白、糖脂和寡聚糖之間的α -糖苷鍵，從而促進(jìn)新形成 的病毒粒子從宿主細(xì)胞的唾液酸殘基釋放，促進(jìn)病毒粒子從感染的呼吸道粘膜向周圍組織 擴(kuò)散，并阻止病毒從宿主細(xì)胞釋出后的凝聚。同時(shí)NA可通過(guò)裂解呼吸道黏膜中的唾液酸， 阻止病毒滅活，促進(jìn)病毒滲入呼吸道上皮細(xì)胞。此外，NA通過(guò)改變表面糖蛋白HA的碳水化 合物部分，增強(qiáng)毒性，促進(jìn)病毒從受感染的宿主細(xì)胞中釋放，引起或加重流感癥狀。因此，病 毒的擴(kuò)散必須依賴NA的生物活性，通過(guò)對(duì)NA特異性的抑制，能夠有效的抑制流感病毒的傳 播，從而起到抗流感的作用。
[0004] 但是隨著流感病毒的加速變異及不同亞型病毒在物種間重組概率的增加，流感作 為世界范圍的季節(jié)性流行性傳染疾病，對(duì)人類健康的威脅正日益增加和嚴(yán)峻。神經(jīng)氨酸酶 (NA)抑制劑有 Zanamivir、Oseltamivir 和 Peramivir 等類型化合物，其中 Oseltamivir 應(yīng) 用廣泛。但研究已發(fā)現(xiàn)一些病毒株對(duì)Oseltamivir產(chǎn)生了耐藥性，因此迫切需要研究新型 抗流感病毒的藥物。


【發(fā)明內(nèi)容】

[0005] 針對(duì)現(xiàn)有技術(shù)的不足，本發(fā)明為尋找更多具有流感病毒神經(jīng)氨酸酶抑制活性的新 抑制劑，提供了 一類新的抗流感病毒神經(jīng)氨酸酶活性的取代環(huán)丁烷類化合物。
[0006] 本發(fā)明還提供制備這類化合物的方法以及含有此類化合物的藥物組合物。
[0007] -方面，本發(fā)明涉及一種化合物，其為式（I)所示的化合物或式（I)所示化合物的 立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、氮氧化物、溶劑化物、代謝產(chǎn)物、藥學(xué)上可接受的鹽或它的前藥，
[0008]
[0009]其中：

【權(quán)利要求】
1. 一種化合物，其為式（I)所示的化合物或式（I)所示化合物的立體異構(gòu)體、互變異構(gòu) 體、氮氧化物、溶劑化物、代謝產(chǎn)物、藥學(xué)上可接受的鹽或它的前藥，
其中： R1 和 R 3各自獨(dú)立地為 H、-C ( = NH) NH 2或-C ( = 0) CH 3; R2為H或C H烷基;和 R4和R 5各自獨(dú)立地為H或C i_5烷基。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中R2為H或C i_4烷基。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的化合物，其中R2為H、甲基或乙基。
4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中R4和R5各自獨(dú)立地為H、甲基、乙基、正丙基、異 丙基、正丁基或正戊基。
5. 根據(jù)權(quán)利要求1或4所述的化合物，其中R4為H。
6. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中所述化合物具有以下之一的結(jié)構(gòu)：
或其立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、氮氧化物、溶劑化物、代謝產(chǎn)物、藥學(xué)上可接受的鹽或它 的前藥。
7. -種藥物組合物，包含權(quán)利要求1-6任意一項(xiàng)所述的化合物及藥學(xué)上可接受的載 體、賦形劑、稀釋劑、輔劑、媒介物或它們的組合。
8. 根據(jù)權(quán)利要求7所述的藥物組合物，其進(jìn)一步地包含附加治療劑，其中所述附加治 療劑為帕拉米韋、扎那米韋、奧司他韋、那尼納米韋、法匹拉韋、金剛烷胺、金剛乙胺、阿比多 爾、利巴韋林、司他弗林、英加韋林（Ingavirin)、GR-217029或其組合。
9. 一種使用權(quán)利要求1-6任意一項(xiàng)所述的化合物或者權(quán)利要求7-8任意一項(xiàng)所述的藥 物組合物在制備用于預(yù)防、處理、減輕或治療病毒感染藥物中的用途。
10. 根據(jù)權(quán)利要求9所述的用途，其中所述病毒感染為流感病毒感染。
【文檔編號(hào)】A61P31/16GK104496838SQ201410727245
【公開(kāi)日】2015年4月8日 申請(qǐng)日期:2014年12月3日 優(yōu)先權(quán)日:2014年12月3日
【發(fā)明者】任青云, 敖麗華, 黎錫棉, 張健存, 張英俊 申請(qǐng)人:廣東東陽(yáng)光藥業(yè)有限公司