多臂聚乙二醇硬脂酸衍生物和油酸衍生物的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種具有通式Ⅰ或通式Ⅵ結(jié)構(gòu)的多臂聚乙二醇衍生物，與直鏈型聚乙二醇相比，多臂聚乙二醇具有多個(gè)端基，進(jìn)而具有多個(gè)功能基團(tuán)的引入點(diǎn)、可以負(fù)載多個(gè)活性端基，使其具有更強(qiáng)的靈活性和更大的應(yīng)用范圍。
【專利說明】多臂聚乙二醇硬脂酸衍生物和油酸衍生物

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及多臂聚乙二醇衍生物，尤其是具有不同活性基團(tuán)的多臂聚乙二醇衍生 物，硬脂酸活性衍生物，油酸活性衍生物以及其制備方法。

【背景技術(shù)】
[0002] 目前，聚乙二醇衍生物被廣泛地用于與蛋白質(zhì)、多肽以及其他治療藥物結(jié)合以延 長所述藥物的生理半衰期，降低其免疫原性和毒性。在臨床使用中，PEG及其衍生物作為制 作藥物制劑的載體已經(jīng)在很多藥品中得到了廣泛的應(yīng)用，而將PEG鍵合到藥物分子的嘗試 在最近十年里也得到了長足的發(fā)展，聚乙二醇在人體內(nèi)的代謝過程已相當(dāng)清楚，是一種安 全的、無副作用的合成高分子材料。
[0003] 作為一種安全的、無副作用的合成高分子材料，聚乙二醇也在制備新型醫(yī)療器械 中得到廣泛應(yīng)用。例如Baxter的CoSeal、Covidien的SprayGel和DuraSeal都是最近幾 年在美國或歐洲上市的新型醫(yī)療器械，它們都應(yīng)用了一種多臂聚乙二醇。
[0004] 在藥物修飾方面，相對(duì)于直鏈型聚乙二醇，多臂聚乙二醇具有多個(gè)端基，進(jìn)而具有 多個(gè)藥物連接點(diǎn)、可以負(fù)載多個(gè)藥物分子的優(yōu)勢(shì)。目前，多臂聚乙二醇廣泛應(yīng)用于多肽和小 分子藥物的PEG化修飾。在醫(yī)療器械應(yīng)用上，多臂聚乙二醇可以作為交聯(lián)劑，應(yīng)用于制作凝 膠。這些凝膠可在醫(yī)療器械中作為粘合劑、防滲漏劑、防粘連劑和止血材料。
[0005] 專利W02011075953A1公開了一種由寡聚季戊四醇作為引發(fā)劑聚合環(huán)氧乙烷形成 的新型的具有不同類型活性基團(tuán)的多臂聚乙二醇，其端基活性集團(tuán)選自：羥基、氨基、巰基、 羧基、酯基、醛基、丙烯酸基和馬來亞酰胺基，其均為短鏈取代基團(tuán)。
[0006] CN101747192B公開了一種聚乙二醇油酸酯的合成方法，它以聚乙二醇（PEG)和油 酸為原料，在有機(jī)酸催化劑的作用下進(jìn)行酯化反應(yīng)得到，然而該方法制備得到的聚乙二醇 聚合物的聚合度較低，分子量為400-1000,并且僅能制備成油酸單酯或油酸雙酯。
[0007] CN103145968A公開了一種葉酸偶聯(lián)聚乙二醇單硬脂酸酯及其制備方法和應(yīng)用，從 其分子結(jié)構(gòu)中可以看出，該方法獲得產(chǎn)物也僅為單硬脂酸酯化物，并且由于連接基團(tuán)的限 制，其也僅公開聚乙二醇單硬脂酸酯能夠與藥物葉酸偶聯(lián)。
[0008] 為克服現(xiàn)有技術(shù)中存在的缺陷，本申請(qǐng)?zhí)峁┮环N多臂聚乙二醇硬脂酸衍生物和油 酸衍生物及其制備方法。


【發(fā)明內(nèi)容】

[0009] 本發(fā)明的一個(gè)目的是通過提供一種多臂聚乙二醇硬脂酸衍生物和油酸衍生物及 其制備方法，解決直鏈聚乙二醇活性端基不足，無法引用多個(gè)功能基團(tuán)的問題。
[0010] 本發(fā)明的另一個(gè)目的是克服聚乙二醇硬脂酸衍生物和油酸衍生物中硬脂酸和油 酸的負(fù)載不足的缺陷。
[0011] 本發(fā)明的另一個(gè)目的是通過在多臂聚乙二醇硬脂酸衍生物和油酸衍生物中同時(shí) 負(fù)載其它不同的活性端基，解決了聚乙二醇硬脂酸衍生物和油酸衍生物靈活性不足，應(yīng)用 范圍較窄的問題。
[0012] 本發(fā)明的一方面提供了一種多臂聚乙二醇衍生物，所述的多臂聚乙二醇衍生物具 有通式I的結(jié)構(gòu)：
[0013]

【權(quán)利要求】
1. 一種多臂聚乙二醇衍生物，其特征在于所述多臂聚乙二醇衍生物具有通式I或通式VI的結(jié)構(gòu)： 其中：
所述的PEG為相同或不同的-(CH2CH20)m-，m為3-250的整數(shù) 1為彡1且彡10的整數(shù)；
4. 權(quán)利要求1-3任一項(xiàng)所述的多臂聚乙二醇衍生物，其特征在于，所述的X2、\選 自-(012)「順_其中i為1-5的整數(shù)。
5. 權(quán)利要求1-3任一項(xiàng)所述的多臂聚乙二醇衍生物，其特征在于，所述的X2、X4選自

15.權(quán)利要求1所述的多臂聚乙二醇衍生物的制備方法，其特征在于，包括以下步驟： (1) 將多臂聚乙二醇氨基-單乙酸或多臂聚乙二醇氨基-二乙酸溶于溶劑中，加入氯化 亞砜反應(yīng)l-l〇h，得到多臂聚乙二醇氨基-單乙酸甲酯或多臂聚乙二醇氨基-二乙酸甲酯； (2) 將多臂聚乙二醇胺基-單乙酸甲酯或多臂聚乙二醇胺基-二乙酸甲酯溶解于溶劑 中，加入硬脂酸和三乙胺反應(yīng)，得到多臂聚乙二醇硬脂酸-單乙酸甲酯或多臂聚乙二醇硬 脂酸-二乙酸甲酯； (3)將多臂聚乙二醇硬脂酸-單乙酸甲酯或多臂聚乙二醇硬脂酸-二乙酸甲酯，加入NaOH調(diào)節(jié)pH至10-12,反應(yīng)l-8h，過濾，用鹽酸調(diào)節(jié)pH至2-3,萃取，分離得到多臂聚乙二 醇硬脂酸-單乙酸或多臂聚乙二醇硬脂酸-二乙酸； 任選的，（4)將多臂聚乙二醇硬脂酸-單乙酸或多臂聚乙二醇硬脂酸-單乙酸，溶于溶 劑中，加入N-羥基琥珀酰亞胺（NHS)、N，N' -二環(huán)己基碳二亞胺反應(yīng)，得到多臂聚乙二醇硬 脂酸-單乙酸NHS酯或多臂聚乙二醇硬脂酸-二乙酸NHS酯。
16.權(quán)利要求1所述的多臂聚乙二醇衍生物的制備方法，其特征在于，包括以下步驟： (1) 將多臂聚乙二醇氨基-單乙酸或多臂聚乙二醇氨基-二乙酸溶于溶劑中，加入氯化 亞砜反應(yīng)l-l〇h，得到多臂聚乙二醇氨基-單乙酸甲酯或多臂聚乙二醇氨基-二乙酸甲酯； (2) 將多臂聚乙二醇氨基-單乙酸甲酯或多臂聚乙二醇氨基-二乙酸甲酯溶解于溶 劑中，加入油酰氯和三乙胺反應(yīng)，得到多臂聚乙二醇油酸-單乙酸甲酯或多臂聚乙二醇油 酸-二乙酸甲酯； (3) 將多臂聚乙二醇油酸-單乙酸甲酯或多臂聚乙二醇油酸-二乙酸甲酯，加入NaOH 調(diào)節(jié)pH至10-12,反應(yīng)l-8h，過濾，用鹽酸調(diào)節(jié)pH至2-3,萃取，分離得到多臂聚乙二醇油 酸-單乙酸或多臂聚乙二醇油酸-二乙酸； 任選的，（4)將多臂聚乙二醇油酸-單乙酸或多臂聚乙二醇油酸-單乙酸，溶于溶劑中， 加入N-羥基琥珀酰亞胺（NHS)、N，N' -二環(huán)己基碳二亞胺反應(yīng)，得到多臂聚乙二醇油酸-單 乙酸活性NHS酯或多臂聚乙二醇油酸-二乙酸活性NHS酯。
【文檔編號(hào)】A61K47/48GK104479126SQ201410717479
【公開日】2015年4月1日 申請(qǐng)日期:2014年12月2日 優(yōu)先權(quán)日:2013年12月2日
【發(fā)明者】李俊業(yè), 林美娜, 陳曉萌 申請(qǐng)人:天津鍵凱科技有限公司