Peg化維甲酸及其自組裝膠束在藥物傳遞中的應(yīng)用的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及一種兩親性PEG化維甲酸前藥及其自組裝膠束在藥物傳遞中應(yīng)用。所述的兩親性前藥嵌段以聚乙二醇為親水端，通過酯鍵與一分子疏水性的維甲酸結(jié)合，得到了AB型兩親性前藥嵌段。該聚合物具有潛在治療白血病，延長藥物半衰期作用，同時具有較高的載藥量，有效的增加胃腸道粘膜透過而增加口服生物利用度的優(yōu)勢。該PEG化前藥在水性介質(zhì)中自組裝形成膠束，可作為難溶性藥物維甲酸的儲庫，緩慢釋放維甲酸。該膠束安全性好，可用于口服給藥，具有較大的市場應(yīng)用前景。
【專利說明】PEG化維甲酸及其自組裝膠束在藥物傳遞中的應(yīng)用
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于藥物制劑新輔料和新劑型領(lǐng)域，涉及PEG化維甲酸及其自組裝膠束在 藥物傳遞中應(yīng)用，具體涉及不同鏈長聚乙二醇維甲酸兩親性前藥作為藥物載體在藥物傳遞 中的應(yīng)用。
【背景技術(shù)】
[0002] 納米載體由于能夠提高抗癌藥物的療效并且減少藥物副作用而被廣泛用于靶向 藥物傳遞系統(tǒng)，PEG化的納米載體更能顯示出一些獨特的優(yōu)越性，例如延長納米粒體內(nèi)循環(huán) 時間；通過EPR效應(yīng)提高藥物在腫瘤的聚集量；提高藥物的耐受性等等。在眾多載體中，PEG 化納米膠束憑借可修飾的化學(xué)結(jié)構(gòu)和水溶液中自組裝成核殼結(jié)構(gòu)而受到更多的關(guān)注。然 而，研究發(fā)現(xiàn)膠束表面的PEG水化層會阻礙藥物從膠束中釋放出來，從而降低了藥物的療 效，限制了臨床應(yīng)用。
[0003] 與靜脈注射，口服吸收納米粒為更加復(fù)雜的過程，涉及黏液層截留和滲透、腸道 細(xì)胞吸收和肝臟首過效應(yīng)。PEG化的膠束吸收入血后，PEG作為親水基，能形成空間立體屏 障，從而能避免網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)（RES)的攝取，延長循環(huán)時間，進(jìn)而通過EPR效應(yīng)使更多納米 粒聚集在腫瘤部位。然而，關(guān)于PEG鏈長的水化層對口服納米粒的吸收影響幾乎沒有文獻(xiàn) 報道。在此，我們旨在研究不同PEG鏈長對膠束滲透效率和口服生物利用度的的影響。本 課題制備了PEG化維甲酸，其本身既可作為前藥膠束的口服給藥，具有潛在治療白血病，延 長藥物半衰期作用，同時具有較高的載藥量，有效的增加胃腸道粘膜透過而增加口服生物 利用度的優(yōu)勢，也可作為載體應(yīng)用于藥物傳遞系統(tǒng)，將具有很大的應(yīng)用前景。
【發(fā)明內(nèi)容】
[0004] 本發(fā)明旨在提供一種具有治療急性粒細(xì)胞白血病、延長藥物半衰期、具有較高的 載藥量的兩親性PEG化維甲酸的自組裝前藥分子。
[0005] 本發(fā)明第二個目的旨在提供上述不同PEG鏈長的維甲酸前藥膠束的制備方法。
[0006] 本發(fā)明的第三個目的旨在提供兩親性前藥嵌段膠束在藥物傳遞中的應(yīng)用。
[0007] 本發(fā)明通過以下技術(shù)方案實現(xiàn)上述目的：
[0008] 該PEG化維甲酸以聚乙二醇為親水端，以酯鍵鏈接一分子疏水性的維甲酸而形成 兩親性前藥，是一種穩(wěn)定性好、功能性強的PEG化前藥。
[0009] 所述的PEG化前藥（I)的結(jié)構(gòu)式通式如下：
[0010]
【權(quán)利要求】
1. 聚乙二醇化維甲酸，其特征在于，以聚乙二醇為親水端，以酯鍵鏈接一分子維甲酸為 疏水端，結(jié)構(gòu)式如下所示：
R為C「C4 烷基，n= 11-112。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述聚乙二醇化維甲酸，其特征在于，所述的聚乙二醇分子量范圍 在 500-5000,優(yōu)選 500-1000。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的聚乙二醇化維甲酸，其特征在于，所述聚乙二醇分子量為 500,1000,2000 或 5000。
4. 根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的聚乙二醇化維甲酸，其特征在于，所述的聚乙二醇優(yōu)選單 甲氧基聚乙二醇。
5. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的聚乙二醇化維甲酸的制備方法，其特征在于，采用如下步驟 制備：全反式維甲酸溶于少量二氯甲烷中，在1- (3-二甲基氨基丙基）-3-乙基碳二亞胺 鹽酸鹽和4-二甲氨基吡啶催化作用下，避光冰浴，然后與不同鏈長聚乙二醇在N2保護(hù)下反 應(yīng)，經(jīng)分離純化得到黃色油狀的聚乙二醇化維甲酸兩親性前藥，反應(yīng)式如下 ：
6. 權(quán)利要求1-4任何一項所述的聚乙二醇化維甲酸在提高藥物生物的利用度中的應(yīng) 用。
7. -種載藥膠束，其特征在于，采用乳化溶劑揮發(fā)法制備。
8. 如權(quán)利要求7所述的藥物膠束的制備方法，其特征在于，通過如下方法制備：將PEG 化維甲酸和抗腫瘤藥物完全溶解于少量的二氯甲烷中，再轉(zhuǎn)移到適量的蒸餾水中，探頭超 聲并避光攪拌后，離心，取上清液即得到載藥膠束溶液。
9. 如權(quán)利要求8所述的制備方法，其特征在于，所述的藥物選自：抗腫瘤藥物。
10. 如權(quán)利要求9所述的制備方法，其特征在于，所述的藥物為阿霉素。
【文檔編號】A61K31/704GK104399084SQ201410714635
【公開日】2015年3月11日 申請日期:2014年11月29日 優(yōu)先權(quán)日:2014年11月29日
【發(fā)明者】孫進(jìn), 何仲貴, 李真寶, 韓曉鵬 申請人:沈陽藥科大學(xué)