一種布洛芬酯脂微球制劑及其制備方法
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種布洛芬酯脂微球制劑及其制備方法。本發(fā)明所述布洛芬酯是將布洛芬酯化，配合注射用油、乳化劑、助乳化劑、滲透壓調(diào)節(jié)劑、pH值調(diào)節(jié)劑和注射用水，經(jīng)過特定的制備方法得到布洛芬酯脂微球制劑。本發(fā)明所述布洛芬酯脂微球制劑具有包封率高、乳粒穩(wěn)定性好、化學(xué)穩(wěn)定性好以及給藥刺激性小等優(yōu)點(diǎn)。本發(fā)明布洛芬酯脂微球制劑臨床應(yīng)用方便，具有一定的靶向性，適合推廣應(yīng)用。
【專利說明】一種布洛芬酯脂微球制劑及其制備方法

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及醫(yī)藥制劑【技術(shù)領(lǐng)域】，具體涉及一種穩(wěn)定性好、具有緩釋作用的布洛芬 酯脂微球制劑及其制備方法。

【背景技術(shù)】
[0002] 布洛芬（Ibuprofen)又名異丁苯丙酸，是臨床上常用的非留體類消炎鎮(zhèn)痛藥物，其 消炎、鎮(zhèn)痛、解熱作用效果良好，且不良反應(yīng)較小。目前已在世界上廣泛應(yīng)用，成為全球最暢 銷的藥物之一。
[0003] 布洛芬在水中的溶解度很低，目前臨床上常用的布洛芬制劑為口服制劑，但是常 見的布洛芬劑型如片劑、散劑、膠囊等均存在溶出慢、吸收不完全等技術(shù)問題，另外對(duì)于一 些不能或不便使用口服藥物患者，提供療效明確、安全性高的可供注射的布洛芬制劑，則可 給這些患者提供一種新的疼痛緩解或發(fā)熱治療選擇。因而療效明確、安全性高且穩(wěn)定性好 的布洛芬注射劑型是目前制藥領(lǐng)域的技術(shù)熱點(diǎn)。目前，制藥領(lǐng)域的相關(guān)研究者已開發(fā)并制 成可供注射的布洛芬制劑，但這些制劑在體內(nèi)釋放迅速、無靶向性，易引起較大的不良反應(yīng) 且制劑穩(wěn)定性較差。
[0004] 已有技術(shù)，如US5200558通過將布洛芬與不低于布洛芬用量的精氨酸制備成精 氨酸布洛芬鹽，但是這不僅會(huì)導(dǎo)致精氨酸的用量浪費(fèi)，生產(chǎn)時(shí)需要采用多余的技術(shù)工序?qū)?精氨酸分離出來，而且通過該制備方法制備的注射用布洛芬組合物并無靶向性，且制劑穩(wěn) 定性較差；US6727286B2對(duì)上述問題進(jìn)行了一定的技術(shù)改進(jìn)，采用精氨酸與布洛芬約1 :1比 例混合，可增加布洛芬在水中的溶解度，但該藥物并無靶向性，且在實(shí)際使用中，在稀釋溶 液氯化鈉注射液或者葡萄糖注射液或者乳酸林格注射液配伍后穩(wěn)定性仍然較差，極大地限 制了該制劑的臨床使用；CN201010524942公開的專利說明書中顯示，在布洛芬與精氨酸組 合物中增加氨丁三醇以制備的布洛芬制劑，其能夠有效解決布洛芬水溶性差的問題，同時(shí) 所制備的組合物溶液和以往技術(shù)相比，在氯化鈉注射液或葡萄糖注射液或乳酸鈉林格注射 液中穩(wěn)定性有明顯提高，可穩(wěn)定存在12小時(shí)。盡管如此，該發(fā)明仍然只是通過加入助溶劑 以使布洛芬增溶，所制成制劑仍然不具有靶向性，同時(shí)穩(wěn)定性還有待提高。


【發(fā)明內(nèi)容】

[0005] 本發(fā)明的目的在于根據(jù)目前布洛芬制劑存在的上述缺陷，提供一種包封率高、乳 粒穩(wěn)定性好、制劑化學(xué)穩(wěn)定性好、給藥刺激性小以及緩釋效果的布洛芬酯脂微球制劑。
[0006] 本發(fā)明另一目的在于提供上述布洛芬酯脂微球制劑的制備方法。
[0007] 本發(fā)明上述目的通過以下技術(shù)方案予以實(shí)現(xiàn)：本發(fā)明所述布洛芬酯脂微球制劑 由如下組分組成：布洛芬酯30~300g/L、注射用油0~300g/L、乳化劑6~36g/L、助乳化劑 0. l~5g/L、滲透壓調(diào)節(jié)劑10~30g/L，再用pH值調(diào)節(jié)劑調(diào)節(jié)pH值至5. 0~8. 0。其中，所述布 洛芬酯是將布洛芬與甲醇、乙醇、正丁醇、正戊醇、正己醇、正庚醇、正辛醇、正壬醇、正葵醇、 十二醇、十八醇、維生素A、維生素C、維生素EU-鹵代乙醇乙酸酯中的一種或幾種的組合 進(jìn)行酯化；優(yōu)選方案是將布洛芬與維生素C或1-鹵代乙醇乙酸酯進(jìn)行酯化；所述布洛芬是 R-布洛芬、S-布洛芬或兩者的混合；具體的制備方法如下：將布洛芬、催化劑和醇按摩爾比 I :0. 1~1. O :1~10的比例置于反應(yīng)器中，加熱升溫至30~150°C，恒溫反應(yīng)1~20小時(shí)。加入 體積比為1 :1~6的乙酸乙酯和水進(jìn)行溶解，靜置分層取有機(jī)相，先用碳酸氫鈉洗滌1~5次， 再用水洗至中性，投入〇. 〇l~〇. 5%g/ml活性炭吸附細(xì)菌內(nèi)毒素，過濾脫炭之后采用低壓旋 轉(zhuǎn)蒸餾去除溶劑即得布洛芬酯。其中，所述催化劑為甲苯磺酸、二甲苯磺酸、苯磺酸、硫酸、 鹽酸、磷酸中的一種或幾種的組合。
[0008] 上述布洛芬酯脂微球制劑中，所述注射用油為大豆油、橄欖油、中鏈甘油三酸酯、 ω 3脂肪酸甘油三酯、魚油、芝麻油、菜籽油、花生油、葵花籽油、玉米油、紅花油、棉籽油中的 一種或幾種的組合；所述乳化劑為蛋黃卵磷脂、大豆卵磷脂、棉籽卵磷脂、菜籽卵磷脂、玉米 卵磷脂、泊洛沙姆188、吐溫80中的一種或幾種的組合；所述助乳化劑為油酸、油酸鈉、棕櫚 酸、硬脂酸、亞油酸、亞麻酸中的一種或幾種的組合；所述滲透壓調(diào)節(jié)劑為甘油、甘露醇、山 梨醇、葡萄糖、氯化鈉中的一種或幾種的組合；所述PH值調(diào)節(jié)劑為氫氧化鈉、鹽酸、乙酸、馬 來酸、硫酸、磷酸、磷酸鹽、檸檬酸、乳酸中的一種或幾種的組合。
[0009] 作為一種優(yōu)選方案，本發(fā)明所述布洛芬酯脂微球制劑由如下組分組成：優(yōu)選為： 布洛芬-1-乙酰氧基乙酯60g、芝麻油100g、蛋黃卵磷脂12g、油酸0. 6g、甘油22. 5g、磷酸氫 二鈉〇. 5g、用枸櫞酸調(diào)節(jié)藥液的pH值至8. 0,加入注射用水至IOOOml。其中，所述布洛芬酯 的酯化工藝技術(shù)方案優(yōu)選為：將布洛芬、鹽酸和1-鹵代乙醇乙酸酯按摩爾比1 :〇. 3 :4的比 例至于反應(yīng)器中，加熱升溫至l〇〇°C，恒溫反應(yīng)10小時(shí)。加入體積比為1 :1的乙酸乙酯和 水進(jìn)行溶解，靜置分層取有機(jī)相，先用碳酸氫鈉洗滌3次，投入0. 1% (g/ml)活性炭吸附細(xì) 菌內(nèi)毒素，過濾脫炭之后采用低壓旋轉(zhuǎn)蒸餾去除溶劑即得布洛芬-1-乙酰氧基乙酯。
[0010] 作為一種優(yōu)選方案，所述注射用油為大豆油或芝麻油；所述乳化劑為蛋黃卵磷脂 或大豆卵磷脂；所述助乳化劑為油酸或油酸鈉；所述滲透壓調(diào)節(jié)劑為甘油；所述PH值調(diào)節(jié) 劑為氫氧化鈉。
[0011] 本發(fā)明所述布洛芬酯脂微球制劑的制備方法包括如下步驟： (1) 將配方量的布洛芬酯、助乳化劑、注射用油混合攪拌，然后加入50~100%配方量的 乳化劑，混合攪拌，得到油相；其中，混合攪拌過程中的溫度為10~120°C、時(shí)間為10~50min， 轉(zhuǎn)速為 2000~40000rpm ; (2) 將配方量的滲透壓調(diào)節(jié)劑和pH調(diào)節(jié)劑溶于注射用水中，加入0~50%配方量的乳化 齊[J，在l0~l00°C的溫度下攪拌10~50min，攪拌的轉(zhuǎn)速為200~4000rpm，得到水相； (3) 將步驟（1)所得的油相加入步驟（2)所得的水相中，攪拌10~50min，得到初乳，將 初乳流入均質(zhì)機(jī)中進(jìn)行高壓均質(zhì)，均質(zhì)機(jī)保持的壓力為3000~20000psi，并重復(fù)高壓均質(zhì) 4~20次，得到藥液； (4) 調(diào)節(jié)藥液的pH值至5. 0~8. 0,然后將藥液通過孔徑為0. 45~5 μ m的濾膜中加壓過 濾，充氮灌封，115~121°C的溫度下滅菌8~30 min，得到布洛芬酯脂微球制劑。
[0012] 與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明具有如下有益效果： (1)本發(fā)明布洛芬酯合成采用一步酯化反應(yīng)，布洛芬、催化劑及醇的特殊比例可有效減 少副產(chǎn)物的生產(chǎn)，減少精制的難度；在精制過程增加活性炭吸附工藝步驟，起到脫色及去除 細(xì)菌內(nèi)毒素作用，可有效增加產(chǎn)品的純度及產(chǎn)品的安全性； (2) 本發(fā)明布洛芬酯脂微球制劑，通過加入水溶性酸，且將制劑的pH值控制在 5. 0~8. 0,可明顯提高制劑的化學(xué)穩(wěn)定性和乳粒穩(wěn)定性； (3) 本發(fā)明在制備布洛芬酯脂微球制劑的過程中，通過在水相中添加乳化劑來提高制 劑的包封率，可以顯著提高制劑的長(zhǎng)期穩(wěn)定性； (4) 本發(fā)明通過選用具有良好的生物相容性的輔料，可以在體內(nèi)被自然代謝，且布洛芬 酯被脂肪乳的油相所包覆，可進(jìn)一步減小對(duì)人體的刺激性和毒性； (5) 本發(fā)明所述布洛芬酯脂微球制劑給藥和臨床應(yīng)用均方便，且可降低成本及無菌風(fēng) 險(xiǎn)； (6) 本發(fā)明所述布洛芬酯脂微球制劑的制備工藝簡(jiǎn)單，易于操作，可耐受過度殺滅法， 適合工廠大規(guī)模生產(chǎn)。

【具體實(shí)施方式】
[0013] 以下結(jié)合實(shí)施例來進(jìn)一步解釋本發(fā)明，但實(shí)施例并不對(duì)本發(fā)明做任何形式的限 定。
[0014] 實(shí)施例1 一種布洛芬酯脂微球制劑的制備方法，該方法包括以下步驟： 1) 將布洛芬、甲苯磺酸和甲醇按摩爾比I :〇.3 :10的比例至于反應(yīng)器中，加熱升溫至 60°C，恒溫反應(yīng)8小時(shí)。加入體積比為1 :2的乙酸乙酯和水進(jìn)行溶解，靜置分層取有機(jī)相， 先用碳酸氫鈉洗滌3次，投入0. 03% (g/ml)活性炭吸附細(xì)菌內(nèi)毒素，過濾脫炭之后采用低 壓旋轉(zhuǎn)蒸餾去除溶劑即得布洛芬甲酯； 2) 將布洛芬甲酯l〇〇g、大豆油l〇〇g、油酸鈉〇.3g混合攪拌，然后加入蛋黃卵磷脂7g，混 合攪拌，得到油相；其中，混合攪拌過程中的溫度為30°C、時(shí)間為40min，轉(zhuǎn)速為2000rpm ; 3) 將滲透壓調(diào)節(jié)劑甘油22. 5g、蛋黃卵磷脂3g和磷酸氫二鈉0. 5g溶于注射用水中，在 60°C的溫度下攪拌40min，攪拌的轉(zhuǎn)速為500rpm，得到水相； 4) 將步驟2)所得的油相加入步驟3)所得的水相中，攪拌40min，得到初乳，將初乳流 入均質(zhì)機(jī)中進(jìn)行高壓均質(zhì)，均質(zhì)機(jī)保持的壓力為5000psi，并重復(fù)高壓均質(zhì)8次，得到藥液； 5) 加入注射用水至1000ml，加入枸櫞酸調(diào)節(jié)藥液的pH值至5. 0~8. 0,然后將藥液通過 孔徑為Iym的濾膜中加壓過濾，灌封，在121°C的溫度下滅菌12 min，檢漏，燈檢，貼標(biāo)，包 裝，得到布洛芬酯脂微球制劑。
[0015] 實(shí)施例2 一種布洛芬酯脂微球制劑的制備方法，該方法包括以下步驟： 1) 將布洛芬、硫酸和丁醇按摩爾比1 :〇. 4 :2的比例至于反應(yīng)器中，加熱升溫至120°C， 恒溫反應(yīng)12小時(shí)。加入體積比為I :6的乙酸乙酯和水進(jìn)行溶解，靜置分層取有機(jī)相，先用 碳酸氫鈉洗滌4次，再用水洗至中性，投入0. 2% (g/ml)活性炭吸附細(xì)菌內(nèi)毒素，過濾脫炭 之后采用低壓旋轉(zhuǎn)蒸餾去除溶劑即得布洛芬丁酯； 2) 將布洛芬丁酯l〇〇g、大豆油50g、中鏈甘油三酸酯50g、硬脂酸0. 6g混合攪拌，然后 加入蛋黃卵磷脂14g，混合攪拌，得到油相；其中，混合攪拌過程中的溫度為70°C、時(shí)間為 40min，轉(zhuǎn)速為 2000rpm ; 3) 將滲透壓調(diào)節(jié)劑甘油22. 5g、蛋黃卵磷脂6g和磷酸氫二鈉0. 5g溶于注射用水中，在 70°C的溫度下攪拌20min，攪拌的轉(zhuǎn)速為700rpm，得到水相； 4)將步驟2)所得的油相加入步驟3)所得的水相中，攪拌20min，得到初乳，將初乳流 入均質(zhì)機(jī)中進(jìn)行高壓均質(zhì)，均質(zhì)機(jī)保持的壓力為9000psi，并重復(fù)高壓均質(zhì)8次，得到藥液； 5)加入注射用水至1000ml，用枸櫞酸調(diào)節(jié)藥液的pH值至5. 0~8. 0,然后將藥液通 過孔徑為5μπι的濾膜中加壓過濾，灌封，在121°C的溫度下滅菌12 min，檢漏，燈檢，貼標(biāo)， 包裝，得到布洛芬酯脂微球制劑。
[0016] 實(shí)施例3 一種布洛芬酯脂微球制劑的制備方法，該方法包括以下步驟： 1) 將布洛芬、磷酸和維生素C按摩爾比1 :0. 1 :1的比例至于反應(yīng)器中，加熱升溫至 75°C，恒溫反應(yīng)2小時(shí)。加入體積比為1 :4的乙酸乙酯和水進(jìn)行溶解，靜置分層取有機(jī)相， 先用碳酸氫鈉洗滌3次，再用水洗至中性，投入0. 3% (g/ml)活性炭吸附細(xì)菌內(nèi)毒素，過濾 脫炭之后采用低壓旋轉(zhuǎn)蒸餾去除溶劑即得L抗壞血酸-布洛芬酯； 2) 將L抗壞血酸-布洛芬酯50g、紅花油50g、橄欖油50g、油酸0. Ig混合攪拌，然后加入 蛋黃卵磷脂9g，混合攪拌，得到油相；其中，混合攪拌過程中的溫度為30°C、時(shí)間為20min， 轉(zhuǎn)速為IOOOrpm ; 3) 將滲透壓調(diào)節(jié)劑甘油22. 5g溶于注射用水中，加入蛋黃卵磷脂3g，在50°C的溫度下 攪拌50min，攪拌的轉(zhuǎn)速為500rpm，得到水相； 4) 將步驟2)所得的油相加入步驟3)所得的水相中，攪拌30min，得到初乳，將初乳流入 均質(zhì)機(jī)中進(jìn)行高壓均質(zhì)，均質(zhì)機(jī)保持的壓力為7000psi，并重復(fù)高壓均質(zhì)12次，得到藥液； 5) 加入注射用水至1000ml，用氫氧化鈉調(diào)節(jié)藥液的pH值至5. 0~8. 0,然后將藥液通過 孔徑為3μπι的濾膜中加壓過濾，灌封，在121°C的溫度下滅菌15 min，檢漏，燈檢，貼標(biāo)，包 裝，得到布洛芬酯脂微球制劑。
[0017] 實(shí)施例4 一種布洛芬酯脂微球制劑的制備方法，該方法包括以下步驟： 1) 將布洛芬、二甲苯磺酸和正葵醇按摩爾比1 :〇. 1 :2的比例至于反應(yīng)器中，加熱升溫 至ll〇°C，恒溫反應(yīng)15小時(shí)。加入體積比為1 :2的乙酸乙酯和水進(jìn)行溶解，靜置分層取有 機(jī)相，先用碳酸氫鈉洗滌2次，再用水洗至中性，投入0. 1% (g/ml)活性炭吸附細(xì)菌內(nèi)毒素， 過濾脫炭之后采用低壓旋轉(zhuǎn)蒸餾去除溶劑即得布洛芬葵酯； 2) 將布洛芬葵酯90g、棕櫚酸0. 5g混合攪拌，然后加入大豆卵磷脂12g，混合攪拌，得到 油相；其中，混合攪拌過程中的溫度為60°C、時(shí)間為30min，轉(zhuǎn)速為2000rpm ; 3) 將滲透壓調(diào)節(jié)劑甘油22. 5g和磷酸氫二鈉0. 6g溶于注射用水中，在60°C的溫度下 攪拌IOmin,攪拌的轉(zhuǎn)速為1500rpm，得到水相； 4) 將步驟1)所得的油相加入步驟2)所得的水相中，攪拌20min，得到初乳，將初乳流 入均質(zhì)機(jī)中進(jìn)行高壓均質(zhì)，均質(zhì)機(jī)保持的壓力為4000psi，并重復(fù)高壓均質(zhì)4次，得到藥液； 5) 加入注射用水至1000ml，用枸櫞酸調(diào)節(jié)藥液的pH值至5. 0~8. 0,然后將藥液通過孔 徑為3μπι的濾膜中加壓過濾，灌封，在121°C的溫度下滅菌8 min，檢漏，燈檢，貼標(biāo)，包裝， 得到布洛芬酯脂微球制劑。
[0018] 實(shí)施例5 一種布洛芬酯脂微球制劑的制備方法，該方法包括以下步驟： 1) 將布洛芬、鹽酸和1-鹵代乙醇乙酸酯按摩爾比I :〇. 3 :4的比例至于反應(yīng)器中，加熱 升溫至l〇〇°C，恒溫反應(yīng)10小時(shí)。加入體積比為1 :1的乙酸乙酯和水進(jìn)行溶解，靜置分層 取有機(jī)相，先用碳酸氫鈉洗滌3次，投入0. 1% (g/ml)活性炭吸附細(xì)菌內(nèi)毒素，過濾脫炭之 后采用低壓旋轉(zhuǎn)蒸餾去除溶劑即得布洛芬-1-乙酰氧基乙酯； 2) 將布洛芬-1-乙酰氧基乙酯60g、芝麻油100g、油酸0. 6g混合攪拌，然后加入蛋黃卵 磷脂9g，混合攪拌，得到油相；其中，混合攪拌過程中的溫度為40°C、時(shí)間為30min，轉(zhuǎn)速為 2000rpm ； 3) 將滲透壓調(diào)節(jié)劑甘油22. 5g、蛋黃卵磷脂3g和磷酸氫二鈉0. 5g溶于注射用水中，在 50°C的溫度下攪拌40min，攪拌的轉(zhuǎn)速為500rpm，得到水相； 4) 將步驟2)所得的油相加入步驟3)所得的水相中，攪拌43min，得到初乳，將初乳流入 均質(zhì)機(jī)中進(jìn)行高壓均質(zhì)，均質(zhì)機(jī)保持的壓力為6000psi，并重復(fù)高壓均質(zhì)10次，得到藥液； 5) 加入注射用水至1000ml，用枸櫞酸調(diào)節(jié)藥液的pH值至5. 0~8. 0,然后將藥液通過 孔徑為2μπι的濾膜中加壓過濾，灌封，在121°C的溫度下滅菌12 min，檢漏，燈檢，貼標(biāo)，包 裝，得到布洛芬酯脂微球制劑。
[0019] 對(duì)比例1 1) 將布洛芬、鹽酸和1-鹵代乙醇乙酸酯按摩爾比1 :〇. 3 :4的比例至于反應(yīng)器中，加熱 升溫至l〇〇°C，恒溫反應(yīng)10小時(shí)。加入體積比為1 :1的乙酸乙酯和水進(jìn)行溶解，靜置分層 取有機(jī)相，先用碳酸氫鈉洗滌3次，投入0. 1% (g/ml)活性炭吸附細(xì)菌內(nèi)毒素，過濾脫炭之 后采用低壓旋轉(zhuǎn)蒸餾去除溶劑即得布洛芬-1-乙酰氧基乙酯； 2) 將布洛芬-1-乙酰氧基乙酯60g、芝麻油100g、油酸0. 6g混合攪拌，然后加入吐溫 80 9g，混合攪拌，得到油相；其中，混合攪拌過程中的溫度為40°C、時(shí)間為30min，轉(zhuǎn)速為 2000rpm ； 3) 將滲透壓調(diào)節(jié)劑甘油22. 5g、吐溫80 3g和磷酸氫二鈉0. 5g溶于注射用水中，在 50°C的溫度下攪拌40min，攪拌的轉(zhuǎn)速為500rpm，得到水相； 4) 將步驟2)所得的油相加入步驟3)所得的水相中，攪拌43min，得到初乳，將初乳流入 均質(zhì)機(jī)中進(jìn)行高壓均質(zhì)，均質(zhì)機(jī)保持的壓力為6000psi，并重復(fù)高壓均質(zhì)10次，得到藥液； 5) 加入注射用水至1000ml，用枸櫞酸調(diào)節(jié)藥液的pH值至5. 0~8. 0,然后將藥液通過 孔徑為2μπι的濾膜中加壓過濾，灌封，在121°C的溫度下滅菌12 min，檢漏，燈檢，貼標(biāo)，包 裝，得到布洛芬酯脂微球制劑。
[0020] 對(duì)比例2 1) 將布洛芬、鹽酸和1-鹵代乙醇乙酸酯按摩爾比1 :〇. 3 :4的比例至于反應(yīng)器中，加熱 升溫至160°C，恒溫反應(yīng)10小時(shí)。加入體積比為1 :1的乙酸乙酯和水進(jìn)行溶解，靜置分層 取有機(jī)相，先用碳酸氫鈉洗滌3次，投入0. 1% (g/ml)活性炭吸附細(xì)菌內(nèi)毒素，過濾脫炭之 后采用低壓旋轉(zhuǎn)蒸餾去除溶劑即得布洛芬-1-乙酰氧基乙酯； 2) 將布洛芬-1-乙酰氧基乙酯60g、芝麻油100g、油酸0. 6g混合攪拌，然后加入吐溫 80 9g，混合攪拌，得到油相；其中，混合攪拌過程中的溫度為40°C、時(shí)間為30min，轉(zhuǎn)速為 2000rpm ； 3) 將滲透壓調(diào)節(jié)劑甘油22. 5g、吐溫80 3g和磷酸氫二鈉0. 5g溶于注射用水中，在 50°C的溫度下攪拌40min，攪拌的轉(zhuǎn)速為500rpm，得到水相； 4) 將步驟2)所得的油相加入步驟3)所得的水相中，攪拌43min，得到初乳，將初乳流入 均質(zhì)機(jī)中進(jìn)行高壓均質(zhì)，均質(zhì)機(jī)保持的壓力為6000psi，并重復(fù)高壓均質(zhì)10次，得到藥液； 5) 加入注射用水至1000ml，用枸櫞酸調(diào)節(jié)藥液的pH值至5. 0~8. 0,然后將藥液通過 孔徑為2μπι的濾膜中加壓過濾，灌封，在121°C的溫度下滅菌12 min，檢漏，燈檢，貼標(biāo)，包 裝。得到布洛芬酯脂微球制劑。
[0021] 實(shí)驗(yàn)例1滅菌穩(wěn)定性試驗(yàn) 對(duì)實(shí)施例1~5及對(duì)比例1~2制備的滅菌后的布洛芬酯脂微球制劑樣品進(jìn)行評(píng)價(jià)，考察 其滅菌后制劑性狀、PH值、粒徑、包封率及布洛芬酯降解率。結(jié)果如表1所示： 表1 :不同處方布洛芬酯注射液的滅菌穩(wěn)定性

【權(quán)利要求】
1. 一種布洛芬酯脂微球制劑，其特征在于該制劑由如下組分組成：布洛芬酯30~300g/ L、注射用油0~300g/L、乳化劑6~36g/L、助乳化劑0. l~5g/L、滲透壓調(diào)節(jié)劑10~30g/L，再用 pH值調(diào)節(jié)劑調(diào)節(jié)pH值至5. 0~8. 0 ; 其中，所述布洛芬酯是將布洛芬與甲醇、乙醇、正丁醇、正戊醇、正己醇、正庚醇、正辛 醇、正壬醇、正葵醇、十二醇、十八醇、維生素 A、維生素 C、維生素 E、l-鹵代乙醇乙酸酯中的 一種或幾種的組合進(jìn)行酯化；所述布洛芬是R-布洛芬、S-布洛芬或兩者的混合； 所述注射用油為大豆油、橄欖油、中鏈甘油三酸酯、《3脂肪酸甘油三酯、魚油、芝麻油、 菜籽油、花生油、葵花籽油、玉米油、紅花油、棉籽油中的一種或幾種的組合； 所述乳化劑為蛋黃卵磷脂、大豆卵磷脂、棉籽卵磷脂、菜籽卵磷脂、玉米卵磷脂、泊洛沙 姆188、吐溫80中的一種或幾種的組合； 所述助乳化劑為油酸、油酸鈉、棕櫚酸、硬脂酸、亞油酸、亞麻酸中的一種或幾種的組 合； 所述滲透壓調(diào)節(jié)劑為甘油、甘露醇、山梨醇、葡萄糖、氯化鈉中的一種或幾種的組合； 所述pH值調(diào)節(jié)劑為氫氧化鈉、鹽酸、乙酸、馬來酸、硫酸、磷酸、磷酸鹽、檸檬酸、乳酸中 的一種或幾種的組合； 所述布洛芬酯的制備方法是：將布洛芬、催化劑和醇按摩爾比1 :〇. 1~1. 〇 :1~1〇的比例 置于反應(yīng)器中，加熱升溫至30~150°C，恒溫反應(yīng)1~20小時(shí)。
2. 加入體積比為1 :1~6的乙酸乙酯和水進(jìn)行溶解，靜置分層取有機(jī)相,先用碳酸氫鈉 洗滌1~5次，再用水洗至中性，投入0. 01~0. 5%g/ml活性炭吸附細(xì)菌內(nèi)毒素，過濾脫炭之后 采用低壓旋轉(zhuǎn)蒸餾去除溶劑即得布洛芬酯； 其中，所述催化劑為甲苯磺酸、二甲苯磺酸、苯磺酸、硫酸、鹽酸、磷酸中的一種或幾種 的組合。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述布洛芬酯脂微球制劑，其特征在于所述布洛芬酯的制備方法 是：將布洛芬、鹽酸和1-鹵代乙醇乙酸酯按摩爾比1 :〇. 3 :4的比例至于反應(yīng)器中，加熱升 溫至100°C，恒溫反應(yīng)10小時(shí)。
4. 加入體積比為1 :1的乙酸乙酯和水進(jìn)行溶解，靜置分層取有機(jī)相，先用碳酸氫鈉洗 滌3次，投入0. 1% (g/ml)活性炭吸附細(xì)菌內(nèi)毒素，過濾脫炭之后采用低壓旋轉(zhuǎn)蒸餾去除溶 劑即得布洛芬-1-乙酰氧基乙酯。
5. 根據(jù)權(quán)利要求1所述布洛芬酯脂微球制劑，其特征在于所述注射用油為大豆油或芝 麻油；所述乳化劑為蛋黃卵磷脂或大豆卵磷脂；所述助乳化劑為油酸或油酸鈉；所述滲透 壓調(diào)節(jié)劑為甘油；所述pH值調(diào)節(jié)劑為氫氧化鈉。
6. 根據(jù)權(quán)利要求1所述布洛芬酯脂微球制劑，其特征在于該制劑由如下組分組成：布 洛芬-1-乙酰氧基乙酯60g、芝麻油100g、蛋黃卵磷脂12g、油酸0. 6g、甘油22. 5g、磷酸氫二 鈉〇. 5g、用枸櫞酸調(diào)節(jié)藥液的pH值至8. 0,加入注射用水至1000ml。
7. 權(quán)利要求1~4中任意一條權(quán)利要求所述布洛芬酯脂微球制劑的制備方法，其特征在 于所述方法包括如下步驟： (1)將配方量的布洛芬酯、助乳化劑、注射用油混合攪拌，然后加入50~100%配方量的 乳化劑，混合攪拌，得到油相；其中，混合攪拌過程中的溫度為10~120°C、時(shí)間為10~50min， 轉(zhuǎn)速為 2000~40000rpm ; (2) 將配方量的滲透壓調(diào)節(jié)劑和pH調(diào)節(jié)劑溶于注射用水中，加入0~50%配方量的乳化 齊[J，在l〇~l〇〇°C的溫度下攪拌10~50min，攪拌的轉(zhuǎn)速為200~4000rpm，得到水相； (3) 將步驟（1)所得的油相加入步驟（2)所得的水相中，攪拌10~50min，得到初乳，將初 乳流入均質(zhì)機(jī)中進(jìn)行高壓均質(zhì)，均質(zhì)機(jī)保持的壓力為5000~20000psi，并重復(fù)高壓均質(zhì)5~8 次，得到藥液； (4) 調(diào)節(jié)藥液的pH值至5. 0~8. 0,然后將藥液通過孔徑為0. 45~5 y m的濾膜中加壓過 濾，充氮灌封，115~121°C的溫度下滅菌8~30 min，得到布洛芬酯脂微球制劑。
【文檔編號(hào)】A61K9/16GK104434813SQ201410639255
【公開日】2015年3月25日 申請(qǐng)日期:2014年11月13日 優(yōu)先權(quán)日:2014年11月13日
【發(fā)明者】蔡文堅(jiān), 岳峰, 李慶, 曾少群, 彭創(chuàng)業(yè), 徐禮鋒 申請(qǐng)人:廣東嘉博制藥有限公司