一種新固體形式的奧拉西坦及其制備方法、用途和藥物的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明屬于醫(yī)藥【技術(shù)領(lǐng)域】，尤其涉及一種癡呆治療藥奧拉西坦新固體形式及制備方法、用途和含其藥物。本發(fā)明提供的新固體形式的奧拉西坦，具有如式(I)所示的結(jié)構(gòu)，是以奧拉西坦為藥物活性成分，以?；撬釣楣簿纬晌铮苽涠傻乃幬锕簿?，其制備方法工藝簡單、操作簡便。該新固體形式的奧拉西坦保持了原料藥原有的藥效，在溶解性、穩(wěn)定性和生物利用度上有明顯的改觀，實驗表明本發(fā)明提供的新固體形式的奧拉西坦的各項藥代動力學(xué)參數(shù)更理想，生物利用度顯著提高，更有利于藥物制劑的生產(chǎn)。
【專利說明】一種新固體形式的奧拉西坦及其制備方法、用途和藥物

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于醫(yī)藥【技術(shù)領(lǐng)域】，具體涉及一種奧拉西坦及其制備方法、用途和藥物，尤 其涉及一種癡呆治療藥奧拉西坦新固體形式及制備方法、用途和含其藥物。

【背景技術(shù)】
[0002] 藥物的固體形態(tài)不同往往會導(dǎo)致理化性質(zhì)，如溶解度、溶出度、穩(wěn)定性、引濕性等 的不同，進而影響生物利用度、藥效和毒副作用；在制劑的研究中，藥物的不同固體形態(tài)具 有不同的顆粒性質(zhì)及粉體性質(zhì)，如粒子的外觀、大小、孔隙率、粉末的流動性，這些都會影響 制劑產(chǎn)品的制備工藝及質(zhì)量，甚至臨床療效，所以藥物固體形態(tài)的選擇是制劑研究中要考 慮的重要因素。因此，對API固體形態(tài)的研究目前已成為新藥開發(fā)中的一個重要方面。藥 物的固體形態(tài)種類主要有多晶型、鹽、水合物或溶劑化物以及共晶（cocrystal)。
[0003] 共晶是一類已為人所知但研究較少的固體存在形式，英國劍橋結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)庫（CSD) 收錄的共晶僅1950多種，遠(yuǎn)遠(yuǎn)低于其他固體形態(tài)的數(shù)量。藥物共晶，指的是活性藥物成分 (activepharmaceuticalingredient,API)與共晶形成物（cocrystalformer,CCF)在氫 鍵或其他非共價鍵的作用下結(jié)合而成的晶體，其中，API和CCF的純態(tài)在室溫下均為固體， 并且各組分間存在固定的化學(xué)計量比。與鹽類、溶劑化物等其他固體形態(tài)相比，共晶在藥物 研發(fā)中有著更大的優(yōu)勢。首先，對于鹽來說，因為成鹽依賴于離子態(tài)的API與酸或堿之間的 靜電引力作用，所以成鹽僅僅適用于可電離的藥物，而共晶中API和CCF之間依賴的是分子 間作用力，共晶是中性分子間連接的產(chǎn)物。也就是說，對于那些不可解離的藥物，共晶是一 種重要的改變固體形態(tài)的手段。其次，相對于溶劑化物來說，目前藥學(xué)上可接受的溶劑種類 很少，并且由于在固體中溶劑分子容易遷移并且有很高的蒸氣壓，溶劑化物易于發(fā)生去溶 劑化而轉(zhuǎn)化成無定形或結(jié)晶型。共晶中CCF極少有易揮發(fā)或升華的特性，發(fā)生相分離等物 理變化的情況也就很少，晶體更加穩(wěn)定。因此，藥物共晶作為一種改善藥物活性成分（API) 物理化學(xué)特性的固體形態(tài)，具有種類多、適用范圍廣、穩(wěn)定的優(yōu)點，近年來越來越受到重視， 具有很大的應(yīng)用潛力。
[0004] 奧拉西坦，化學(xué)名稱為4-羥基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺，分子式為C6H10N203， 分子量為158. 16,結(jié)構(gòu)如式1所示。奧拉西坦為白色結(jié)晶性粉末；無臭，味微甜；在水中易 溶，在甲醇或乙醇中極微溶解，在丙酮、三氯甲烷或苯中幾乎不溶。熔點為166-170°C。
[0005]

【權(quán)利要求】
1. 一種新固體形式的奧拉西坦，其具有如式（I)所示結(jié)構(gòu)，該新固體形式的奧拉西坦 是以奧拉西坦為活性成分，以牛磺酸為共晶形成物，一個奧拉西坦分子與一個?；撬岱肿?組成基本結(jié)構(gòu)單元的藥物共晶，
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的新固體形式的奧拉西坦，其特征在于，其使用Cu-Ka 輻射的X-射線粉末衍射圖譜，以反射角2 0表示，在6.496±0. 2°，9. 516±0. 2°， 17.358±0.2°，19.818±0.2°，21.941±0.2° 處有特征峰，進一步的，在 10.622±0.2°， 12.201±0.2°，23.059±0.2°，24.077±0.2°，29.820±0.2° 處有特征峰，更進一步 的在 15.575±0.2°，18.639±0.2°，24.952±0.2°，32.200±0.2°，33.320±0.2°， 34. 359±0. 2°處有特征峰。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的新固體形式的奧拉西坦，其特征在于，其差熱譜圖的最大 吸熱峰為138°C ;其熱重譜圖顯示，在室溫到260°C范圍內(nèi)，物質(zhì)分解之前沒有失重，新固體 形式的奧拉西坦中不含溶劑。
4. 一種制備如權(quán)利要求1或2所述的新固體形式的奧拉西坦的方法，其特征在于，包括 如下步驟： (1) 將摩爾比為1:1的奧拉西坦、?；撬峒尤胨?丙酮混合溶劑中，所述奧拉西坦與 水-丙酮混合溶劑的質(zhì)量體積比為Ig :5ml?40ml，所述水-丙酮混合溶劑中丙酮的體積 分?jǐn)?shù)為45-65% ;加熱至70?80°C ; (2) 攪拌或超聲使溶解； ⑶緩慢降溫，控制在6小時降溫至KTC ; (4) 攪拌析晶，控制攪拌轉(zhuǎn)速在20?40轉(zhuǎn)/分； (5) 靜置4?6小時后過濾； (6) 減壓干燥，干燥的溫度為30?40°C，干燥時間為4-6小時，得到新固體形式的奧拉 西坦。
5. 如權(quán)利要求1所述的新固體形式的奧拉西坦在制備治療神經(jīng)系統(tǒng)疾病藥物中的應(yīng) 用。
6. 根據(jù)權(quán)利要求5所述的應(yīng)用，其特征在于，所述的神經(jīng)系統(tǒng)疾病為血管性癡呆、老年 性癡呆、腦損傷及其引起的神經(jīng)功能缺失、記憶與智能障礙癥。
7. -種藥物，其特征在于，包含治療有效量的權(quán)利要求1所述的新固體形式的奧拉西 坦及藥學(xué)上可以接受的輔料。
8. 根據(jù)權(quán)利要求7所述的藥物，其特征在于，其劑型為片劑、膠囊劑、顆粒劑、口服液、 注射液、凍干粉針劑。
9. 根據(jù)權(quán)利要求8所述的藥物，其特征在于，所述凍干粉針劑中各組分的質(zhì)量份數(shù)為： 新固體形式的奧拉西坦10份-100份 賦形劑 1份-50份 其中，賦形劑為山梨醇和/或甘露醇。
10. 根據(jù)權(quán)利要求8所述的藥物，其特征在于，所述膠囊劑中各組分的質(zhì)量份數(shù)為： 新固體形式的奧拉西坦100-1000份 分散劑 5-300份 潤滑劑 1-100份 其中，分散劑為十二烷基硫酸鈉，潤滑劑為滑石粉和/或微粉硅膠。
【文檔編號】A61K31/4015GK104356042SQ201410631251
【公開日】2015年2月18日 申請日期:2014年11月10日 優(yōu)先權(quán)日:2014年11月10日
【發(fā)明者】鄭雪清, 韓彩霞, 張文靜, 胡瑞娟, 馬園園 申請人:石藥集團歐意藥業(yè)有限公司